Curs 10 Hemostaza 2011

5/6/2018 Curs 10 Hemostaza 2011 - slidepdf.com

http://slidepdf.com/reader/full/curs-10-hemostaza-2011 1/40

CURS 10 FIZIOLOGIEMG ANUL I

Şef.lucr.dr.LAVINIA NOVEANU1

Curs 10.HEMOSTAZA FIZIOLOGICĂ

CUPRINS

1.Seria trombocitară1.1. Caracteristicile morfo-funcţionale al trombocitelor

1.2. Funcţiile trombocitului în echilibrul fluido-coagulant

2. Hemostaza fiziologică2.1. Hemostaza primară

2.2. Hemostaza secundară. Coagularea

3. Fibrinoliza





OBIECTIVELE CURSULUI 10 – Studentul trebuie să:

Cunoască originea, cinetica şi caracteristicile morfo-funcţionale ale

trombocitelor circulante Descrie funcţiile trombocitelor în hemostaza fiziologică şi în

procesul de reparare tisulară Explice mecanismele şi efectele vasoconstricţiei Cunoască proprietăţile endoteliului normal cu rol în hemostază Descrie etapele formării trombului plachetar, rolul sistemul

glicoproteinelor membranare şi a granulaţiilor trombocitare

Definească, să cunoască denumirea şi clasificarea factorilorplasmatici ai coagularii sângelui

Descrie etapele coagulării, diferenţele dintre mecanismul intrinsecşi extrinsec, rolul Fp3 şi Ca2+ în cadrul acestor mecanisme

Cunoască metodele specifice de explorare a etapelor hemostazei şiprincipalele cauze ale alterării hemostazei primare şi secundare

Cunoască componentele sistemului fibrinolitic

Descrie etapele fibrinolizei





1. SERIA TROMBOCITARĂ (Tr.) (S16.slide 3-12)

CARACTERISTICI GENERALE

TROMBOCITE = PLACHETE SANGVINE cele mai mici elemente figurate ale sângelui (2 – 4 µm) fragmente citoplasmatice anucleate cu granulaţii azurofile

origine în MOH au 2 proprietăţi fundamentale: aderarea la suprafeţele rugoase

agregare cu formarea cheagului plachetar





CINETICA TROMBOCITARĂ

Etapa medulară: 4 - 5 zile

Etapa sangvină: 8 - 10 zile

repartiţie - 2/3 în circulaţia generală

- 1/3 în splină (rezervor de Tr.)Etapa splenică → capilarele sinusoide ale pulpei roşii

fiziologic: Tr. îmbătrânite sunt fagocitatede către macrofage

patologic (splenomegalie)

intensificarea distrucţiei trombocitare

SPLENECTOMIA = manevră terapeutică





1.1. CARACTERISTICI MORFO-FUNCŢIONALE

ALE TROMBOCITULUIPLACHETOGRAMA

Nr.Tr. circulante = 150.000 - 400.000/mm3 (~250 x 103/µL)

↓ în trombocitopenie şi ↑ în trombocitoză

PCT (plachetocrit) = 0,08 – 1%

↓ în trombocitopenie şi ↑ în trombocitoză MPV (volum plachetar mediu) = 6 -10 µm3

↑ posthemoragic (↑ trombocitopieza)

PDW (indicele de distribuţie plachetar) = 10 – 15%

↑ în trombopatii (trombastenie)





ORGANIZARE FUNCŢIONALĂ

(a) ZONA PERIFERICĂ → funcţia de interacţiune extracelulară

atmosfera periplachetară f.ai coagulării (V, VIII), catecolamine sistemul glicoproteinelor (Gp) receptori de adeziune/agregaremembrana celulară sursă de metaboliţi ai acidului arahidonic

(b) ZONA CITOPLASMATICĂ → funcţia contractilă

reţea de microtubuli = forma de disc a Tr.neactivat

proteine contractile = actină şi trombosteninăforma sferică cu prelungiri a Tr.activatdegranulare trombocitară

retracţia cheagului de fibrină(c) ZONA ORGANITELOR → funcţia secretorie

sistemul granulaţiilor trombocitare





SISTEMUL GLICOPROTEINELOR TROMBOCITARE

Gp Ia→

pentru fibrele de colagen subendoteliale Gp Ib → pentru factorul von Willebrand (VIII – vW)

