Curs 14_ Farmacogenetica

FARMACOGENETICAFARMACOGENETICA

Răspunsul la medicamenteRăspunsul la medicamenteadesea variabil de la un individ la altuladesea variabil de la un individ la altul

urmărirea şi adaptarea urmărirea şi adaptarea tratamentului pentru fiecare caz în tratamentului pentru fiecare caz în parte. parte.

In Franţa incidenţa spitalizărilor In Franţa incidenţa spitalizărilor determinate de accidentele determinate de accidentele medicamentoase medicamentoase == 3,2 % 3,2 %// an an un un cost global anual de cost global anual de 320 milioane 320 milioane de euro. de euro.

FarmacogeneticFarmacogenetica a

Factorii genetici afectând Factorii genetici afectând farmacocinetica şi farmacodinamia farmacocinetica şi farmacodinamia medicamentelor explică în mare parte medicamentelor explică în mare parte această variabilitate interindividuală. această variabilitate interindividuală.

Conceptul şi termenul de Conceptul şi termenul de farmacogeneticăfarmacogenetică - - introdus de introdus de Motulsky (1957) şi Vogel (1959).Motulsky (1957) şi Vogel (1959).

Istoria farmacogeneticiiIstoria farmacogeneticii Primele observaţii clinice de “afecţiuni Primele observaţii clinice de “afecţiuni

farmacogenetice” datează de circa 50 de farmacogenetice” datează de circa 50 de aniani a fost descrisă o p a fost descrisă o peerturbare a unei rturbare a unei reacţii de fază I – reacţii de fază I – hidroliza succinilcolinei hidroliza succinilcolinei de către butirilcolinesteraza de către butirilcolinesteraza (pseudocolinesteraza). (pseudocolinesteraza).

Subiecţii cu o Subiecţii cu o formă atipică de enzimăformă atipică de enzimă nu pot hidroliza succinilcolinanu pot hidroliza succinilcolina o o prelungire a paraliziei musculare induse prelungire a paraliziei musculare induse de medicament şi apnee. de medicament şi apnee.

Istoria farmacogeneticiiIstoria farmacogeneticii Aproape în aceeaşi perioadă a fost Aproape în aceeaşi perioadă a fost

observată şi o variaţie genetică în observată şi o variaţie genetică în faza II de metabolizare a faza II de metabolizare a medicamentelor prin acetilare.medicamentelor prin acetilare.

Concentraţia plasmatică a unor Concentraţia plasmatică a unor medicamente metabolizate de către medicamente metabolizate de către N-acetil-transferaza (izoniazida, N-acetil-transferaza (izoniazida, procainamida) prezintă variaţii procainamida) prezintă variaţii individuale la subiecţii cu individuale la subiecţii cu acetilare acetilare lentă sau rapidălentă sau rapidă consecinţe clinice. consecinţe clinice.

Superfamilia citocromului P- Superfamilia citocromului P- 450450

Enzimele cele mai importante implicate Enzimele cele mai importante implicate în faza I de metabolizare a în faza I de metabolizare a medicamentelormedicamentelor

Dintre acestea, Dintre acestea, CYP2D6CYP2D6 prezintă un prezintă un polimorfism geneticpolimorfism genetic ce influenţează ce influenţează metabolizarea multor medicamente şi metabolizarea multor medicamente şi determină diferenţe individuale ale determină diferenţe individuale ale efectelor farmacocinetice şi terapeutice.efectelor farmacocinetice şi terapeutice.

FarmacogeneticaFarmacogeneticaStudiazăStudiază::

ansamblul mecanismelor de origine ansamblul mecanismelor de origine genetică care intervin în răspunsul genetică care intervin în răspunsul la medicamente, la medicamente,

relaţiile dintre variabilitatea relaţiile dintre variabilitatea genomului şi răspunsul terapeutic genomului şi răspunsul terapeutic

AreAre ca ca scopscop::optimizarea tratamentelor optimizarea tratamentelor

medicamentoasemedicamentoase ( (eficacitatea şi eficacitatea şi securitatea utilizării lor. securitatea utilizării lor.

