Cromozomii si bolile genetice

  • Published on
    16-Apr-2015

  • View
    106

  • Download
    1

Embed Size (px)

DESCRIPTION

referat la genetica

Transcript

BOLI GENETICE DETERMINATE DE MODIFICRI STRUCTURALE ALE CROMOZOMILOR

Sindroamele cu deleii autozomale

Incidena sindroamelor cauzate de deleii autozomale este relativ redus, circa 1/7000 de nateri. Cele mai frecvent ntlnite n practic sunt sindromul Hirschhorn. Sindromul cri du chat este produs printr-o deleie a braului scurt al cromozomului 5. Denumirea deriv din particularitatea plnsului copiilor afectai, asemntor mieunatului de pisic, datorat unei anomalii a laringelui. Mrimea segmentului deletat variaz, dar este ntotdeauna implicat banda 5p15. Boala se caracterizeaz prin dismorfie cranio-facial, microcefalie, facies rotund, epicantus, micrognaie, retard mintal sever, malformaii cardiace i genito-urinare. Supravieuirea este variabil. Sindromul Wolf-Hirschhorn este determinat de monosomia 4p i este caracterizat prin hipotrofie staturo-ponderal, microcefalie, dismorfie facial caracteristic (faa cu aspect de casc de lupttor grec), malformaii cardiace grave, retard mintal sever. cri du chat i sindromul Wolf-

Sindroame cu microdeleii i microduplicaii cromozomiale

Microdeleiile sunt deleii mai mici de 5 Mb i determin haploinsuficiena unor gene nvecinate. n sindromul Williams segmentul deletat este n regiunea 7q11.23 unde se afl gena elastinei (ELN), gena pentru factorul de replicare2 (RFC2), gena pentru kinaza tip 1 cu domeniu LIM (LIMK1) a cror haploinsuficien determin modificri ale esutului conjunctiv, tulburri de conducere nervoas i profilul psiho-comportamental (dismorfie facial caracteristic, stenoz aortic supravalvular, hipercalcemie, laxitate articular, hipostatur, retard mintal). Sindromul Prader-Willi del(15)(q11-q13): hipotonie neonatal, dismorfie cranio-facial caracteristic, obezitate, hipogonadism, retard mintal moderat, tulburri de comportament.

Sindromul Angelman del(15)(q11-q13): microcefalie, retard mintal sever, tulburri de mers i de echilibru, absena vorbirii, tulburri caracteristice de comportament. i alte sindroame ncadrate n categoria maladiilor determinate de modificri numerice ale cromozomilor pot fi considerate i ca maladii determinate de modificri structurale ale cromozomilor. De exemplu, sindromul Down (cauzat de trisomia 21) apare n 4 5 % din cazuri prin translocaie Robertsonian neehilibrat ntre cromozomul 21 i alt cromozom acrocentric, cel mai frecvent t (14q; 21q) sau prin segregarea meiotic a cromozomilor derivativi rezultai prin translocaii reciproce echilibrate (ce implic un segment din cromozomul 21). Sindromul Patau (cauzat de trisomia 13) este produs n 20% din cazuri de trisomii complete sau pariale produse prin translocaii neechilibrate, de obicei t (13q; 14q) sau t (13q; 13q). Sindromul Edwards (cauzat de trisomia 18) poate aprea i datorit unor trisomii pariale determinate de translocaii sau inversii. Sindromul Turner apare i n urma formrii unor izocromozomi X de bra lung sau scurt, deleii Xp sau Xq, cromozomi inelari. Sindromul Klinefelter are la baz uneori un cariotip 46XX brbai XX la care un mic segment de pe Yp este translocat pe un cromozom X. Mutaiile structurale ale cromozomilor pot duce la o serie de tulburri de reproducere. Sterilitatea feminin poate avea drept cauze deleii sau translocaii X autozom, n special POF1 (Xq26 q28) i POF2 (Xq13.3 q22), unde se gsesc probabil gene necesare dezvoltrii normale a ovarelor. n cazul sterilitii masculine, printre cauze, n afar de anomaliile cromozomiale de numr, avem i anomalii neechilibrate ale cromozomului Y (n special microdeleii Yq la nivelul regiunilor implicate n determinismul sexual i/sau controlul spermatogenezei) i anomalii cromozomiale structurale echilibrate, reprezentate de inversii i translocaii (reciproce, Robertsoniene, inserii).

