Cromosomopatie: incidenzae rischio riproduttivo

Vincenzo NigroLaboratorio di genetica - Dipartimento di Laboratorio di genetica - Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università degli Patologia Generale, Seconda Università degli Studi di NapoliStudi di NapoliTelethon Institute of Genetics and Medicine, Telethon Institute of Genetics and Medicine, NapoliNapoli

Difetto congenitoDifetto congenito

una qualsiasi anomalia insorta tra il concepimento e la nascita

genetico (ereditario e non ereditario)– cromosomico– genico

non genetico

Rischio riproduttivo Rischio riproduttivo generalegenerale

per una coppia per cui l’anamnesi personale e familiare abbiano escluso un incremento del rischio rispetto alla popolazione è 3-5% in caso di difetti congeniti rilevabili alla nascita (a. crom 0.65%) 8-10% rilevabili entro i 10 anni di età

Variazioni geneticheVariazioni geneticheCCCCAGCCTCCTTGCCAACGCCCCCTTTCCCTCTCCCCCTCCCGCTCGGCGCTGACCCCCCATCCCCACCCCCGTGGGAACACTGGGAGCCTGCACTCCACAGACCCTCTCCTTGCCTCTTCCCTCACCTCAGCCTCCGCTCCCCGCCCTCTTCCCGGCCCAGGGCGCCGGCCCACCCTTCCCTCCGCCGCCCCCCGGCCGCGGGGAGGACATGGCCGCGCACAGGCCGGTGGAATGGGTCCAGGCCGTGGTCAGCCGCTTCGACGAGCAGCTTCCAATAAAAACAGGACAGCAGAACACACATACCAAAGTCAGTACTGAGCACAACAAGGAATGTCTAATCAATATTTCCAAATACAAGTTTTCTTTGGTTATAAGCGGCCTCACTACTATTTTAAAGAATGTTAACAATATGAGAATATTTGGAGAAGCTGCTGAAAAAAATTTATATCTCTCTCAGTTGATTATATTGGATACACTGGAAAAATGTCTTGCTGGGCAACCAAAGGACACAATGAGATTAGATGAAACGATGCTGGTCAAACAGTTGCTGCCAGAAATCTGCCATTTTCTTCACACCTGTCGTGAAGGAAACCAGCATGCAGCTGAACTTCGGAATTCTGCCTCTGGGGTTTTATTTTCTCTCAGCTGCAACAACTTCAATGCAGTCTTTAGTCGCATTTCTACCAGGTTACAGGAATTAACTGTTTGTTCAGAAGACAATGTTGATGTTCATGATATAGAATTGTTACAGTATATCAATGTGGATTGTGCAAAATTAAAACGACTCCTGAAGGAAACAGCATTTAAATTTAAAGCCCTAAAGAAGGTTGCGCAGTTAGCAGTTATAAATAGCCTGGAAAAGGCATTTTGGAACTGGGTAGAAAATTATCCAGATGAATTTACAAAACTGTACCAGATCCCACAGACTGATATGGCTGAATGTGCAGAAAAGCTATTTGACTTGGTGGATGGTTTTGCTGAAAGCACCAAACGTAAAGCAGCAGTTTGGCCACTACAAATCATTCTCCTTATCTTGTGTCCAGAAATAATCCAGGATATATCCAAAGACGTGGTTGATGAAAACAACATGAATAAGAAGTTATTTCTGGACAGTCTACGAAAAGCTCTTGCTGGCCATGGAGGAAGTAGGCAGCTGACAGAAAGTGCTGCAATTGCCTGTGTCAAACTGTGTAAAGCAAGTACTTACATCAATTGGGAAGATAACTCTGTCATTTTCCTACTTGTTCAGTCCATGGTGGTTGATCTTAAGAACCTGCTTTTTAATCCAAGTAAGCCATTCTCAAGAGGCAGTCAGCCTGCAGATGTGGATCTAATGATTGACTGCCTTGTTTCTTGCTTTCGTATAAGCCCTCACAACAACCAACACTTTAAGATCTGCCTGGCTCAGAATTCACCTTCTACATTTCACTATGTGCTGGTAAATTCACTCCATCGAATCATCACCAATTCCGCATTGGATTGGTGGCCTAAGATTGATGCTGTGTATTGTCACTCGGTTGAACTTCGAAATATGTTTGGTGAAACACTTCATAAAGCAGTGCAAGGTTGTGGAGCACACCCAGCAATACGAATGGCACCGAGTCTTACATTTAAAGAAAAAGTAACAAGCCTTAAATTTAAAGAAAAACCTACAGACCTGGAGACAAGAAGCTATAAGTATCTTCTCTTGTCCATGGTGAAACTAATTCATGCAGATCCAAAGCTCTTGCTTTGTAATCCAAGAAAACAGGGGCCCGAAACCCAAGGCAGTACAGCAGAATTAATTACAGGGCTCGTCCAACTGGTCCCTCAGTCACACATGCCAGAGATTGCTCAGGAAGCAATGGAGGCTCTGCTGGTTCTTCATCAGTTAGATAGCATTGATTTGTGGAATCCTGATGCTCCTGTAGAAACATTTTGGGAGATTAGCTCACAAATGCTTTTTTACATCTGCAAGAAATTAACTAGTCATCAAATGCTTAGTAGCACAGAAATTCTCAAGTGGTTGCGGGAAATATTGATCTGCAGGAATAAATTTCTTCTTAAAAATAAGCAGGCAGATAGAAGTTCCTGTCACTTTC

