FIZIC FARMACEUTIC

CURS 6

PROF.DR. DOINA DRGNESCU

FIZICA MOLECULAR n NOIUNI GENERALE TEORIA CINETICO-MOLECULAR:

Formula fundamental a presiunii unui gaz ideal Interpretarea cinetico-molecular a temperaturii Teorema echipartiiei energiei - Boltzmann

n GAZE REALE Izotermele Andrews Ecuaia de stare a lui Van der Waals

n AEROSOLI

NOIUNI GENERALE

1. Termodinamica = studiaz fenomene termice fr a considera structura i micarea particulelor constituente ale corpurilor

Are la baz rezultate experimentale enunate sub form de principii

2. Teoria cinetico-molecular (TCM) = studiaz fenomenele termice pornind de la structura corpurilor i de la micarea termic a particulelor ce intr n componena lor.

- TCM face legtura ntre proprietile macroscopice ale substanelor i cele microscopice

LEGILE GAZELOR nGazele ideale respect legi foarte simple, stabilite pe cale experimental nParametrii de stare: presiunea (p), volumul (V), temperatura (T) i masa gazului ( )

1.Transformarea izobar

La presiune constant, volumul unei mase de gaz ideal variaz direct proporional cu temperatura absolut .

p = const. V = T

Dac: gazul se afl iniial la V0 i T0 n urma transformrii izobare V i T. Pentru transformarea ntre cele dou stri:

V = V0 (1 + p t)

0 0

V TV T

=

Transformarea izocor ( Legea Charles )

Presiunea unei mase de gaz meninut la volum constant variaz direct proporional cu temperatura absolut .

V = const. ; m = const. ; p = T sau: p = po (1 + v t )

unde, v = 1 / To = 0,00366 K-1

v= p este acelai pentru toate gazele (nu depinde de natura gazului)

2 1 0

2 1 0

p p pT T T

= =

Transformare izoterm (Legea Boyle - Mariotte )

La T= ct , produsul dintre presiunea i volumul unei mase de gaz este constant .

T = const. ; m = const.; p2 V2 = p1 V1 = po Vo

ECUAIA TERMIC DE STARE A GAZULUI IDEAL

nEcuaia transformrii generale nPentru = 1 kmol:

p0 = 1,013 105N /m2

T0 = 273,15 K R = 8,314 J.mol -1 K-1 n V0 = 22,4 m3/ kmol

n p V = R T

1 1 2 2 0 0

1 2 0

...pV p V p V ctT T T

= = = =

0 0

0

pp VV RT T

= =

FORMULA FUNDAMENTAL A PRESIUNII UNUI GAZ IDEAL n TCM

nDefiniie TCM = Exprim relaia dintre parametrii macroscopici unui gaz (p, t, V, d, etc.) i parametrii microscopici (M molecular, v, Ec) -Utilizeaz modelul gazului ideal:

- moleculele = sfere punctiforme cu dim. neglijabile, - ntre care nu exist fore de interaciune, - ciocniri elastice, - ntre ciocniri micarea este rectilnie i uniform, - agitaie termic izotrop -conservarea impulsului i a Ec.

n p se distribuie n mod egal pe toi pereii 1/3 din molecule se vor distribui pe fiecare ax de coordonate:

Formula fundamental a gazului ideal Dac scriem formula presiunii (pt. 1 kmol) sub forma : ntiind c:

Dependena p gazului de Ec a m. de translaie

20

13

p nm v=

223 2mvp n=

2

2Tmv = 2

3 Tp n=

Formula fundamental a presiunii : Presiunea unui gaz depinde de T absolut i de

numrul de molecule din unitatea de volum.

Np kTV

= p nkT=0

NnV

=

INTERPRETAREA CINETICO-MOLECULAR A TEMPERATURII Temperatura = msur a Ec a particulelor constituente

aflate n micare. - param. macroscopic care msoar agitaia termic a

sistemului

32TkT =

TEORIA CINETICO-MOLECULAR APLICAT LA GAZELE BIATOMICE I POLIATOMICE

n Premiza: moleculele unui gaz aflate n micare au Ec Energia unui molecule de gaz ideal =

energia de translaie energia de rotaie energia de vibraie (dac molecula particip la toate aceste forme de micare)

Energia intern a gazului = suma E tuturor moleculelor Energia molar = suma energiilor pentru 1 kmol de gaz

n Grade de libertate = parametrii geometrici (distane, unghiuri) capabili s descrie:

poziia geometria i micarea unui punct sau sistem de puncte n spaiu

Principiul echipartiiei energiei pe grade de libertate (principiul lui Boltzmann)

Energia unui sistem fizic la echilibru, la nivel molecular, se distribuie n mod egal pe numrul de grade de libertate ale sistemului.

