28 | Pharm. Unserer Zeit | 34. Jahrgang 2005 | Nr. 1 DOI:10.1002/pauz.200400101 © 2005 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

Eine Ausgangsdroge, verschiedene Zubereitungen

Crataegus-Extrakte im Wandel der Zeit FRAUKE GAEDCKE

In der ersten Aufbereitungsmonographie der KommissionE, die am 03.01.1984 im Bundesanzeiger vom damaligen

Bundesgesundheitsamt veröffentlicht wurde, wurde dieDroge „Crataegi folium cum flore“ und alle daraus herge-stellten Zubereitungen hinsichtlich Wirksamkeit undUnbedenklichkeit per definitionem als gleichwertig einge-stuft. Vorgaben an das eingesetzte Auszugsmittel und dasDroge-Extrakt-Verhältnis (DEVnativ) gab es nicht. Alle alt be-währten im Markt befindlichen Zubereitungen sollten damitabgedeckt werden.

In der überarbeiteten Monographie „Crataegi foliumcum flore vom 19. Juli 1994“ wurden dann unerwartet nurnoch die Extraktzubereitungen als wirksam und unbe-denklich akzeptiert, die den in der klinischen Prüfung po-sitiv beurteilten Standardpräparaten pharmazeutisch gleich-wertig sind. Die sich hieraus ergebenden pharmazeutischenAnforderungen sind in der Monographie der Kommission Efestgeschrieben und im Infokasten wiedergegeben.

Kaum eine andere Droge hat in den vergangenen Jahren einenso gravierenden Wandel durchlaufen wie „Crataegi foliumcum flore“ und ihre daraus hergestellten Zubereitungen.

Mit dieser Maßnahme wurde die Extraktpalette gravie-rend eingeschränkt, da nur noch für die wenigsten Qua-litäten die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit über die An-gaben der Monographie beansprucht werden konnte. Allenanderen von der Monographie abweichenden Extraktqua-litäten und der Droge selbst wurde damit nur noch die tra-ditionelle Anwendung zugebilligt.

Erschwerend kam hinzu, dass auch die Konzeption derExtrakte und zugleich die Methoden zur Bestimmung ihrerInhaltsstoffe gemäß den jeweils aktuellen Arzneibüchernimmer wieder geändert werden mussten.

Gemäß Schreiben des Bundesinstituts für Arzneimittelund Medizinprodukte (BfArM) vom September 1995 (so ge-nanntes Bühlerpapier) hatte sich bezüglich der Definitionder wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe von Cratae-gus offenbar ein neuer Stand des Wissens ergeben. Hierinwurde festgelegt, dass künftig weder die Flavonoide nochdie Procyanidine als wirksamkeitsbestimmende Inhaltsstoffegelten, weil sie im isolierten Zustand nicht den gleichenoder ähnlichen therapeutischen Effekt ergeben wie derGesamtextrakt.

Eine Auswahl von Crataegus-Extrakt-Präparaten. (Foto: IZ)

I N FO K A S T E N |Definition der Dosierung für „Crataegi folium cum flore“ (Weissdornblätter mit Blüten) gemäß Kommission E, veröffentlicht im Bundesanzeiger Nr. 133 vom 19. Juli 1994

Tagesdosis:160 bis 900 mg nativer, wässrig-alkoholischer Auszug (Etha-nol 45 % V/V oder Methanol 70 % V/V; Droge-Extrakt-Verhält-nis = 4 – 7 : 1; mit definiertem Flavonoid- oder Procyanidin-Gehalt) entsprechend 30 bis 168,7 mg oligomere Procyani-dine, berechnet als Epicatechin, oder 3,5 bis 19,8 mg Flavo-noide, berechnet als Hyperosid nach DAB 10, in zwei oder dreiEinzeldosen.

Hinweis: Die Droge sowie wässrige, wässrig-alkoholische, weinige Aus-züge und Frischpflanzensaft werden traditionell zur Stärkungund Kräftigung der Herz-Kreislauf-Funktion eingenommen.Diese Angaben beruhen ausschließlich auf Überlieferung undlangjähriger Erfahrung.