Gp IIb/IIIa → pentru fibrinogen



(a) CORPII DENŞI f.proagreganţi plachetari: ADP, PAF,trombină

f.vasoconstrictori: serotonină

(b) GRANULELE ALFA

f.proagreganţi plachetari: fibrinogen, VIII - vW

f.ai coagulării: fibrinogen, Fp3, f.V, VIII şi XIII f.inhibitori ai fibrinolizei: PAI-1, α2-antiplasmina f.de creştere celulară: PDGF, TGF-β,FGF,VEGF

SISTEMUL GRANULAŢIILOR TROMBOCITARE

(FACTORII TROMBOCITARI)

(c) LIZOZOMII - enzime hidrolitice (hidrolaze acide)

DEGRANULAREA – declanşată de ↑ Ca2+ic







1.2. FUNCŢIILE TROMBOCITULUI ÎN ECHILIBRULFLUIDO – COAGULANT

(a) ÎN HEMOSTAZA PRIMARĂ formează cheagul plachetar

produce f.vasoconstrictori: serotonina, trombină, TxA2

produce f.proagreganţi trombocitari: ADP, TxA2





((b) ÎN HEMOSTAZA SECUNDARĂ (Coagulare) produce fibrinogen şi asigură suportul formării cheagului de fibrină

produce Fp3, f.V, f.VIII→ susţin mecanismul intrinsec al coagulării

fixează f.Va şi VIIIa la nivelul atmosferei periplachetare

→ împiedică inactivarea de către proteazele plasmatice produce factorul stabilizator (FSF = XIII) al cheagului de fibrină

produce heparinază → inhibă acţiunea heparinei





(c) ÎN REGLAREA FIBRINOLIZEI reprezintă suportul interacţiunii dintre plasminogen şi activatorul

tisular al plasminogenului (t – PA) produce trombostenină → prin retracţia cheagului de fibrină îndepărtează inhibitorii fibrinolizei

produce inhibitorului t – PA (PAI – 1) → împiedică activareaplasminogenului în plasmină

produce α2 – antiplasmina → inactivează plasmina





(d) ÎN REPARAREA LEZIUNII TISULARE → factori de creştere PDGF: factor chemotactic pentru fibroblaste TGF - β: depunerea de matrice extracelulară FGF: dezvoltarea fibroblaştilor VEGF: repararea peretelui vascular (angiogeneză)

ROL TROFIC pentru peretele vascular repararea lezunilorcapilare fiziologice zilnice

Diagnostic: TROMBOCITOPENIE

PETEŞII = hemoragii capilare spontanepunctiforme în ţesutul subcutanatProba garoului (+) = fragilitate capilară ↑

PDGF = factorul de creştere derivat din plachete, TGF - β = factorul decreştere transformant - β, FGF = factorul de creştere fibroblastic,VEGF – factorul de creştere vascular endotelial





2. HEMOSTAZA FIZIOLOGICĂ

DEFINIŢIE: ansamblul de fenomene care asigură oprirea spontană

a unei hemoragii la nivelul vaselor mici (microcirculaţie) şi carepresupune participarea unui complex de factori: vasculari,

trombocitari, plasmatici şi tisulariTIMPII HEMOSTAZEI Hemostaza primară (TS = 1,5 – 4 min)

Timpul vascular → vasoconstricţieTimpul plachetar → aderare, activare, aregare şi metamorfoză

vâscoasă

Hemostaza secundară SAU coagularea (TC = 4-6 min)Mecanism intrinsec (intravascular)Mecanism extrinsec (extravascular)





2.1.HEMOSTAZA PRIMARĂ (S17.slide 14-17)

DEFINIŢIE: succesiune de reacţii care inducoprirea provizorie a sângerării prin vasoconstricţia

vasului lezat şi formarea cheagului de trombocite

PGI2

NO

ENDOTELIU NORMAL NO ↑ şi PGI2 ↑

non – aderent, vasodilatator, antiagregant anticoagulant, profibrinolitic

ENDOTELIU LEZAT NO ↓ şi PGI2 ↓

aderent, vasoconstrictor, proagregant,

procoagulant, antifibrinolitic DEZVOLTAREA PLĂCII DE ATEROMruptura plăcii de aterom formarea trombilor





