BOLI GENETICE DETERMINATE DE MODIFICĂRI STRUCTURALE ALE

CROMOZOMILOR

Sindroamele cu deleţii autozomale

Incidenţa sindroamelor cauzate de deleţii autozomale este relativ redusă, circa 1/7000 de

naşteri. Cele mai frecvent întâlnite în practică sunt sindromul “cri du chat” şi sindromul Wolf-

Hirschhorn.

Sindromul “cri du chat” este produs printr-o deleţie a braţului scurt al cromozomului 5.

Denumirea derivă din particularitatea plânsului copiilor afectaţi, asemănător mieunatului de

pisică, datorat unei anomalii a laringelui. Mărimea segmentului deletat variază, dar este

întotdeauna implicată banda 5p15. Boala se caracterizează prin dismorfie cranio-facială,

microcefalie, facies rotund, epicantus, micrognaţie, retard mintal sever, malformaţii cardiace şi

genito-urinare. Supravieţuirea este variabilă.

Sindromul Wolf-Hirschhorn este determinat de monosomia 4p− şi este caracterizat prin

hipotrofie staturo-ponderală, microcefalie, dismorfie facială caracteristică (faţa cu aspect de

“cască de luptător grec”), malformaţii cardiace grave, retard mintal sever.

Sindroame cu microdeleţii şi microduplicaţii cromozomiale

Microdeleţiile sunt deleţii mai mici de 5 Mb şi determină haploinsuficienţa unor gene

învecinate.

În sindromul Williams segmentul deletat este în regiunea 7q11.23 unde se află gena

elastinei (ELN), gena pentru factorul de replicare2 (RFC2), gena pentru kinaza tip 1 cu domeniu

LIM (LIMK1) a căror haploinsuficienţă determină modificări ale ţesutului conjunctiv, tulburări

de conducere nervoasă şi profilul psiho-comportamental (dismorfie facială caracteristică, stenoză

aortică supravalvulară, hipercalcemie, laxitate articulară, hipostatură, retard mintal).

Sindromul Prader-Willi – del(15)(q11-q13): hipotonie neonatală, dismorfie cranio-facială

caracteristică, obezitate, hipogonadism, retard mintal moderat, tulburări de comportament.

Sindromul Angelman – del(15)(q11-q13): microcefalie, retard mintal sever, tulburări de

mers şi de echilibru, absenţa vorbirii, tulburări caracteristice de comportament.

Şi alte sindroame încadrate în categoria maladiilor determinate de modificări numerice

ale cromozomilor pot fi considerate şi ca maladii determinate de modificări structurale ale

cromozomilor. De exemplu, sindromul Down (cauzat de trisomia 21) apare în 4 –5 % din cazuri

prin translocaţie Robertsoniană neehilibrată între cromozomul 21 şi alt cromozom acrocentric,

cel mai frecvent t (14q; 21q) sau prin segregarea meiotică a cromozomilor derivativi rezultaţi

prin translocaţii reciproce echilibrate (ce implică un segment din cromozomul 21).

Sindromul Patau (cauzat de trisomia 13) este produs în 20% din cazuri de trisomii

complete sau parţiale produse prin translocaţii neechilibrate, de obicei t (13q; 14q) sau t (13q;

13q).

Sindromul Edwards (cauzat de trisomia 18) poate apărea şi datorită unor trisomii parţiale

determinate de translocaţii sau inversii.

Sindromul Turner apare şi în urma formării unor izocromozomi X de braţ lung sau scurt,

deleţii Xp sau Xq, cromozomi inelari.

Sindromul Klinefelter are la bază uneori un cariotip 46XX – bărbaţi XX la care un mic

segment de pe Yp este translocat pe un cromozom X.

Mutaţiile structurale ale cromozomilor pot duce la o serie de tulburări de reproducere.

Sterilitatea feminină poate avea drept cauze deleţii sau translocaţii X – autozom, în special POF1

(Xq26 – q28) şi POF2 (Xq13.3 – q22), unde se găsesc probabil gene necesare dezvoltării

normale a ovarelor. În cazul sterilităţii masculine, printre cauze, în afară de anomaliile

cromozomiale de număr, avem şi anomalii neechilibrate ale cromozomului Y (în special

microdeleţii Yq la nivelul regiunilor implicate în determinismul sexual şi/sau controlul

spermatogenezei) şi anomalii cromozomiale structurale echilibrate, reprezentate de inversii şi

translocaţii (reciproce, Robertsoniene, inserţii).

