CRECIMIENTO Y DESARROLLO ESQUELETICO

Dr. Carlo A. Rivera compean R2

Asesor Dr. Alberto Moreno

INTRODUCCION

u  Las extremidades alcanzan su longitud y proporciones adultas a través de una serie de eventos biológicos altamente regulados incluyendo la osificación intramembranosa y endocondral.

u  Esto inicia a nivel celular y molecular con la formación de los botones de extremidad, continua el desarrollo de los centros primarios y secundarios de osificación y termina con el cierre de las placas de crecimiento.

DESARROLLO ESQUELETICO EMBRIONARIO

u  DESARROLLO ESPINAL

u  Se desarrolla de pares organizados de estructuras mesodérmicas: SOMITAS.

u  Esto ocurre en presencia del gen paraxis quien codifica un factor de transcripción de DNA hélice-bucle-hélice.

u  Cada somita se condensa en 3 capas:

u  Esclerotomo.- cuerpos y arcos vertebrales. (gen Pax1)

u  Miotomo.- mioblastos.

u  Dermatomo.- piel.

u  Cada esclerotomo se divide en regiones craneal y caudal. (Mox1)

u  La región caudal se une con la región craneal adyacente. u  Modelo precartilaginoso vertebral.

u  Los nervios espinales atraviesan el centro del esclerotomo para aparecer entre cada vertebra recién formada e inervar los miotomos de cada segmento.

u  En la columna cervical el primer esclerotomo contribuye a la formación del occipucio.

u  La región caudal del octavo esclerotomo contribuye a la formación de la 1ª vertebra torácica.

u  El primer nervio espinal existe entre C1 y el occipucio y el 8ª entre C7 y T1.

DESARROLLO DE LAS EXTREMIDADES

u  Inicia como una evaginación de la pared lateral del cuerpo y consiste en 2 capas: ectodermo y mesodermo.

u  Este crecimiento inicial se encuentra bajo el control del Factor de Crecimiento Fibroblastico (FGF)

u  El crecimiento longitudinal resulta de la señalización biomecánica entre células ectodérmicas (cresta apical ectodérmica) y mesodérmicas (zona de progreso).

u  La función de la cresta apical ectodérmica es: u  crecimiento de proximal a distal

u  Celulas mesodérmicas indiferenciadas

u  La zona de progreso: u  Secreta un factor para el mantenimiento de la cresta apical ectodérmica.

u  La formación digital se determina en el eje antero-posterior del botón.

u  Las células localizadas en la zona de actividad polarizante en el aspecto posterior dirigen el numero y tipo de dedos formados ( gen erizo Sonic).

u  La formación de elementos esqueléticos en el botón embrionario es anunciada por la condensación de células mesenquimales en formas que servirán como modelo para el desarrollo oseo.

u  Sexta semana

OSIFICACION ENDOCONDRAL E INTRAMEMBRANOSA

u  La osificación endocondral involucra la formación de un modelo cartilaginoso de hueso el cual se mineralizara.

u  La serie de eventos celulares que comprende el proceso de osificación endocontral consiste en:

u  Proliferiacion de condrocitos

u  Hipèrtrofia de condrocitos

u  Mineralizacion de la matriz extracelular

u  Apoptosis

u  Invasio vascular

u  Osificacion

u  Remodelacion a hueso laminar.

u  La osificación intramembranosa involucra la formación directa de matriz ósea por osteoblastos sin una plantilla cartilaginosa calcificada.

u  Formación de huesos planos

u  Aumento del ancho de huesos largos.

u  Histologica y biomecanicamente son idistinguibles aquellos mediante osificación intramembranosa y endocondral.

DESARROLLO DE LOS CENTROS DE OSIFICACION PRIMARIA Y SECUNDARIA

u  Durante la 7ª semana de vida embriológica los condrocitos del centro del esbozo de cartílago aumentan su volumen intracelular e inician la mineralización de la matriz a su alrededor.

u  Al completarse este proceso inicia la apoptosis de los condrocitos hipertróficos.

u  Las células mesenquimales en el periostio se diferencian en osteoblastos y elaboran un collar de hueso intramembranoso alrededor del hueso en desarrollo.

u  En la 8ª semana la laguna de condrocitos es invadida por vasos sanguíneos seguidos por osteoblastos

u  Esponjoso primario

u  Los condroclastos remueven el cartílago calcificado y continua la deposición de matriz osea por lo osteoblastos.

u  Esponjoso secundario

u  Mientras el centro primario de osificación se expande y avanza hacia el final del hueso largo se repite los eventos de la osificación endocondral.

u  Centro secundario de osificación

u  La mayoría de huesos largos poseen 2 centros secundarios de osificación mientras que metacarpianos y metatarsianos solo tienen 1.