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C R A T A E G U S - E X T R A K T E | PH Y TOT H E R A PI E

Die Konsequenz war, dass die bis zu diesem Zeitpunkt„normierten Extrakte“ (heute: Typ-A-Extrakte) nicht mehrauf einen definierten Gehalt an Flavonoiden oder Procya-nidinen eingestellt werden durften. Nach heutiger Definiti-on mussten so genannte „andere Extrakte“ (Typ-B2-Extrak-te) konzipiert werden, d.h. Extrakte mit einer konstantenMenge an nativem Extrakt und an technischen Hilfsstoffen.Analog mussten Flüssigextrakte von „normierten“- auf „1:1“-Fluida umgestellt werden. Betroffen von dieser Maßnahmewaren auch alle Arzneibuchextrakte (siehe Tabelle 3).

Vorteilhaft war, dass für die Qualitätskontrolle nun char-genspezifisch die Inhaltsstoffe herangezogen werden konn-ten, die sich gut reproduzierbar bestimmen ließen. Dies istanerkanntermaßen weder für die Bestimmung der Fla-vonoide nach Arzneibuch noch für die der Procyanidineder Fall, ganz abgesehen davon, dass für die letzteren bisheute keine offizinelle Arzneibuch-Methode zur Verfügungsteht.

In der Regel wurde deshalb das Gesamtvitexin nach Hydrolyse über ein selektives, reproduzierbares HPLC-Ver-fahren bestimmt. Die Methode war zugleich für die Stabi-litätsprüfung geeignet.

In jüngster Zeit werden Crataegus-Extrakte der Grup-pe der „quantifizierten Extrakte“ (Typ-B1-Extrakte) zugeord-net. Damit werden die Flavonoide und die Procyanidinenun als „pharmakologisch aktive“ Inhaltsstoffe eingestuft,für die Gehaltsspannen im Extrakt festzulegen sind. Diese

müssen so angelegt sein, dass bei den resultierenden Fertig-arzneimitteln die in der Monographie der Kommission E an-gegebenen Dosierungen für die Flavonoide oder Procya-nidine und zugleich an nativem Extrakt erfüllt werden.

Da die Gehaltsangaben der Monographie auf der Me-thode des DAB 10 (= DAB 1999) für die Droge „Crataegi folium cum flore“ basieren, müssen neben den heute all-gemein gültigen Bestimmungsmethoden der Ph.Eur. nunzusätzlich wieder die Werte des DABs im Extrakt chargen-spezifisch ermittelt und eingehalten werden. Da zwischenden Werten des DAB 10 (Bestimmung der O-Glykoside) undder Ph.Eur. (Bestimmung der C- und O-Glykoside) keine Li-nearität besteht, kann nicht mit einem Faktor von der einenauf die andere Methode umgerechnet werden. Zudem führtdie sehr hohe Gehaltsanforderung von mind. 6 % Gesamt-flavonoiden nach Ph.Eur. dazu, dass bei einer üblichen Tagesdosis von 900 mg Extrakt die Anforderung der Mono-graphie der Kommission E von 19,8 mg Flavonoiden nachDAB 10 oftmals überschritten wird.

Für die Hersteller von Crataegus-Extrakten stellen die-se vielfältigen Vorgaben eine immense Herausforderung dar.

Für die Konzeption der Extrakte hat die neue Einstufungals „Typ-B1-Extrakt“ außerdem eine gravierende Änderungdes Herstellverfahrens zur Folge, da die Spannbreite der Ge-halte an Flavonoiden oder Procyanidinen ausschließlichdurch Mischen von Chargen erreicht werden darf. Dieskommt einer Art „Doppelnormierung“ bzw. bei Crataegus

TA B . 1 V E RG L E I C H VO N T Y P- A - , B 1 - U N D B 2 - E X T R A K T E N G E M Ä ß PH . E U R . 4 . AU S G A B E , 3 . N AC H T R AG

• Konstant Gehalt an wirksamkeits- Gehalt an nativem Extrakt bestimmendem Inhaltsstoff (± 5 %) z.B.: 80 % nativ; 20 % techn. Hilfsstoffe