CCCCAGCCTCCTTGCCAACGCCCCCTTTCCCTCTCCCCCTCCCGCTCGGCGCTGACCCCCCATCCCCACCCCCGTGGGAACACTGGGAGCCTGCACTCCACAGACCCTCTCCTTGCCTCTTCCCTCACCTCAGCCTCCGCTCCCCGCCCTCTTCCCGGCCCAGGGCGCCGGCCCACCCTTCCCTCCGCCGCCCCCCGGCCGCGGGGAGGACATGGCCGCGCACAGGCCGGTGGAATGGGTCCAGGCCGTGGTCAGCCGCTTCGACGAGCAGCTTCCAATAAAAACAGGACAGCAGAACACACATACCAAAGTCAGTACTGAGCACAACAAGGAATGTCTAATCAATATTTCCAAATACAAGTTTTCTTTGGTTATAAGCGGCCTCACTACTATTTTAAAGAATGTTAACTATATGAGAATATTTGGAGAAGCTGCTGAAAAAAATTTATATCTCTCTCAGTTGATTATATTGGATACACTGGAAAAATGTCTTGCTGGGCAACCAAAGGACACAATGAGATTAGATGAAACGATGCTGGTCAAACAGTTGCTGCCAGAAATCTGCCATTTTCTTCACACCTGTCGTGAAGGAAACCAGCATGCAGCTGAACTTCGGAATTCTGCCTCTGGGGTTTTATTTTCTCTCAGCTGCAACAACTTCAATGCAGTCTTTAGTCGCATTTCTACCAGGTTACAGGAATTAACTGTTTGTTCAGAAGACAATGTTGATGTTCATGATATAGAATTGTTACAGTATATCAATGTGGATTGTGCAAAATTAAAACGACTCCTGAAGGAAACAGCATTTAAATTTAAAGCCCTAAAGAAGGTTGCGCAGTTAGCAGTTATAAATAGCCTGGAAAAGGCATTTTGGAACTGGGTAGAAAATTATCCAGATGAATTTACAAAACTGTACCAGATCCCACAGACTGATATGGCTGAATGTGCAGAAAAGCTATTTGACTTGGTGGATGGTTTTGCTGAAAGCACCAAACGTAAAGCAGCAGTTTGGCCACTACAAATCATTCTCCTTATCTTGTGTCCAGAAATAATCCAGGATATATCCAAAGACGTGGTTGATGAAAACAACATGAATAAGAAGTTATTTCTGGACAGTCTACGAAAAGCTCTTGCTGGCCATGGAGGAAGTAGGCAGCTGACAGAAAGTGCTGCAATTGCCTGTGTCAAACTGTGTAAAGCAAGTACTTACATCAATTGGGAAGATAACTCTGTCATTTTCCTACTTGTTCAGTCCATGGTGGTTGATCTTAAGAACCTGCTTTTTAATCCAAGTAAGCCATTCTCAAGAGGCAGTCAGCCTGCAGATGTGGATCTAATGATTGACTGCCTTGTTTCTTGCTTTCGTATAAGCCCTCACAACAACCAACACTTTAAGATCTGCCTGGCTCAGAATTCACCTTCTACATTTCACTATGTGCTGGTAAATTCACTCCATCGAATCATCACCAATTCCGCATTGGATTGGTGGCCTAAGATTGATGCTGTGTATTGTCACTCGGTTGAACTTCGAAATATGTTTGGTGAAACACTTCATAAAGCAGTGCAAGGTTGTGGAGCACACCCAGCAATACGAATGGCACCGAGTCTTACATTTAAAGAAAAAGTAACAAGCCTTAAATTTAAAGAAAAACCTACAGACCTGGAGACAAGAAGCTATAAGTATCTTCTCTTGTCCATGGTGAAACTAATTCATGCAGCTCCAAAGCTCTTGCTTTGTAATCCAAGAAAACAGGGGCCCGAAACCCAAGGCAGTACAGCAGAATTAATTACAGGGCTCGTCCAACTGGTCCCTCAGTCACACATGCCAGAGATTGCTCAGGAAGCAATGGAGGCTCTGCTGGTTCTTCATCAGTTAGATAGCATTGATTTGTGGAATCCTGATGCTCCTGTAGAAACATTTTGGGAGATTAGCTCACAAATGCTTTTTTACATCTGCAAGAAATTAACTAGTCATCAAATGCTTAGTAGCACAGAAATTCTCAAGTGGTTGCGGGAAATATTGATCTGCAGGAATAAATTTCTTCTTAAAAATAAGCAGGCAGATAGAAGTTCCTGTCACTTTC

