Curs 11 Metabolismul Fierului

8/11/2019 Curs 11 Metabolismul Fierului

1/33

Metabolismul Fierului(homeostazie, aspecte patologice)

Hepcidina


2/33

- valoarea totala a fierului n organismul unui adulteste de aproximativ 4g (70mmol) din care 2/3 segsete n hemoglobin.

Fierul poate fi gasit in:- splina

-ficat

-maduva osoasacontine aproximativ din fierul total

Restul de fier se afla in mioglobina si altehemoproteine.

Numai 0,1% din valoarea totala de fier se afla inplasma, unde este legat de o proteina de transport

numita transferina.


3/33

Necesarul de Fier este de 20mg(din care mai putinde 10% este absorbit).

Mecanismul absorbtiei de fier nu este inca elucidat in

totalitate.

Se considera ca este influentat de starea depozitelor

de fier din organism, valorile de fier fiind crescute

atunci cand pacientul este epuizat si valorile de fier

sunt scazute atunci cand pacientul este intr-o stare

buna fizica.

Valorile de fier sunt crescute cand procesele

eritropoetice sunt crescute (indiferent de starea

depozitelor de Fier din organism).


4/33

Absorbtia principala de Fier are loc in intestinulsubtire, portiunea proximala. Fierul este mai usor deabsorbit in forma Fe2+ , dar fierul din alimentatie este

sub forma de Fe3+

Secretia gastrica are un rol important in absorbtia deFier, realizand eliberarea fierului din alimente (chiardaca gruparea hem poate fi absorbita in starea in

care este) si conversia ionilor de Fe3+in Fe2+ Absorbtia este facilitata de

-acidul ascorbic

-alte substante

reducatoareprevenirea absorbtiei este realizata de:

-acidul fitic (din cereale)

- fosfati

- forma insolubila de oxalati care realizeaza


5/33

Absorbtia se face la nivelul celulelor mucoaseiintestinale

transportul - direct in sange

- impreuna cu apoferitina, oproteina complexa de legare cu fierul, si cu

feritina

Fierul se pierde din lumenul intestinelor atunci

cand celulele mucozale sunt afectate.

In deficienta de fier, continutul in apoferitina a

celulelor mucozale si o mare proportie de fier

absorbit ajunge in sange.


6/33

In sange, fierul este transportat legat in principal de

transferina, fiecare molecula legand 2 ioni de Fe3+ .

Transferina este fiziologic saturata 1/3 de fier. In

tesuturi, fierul este legat de feritina si hemosiderina.

Fierul liber este foarte toxic si proteinele legate permit

ca fierul sa fie transportat si depozitat intr-o forma non-toxica.

Pierderilede fier au loc prin:

- fecale (fier neabsorbit si distrus)

- descuamari epiteliale

- pierderi sanguine menstruale

- urina (foarte putin)


7/33

Toxicitatea Fierului

Fier insolubil in organismFe+3(ferric) 10-17M; Fe+2 (ferrous) 10-9M

Agent puternic oxidant (reactia Fenton)Fe+2 + H2O2 Fe

+3 + OH + OH-Fe+3 + O

2

- Fe+2 + O2

(si repetare)

Trebuie sa fie pastrat legat de proteine pentru a fisolubil si ai reduce toxicitatea

Riscul de toxicitate - hemocromatoza


8/33

Transferina


9/33

pH 5.5A) Uptake

(TfR cycle)

C) StorageB) Metabolic

Utilization

ExtracellularSpace

Cytoplasm

D) Export

Heme Iron ContainingProteins

Ferritin

Protoporphyrin IX

5-Aminolevulinate

Succinyl-CoA + Glycine

Mitochondrion

Ciclul transferinei

Dmt1


10/33

Teste pentru determinarea Fierului

Testede carenta

- de supradozare- de distribuire sau metabolism al fierului cand

se considera a fi anormale

- masurarea -hemoglobinei

- indicelui de hematii

Examinarea maduvei osoase

concentratia in ser de feritina

Testele biochimice se folosesc rar pentru a pune undiagnostic clar de carenta de Fier, aceasta fiind cea

mai frecventa cauza de anemie microcitara

hipocroma si diagnosticul este confirmat de

raspunsul la terapia cu Fier.


11/33

1. Fierul seric

Concentratia serica de fier are importanta redusa inceea ce priveste metabolismul fierului, cu exceptia in

diagnosticul hemocromatozei si in diagnosticarea si

managementul intoxicaieicu Fier.

scaderea concentratiei serice a fierului este o

caracteristica care apare tarziu in carenta

o concentratie crescuta de fier este de obiceiprezenta in supradoza de Fier.