ESTRUCTURA, FUNCION Y BIOQUIMICA DE LA PLACA DE CRECIMIENTO

u  Se forma en el borde del centro de osificación primario y se expande hasta donde termina el hueso.

u  Conforme crece el centro de osificación secundaria la fisis se vuelve un disco estrecho de cartílago entre la epífisis y metafisis.

u  La placa de crecimiento se divide en zonas.

u  De reserva.

u  Proliferativa

u  Maduracion.

u  Hipertrofica

u  Invasion vascular

u  Zona de reserva: la proporción de matriz extracelular con el volumen celular es alta y las células se encuentra en un estado relativamente inactivo.

u  Zona proliferativa: los condrocitos asumen una forma aplanada, se comienzan a dividir y se organizan en columnas.

u  La proliferación celular ocurre en una banda estrecha de células localizadas en esta zona de la placa de crecimiento.

u  Estudios en ratas muestran que una capa de células hipertróficas es eliminada de la placa de crecimiento cada 3 horas.

u  Zona de maduración: la síntesis de matriz extracelular permite la separación de las recién divididas células. (colágeno, proteoglicanos)

u  La colágena tipo II es la principal en la placa de crecimiento, aunque la tipo IX y XI también son altamente expresadas.

u  La colágena tipo IX media la interacción de la tipo II con otros componentes de la matriz extracelular en el cartílago.

u  Mutaciones en la colágena II están asociadas a algunas displasias esqueléticas incluyendo displasia espondiloepifisaria, displasia de Kniest y síndrome de Stickler.

u  Agrecano: es el principal proteoglicano en la matriz cartilaginosa y provee la resistencia necesaria al cartílago para soportar fuerzas compresivas.

u  Otros proteoglicanos son: u  Decorina

u  Biglicano

u  La Proteína Oligomerica de Cartílago (COMP) es una proteína no colagenosa encontrada en la matriz extracelular.

u  Mutaciones en la COMP han sido asociadas a: u  Pseudoacondroplasia

u  Displasia múltiple epifisiaria

u  Zona hipertrófica: cesa la división celular y los condrocitos terminan su diferenciación.

u  Aumento en la actividad enzimática de la fosfatasa alcalina.

u  Aumento en la síntesis de colágena tipo X.

u  Mutaciones en el gen COLX causan condrodisplasia metafisaria de Schmid.

u  La mineralización de la matriz extracelular de la zona hipertrófica se lleva a cabo principalmente entre las columnas de los condrocitos hipertróficos

u  El deposito de mineral consiste en hidroxiapatita pobremente cristalizada.

u  Zona de invasión vascular: invaden capilares de la metafisis atraviesan el ultimo septo transverso del cartílago mineralizado para entrar en la laguna de condrocitos hipertróficos

u  La zona de Ranvier es un anillo de fibrocartílago en la periferia de la placa de crecimiento quien da soporte estructura e incrementa el crecimiento a lo ancho de la fisis.

u  El anillo de LaCroix es una banda de tejido fibroso que se funde con el periostio y provee soporte mecanico en respuesta a cargas de compresión, tensión, cizallamiento de la fisis.

HIPERTROFIA CONDROCITARIA

u  Refleja un aumento en el numero de organelos intracelulares, incluyendo mitocondria y retículo endoplásmico.

u  El aumento en la altura de condrocitos es responsable del 44 a 59% del crecimiento longitudinal de los huesos.

u  En huesos con crecimiento mas rápido como el femur los condrocitos tiene un mayor aumento de tamaño que aquellos en huesos con menor crecimiento como el radio.

APOPTOSIS

u  Es el mecanismo en el que se realiza una muerte celular programada.

u  Es un proceso necesario para la homeostasis de órganos incluyendo la placa de crecimiento.

u  Condrocitos hipertróficos bien diferenciados: su rol es la matriz para la calcificación, la cual actua como molde para la formación primaria del hueso.

u  La muerte de condrocitos provee espacio para el ingreso de canales vasculares y osteoblastos.

u  Estos eventos morfológicos resultan de la activación de un grupo de enzimas caspasa que metabolizan importantes estructuras intracelulares.

u  Las células apoptoticas son reconocidas y tomadas por células fagociticas pero no inducen inflamación como las células necróticas.

u  Los mecanismos fisiológicos de la muerte celular en la placa de crecimiento no han sido bien definidos.

u  La mineralización de la matriz esta relacionada con la liberación de iones fosfato.