Valutazione del rischio riproduttivo nel periodo preconcezionale

momento ottimale (ma oltre la metà delle gestazioni insorge inaspettatamente)

raccolta dei dati (visita, abitudini, terapie, accertamenti lab)

SCOPO: identificazione dei portatori sani di malattie genetiche– portatori che hanno un rischio riproduttivo a

prescindere dal partner– portatori in cui il rischio si manifesta solo

nel caso di unione con un partner portatore

portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner

donne con donne con mutazioni legate mutazioni legate all’X (esempio: all’X (esempio: Distrofia Distrofia muscolare di muscolare di Duchenne)Duchenne)

portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner

portatori di una portatori di una traslocazione traslocazione cromosomica bilanciatacromosomica bilanciata– scambio di materiale scambio di materiale

genetico tra cromosomi genetico tra cromosomi non omologhinon omologhi

– non vi è modificazione non vi è modificazione della dose genicadella dose genica

– frequenza 1/520 natifrequenza 1/520 nati– fenotipicamente normalefenotipicamente normale

reciprocareciproca

Traslocazioni bilanciate (meiosi e fertilizzazione)

Traslocazione bilanciata

Normale

Traslocazione

Traslocazione

Trisomia

Trisomia

Segregazionealternata

Segregazioneadiacente 1

Segregazioneadiacente 2

portatori che hanno un rischio riproduttivo a prescindere dal partner

mutazioni dominanti ad esordio tardivo (corea mutazioni dominanti ad esordio tardivo (corea di Huntington, atassie spinocerebellari)di Huntington, atassie spinocerebellari)

mutazioni dominanti a penetranza incompletamutazioni dominanti a penetranza incompleta

portatori in cui il rischio si manifesta solo nel caso di unione con un altro portatore

mutazioni autosomiche recessivemutazioni autosomiche recessive– con familiarità (coppia già a rischio)con familiarità (coppia già a rischio)– senza familiarità (valutare la consanguineità)senza familiarità (valutare la consanguineità)

ogni individuo è portatore sano di ogni individuo è portatore sano di almeno 8 malattie genetiche almeno 8 malattie genetiche recessive,recessive,di cui 3 letalidi cui 3 letali

fratelli, genitori-fratelli, genitori-figlifigli

fratellastri, zii-fratellastri, zii-nipotinipoti

cugini diretti cugini diretti (0.5%)(0.5%)

secondi cuginisecondi cugini

1/4 omozigosi1/4 omozigosi 1/8 omozigosi1/8 omozigosi 1/16 omozigosi1/16 omozigosi 1/64 omozigosi1/64 omozigosi

i difetti congeniti hanno un rischio i difetti congeniti hanno un rischio empirico raddoppiato in caso di empirico raddoppiato in caso di coefficiente di consanguineità 1/16coefficiente di consanguineità 1/16non è utile l’esame cromosomiconon è utile l’esame cromosomico

coppia con familiarità per anomalie cromosomiche è indicazione all’esecuzione di un cariotipo fetale e l’estensione dell’indagine ai parenti

traslocazioni reciproche autosomiche– maggiori sono le dimensioni

cromosomiche minore è la possibilità di una gravidanza a termine

traslocazioni X-autosoma– maschi sterili, rischio 20-40%

traslocazioni robertsoniane– non 21 60% cariotipo bilanciato– 21 15% rischio di Down

inversioni– pericentriche varianti dell’1, 9, 16 e Y, in

altri casi il rischio è 5-10%– paracentriche, rischi inferiore allo 0.5%

TraslocazioniTraslocazioni

reciprocareciproca RobertsonianaRobertsoniana

inversioniinversioni

Paracentrica,Paracentrica,braccio cortobraccio corto

Paracentrica,Paracentrica,braccio lungobraccio lungo

PericentricaPericentrica

Un precedente figlio con Un precedente figlio con anomalie cromosomicheanomalie cromosomiche

Aumenta il rischio in caso di: tutte le trisomie non mosaico 47, XXY (s. Klinefelter) riarrangiamenti strutturali marker cromosomi

Le alterazioni cromosomiche sono più frequenti al crescere dell’età materna, mentre le mutazioni puntiformi sono legate al numero di divisioni cellulari che avvengono circa ogni 15 gg nella linea germinale maschile

Frequenza di anomalie cromosomiche negli aborti spontanei (39.8%-40.9%)

trisomie autosomiche trisomie autosomiche 49-52%49-52% Turner (45, X) Turner (45, X) 15-19%15-19% triploidia (69) triploidia (69) 15-16%15-16% tetraploidia (92) tetraploidia (92) 5-6%5-6% altre anomalie altre anomalie 6-14%6-14%

Trisomia 21Trisomia 21

Il 70% delle gravidanze non giunge a termine