12/33

Concentratia serica de fier la persoanale

sanatoase variaza (diferente mai mari de 20% pot

aparea la intervale de cateva minute si de 100%de la o zi la alta)

Variatii considerabile apar menstrual la femei.

Concentratii serice scazute de fier (dar

depozite normale de fier) apar in:-infectii

-traumatisme

- boli cronice inflamatorii (in artritareumatoida)

-neoplazii

concentratii serice crescute de fier apar in

hepatita


13/33

2. Capacitatea totala de legare a fierului seric

Este o masurare functionala a concentratiei detransferina.

Poate fi calculata stiind fierul seric (aproximativ 33%).

Chiar daca capacitatea totala de legare a fierului seric

este crescuta in carenta de fier, multi alti factori o potmodifica in timp ce saturatia, dependenta de

concentratiile mari variabile de fier seric, este ea insasi

foarte variabila.

Chiar daca se stie faptul ca saturatia scazuta estespecifica deficientei de fier, aceasta poate fi scazuta si in

alte conditii precum sarcina, boli cronice, in absenta

carentei de fier.

test screening important pentru hemocromatozaidio atica crescute in 100% din toate cazurile cu


14/33

3. Feritina serica Este importanata pentru evaluarea depozitelor de fier din

organism. Concentratiile serice scazute de feritina indica reducerea

depozitelor de fier din organism.

O concentratie mai mica de 12/g/l indica o absenta

completa de depozite de fier. la pacientii cu anemie si boli cronice -va indica daca

exista o carenta de fier si daca depozitele de fiercorespund cererii crescute de incorporare in hemoglobina(daca boala de baza poate fi tratata cu succes).

Concentratia serica crescuta de feritina apare in:- Supradoza de fier (in hemocromatoza)

- boli hepatice

- anumite tipuri de cancer datorita eliberarii proteinelor din

tesuturi


15/33

Feritina

x 24


16/33

Carenta de fier

Cauze- aport inadecvat

-absorbtie afectata

-pierderi excesive

-o combinatie intre acesti factori

Anemia care se dezvolta este hipocroma microcitara sidaca exista o cauza evidenta de carenta de fier, mai

multe investigatii asupra anemiei nu sunt necesare.

Daca, cauza anemiei este indoielnica, concentratia

serica scazuta de feritina va indica deficienta de fier.


17/33

Supraincarcare cu fier

Cauze- absorbtie intestinala crescuta de fier

- acutaca otravire cu fier

-cronica cum este la oamenii care isi

gatesc mancarea in vase de fier (sideroza Bantu).

- administrare parenterala crescuta de fierapare inevitabil la pacientii la care li s-au facut

transfuzii sanguine repetate pentru tratamentul

anemiei refractare la tratament

Excesul de fier este depozitat in principal inhemosiderina din celulele endoteliale ale ficatului si

splinei unde este inofensiv, dar asociere cu depozitele

parenchimale poate duce la fibroza hepatica si

afectare miocardica.


18/33

Hemocromatoza idiopatica

Este o boala metabolica ereditar, cu o transmitereautozomal recesiva, caracterizata prin absorbtie intestinalacrescuta de fier din alimentatie; arata o legatura puternica cuhistocompatibilitatea de HLA-A3.

Expresia fenotipica la homozigoti depinde de disponibilitateafierului din alimentatie si de turnover-ul total al fierului.

Apare mai frecvent la barbati decat la femei (datoritapierderilor menstruale de fier). Cand apare la femei, apare, inmedie, la o varsta mai inaintata.

La barbati este neobisnuita inaintea varstei de 40 de ani.

Chiar daca defectul este prezent inca de la nastere,manifestarile clinice apar doar atunci cand organismul devinesupraincarcat cu fier.

Mai mult, prevalenta homozigotilor in tarile in carealimentatia are continut crescut de fier este mai mare decat

in tarile in care alimentatia are continut scazut de fier.


19/33

Tratament - venesectii repetate; cu fiecare unitate desange, se pierd 200-250mg de fier (la 2-3 luni) prinvenesectie.

Deseori putem face asta cel putin o data pe saptamanafara a afecta pacientul anemic.

Monitorizarea tratamentului se face prin:

- fierul seric

- concentratia de feritina Netratat, prognosticul este scazut.

Apare frecvent o imbunatatire a functiei cardiace sihepatice, dar diabetul, hipogonadismul si artrita nu suntmodificate.

Deferoxamina, un agent chelator al fierului, este importantala pacientii care sufera frecvent transfuzii sangvine pentrutratamentul anemiei refractare, care sunt in pericol de adezvolta o supradozare de fier.