Anomalii structurale ce implică doi cromozomi

Translocaţiile se caracterizează prin transfer de segmente cromozomiale între 2

cromozomi, de obicei neomologi. Acestea sunt de trei feluri:

- translocaţii reciproce (t) care implică schimb reciproc de fragmente între

cromozomii omologi, ducând la formarea de cromozomi derivativi. În general, în

acest caz fenotipul este normal, dar pot apărea tulburări de reproducere;

- translocaţii Robertsoniene (rob) - implică doi cromozomi acrocentrici (nu şi Y),

omologi sau neomologi, care se rup la nivelul centromerelor sau pe braţele scurte,

foarte aproape de centromer. Braţele lungi fuzionează şi formează un cromozom

derivativ, monocentric sau pseudocentric,iar braţele scurte se pierd. Numărul de

cromozomi se reduce la 45, dar fenotipul este normal deoarece braţele scurte ale

cromozomilor acrocentrici au copii multiple ale genelor pentru ARNr;

- inserţiile (ins) – translocaţii nereciproce – reprezintă transferul unui fragment de pe

un cromozom pe un altul neomolog. Nu se produc modificari ale fenotipului, dar

pot duce la tulburări de reproducere.

Cromozomii dicentrici (dic) apar datorită unei translocaţii neechilibrate, prin unirea a

două fragmente centrice a doi cromozomi şi pierderea fragmentelor acentrice. Rezultă un

cromozom derivativ cu 2 centromeri, iar fragmentele acentrice rezultate în urma ruperii se pierd.

Anomaliile cromozomiale neechilibrate determină un fenotip anormal al embrionului,

care cel mai frecvent este letal, produsul de concepţie eliminându-se ca avort spontan sau nou-

născut mort. Anomaliile autozomale sunt mai grave decât cele gonozomale, manifestându-se prin

tulburări de creştere, retard mintal, anomalii somatice. Anomaliile cromozomilor sexului produc

în special disgenezii gonadice.

Anomaliile de structură echilibrate nu modifică în marea majoritate fenotipul purtătorului

dar pot determina tulburări de reproducere, prin formare de gameţi anormali sau blocarea

gametogenezei.

BOLI DETERMINATE DE MODIFICĂRI NUMERICE ALE

CROMOZOMILOR

Anomaliile numerice ale cromozomilor sunt modificări ale numărului de cromozomi în

raport co numărul normal diploid de cromozomi (2n = 46).

Anomaliile numerice se clasifică în: poliploidii şi aneuploidii, putând fi la rândul lor

omogene sau în mozaic.

În funcţie de numărul de celule afectate, anomaliile cromozomiale pot fi:

- omogene, când anomalia este prezentă în toate celulele individului afectat;

- în mozaic, când există două sau mai multe linii celulare ce diferă prin numărul

de cromozomi, dar derivă din acelaşi zigot.

Poliploidiile

Se caracterizează prin prezenţa în plus a unuia sau mai multor seturi haploide (n = 23) de

cromozomi. Singurele poliploidii identificate la om sunt triploidia (3n = 69) şi tetraploidia (4n =

92).

Cauzele triploidiei pot fi:

- dispermia – fecundarea unui ovul de către doi spermatozoizi;

- fertilizarea unui gamet normal (n) de un gamet diploid (2n), mai rar.

Tetraploidia apare în urma unei erori în prima diviziune a zigotului, când ADN s-a

replicat (cantitatea totală este 4C), dar nu are loc diviziunea.

Poliploidiile produc modificări majore ale fenotipului cu efect (fără excepţie) letal.

Produsul de concepţie poliploid se pierde în primele săptămâni de sarcină.

Aneuploidiile

Sunt anomalii cromozomiale produse fie prin pierderea unui cromozom (monosomii),

prezenţa unui cromozom în exces (trisomii), mai rar a doi cromozomi (tetrasomii). Aneuploidiile

pot fi autozomale sau heterozomale.

Aneuploidiile (omogene) sunt consecinţele unor erori produse în cursul meiozei:

nondisjuncţia cromozomială în meioza I, nondisjuncţia cromatidiană în meioza II, întârzierea

(pierderea) anafazică.