Anomalii structurale ce implic doi cromozomi

Translocaiile se caracterizeaz prin transfer de segmente cromozomiale ntre 2 cromozomi, de obicei neomologi. Acestea sunt de trei feluri: translocaii reciproce (t) care implic schimb reciproc de fragmente ntre cromozomii omologi, ducnd la formarea de cromozomi derivativi. n general, n acest caz fenotipul este normal, dar pot aprea tulburri de reproducere; translocaii Robertsoniene (rob) - implic doi cromozomi acrocentrici (nu i Y), omologi sau neomologi, care se rup la nivelul centromerelor sau pe braele scurte, foarte aproape de centromer. Braele lungi fuzioneaz i formeaz un cromozom derivativ, monocentric sau pseudocentric,iar braele scurte se pierd. Numrul de cromozomi se reduce la 45, dar fenotipul este normal deoarece braele scurte ale cromozomilor acrocentrici au copii multiple ale genelor pentru ARNr; inseriile (ins) translocaii nereciproce reprezint transferul unui fragment de pe un cromozom pe un altul neomolog. Nu se produc modificari ale fenotipului, dar pot duce la tulburri de reproducere. Cromozomii dicentrici (dic) apar datorit unei translocaii neechilibrate, prin unirea a dou fragmente centrice a doi cromozomi i pierderea fragmentelor acentrice. Rezult un cromozom derivativ cu 2 centromeri, iar fragmentele acentrice rezultate n urma ruperii se pierd. Anomaliile cromozomiale neechilibrate determin un fenotip anormal al embrionului, care cel mai frecvent este letal, produsul de concepie eliminndu-se ca avort spontan sau nounscut mort. Anomaliile autozomale sunt mai grave dect cele gonozomale, manifestndu-se prin tulburri de cretere, retard mintal, anomalii somatice. Anomaliile cromozomilor sexului produc n special disgenezii gonadice. Anomaliile de structur echilibrate nu modific n marea majoritate fenotipul purttorului dar pot determina tulburri de reproducere, prin formare de gamei anormali sau blocarea gametogenezei.

BOLI DETERMINATE DE MODIFICRI NUMERICE ALE CROMOZOMILOR

Anomaliile numerice ale cromozomilor sunt modificri ale numrului de cromozomi n raport co numrul normal diploid de cromozomi (2n = 46). Anomaliile numerice se clasific n: poliploidii i aneuploidii, putnd fi la rndul lor omogene sau n mozaic. n funcie de numrul de celule afectate, anomaliile cromozomiale pot fi: omogene, cnd anomalia este prezent n toate celulele individului afectat; n mozaic, cnd exist dou sau mai multe linii celulare ce difer prin numrul de cromozomi, dar deriv din acelai zigot.

Poliploidiile

Se caracterizeaz prin prezena n plus a unuia sau mai multor seturi haploide (n = 23) de cromozomi. Singurele poliploidii identificate la om sunt triploidia (3n = 69) i tetraploidia (4n = 92).

Cauzele triploidiei pot fi:

-

dispermia fecundarea unui ovul de ctre doi spermatozoizi; fertilizarea unui gamet normal (n) de un gamet diploid (2n), mai rar.

Tetraploidia apare n urma unei erori n prima diviziune a zigotului, cnd ADN s-a replicat (cantitatea total este 4C), dar nu are loc diviziunea. Poliploidiile produc modificri majore ale fenotipului cu efect (fr excepie) letal. Produsul de concepie poliploid se pierde n primele sptmni de sarcin.

Aneuploidiile Sunt anomalii cromozomiale produse fie prin pierderea unui cromozom (monosomii), prezena unui cromozom n exces (trisomii), mai rar a doi cromozomi (tetrasomii). Aneuploidiile pot fi autozomale sau heterozomale. Aneuploidiile (omogene) sunt consecinele unor erori produse n cursul meiozei: nondisjuncia cromozomial n meioza I, nondisjuncia cromatidian n meioza II, ntrzierea (pierderea) anafazic.