DEFINIŢIE: leziunea peretelui vascular determină vasoconstricţie

la nivelul arteriolelor şi a sfincterelor precapilare

2.1.1. TIMPUL VASCULAR

(a) Mecanism MIOGENIC

leziunea peretelui vascular determină prin mecanism directcontracţia fibrelor musculare de la nivelul zonei lezate vasoconstricţie LOCALĂ (spasm local miogenic)





(b) Mecanism NERVOS REFLEX

stimularea algoreceptorilor cutanaţi şitisulari declanşează prin activare simpatică

vasocontricţie TERITORIALĂ

(c) Mecanism UMORAL

factori eliberaţi din endoteliu şi trombocite

vasoconstricţie LOCALĂ amine vasoactive: serotonina şi catecolaminele

din “atmosfera periplachetară”

derivaţi ai acidului arahidonic: TxA2

factori derivaţi din endoteliu: endotelina -1





EFECTELE VASOCONSTRICŢIEI reduce debitul sanguin la nivelul leziunii → diminuarea pierderilor

sanguine favorizează aderarea trombocitelor pe structurile subendoteliale“expuse” în urma leziunii → formarea cheagului trombocitar permite acumularea factorilor coagulării activaţi la locul deformare a cheagului trombocitar → favorizează formarea cheaguluide fibrină





(a) ADERAREA = fixarea Tr. pe structuri subendoteliale

formarea unui “strat plachetar unicelular” de Tr.activate

MECANISM CHIMICO-ENZIMATIC

→ aderarea fermă a Tr. la peretelevascular prin glicoproteine membranare

Gp Ia: fixarea directă pe microfibrilele

colagene Gp Ib: fixarea indirectă pe microfibrilele

colagene prin intermediul VIII - vWF

MECANISM ELECTROSTATIC → Tr. încărcate electric negativ

sunt atrase de sarcinile pozitive ale structurilor subendoteliale

2.1.2. TIMPUL PLACHETAR (S18.slide 18-22)





(b) ACTIVAREA – indusă de aderare

MODIFICĂRI STRUCTURALE

mărirea volumului plachetar (25%) modificare formei → sferică cu prelungiri

MODIFICĂRI SECRETORII I degranulare a Tr.

= exocitoza corpilor denşi

serotonina → vasoconstricţieADP, trombină agregarea Tr. producţia de TxA2 → agregarea Tr. ↑ expresiei Gp IIb/IIIa care fixează fibrinogenul şi “recrutează” alteTr.activate





(c) AGREGAREA = procesul de ataşare intertrombocitară prin

complexul fibrinogen/Gp IIb/IIIa “trombus plachetar lax”

MECANISM: activare şi agregare trombocitară “ÎN CASCADĂ”

ADP, TxA2 şi trombina se fixează pe receptori specifici cuplaţi

prin proteina Gq cu fosfolipaza C ↑ IP3 care ↑ Ca2+ intracelularEfecte proagregante

a-II-a degranulare a Tr.

= exocitoza granulelor α cu

eliberare de fibrinogen şi

VIII - vWF activarea sintezei de TxA2

↑ expresiei Gp IIb / IIIa





EFECTELE AGREGĂRII exocitoza granulelor α → fibrinogen, FP3, f.V şi VIII care:

activează mecanismul intrinsec al coagulării generează un strat de fibrină la suprafaţa Tr.agregate

- limitează dimensiunile agregatului trombocitar- consolidează cheagul trombocitar

expulzarea conţinutului lizozomal metamorfoza vâscoasă

Â





(d) METAMORFOZA VÂSCOASĂ digestia ireversibilă a membranei trombocitare sub acţiunea

enzimelor lizozomale

eliberarea tuturor constituenţilor trombocitari

EFECTELE METAMORFOZEI VÂSCOASE

formarea cheagul alb trombocitar

= masă de Tr.fuzionate cu aspect omogen păstrarea unui număr mic Tr.nedistruse

rol în orientarea filamentelor de fibrină

rol în retracţia cheagului de fibrină(producţia de trombostenină)