FarmacogeneticaFarmacogenetica

AuAu fost descrise fost descrise nnumeroase umeroase polimorfisme genetice afectând gene polimorfisme genetice afectând gene ce codifică enzime, transportori şi ce codifică enzime, transportori şi receptori şi consecinţele lor asupra receptori şi consecinţele lor asupra biodisponibilităţii unui mare număr biodisponibilităţii unui mare număr de medicamentede medicamente..

VariabilitateVariabilitatea a răspunsrăspunsuluiului la la medicamentemedicamente

DepindeDepinde dede::factorii de mediu (alimentaţie, factorii de mediu (alimentaţie,

interacţiuni medicamentoase, interacţiuni medicamentoase, tabagism), tabagism),

starea bolnavului (severitatea bolii, starea bolnavului (severitatea bolii, patologii asociate, vârstă, sex), patologii asociate, vârstă, sex),

erorile terapeutice erorile terapeutice factorifactoriii genetici. genetici.

FarmacogeneticaFarmacogenetica- - importantaimportanta

deschide noi orizonturi, care vor aduce deschide noi orizonturi, care vor aduce numeroase beneficii numeroase beneficii bolnavilor si bolnavilor si tuturor tuturor celor care intervin în domeniul sănătăţii celor care intervin în domeniul sănătăţii

constatarea unor diferenţe în acţiunea lor la constatarea unor diferenţe în acţiunea lor la bolnavi diferiţi, suferind de aceeaşi boală, bolnavi diferiţi, suferind de aceeaşi boală,

explicarea explicarea unor reacţii adverse neaşteptate, unor reacţii adverse neaşteptate, uneori fatale.uneori fatale.

Farmacogenomica şi variabilitatea Farmacogenomica şi variabilitatea farmacodinamicăfarmacodinamică

multe medicamente sunt transportate şi multe medicamente sunt transportate şi metabolizate prin intervenţia unor metabolizate prin intervenţia unor proteine-enzime multiple, care acţionează proteine-enzime multiple, care acţionează în etape şi pe căi multiple, astfel că în etape şi pe căi multiple, astfel că variaţiile genetice au un determinism variaţiile genetice au un determinism poligenic, cu o distribuţie suprapusă, de poligenic, cu o distribuţie suprapusă, de aspect gaussian, mult mai greu de aspect gaussian, mult mai greu de apreciat în ceea ce priveşte transmiterea apreciat în ceea ce priveşte transmiterea familială şi riscul pentru descendenţi.familială şi riscul pentru descendenţi.

PolimorfismulPolimorfismul ADNADN În aceste condiţii, numai studiile În aceste condiţii, numai studiile

bazate pe polimorfismul ADN (SNPs, bazate pe polimorfismul ADN (SNPs, microsateliţi, inserţiile şi deleţiile mici microsateliţi, inserţiile şi deleţiile mici etc) ar putea permite obţinerea unor etc) ar putea permite obţinerea unor informaţii farmacogenetice despre informaţii farmacogenetice despre numeroasele gene ce codifică numeroasele gene ce codifică proteine relevante în proteine relevante în biotransformarea şi acţiunea unor biotransformarea şi acţiunea unor medicamente.medicamente.

PolimorfismPolimorfism geneticgenetic = = pentru o genă pentru o genă dată există în populaţie cel puţin dată există în populaţie cel puţin două variante şi deci măcar două două variante şi deci măcar două genotipuri, fiecare se exprimă cu o genotipuri, fiecare se exprimă cu o frecvenţă de cel puţin 1%. frecvenţă de cel puţin 1%.

Un polimorfism genetic a fost descris Un polimorfism genetic a fost descris pentru CYP2D6, CYP2C9 şi CYP2C19. pentru CYP2D6, CYP2C9 şi CYP2C19.