TTyypp--BB11--EExxttrraakktt TTyypp BB22--EExxttrraakkttdefinierte Spannbreite –des Gehaltes an aktiven Inhaltsstoffen

• Variabel – Gehalt an nativem Extrakt – chargenspezifische Ermittlungz. B.: 70-100 % des Gehaltes an analytischen

– Gehalt an technischen InhaltsstoffenHilfsstoffen, 30-0 %

Zusammensetzung der Typ-A-Extrakt Typ-B1- und B2-Extrakte Extraktzubereitung („standardisierter“ Extrakt) („quantifizierte“ und „andere“ Extrakte)

TA B . 2 V E RG L E I C H D E R Z U SA M M E N S E T Z U N G VO N T Y P- A - , B 1 - U N D B 2 - E X T R A K T E N A M B E I S PI E L

VO N C R A T A E G U S - D R AG E E S

70 – 80 mg 75 mg 75 mg Trockenextrakt aus Weißdornblättern Trockenextrakt aus Weißdornblättern Trockenextrakt aus Weißdornblättern mit Blüten mit Blüten mit Blüten(4-7:1) (4-7:1) (4-7:1)

entsprechend 2 mg entsprechend 1,2 bis 2,8 mg Flavonoide, ber. als Flavonoide, ber. als Hyperosid Hyperosid1) Veröffentlichung des „Bühlerpapiers“, 2) Forderung in Mängelberichten

Typ A Typ B2 Typ B1(bis 1995)1) (bis ca. 2002)2) (ab ca. 2002)2)

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TA B . 3 Ü B E R S I C H T Ü B E R C R A T A E G U S - E X T R A K T E

1 30 % (V/V) Typ B2 min. 1,8 % nach NTPP N 709/709 Trockenextrakt – –Ethanol Flavonoide (HPLC)

2 30 % (V/V) Typ B2 min. 2,5 % Gesamt- analog Ph. Eur. Trockenextrakt – –Ethanol flavonoide, berechnet (photometrisch)

als Hyperosid3 40 % (V/V) Typ A 1,6% Flavonoide, analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –

Ethanol berechnet als Hyperosid (photometrisch) (bis 1994)4 45 % (V/V) Typ A 2,0% Flavonoide, analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –

Ethanol berechnet als Hyperosid (photometrisch) (bis 1995)1)

5 45 % (V/V) Typ B1 1.) 0,3-1,8 % Flavonoide, 1.) analog DAB Trockenextrakt X Ph. Eur.Ethanol 1.) berechnet als 1.) 10/1999

1.) Hyper››osid 1.) (photometrisch)2.) min. 6,0 % 2.) nach Ph. Eur.1.) Gesamtflavonoide, 1.) (photometrisch)1.) ber. als Hyperosid,1.) bez. auf den nati1.) ven Extrakt3.) chargenspezifische 3.) nach A. Rehwald,1.) Bestimmung von 1.) B. Meier, M. Mütsch,1.) Gesamtvitexin nach 1.) O. Sticher, 1.) Hydrolyse 1.) J. Chromatogr.

1.) A677, 25 (1994)1.) (HPLC)

6 45 % (V/V) Typ B2 chargenspezifische nach A. Rehwald, Trockenextrakt X –Ethanol Bestimmung von B. Meier, M. Mütsch, (bis ca. 2002)2)

Gesamtvitexin nach O. SticherHydrolyse J. Chromatogr. A677,

25 (1994) (HPLC)7 45 % (V/V) Typ B2 1.) min. 1,0 % 1.) nach DAB 2003 Fluidextrakt, X DAB 2000/2003

Ethanol 1.) Gesamtflavonoide, 1.) (photometrisch) hergestellt über (bis ca. 2002)2)

1.) ber. als Hyperosid einen Spissum-2.) chargenspezifische 2.) nach A. Rehwald, extrakt 4-7:11.) Bestimmung von 1.) B. Meier, M. Mütsch, 1.) Gesamtvitexin nach 1.) O. Sticher1.) Hydrolyse 1.) J. Chromatogr. A677,