Monosomiile sunt caracterizate prin prezena ntr-o celul somatic a unui singur cromozom n locul unei perechi (2n - 1). Monosomiile autozomale complete sunt letale. Monosomia X (monosomie heterozomal) este compatibil cu viaa. Monosomia X (sindromul Turner) afecteaz nou-nscuii de sex feminin; n 95% din cazuri embrionii sunt avortai spontan. Se poate identifica timpuriu (la natere sau prepubertal) i se pot aplica terapii hormonale destul de eficiente. Simptomele includ: hipostatur, gt scurt cu exces de piele pe ceaf, pr jos inserat, distan intermamelonar mare, la pubertate amenoree primar, caractere sexuale secundare feminine deficitare, inteligen normal sau la limita inferioar. Trisomiile se caracterizeaz prin prezena ntr-o celul somatic a trei exemplare ale aceluiai cromozom (2n + 1), n locul perechii normale. Majoritatea trisomiilor sunt letale, ducnd la avorturi spontane precoce. Excepii fac trisomiile autozomale 21, 18, 13, 8 (n mozaic) i cele gonozomale (XXX, XXY, XYY). Trisomia 21 (sindromul Down) apare datorit unei non-disjuncii meiotice (n 92-95%

din cazuri), cel mai frecvent matern, i are la baz prezena n triplu exemplar a cromozomului 21. Frecvena produilor de concepie cu trisomie 21 este mare dar sunt eliminai prin avort spontan. Vrsta mamei are un rol important dup 35 ani incidena crete de la 1:375 pn la 1:25 la 45 ani.

Simptomele includ fa rotund, plat, fante palpebrale oblice, n sus, nas mic, gt scurt, pliu simian, malformaii viscerale (cardio-vasculare, digestive, renale), retard mintal, talie redus, frecvent obezitate, brbai sterili, femei cu fertilitate redus. Rata de supravieuire la 50 ani este de 85%. Trisomia 18 (sindromul Edwards) afecteaz sexul feminin (80% din cazuri), iar 95% din embrioni sunt eliminai prin avort. n trisomiile complete cromozomul adiional rezult n 95% din cazuri prin nedisjuncie matern, frecvena crescnd cu vrsta mamei. 90% din copii mor n primele 6 luni, doar 5% supravieuiesc dup 1 an. Simptomele includ o dismorfie cranio-facial caracteristic cu cap alungit, micrognatism, urechi jos implantate, degetele minii la natere sunt flectate i nclecate n mod caracteristic (degetele 2 i 5 acoper degetele 3 i 4), stern scurt, picior cu aspect de piolet. Exist malformaii congenitale grave: cardiace, renale, cerebrale, vertebrale. Trisomia 13 (sindromul Patau) are o inciden mai mic (1:10000 - 1:20000), simptomele nou-nscutului incluznd microcefalie cu suturi larg deschise,

microftalmie/anoftalmie, despicturi oro-faciale, pumn strns cu degete nclecate, polidactilie, malformaii ale SNC, cordului i sistemului urogenital. Doar 3% din bolnavi supravieuiesc peste 1 an, cu retard mintal sever. Trisomia X (sindromul triplo-X) afecteaz nou-nscui de sex feminin i nu produce modificri majore. Diagnosticul este dificil i e sugerat de semnele: talie deasupra mediei, coeficient de inteligen la limita inferioar, dismorfie facial, tulburri menstruale i de reproducere, dar de obicei femeile sunt fertile. Cauza este tot o non-disjuncie n meioza matern. Trisomia XXY (sindromul Klinefelter) se poate diagnostica doar postpubertal i se caracterizeaz prin: talie nalt, caractere sexuale secundare slab dezvoltate, ginecomastie (dezvoltarea glandelor mamare), sterilitate, dezvoltare intelectual aproape normal (coeficient de inteligen la limita inferioar).

COJOCARIU CLAUDIU ASM, AN II, GR. 2