Monosomiile sunt caracterizate prin prezenţa într-o celulă somatică a unui singur

cromozom în locul unei perechi (2n - 1). Monosomiile autozomale complete sunt letale.

Monosomia X (monosomie heterozomală) este compatibilă cu viaţa.

Monosomia X (sindromul Turner) afectează nou-născuţii de sex feminin; în 95% din

cazuri embrionii sunt avortaţi spontan. Se poate identifica timpuriu (la naştere sau prepubertal)

şi se pot aplica terapii hormonale destul de eficiente. Simptomele includ: hipostatură, gât scurt cu

exces de piele pe ceafă, păr jos inserat, distanţă intermamelonară mare, la pubertate amenoree

primară, caractere sexuale secundare feminine deficitare, inteligenţă normală sau la limita

inferioară.

Trisomiile se caracterizează prin prezenţa într-o celulă somatică a trei exemplare ale

aceluiaşi cromozom (2n + 1), în locul perechii normale. Majoritatea trisomiilor sunt letale,

ducând la avorturi spontane precoce. Excepţii fac trisomiile autozomale 21, 18, 13, 8 (în mozaic)

şi cele gonozomale (XXX, XXY, XYY).

Trisomia 21 (sindromul Down) apare datorită unei non-disjuncţii meiotice (în 92-95%

din cazuri), cel mai frecvent maternă, şi are la bază prezenţa în triplu exemplar a cromozomului

21.

Frecvenţa produşilor de concepţie cu trisomie 21 este mare dar ¾ sunt eliminaţi prin

avort spontan. Vârsta mamei are un rol important – după 35 ani incidenţa creşte de la 1:375 până

la 1:25 la 45 ani.

Simptomele includ faţă rotundă, plată, fante palpebrale oblice, în sus, nas mic, gât scurt,

pliu simian, malformaţii viscerale (cardio-vasculare, digestive, renale), retard mintal, talie

redusă, frecventă obezitate, bărbaţi sterili, femei cu fertilitate redusă.

Rata de supravieţuire la 50 ani este de 85%.

Trisomia 18 (sindromul Edwards) afectează sexul feminin (80% din cazuri), iar 95% din

embrioni sunt eliminaţi prin avort. În trisomiile complete cromozomul adiţional rezultă în 95%

din cazuri prin nedisjuncţie maternă, frecvenţa crescând cu vârsta mamei. 90% din copii mor în

primele 6 luni, doar 5% supravieţuiesc după 1 an. Simptomele includ o dismorfie cranio-facială

caracteristică cu cap alungit, micrognatism, urechi jos implantate, degetele mâinii la naştere sunt

flectate şi încălecate în mod caracteristic (degetele 2 şi 5 acoperă degetele 3 şi 4), stern scurt,

picior cu aspect de “piolet”. Există malformaţii congenitale grave: cardiace, renale, cerebrale,

vertebrale.

Trisomia 13 (sindromul Patau) are o incidenţă mai mică (1:10000 - 1:20000),

simptomele nou-născutului incluzând microcefalie cu suturi larg deschise,

microftalmie/anoftalmie, despicături oro-faciale, pumn strâns cu degete încălecate, polidactilie,

malformaţii ale SNC, cordului şi sistemului urogenital. Doar 3% din bolnavi supravieţuiesc

peste 1 an, cu retard mintal sever.

Trisomia X (sindromul triplo-X) afectează nou-născuţi de sex feminin şi nu produce

modificări majore. Diagnosticul este dificil şi e sugerat de semnele: talie deasupra mediei,

coeficient de inteligenţă la limita inferioară, dismorfie facială, tulburări menstruale şi de

reproducere, dar de obicei femeile sunt fertile. Cauza este tot o non-disjuncţie în meioza maternă.

Trisomia XXY (sindromul Klinefelter) se poate diagnostica doar postpubertal şi se

caracterizează prin: talie înaltă, caractere sexuale secundare slab dezvoltate, ginecomastie

(dezvoltarea glandelor mamare), sterilitate, dezvoltare intelectuală aproape normală (coeficient

de inteligenţă la limita inferioară).

COJOCARIU CLAUDIUASM, AN II, GR. 2