FarmacogeneticăFarmacogenetică farmacogenomicăfarmacogenomică

Termenii sunt relativ sinonimi ca sensTermenii sunt relativ sinonimi ca sens, , deosebiti deosebiti numai din raţiuni practice şi numai din raţiuni practice şi didacticedidactice

FarmacogeneticaFarmacogenetica = = foloseşte metodele clasice foloseşte metodele clasice ale geneticii (bazate pe relaţia genotip-fenotip) ale geneticii (bazate pe relaţia genotip-fenotip) concentrându-şi preocupările pe metabolismul concentrându-şi preocupările pe metabolismul medicamentelor, medicamentelor,

FarmacogenomicFarmacogenomica =a = foloseşte studiul foloseşte studiul polimorfismelor ADN-ului din genomul uman polimorfismelor ADN-ului din genomul uman pentru analiza variaţiilor în transportul pentru analiza variaţiilor în transportul medicamentelor şi ţintele lor de acţiune medicamentelor şi ţintele lor de acţiune (receptori, enzime etc).(receptori, enzime etc).

FarmacogeneticăFarmacogenetică farmacogenomicăfarmacogenomică

Au fost identificate peste 60 000 de Au fost identificate peste 60 000 de SNPs în regiunile codante ale genelor SNPs în regiunile codante ale genelor şi unele dintre acestea au fost deja şi unele dintre acestea au fost deja asociate cu modificări substanţiale în asociate cu modificări substanţiale în metabolismul sau efectele metabolismul sau efectele medicamentelor.medicamentelor.

Un polimorfism genetic a fost descris pentru CYP2D6, CYP2C9 şi CYP2C19.

Pentru CYP2D6 de exemplu se Pentru CYP2D6 de exemplu se disting disting 33 fenotipuri în populaţie: fenotipuri în populaţie:

metabolizatorii ultrarapizi («ultrarapid metabolizatorii ultrarapizi («ultrarapid metabolizers», cu mai multe copii ale metabolizers», cu mai multe copii ale genei normale), genei normale),

metabolizatorii rapizi («rapid metabolizatorii rapizi («rapid metabolizers», cu gena normală) metabolizers», cu gena normală)

metabolizatorii lenţi («poor metabolizatorii lenţi («poor metabolizers», cu o genă inactivă sau metabolizers», cu o genă inactivă sau absentă). absentă).

CYP2D6CYP2D6 - 3 - 3 fenotipuri în populaţie fenotipuri în populaţie

Există o variaţie etnică importantă în Există o variaţie etnică importantă în prevalenţa fenotipurilor. prevalenţa fenotipurilor.

Prevalenţa metabolizatorilor lenţi în Prevalenţa metabolizatorilor lenţi în populaţia albă estepopulaţia albă este::5-10% pentru CYP2D6, 5-10% pentru CYP2D6, 0,2 - 1% pentru CYP2C9 0,2 - 1% pentru CYP2C9 2 - 4% pentru CYP2C19. 2 - 4% pentru CYP2C19.

Farmacogenetica şi polimorfismul diferitelor enzime implicate în metabolismul medicamentelor

Polimorfismul genetic este descris şi Polimorfismul genetic este descris şi pentru alte enzime care intervin în pentru alte enzime care intervin în metabolismul medicamentelor, de metabolismul medicamentelor, de exempluexemplu::N-acetiltransferaza şi tiopurin-S-metiltransferaza.

Polimorfismul proteinelor de Polimorfismul proteinelor de transporttransport

proteinele din familia transportorilor proteinele din familia transportorilor membranarimembranari -- fixatori de ATP (numiţi fixatori de ATP (numiţi şi transportori ABC)şi transportori ABC), ,

în special în special glicoproteina P, codificată , codificată de gena ABCB1 (numită şi MDR1 de de gena ABCB1 (numită şi MDR1 de la Multiple Drug Resistence).la Multiple Drug Resistence).


Funcţia principală este efluxul celular Funcţia principală este efluxul celular de substrate (şi deci de numeroase de substrate (şi deci de numeroase medicamente) sau, mai clar, excreţia medicamente) sau, mai clar, excreţia de xenobiotice şi metaboliţi în urină, de xenobiotice şi metaboliţi în urină, bilă, lumen intestinal). bilă, lumen intestinal).