Ă





realizează oprirea definitiv ă a sângerării

implică o succesiune de reacţii enzimatice “în cascadă” cu

participarea unor factori: plasmatici (I → XIII), tisulari (f.III)şi trombocitari (Fp3)

2.2. HEMOSTAZA SECUNDARĂ. COAGULAREA(S19.slide 23 - 26)

Factorii plasmatici ai coagulării

glicoproteine cu activitateenzimatică proteolitică

se găsesc în plasmă sub formă inactiv ă

se activează “în cascad ă ”

ETAPELE COAGULĂRII





ETAPELE COAGULĂRII

CLASIFICAREA FACTORILOR PLASMATICI AI COAGULĂRII





CLASIFICAREA FACTORILOR PLASMATICI AI COAGULĂRII

(a) Factorii FAZEI DE CONTACT XII, XI activaţi prin contactul cu structurile subendoteliale (colagen) şi

de sistemul kininelor plasmatice activează mecanismul intrinsec al coagulării

NU necesită pentru activare prezenţa Ca2+

factori sintetizaţi exclusiv hepatic în prezenţavitaminei K

implicaţi în mecanismul extrinsec al coagulării

pot lega ionii de Ca2+ datorită carboxilăriiacidului glutamic în poziţia γ (prezenţa vit.K)

sunt exploraţi prin timpul Quick (TQ = 15 sec)

(b) Factorii DEPENDENŢI DE VITAMINA K II, VII, IX, X

( ) F t ii TROMBINOSENSIBILI I V VIII XIII





(c) Factorii TROMBINOSENSIBILI I, V, VIII, XIII sintetizaţi în ficat şi trombocite

factori instabili consumaţi în timpul mecanismului intrinsec alcoagulării prin acţiunea prelungită a trombinei care determină:activarea sistemului proteină C /proteină S

inactivarea factorilor Va şi VIIIa exploraţi prin timpul de tromboplastină parţial activată (APTT = 20 – 50 sec)

ETAPA I FORMAREA PROTROMBINAZEI





ETAPA I. FORMAREA PROTROMBINAZEI(S20.slide 27,28, 31-36)

(a) MECANISMUL INTRINSEC (INTRAVASCULAR)

f.IXa factor enzimatic principal

Ca2+, f.VIIIa şi FP3 cofactori enzimatici

CARACTERISTICI





declanşat de leziunile endoteliale “expunerea” microfibrilelor colagene activarea f.XII activarea sistemului kininelor plasmatice

iniţiat prin eliberarea Fp3 trombocitar şi activarea factorilorplasmatici ai fazei de contact (XII,XI), în absenţa Ca2+

explorat prin timpul Howell (TH = 60 – 120 sec)

Prekalicreina (PK) = factorul Fletcher

Kininogenul cu GM mare (HMWK) = factorul Fitzgerald

ETAPA I FORMAREA PROTROMBINAZEI





ETAPA I. FORMAREA PROTROMBINAZEI(S21.slide 29-36)

(b) MECANISMUL EXTRINSEC (EXTRAVASCULAR)

f.VIIa factor enzimatic principal

Ca2+ cofactor enzimatic

CARACTERISTICI





CARACTERISTICI

este declanşat de leziunile perivasculare

presupune eliberarea tromboplastinei tisulare (III) şi activareafactorului VII (proconvertina), în prezenţa obligatorie a Ca2+

explorat prin timpul Quick (TQ = 15 sec)

TF = factorul tisular sau f. III

TFPI = inhibitorul factorului tisular

Celulă endotelială





ETAPA II. FORMAREA TROMBINEI





are loc pe suprafaţa trombocitelor din

protrombină (factorul II) sub acţiuneacomplexului protrombinazic

COMPLEXUL PROTROMBINAZIC Xa → factor enzimatic principal care

scindează protrombina în trombină Va, Ca2+, Fp3 → cofactori enzimatici

care cresc viteza reacţieiTROMBINA = enzimă proteolitică degradează fibrinogenul → fibrină

acţiune autocatalitică → autoformarea trombinei activează factorii trombinosensibili → I, V, VIII şi XIII activează trombocitele → eliberare Fp3