1.) 25 (1994) (HPLC)8 45 % (V/V) Typ A 0,275% Flavonoide, analog DAB 10/1999 X –

Ethanol berechnet als Hyperosid (photometrisch) (bis 1995)1)

9 45 % (V/V) Typ B2 chargenspezifische analog DAB 10/1999 Spissumextrakt X –Ethanol Bestimmung der (photometrisch) (bis ca. 2002)2

Flavonoide, berechnet als Hyperosid

10 45 % (V/V) Typ B2 chargenspezifische nach A. Rehwald, Trockenextrakt X –Ethanol Bestimmung von B. Meier, M. Mütsch, (bis ca. 2002)2)

Gesamtvitexin nach O. SticherHydrolyse J. Chromatogr. A677,

25 (1994) (HPLC)11 60 % (m/m) Typ A 1,6% Flavonoide, analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –

Ethanol berechnet als Hyperosid (photometrisch) (bis 1994)12 70 % (V/V) Typ B2 chargenspezifische analog DAB 8 Trockenextrakt X –

Ethanol Bestimmung der (photometrisch) (bis 1994)Flavonoide, berechnet als Hyperosid

13 70 % (V/V) Typ A 0,4% Flavonoide, nach DAB 10/1999 Fluidextrakt, her- X DAB 1999/Ethanol berechnet als Hyperosid (photometrisch) gestellt über einen (bis 1994) DAB 10

Spissumextrakt 4-7:114 70 % (V/V) Typ B2 min. 2,2 % Flavonoide, analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –

Ethanol berechnet als Hyperosid (photometrisch) (bis 1994)

Nr. Auszugs- Klassifizie- Gehaltsvorgaben Methoden Art des Extrakt gemäß Extrakt gemäß mittel rung der Extraktes Monographie der Arzneibuch-

Extrakte Kommission E Monographienach Ph.Eur.

Nr. 1 | 34. Jahrgang 2005 | Pharm. Unserer Zeit | 31

C R A T A E G U S - E X T R A K T E | PH Y TOT H E R A PI E

15 70 % (V/V) Typ B2 min. 2,2 % Flavonoide, analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –Ethanol berechnet als Hyperosid (photometrisch)

16 70 % (V/V) Typ B2 min. 0,2 % Flavonoide, nach DAC 2000 Tinktur X DAC 2000Ethanol berechnet als Hyperosid (photometrisch?) (bis 1994)

17 70 % (V/V) Typ A 0,275% Flavonoide, analog DAB 10/1999 Alkoholisch- X –Methanol berechnet als Hyperosid (photometrisch) wässrige Lösung (bis 1995)1)

eines Spissum-extraktes 4-7:1

18 70 % (V/V) Typ A 1,6% Flavonoide nach H.Römisch, Trockenextrakt – –Methanol Pharmazie 15, 33

1960 (photometrisch)

19 70 % (V/V) Typ B1 1.) 2,0-2,4 % 1.) analog Trockenextrakt X Ph. Eur.Methanol 1.) Flavonoide, berechnet 1.) DAB 10/1999

1.) als Hyperosid 1.) (photometrisch)

2.) min. 6,0 % 2.) nach Ph. Eur. 1.) Gesamtflavonoide, 1.) (photometrisch)1.) ber. als Hyperosid, bez. 1.) auf den nativen Extrakt

20 70 % (V/V) Typ A 1,6% Flavonoide, analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –Methanol berechnet als Hyperosid (photometrisch) (bis 1995)1)

21 70 % (V/V) Typ B2 min. 2,0 % Flavonoide, analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –Methanol berechnet als Hyperosid (photometrisch) (bis ca. 2002)2)

22 70 % (V/V) Typ B1 1.) 0,3-1,8 % Flavonoide, 1.) analog Trockenextrakt X Ph. Eur.Methanol 1.) berechnet als 1.) DAB 10/1999

1.) Hyperosid 1.) (photometrisch)

2.) min. 6,0 % 2.) nach Ph. Eur. 1.) Gesamtflavonoide, 1.) (photometrisch)1.) ber. als Hyperosid, bez. 1.) auf den nativen Extrakt