Ea acţionează şi la nivelul barierei Ea acţionează şi la nivelul barierei creier-sânge din plexurile coroide, creier-sânge din plexurile coroide, limitând acumularea multor droguri în limitând acumularea multor droguri în creier.creier.


În structura genei ABCB1 au fost În structura genei ABCB1 au fost identificate două polimorfisme SNPs, identificate două polimorfisme SNPs, în codonul 21 şi 26, care s-au dovedit în codonul 21 şi 26, care s-au dovedit a fi asociate cu variaţii în a fi asociate cu variaţii în disponibilitatea drogurilor, disponibilitatea drogurilor, concentraţiile plasmatice sau efectul concentraţiile plasmatice sau efectul lor (spre exemplu, în tratamentul lor (spre exemplu, în tratamentul epilepsiei sau în terapia epilepsiei sau în terapia antitumorală).antitumorală).

Polimorfismul genetic ce Polimorfismul genetic ce influenţează ţintele influenţează ţintele

medicamentelormedicamentelorVariaţiile genetice în ţintele de acţiune Variaţiile genetice în ţintele de acţiune

a medicamentelor (de exemplu a medicamentelor (de exemplu receptorii) pot avea un efect receptorii) pot avea un efect important asupra eficacităţii lorimportant asupra eficacităţii lor..

ExEx.: .: polimorfismul genei ADRB2 pentru adrenoreceptorul-2, ţinta , ţinta celor mai frecvent utilizate celor mai frecvent utilizate medicamente în medicamente în astmul bronşic, dar , dar şi în alte afecţiuni.şi în alte afecţiuni.


medicamentelormedicamentelor Diferite variante (SNPs) ale genei Diferite variante (SNPs) ale genei

influenţează funcţia receptorului (procesul influenţează funcţia receptorului (procesul de transducţie a semnalului) şi răspunsul de transducţie a semnalului) şi răspunsul farmacologic la o serie de medicamente farmacologic la o serie de medicamente ca:ca:Antagoniştii β2-adrenergici (folosiţi

pentru vasodilataţie sau bronhodilataţie în astm)

Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) sau inhibitori de arahidonat-5-lipooxigenază (ALOX5).


medicamentelormedicamentelor Un polimorfism genetic există de Un polimorfism genetic există de

asemenea pentru genele jucând un rol în asemenea pentru genele jucând un rol în apariţia unor boli şi astfel efectul unui apariţia unor boli şi astfel efectul unui medicament poate fi influenţat. medicament poate fi influenţat. Polimorfismul genetic la nivelul factorului Polimorfismul genetic la nivelul factorului V este un exemplu. V este un exemplu.

Femeile cu varianta «factor V Leiden» a genei care codifică factorul V au un risc crescut de tromboembolie venoasă.

Exemple de tulburări Exemple de tulburări farmacogeneticefarmacogenetice

În tulburările farmacogenetice sunt incluse:deficienţe enzimatice cu reacţii adverse deficienţe enzimatice cu reacţii adverse

la medicamentela medicamenteboli genetice precipitate şi/sau boli genetice precipitate şi/sau

complicate de unele medicamentecomplicate de unele medicamente

Deficienţe enzimatice cu reacţii Deficienţe enzimatice cu reacţii adverse la medicamenteadverse la medicamente

Deficienţa în glucozo-Deficienţa în glucozo-fosfatdehidrogenază (G-6PD)fosfatdehidrogenază (G-6PD) este este cea mai comună deficienţă cea mai comună deficienţă enzimatică umană, estimându-se că enzimatică umană, estimându-se că 400 milioane de oameni sunt afectaţi 400 milioane de oameni sunt afectaţi de această enzimopatie. Descrisă în de această enzimopatie. Descrisă în 1956, boala prezintă un beneficiu, ea 1956, boala prezintă un beneficiu, ea conferă persoanelor cu această conferă persoanelor cu această deficienţă rezistenţă la malarie.deficienţă rezistenţă la malarie.

Deficienţa în glucozo-fosfatdehidrogenază (G-6PD)

Gena care codifică Gena care codifică G-6PD este localizată pe G-6PD este localizată pe cromozomul Xq28.cromozomul Xq28.