MINERALIZACION DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

u  La mineralización ocurre en las vesículas de matriz entre las columnas de condrocitos hipertróficos.

u  Esta acumulación de calcio es dependiente de una familia de moléculas de canales de calcio

u  ANEXINAS

u  Las vesículas de matriz también contienen enzimas que incrementan dramáticamente su actividad durante la osificación endocondral

u  Fosfatasa alcalina

u  Metaloproteinasas (MMP)

u  Las MMP son responsables del catabolismo da la matriz.

u  MMP-2,-9,-13 presentes en la mineralización de la matriz asociada con la disminución de la Colágena Tipo II por la Colagenasa

u  Las MMP son criticas para la angiogénesis aunque sus efectos no han sido bien descritos.

INVASION VASCULAR

u  El aporte sanguíneo del centro secundario de osificación en desarrollo es dado por arterias epifisiarias.

u  Estos vasos dan ramas que contribuyen a la zona de reserva que terminan en la región mas alta de la zona proliferativa.

u  La placa de crecimiento es esencialmente avascular.

u  Los canales metafisiarios vasculares se encuentra en compartimentos delimitados por cartílago calcificado debajo de la ultima fila de condrocitos hipertróficos.

u  El Factor de Crecimiento Vascular y Endotelial (VEGF) es el factor responsable y necesario dentro de la placa de crecimiento.

u  VEGF es expresado por condrocitos hipertróficos.

CIERRE FISIARIO

u  El crecimiento longitudinal disminuye conforme los condrocitos de la placa de crecimiento disminuyen su proliferación.

u  La placa de crecimiento es completamente reabsorbida posterior a la pubertad.

u  Fusión de la epífisis con la metafisis.

u  Recientemente se ha evidenciado que este proceso esta primariamente bajo el control estrogenico en ambos sexos.

ESTADOS PATOLOGICOS QUE AFECTAN LA PLACA DE CRECIMIENTO

u  RAQUITISMO

u  HIPOFOSFATASIA

u  IRRADIACION

u  ESCORBUTO

u  INTOXICACION POR PLOMO

RESPUESTA DE LA PLACA DE CRECIMIENTO A LA CARGA MECANICA

u  LEY DE HEUTER-VOLKMAN

u  Un incremento en las fuerzas de compresión a través de la placa de crecimiento alenta el crecimiento longitudinal de la fisis.

u  Genu varo

u  Genu valgo

u  Un incremento en las fuerza de tensión tiene el efecto opuesto (Ley de Delpech)

u  Un incremento de 10º en varo de la rodilla resulta en un aumento de fuerzas proporcional a 2-3 veces el peso corporal.

LESION Y REPARACION DE LA PLACA DE CRECIMIENTO

u  La fisis resiste las fuerza de cizallamiento gracias a la fuerza del anillo pericondrial de LaCroix y la presencia de ondulaciones.

u  Las fracturas de huesos largos en niños involucran la fisis en aproximadamente el 20%.

CLASIFICACION DE SALTER Y HARRIS

u  Se divide en 5 tipos de acuerdo al mecanismo de lesión y la relación de la línea de fractura con la placa de crecimiento.

u  TIPO I

u  Son el resultado de fuerzas de cizallamiento o avulsión

u  TIPO II

u  Cizallamiento o avulsión producen fractura que se extiende a la metafisis (Thurstand Holland)

u  TIPO III

u  Involucra la superficie articular adyacente como resultado de fuerzas de cizallamiento intraarticulares.

u  TIPO IV

u  La fuerza de cizallamiento es mas vertical y la fractura comprende desde la superficie articular hasta la metafisis.

u  TIPO V

u  Compresión vertical de la epífisis y resulta en un aplastamiento de la placa de crecimiento.

FISIOPATOLOGIA DEL ARRESTO EPIFISISARIO

u  En las lesiones tipo I y II la separación ocurre de manera primaria en la región hipertrófica de la fisis en el plano transverso.

u  Aunque la fisis puede alentar su crecimiento temporalmente, a los 25 días posteriores a la lesión la fisis aparece histológicamente normal.

u  En las lesiones tipo III y IV el defecto involucra todas las capas de la fisis creando un conducto entre la epífisis y la metafisis.

u  Existe mediante esta brecha una invasión vasos sanguíneos de ambos extremos ocasionando anastomosis.

u  Los osteoblastos migran por esta brecha y forman puentes oseos a través de la fisis.

FIN