3.) chargenspezifische 3.) nach A. Rehwald,1.) Bestimmung von 1.) B. Meier, M. Mütsch, 1.) Gesamt-vitexin 1.) O. Sticher1.) nach Hydrolyse 1.) J. Chromatogr. A677,

1.) 25 (1994) (HPLC)

23 70 % (V/V) Typ A 1,8% Flavonoide, analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –Methanol berechnet als Hyperosid (photometrisch) (bis 1995)1)

24 70 % (V/V) Typ A 2,25% Flavonoide, analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –Methanol berechnet als Hyperosid (photometrisch) (bis 1995)1)

25 70 % (V/V) Typ B2 chargenspezifische analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –Methanol Bestimmung der (photometrisch) (bis ca. 2002)2)

Flavonoide, berechnet als Hyperosid

26 70 % (V/V) Typ A 2,15% Flavonoide, analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –Methanol berechnet als Hyperosid (photometrisch) (bis 1995)1)

27 60 % (m/m) Typ A 1,0% Flavonoide, analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –Aceton berechnet als Hyperosid (photometrisch) (bis 1994)

28 60 % (m/m) Typ A 0,25% Flavonoide, analog DAB 10/1999 Fluidextrakt, X –Aceton berechnet als Hyperosid (photometrisch) hergestellt über (bis 1994)

einen Spissum-extrakt 4-7:1

29 70 % (m/m) Typ A 3,3% Flavonoide, analog DAB 10/1999 Trockenextrakt X –Aceton berechnet als Hyperosid (photometrisch) (bis 1994)

1) Veröffentlichung des „Bühlerpapiers“, 2) Forderung in Mängelberichten

Nr. Auszugs- Klassifizie- Gehaltsvorgaben Methoden Art des Extrakt gemäß Extrakt gemäß mittel rung der Extraktes Monographie der Arzneibuch-

Extrakte Kommission E Monographienach Ph.Eur.

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sogar einer „Dreifachnormierung“ gleich, da gleichzeitigauch der Anteil an nativem Extrakt konstant bleiben muss.Die Einstellung mit „Normierungsmaterial“, d.h. inertemEinstellmaterial, ist bei „Typ-B1-Extrakten“ gemäß Arznei-buch ausgeschlossen. Die Unterschiede werden beispiel-haft in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.

Der häufige Philosophie-Wechsel in der Konzeption undder Analytik der Crataegus-Extrakte hat zur Folge, dass heu-te je nach Stand der jeweiligen Neu- bzw. Nachzulassung ei-nes Phytopharmakon und je nach seiner Verwendung als„well-established medicinal use“- oder „traditionelles“-Präpa-rat eine Vielzahl von Extraktqualitäten existieren muss. Siewird in Tab. 3 dargestellt. Es wird deutlich, dass eine Har-monisierung der Extrakte auf einem pragmatischen Wegefür die Hersteller in jeder Beziehung mehr als wünschens-wert wäre.

Die AutorinDr. Frauke Gaedcke; 1972-1975 Studium der Phar-mazie an der Universität Bonn; 1975-1978 Promoti-on im Fach Pharmazeutische Chemie an der Univer-sität Bonn und Assistentin im Fach PharmazeutischeAnalytik und Biochemie; 1979-1980 Referentin imBundesamt für Wehrtechnik und Beschaffung, Fach-gebiet Arzneimittel, Koblenz; seit 1982 bei der FirmaFinzelberg, Andernach, zunächst als Abteilungsleite-rin der Qualitätskontrolle, anschließend als Kontroll-leiterin, als Wissenschaftliche Leiterin und seit 1999als Mitglied der Geschäftsleitung; seit 1994 Ge-schäftsführerin der PhytoCon-BeratungsgesellschaftmbH, Andernach; seit 1995 Vorsitzende des Arbeits-kreises der Extrakthersteller im BPI/BAH; seit 2000Mitglied der DAC-Kommission und Mitglied des Vor-standes der Gesellschaft für Phytotherapie.

AnschriftDr. Frauke GaedckeFinzelberg GmbH & Co.KGKoblenzer Straße 48-5656626 Andernach

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