Mutaţii ale acestei gene determină diferite Mutaţii ale acestei gene determină diferite forme de boală, mai frecvent la sexul forme de boală, mai frecvent la sexul masculin (transmitere recesiv-X-linkată). masculin (transmitere recesiv-X-linkată).

Sunt cunoscute peste 400 de variante alelice, Sunt cunoscute peste 400 de variante alelice, cu penetranţă diferită, cu penetranţă diferită, expresie fenotipică expresie fenotipică diferită, diferită, diferite populaţii având diferite tipuri diferite populaţii având diferite tipuri de mutaţii: în Egipt există varianta alelică de mutaţii: în Egipt există varianta alelică numită numită "Mediteraneană" iar în Japonia "Mediteraneană" iar în Japonia varianta alelică varianta alelică numită numită "Japoneză"."Japoneză".

Deficienţa în glucozo-Deficienţa în glucozo-fosfatdehidrogenază (G-6PD)fosfatdehidrogenază (G-6PD) Defectul enzimatic antrenează reacţii hemolitice Defectul enzimatic antrenează reacţii hemolitice

(hemoliză eritrocitară), fie ocazional la (hemoliză eritrocitară), fie ocazional la administrarea unor medicamente, fie spontan administrarea unor medicamente, fie spontan (când gena patologică are penetranţă mai mare). (când gena patologică are penetranţă mai mare).

defectul enzimaticdefectul enzimatic hemoliza eritrocitelor hemoliza eritrocitelor se se declanşează brusc, după administrarea unor declanşează brusc, după administrarea unor medicamentemedicamente caca::

sulfamide, antipiretice, antimalarice, antalgice, în stări infecţioase, de asemenea, posibil în timpul perioadei de hiperbilirubinemie neonatală.

Simptomele dispar însă după întreruperea Simptomele dispar însă după întreruperea medicaţiei.medicaţiei.

Deficienţa în glucozo-Deficienţa în glucozo-fosfatdehidrogenază (G-6PD)fosfatdehidrogenază (G-6PD)Sunt mai bine conturate Sunt mai bine conturate 44 tipuri de tipuri de

deficienţe în G-6PDdeficienţe în G-6PD: : 2 forme severe, cu anemie hemolitică

cronică; 1 formă caracterizata prin deficienţă

moderată şi hemoliză intermitentă şi 1 formă, în care deficienţa se exprimă

doar episodic, tranzitor, până la încetarea factorului declanşator.

Deficitul în colinesterazăDeficitul în colinesterază

Una dintre cele mai dramatice reacţii farmacodinamice.

Deficitul enzimatic, determinat monogenic Deficitul enzimatic, determinat monogenic ADAD antrenează brusc antrenează brusc,, după administrarea de după administrarea de relaxante muscularerelaxante musculare,, paralizii de tipul „stop paralizii de tipul „stop respirator”, necesitând oprirea imediată a respirator”, necesitând oprirea imediată a administrării medicamentelor respective.administrării medicamentelor respective.

Existenţa în populaţie a mai multor forme Existenţa în populaţie a mai multor forme alelice patologice, antrenează -în funcţie de alelice patologice, antrenează -în funcţie de expresia genei- diferite moduri de reacţii expresia genei- diferite moduri de reacţii adverse la medicamentele mai sus notate.adverse la medicamentele mai sus notate.

Hipertermia malignăHipertermia malignă

HM HM = = sindrom cu caracter ereditar, rar, care sindrom cu caracter ereditar, rar, care afectează în special musculatura scheletică, afectează în special musculatura scheletică, transmis transmis AD, AD, se declanşează brusc după se declanşează brusc după administrarea de anestezice sau miorelaxante.administrarea de anestezice sau miorelaxante.

Defectul de bază nu este complet cunoscut, se Defectul de bază nu este complet cunoscut, se pare că este legat de echilibrul calciului în pare că este legat de echilibrul calciului în sarcoplasma celulei musculare. sarcoplasma celulei musculare.