Deferoxamina trebuie sa fie administrata intravenos; daca

nu este administrata zilnic, rata pierderii de fier este multmai inceata decat prin venesectie.


20/33

Hepcidina

Este un hormon peptidic care a fost prima data

identificat in urina umana si in plasma de catre

Krause si colab. in 2000.

Are o greutate moleculara de 25 KDa.

Este prezenta intr-o forma inactiva (prohepcidina

(60aa)) si intr-o forma activa (hepicidin (25aa)).


21/33

Hepcidina a fost prima data descoperita insangele uman ultrafiltrat si in urina sub forma de

peptide mici bactericide (defensina si catelicidina)

si numite peptide antimicrobiene gasite in ficat

(LEAP1) . Numele de ,,hepcidina indica locul de sinteza

reprezentat de hepatocite (hep-) si actiunea

antimicrobiana (-cidin).

Gena care codifica hepcidina (HAMP, 19q13)

poate fi intalnita in ficat, inima, plamani, creier,

maduva spinarii, intestine, stomac, pancreas,

adipocite, muschii scheletici, testicule si

macrofage.


22/33

HEPICIDNa25 Amino acid disulfide peptida


23/33

Valoarea crescuta de hepcidina duce la scadereaabsorbtiei si eliberarii de fier.

Mutatie: hemocromatoza.

Valori crescute: carenta de fier.

valoarea mRna de hepcidina este crescuta deeritropoetina, hipoxie si inflamatie.

Se leaga tot de feroportina.

Feroportina Singurul transportator extracelular de fier la vertebrate.

Prezenta in macrofage, placenta si in hepatocite.


24/33

Mecanismul de actiune al hepcidinei

Mecanismul principal al hepcidinei este reglareatransportului transmembranar de fier.

Se leaga de feroportina formand complexe hepcidina-feroportina, care sunt degradate in lizozomi si fierul esteblocat in celule (frecvent enterocite, hepatocite simacrofage).


25/33

Mecanismul de actiune al hepcidinei depinde deinteractiunile hepcidinei cu ferroportina.

Feroportina este singurul transportator cunoscutextracelular de fier la mamifere, care apare pe

suprafata:

- macrofagelor reticulo-endoteliale

- hepatocite

- enterocitelor duodenale

- celulelor din placenta


26/33


27/33

Cand depozitele de fier sunt adecvate saucrescute, valorile crescute de hepcidina inhiba

absorbtia intestinala de fier, elibereaza fierul

distrus din macrofage si transportul prin placenta.

Pe de alta parte, cand depozitele de fier suntscazute, productia de hepcidina este supresata.

Moduland valorile hepcidinei, organismul poate

controla nivelurile plasmatice de fier si mentine

homeostazia metabolismului fierului.


28/33

Reglarea de catre hepcidinaCand nivelurile de hepcidina sunt scazute, celulele exportatoare de fier au feroportina

din abundenta si astfel elibereaza fier in plasma. Cand concentratiile de hepcidina

cresc se leaga de feroportina si astfel fierul este retinut in celule.


29/33

Influena anemiei si hipoxiei aupra sintezei de

hepcidina

Oxigen Hepcidina

dieta bogata in fier

eliberare de fier din hepatociteeliberare de fier din macrofage


30/33

Influenta inflamatie asupra sintezei de hepcidina

Interleukin-6 Hepcidina

fier anemia din bolile cronice.

In general cand nivelul de fier , ROS (speciile reactive de

oxigen) care duce la acidului tiobarbituric

activarea proteinelor activate NF Kappa IL-6, sintezei de

hepcidina


31/33

Deficitul de hepcidina, fiziologic = hemocromatoza

Excesul de hepcidina = anemie din boala cronica

Analize de laborator

Studiile asupra hepcidinei ridica intrebari asupra utilitiihepcidinei ca test de laborator in diagnosticul si

monitorizarea terapeutica a multor boli.Masurarea hepcidinei poate fi un test util in diferentiereaanemiei din bolile cronice de anemia deficitara,intrucat este cunoscut faptul ca productia dehepcidina este indusa de inflamatie si este redusa dedeficienta de fier (conform Nemeth E et all 2003,Nemeth E et all 2004).

Una din marile promisiuni ale aplicatiilor practice aletestarii hepcidinei este utilizarea acesteia indiagnosticarea si monitorizarea hemocromatozei.


32/33


33/33

Hepcidina si rolul ei in homeostazia fierului -Justyna Kwapisz, Artur Slomka, Ewa

Zekanowska

Biochimie clinica - W.Marshall

Documents

Curs 11 Metabolismul Fierului