ETAPA III. FORMAREA FIBRINEI





ETAPA III. FORMAREA FIBRINEI sub acţiunea trombinei, factorului XIIIa şi în prezenţa Ca2+

(a) Etapa proteolitică: formarea monomerilor de fibrină

(b) Etapa de polimerizare: formarea legăturilor de HIDROGEN

între monomerii de fibrină care polimerizează spontan CHEAG DE FIBRINĂ INSTABIL CHIMIC ŞI MECANIC

(c) Etapa de stabilizare: sub acţiunea factorului XIII (FSF) se

formează legături COVALENTE între monomerii de fibrină

CHEAG DE FIBRINĂ STABIL CHIMIC, INSTABIL MECANIC

cuprinde plasmă, eritrocite şi trombociteaderă de peretele vascular

ETAPA IV. RETRACŢIA CHEAGULUI





Ţ

scurtarea lungimii filamentelor de fibrină, la 20 – 60 min de la

debutul coagulării necesită prezenţa Tr. intacte şi o cantitate normală de

fibrinogen (2 – 4 g/l)

MECANISM Tr.intacte localizate în nodurile reţelei de fibrină emit

pseudopode care se fixează pe filamentele de fibrină contracţia trombosteninei determină “retragerea” pseudopodelor

reducerea lungimii filamentelor de fibrină

expulzarea componentelor sanguine distrugerea tuturor trombocitelor

CHEAG DE FIBRINĂ STABIL CHIMIC ŞI MECANIC

FORMAREA CHEAGULUI DE FIBRINĂ este urmată de





m

invadarea cheagului de către fibroblaşti → reparare tisulară

împreună cu factorii de creştere produşi de trombociteŢESUT CONJUNCTIV fibros în 1 - 2 săptămâni

dizolvarea cheagului de fibrină prin fibrinoliză

REPERMEABILIZAREA VASULUI

PRINCIPALELE CAUZE ALE ALTERĂRILOR HEMOSTAZEI





CAUZE P.Garou Nr.Tr. TS TH APTT TQ

Avitaminoza C1 +++ N ↑ N N NTrombocitopenie2 + ↓ ↑ ↑ N N

Hemofilie3

Tratament cuheparină

N N N ↑ ↑ N

Insuficienţă hepatică4

Avitaminoză K

Tratament cuantivitamine K

N N N ↑ N ↑

HEMOFILIA – deficit de factor VIII, IX sau XI

MECANSIME: 1 afectarea timpului vascular; 2afectarea timpului plachetar;3 afectarea mecanismului intrinsec al coagulării; 4 afectarea mecanismuluiextrinsec al coagulării şi a producţiei factorilor II, VII, IX, X

3. FIBRINOLIZA (S22.slide 37-40)





DEFINIŢIE - proteoliza dirijată a cheagului de fibrină sub

acţiunea SISTEMULUI FIBRINOLITIC plasminogen - plasmină

activatori ai plasminogenului → t – PA, u – PA inhibitorii fiziologici ai activ ării plasminogenului → PAI – 1 inhibitorul plasminei → α2 – antiplasmina

PLASMINOGENUL





precursor inactiv existent în plasmă, sintetizat în ficat

activat la suprafaţa cheagului de fibrinăPLASMINA

enzimă proteolitică a reţelei de fibrină şi a unor factori decoagulare (II, V, VIII, XII)

ACTIVATORII PLASMINOGENULUI





ACTIVATORII PLASMINOGENULUI

Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA)eliberat din celula endotelialăeliberat de ţesuturile lezate

Urokinaza (u – PA) eliberată din celula epitelială a ductului excretor renal asigură liza cheagurilor de fibrină la nivelul ductelor renale

Factori exogeni - streptokinaza şi stafilokinaza împiedică formarea unei “barierei” împotriva migrării bacteriene

Factorul XIIa şi kalicreina cuplează mecanismul intrinsec al coagulării cu fibrinoliza

ETAPELE FIBRINOLIZEI





activarea plasminogenului în plasmină

degradarea fibrinei în fragmente PDF (X, Y, D, E) metabolizare hepatică eliminare urinară

inactivarea plasminei de către α2 - antiplasmina

Documents

Curs 10 Hemostaza 2011