La foarte scurt timp de la administrarea La foarte scurt timp de la administrarea medicamentelor, se declanşează reacţia adversă, medicamentelor, se declanşează reacţia adversă, cu hipertermie marcată, rigiditate musculară, cu hipertermie marcată, rigiditate musculară, tahipnee, hipoxie, acidoză respiratorie şi chiar tahipnee, hipoxie, acidoză respiratorie şi chiar stop cardiac, dacă administrarea medicamentelor stop cardiac, dacă administrarea medicamentelor nu este oprită. nu este oprită.

Carenţa în acetil-transferazăCarenţa în acetil-transferază

DeficitDeficit enzimatic determinat enzimatic determinat ARAR. . Polimorfismul acetilării a fost identificat prima dată Polimorfismul acetilării a fost identificat prima dată

la bolnavii cu la bolnavii cu tuberculoză trataţi cu izoniazidă. Acetilatorii lenţi, homozigoţi pentru o alelă

NAT2 deficientă au o concentraţie plasmatică au o concentraţie plasmatică crescută a medicamentului, la o terapie standard crescută a medicamentului, la o terapie standard şi dezvoltă o şi dezvoltă o neuropatie periferică, toxică.

Acetilatorii rapizi au frecvent eşecuri ale terapiei au frecvent eşecuri ale terapiei cu izoniazidă administrată o dată pe săptămână. cu izoniazidă administrată o dată pe săptămână. Dacă sunt hipertensivi necesită o doză mai mare Dacă sunt hipertensivi necesită o doză mai mare de hidralazină pentru controlul tensiunii arterialede hidralazină pentru controlul tensiunii arteriale

Deficitul în alfa-1-antitripsinăDeficitul în alfa-1-antitripsină

Deficit enzimatic determinat AR, cu expresie Deficit enzimatic determinat AR, cu expresie clinicclinică variabilă. ă variabilă.

Enzima alfa-1-antitripsină este o glicoproteină Enzima alfa-1-antitripsină este o glicoproteină codificată de o genă situată pe cromozomul 14 şi codificată de o genă situată pe cromozomul 14 şi constituie un inhibitor al proteazelor, având rolul constituie un inhibitor al proteazelor, având rolul de a proteja elastina din ţesuturi faţă de efectul de a proteja elastina din ţesuturi faţă de efectul proteazelor. Gena care codifică această enzimă proteazelor. Gena care codifică această enzimă prezintă polimorfism alelic, alelele fiind: normală prezintă polimorfism alelic, alelele fiind: normală (N), cu mutaţie (Z, S) sau complet absentă (nulă - (N), cu mutaţie (Z, S) sau complet absentă (nulă - n). n).

Riscul de a dezvolta boala priveşte subiecţii cu Riscul de a dezvolta boala priveşte subiecţii cu genotip n/n, Z/n sau Z/Z şi este variabil chiar între genotip n/n, Z/n sau Z/Z şi este variabil chiar între subiecţii cu acelaşi genotip. subiecţii cu acelaşi genotip.


Se descriu două principale forme de afectare:

Afectarea hepatică

manifestată în principal la copii, cu hepatomegalie şi anomalii biologice hepatice.

Aceşti copii pot evolua spre ciroză, necesitând adesea recurgerea la transplant hepatic.


Se descriu două principale forme de afectare: Afectarea pulmonară, ,

tradusă prin emfizem generalizat panlobular, tradusă prin emfizem generalizat panlobular, survenit la un subiect cu vârstă mai redusă survenit la un subiect cu vârstă mai redusă decât vârsta la care ar surveni la un individ fără decât vârsta la care ar surveni la un individ fără deficienţă de alfa-1-antitripsină. deficienţă de alfa-1-antitripsină.

Riscul de a dezvolta un emfizem este major la Riscul de a dezvolta un emfizem este major la persoanele fumătoare şi la cei care lucrează în persoanele fumătoare şi la cei care lucrează în mediu cu noxe chimice. mediu cu noxe chimice.

Severitatea atingerii respiratorii este forte Severitatea atingerii respiratorii este forte variabilă iar tratamentul emfizemului pulmonar variabilă iar tratamentul emfizemului pulmonar determinat de acest deficit enzimatic beneficiază determinat de acest deficit enzimatic beneficiază de administrarea IV de alfa-1-antitripsină, a cărei de administrarea IV de alfa-1-antitripsină, a cărei eficienţă nu este întotdeauna dovedită.eficienţă nu este întotdeauna dovedită.

Boli genetice precipitate şi/sau Boli genetice precipitate şi/sau complicate de unele medicamentecomplicate de unele medicamente

UneleUnele substanţe medicamentoase fără efecte secundare substanţe medicamentoase fără efecte secundare majore pentru cei mai mulţi dintre indivizi, pot declanşa majore pentru cei mai mulţi dintre indivizi, pot declanşa agravarea manifestărilor la pacienţii cu boli geneticeagravarea manifestărilor la pacienţii cu boli genetice::

DiureticeleDiureticele administrate la persoanele cu predispoziţie administrate la persoanele cu predispoziţie

genetică pentru genetică pentru gută,gută, antrenează o marcată antrenează o marcată hiperuricemie prin diminuarea excreţiei urinare a hiperuricemie prin diminuarea excreţiei urinare a acidului uric, agravând starea preexistentă.acidului uric, agravând starea preexistentă.

În hemocromatoză se accentuează tulburările se accentuează tulburările tabloului clinic după administrarea de medicamente ctabloului clinic după administrarea de medicamente cu u FeFe, în alimentaţia cu alimente sau cu apă bogate în , în alimentaţia cu alimente sau cu apă bogate în FeFe şi şi după ingestia de alcool; acesta din urmă, amplificând după ingestia de alcool; acesta din urmă, amplificând absorbţia fierului, antrenează leziuni hepatice şi implicit absorbţia fierului, antrenează leziuni hepatice şi implicit agravarea evoluţiei bolii.agravarea evoluţiei bolii.

Boli genetice precipitate şi/sau Boli genetice precipitate şi/sau complicate de unele medicamentecomplicate de unele medicamente

PorfiriiPorfirii: : administrarea unor medicamente ca barbiturice, sulfamide, hormoni estrogeni, tranchilizante, anestezice, sustanţe contraceptive ca şi ingestia de alcool, exacerbează tabloul simptomatic (în porfiriile asimptomatice, substanţele de mai sus pot declanşa debutul bolii).

În anomaliile genetice hemoragipare (hemofilii) administrarea aspirinei poate exacerba starea hemoragipară.

Perspectivele farmacogeneticiiPerspectivele farmacogeneticii

Există însă dificultăţi serioase în evaluarea Există însă dificultăţi serioase în evaluarea componentei ereditare a răspunsului la componentei ereditare a răspunsului la medicamente:medicamente: Cunoştinţe incomplete despre farmacocinetică Cunoştinţe incomplete despre farmacocinetică

şi mecanismul de acţiune a unor medicamente.şi mecanismul de acţiune a unor medicamente. Răspunsul organismului la droguri are un Răspunsul organismului la droguri are un

determinism poligenic, fapt ce necesită determinism poligenic, fapt ce necesită identificarea multiplelor gene implicate şi identificarea multiplelor gene implicate şi stabilirea relaţiei dintre efectele stabilirea relaţiei dintre efectele medicamentelor şi anumite polimorfisme ADN medicamentelor şi anumite polimorfisme ADN ale acestor gene.ale acestor gene.

Realizarea dificilă a studiilor familiale; Realizarea dificilă a studiilor familiale; necesitatea unui număr mare de pacienţi necesitatea unui număr mare de pacienţi expuşi la drog şi urmăriţi expuşi la drog şi urmăriţi à la longueà la longue. .


Relaţiile farmacogenetice trebuie Relaţiile farmacogenetice trebuie validate pentru fiecare indicaţie validate pentru fiecare indicaţie terapeutică şi în diferite grupuri terapeutică şi în diferite grupuri etnice, din cauza heterogenităţii etnice, din cauza heterogenităţii populaţiilor.populaţiilor.

Existenţa unei dileme bioetice legate Existenţa unei dileme bioetice legate de furnizarea de date prognostice şi de furnizarea de date prognostice şi alegerea terapiei.alegerea terapiei.


Dezvoltarea geneticii moleculare şi Dezvoltarea geneticii moleculare şi amplificarea cunoştinţelor despre genomul amplificarea cunoştinţelor despre genomul uman şi acţiunea genelor va avea un impact uman şi acţiunea genelor va avea un impact major asupra producerii medicamentelor şi major asupra producerii medicamentelor şi administrării lor, într-un mod care este greu administrării lor, într-un mod care este greu de imaginat astăzi.de imaginat astăzi.

În mod cert ele vor duce la identificarea În mod cert ele vor duce la identificarea unor noi medicamente, precum şi la unor noi medicamente, precum şi la ameliorarea eficacităţii şi siguranţei ameliorarea eficacităţii şi siguranţei medicamentelor în toate specialităţile medicamentelor în toate specialităţile medicale.medicale.

Domeniile cercetării Domeniile cercetării farmacogenomicefarmacogenomice

Domeniile cercetării farmacogenomice sunt reprezentate de:Identificarea genelor cauzatoare de boală Identificarea genelor cauzatoare de boală

ce pot fi manipulate prin medicamente.ce pot fi manipulate prin medicamente.Identificarea polimorfismelor genetice Identificarea polimorfismelor genetice

implicate în metabolizarea implicate în metabolizarea medicamentelor (la cele trei niveluri: medicamentelor (la cele trei niveluri: enzime de biotransformare şi conjugare, enzime de biotransformare şi conjugare, proteine de transport, receptori).proteine de transport, receptori).

Domeniile cercetării Domeniile cercetării farmacogenomicefarmacogenomice

Reprezentate de: Stratificarea medicamentelor în funcţie de Stratificarea medicamentelor în funcţie de

polimorfismul mononucleotidic, adică polimorfismul mononucleotidic, adică individualizarea terapiei medicamentoase în individualizarea terapiei medicamentoase în funcţie de profilul genetic individual, pentru a evita funcţie de profilul genetic individual, pentru a evita reacţiile adverse.reacţiile adverse.

Stratificarea genetică populaţională prin scanarea Stratificarea genetică populaţională prin scanarea genomului uman pentru identificarea genelor genomului uman pentru identificarea genelor implicate în răspunsul la tratament.implicate în răspunsul la tratament.

Determinarea tipurilor de expresie genică Determinarea tipurilor de expresie genică (proteom) în ţesuturile ţintă, precum şi a (proteom) în ţesuturile ţintă, precum şi a interacţiunii dintre medicament şi receptorul ţintăinteracţiunii dintre medicament şi receptorul ţintă..

Sperante de viitorSperante de viitor Costurile actuale pentru asemenea „screeninguri Costurile actuale pentru asemenea „screeninguri

farmacogenomice” sunt mari, dar cu siguranţă farmacogenomice” sunt mari, dar cu siguranţă tehnologia microcipurilor („microarray”) se va dezvolta, tehnologia microcipurilor („microarray”) se va dezvolta, iar beneficiile reducerii frecvenţei răspunsurilor adverse iar beneficiile reducerii frecvenţei răspunsurilor adverse şi ale creşterii eficienţei terapeutice vor justifica şi ale creşterii eficienţei terapeutice vor justifica investiţiile.investiţiile.

„ „ Medicina predictivă şi individualizată”, personalizată în Medicina predictivă şi individualizată”, personalizată în funcţie de genotipul individului afectat şi tratat, este funcţie de genotipul individului afectat şi tratat, este realmente posibilă, dar nu într-un viitor foarte apropiat. realmente posibilă, dar nu într-un viitor foarte apropiat.

In acest efort sunt implicate cele mai prestigioase foruri In acest efort sunt implicate cele mai prestigioase foruri medicale: Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS), medicale: Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS), Comisiile de sanatate ale Uniunii europene, dar şi cele Comisiile de sanatate ale Uniunii europene, dar şi cele mai importante fabrici din industria farmaceutică.mai importante fabrici din industria farmaceutică.

http://www.ageofpersonalizedmedicine.org/

Documents

Curs 14_ Farmacogenetica