GAZE REALE. IZOTERMELE Andrews

nPentru gazele reale legile gazelor nu mai sunt riguros respectate ABATERI: Gazul ideal: pt. 1 kmol de gaz (T=ct) presiunea are o anumit valoare, funcie de volumul acestuia, iar coeficientul de compresibilitate (Z) = const. indiferent de p i T. 1. La gazele reale coeficientul de compresibilitate Z variaz cu presiunea

.

pVz constRT

= =

La gazele reale coeficientul de compresibilitate z variaz cu presiunea

2. La gazele ideale la p = ct. i la V = ct. coef. de dilatare p i v este acelai:

v = p =1/T0 = 0,00366K-1; La gazele reale p depinde de natura gazului i de p

Gazele reale au proprietatea de a se lichefia la p ridicate i la T joase.

Trecerea de la starea gazoas la starea lichid se face n mod continuu, ntre cele dou stri fiind o legtur de continuitate.

Andrews - studiu pe CO2 La comprimarea gazului ntr-un cilindru cu piston, n domeniul p joase, micorarea V creterea p (~ gazele ideale cu c gazul real > compresibil (poriunea AB)

n La o anumit presiune (B) apar primele picturi de lichid.

n Micornd n continuare V, p nu mai crete, n schimb crete cantitatea de lichid (poriunea BC).

n n starea corespunztoare punctului C = toat cantitatea de gaz s-a lichefiat.

n Oricare punct de pe poriunea orizontal (BC) a izotermei = stare de echilibru gaz - lichid

n = vapori saturai

Repetnd compresia CO2 la T se constat:

n Cu ct valoarea T ( = const.) la care se face compresia este > p vap. saturai > poriunea orizontal a izotermelor <

n La o anumit T (T =31,1oC pentru CO2) poriunea orizontal = un pct. de inflexiune = punct critic, iar T = t critic (Tc) izoterma ce trece prin acest punct = izoterm critic

n La T> Tc: gazul real nu se mai lichefiaz, orict de mare ar fi presiunea izotermele obinute ~ gazului ideal

n Unind punctul critic cu extremitile poriunilor orizontale ale izotermelor, curb de saturaie

Izoterma critic mpreun cu curba de saturaie mparte spaiul fazelor (p,V) n patru domenii : a) sub curba de saturaie = domeniul vaporilor saturai n echilibru cu lichidul din care au provenit; b) deasupra izotermei critice = starea gazoas vapori nesaturai care se afl la T > Tc

c) ntre ramura stng a curbei de saturaie i izoterma critic = domeniul fazei lichide d) ntre ramura dreapt a curbei de saturaie si izoterma critic = domeniul vaporilor nesaturai (la T < Tc) pot fi lichefiai prin compresie izoterm.

Punctul critic = starea critic a subst. respective - se caracterizeaz prin parametrii Tc, pc , Vc. n starea critic :

- vaporilor = lichidului, - cldurile specifice c vap= c lichid - = 0 (nu exist S de separare ntre lichid i vap.)

ECUAIA DE STARE Van der Waals n stabilirea unei ecuaii de stare pentru starea critic

Ipotezele stabilirii ecuaiei de stare la gazele ideale: ntre moleculele gazului nu se exercit F de interaciune molecule = punctiforme volum = neglijabil n raport cu V total au fost reconsiderate

pentru gazele reale.

Au fost necesare dou corecii: 1. corecia de volum: moleculele gazului au V propriu, care

ocup o fraciune din volumul disponibil (V compresibil < cel considerat la g.i.)

2. corecia de presiune : ntre moleculele gazului se exercit F de interacie.

nJ.D. van der Waals - Ec. de stare bazat pe modificarea ec. de stare a gazelor ideale.

Aproximeaz comportarea fluidelor reale dimensiunea moleculelor i F de atracie dintre ele

Ecuaia red comportarea gazelor n starea critic. pentru gazele reale volumul "liber" pe mol < V molar = "covolum" = b

p (v - b) = R T

n Datorit reducerii V crete nr.ciocnirilor cu pereii > p n ntre moleculele gazului real F de atracie = F van der Waals. Efectul F de atracie ~ nr. de particule din unitatea de volum sau

invers proporional cu volumul molar. Datorit F intermoleculare gazul va ocupa (pentru o p extern dat)

un V < V pe care l-ar ocupa un gaz ideal. gazul acioneaz ca i cum ar fi supus unei p suplimentare fa de

presiunea aplicat din exterior. Presiune suplimentar este :

2sapV

=

Ecuaia de stare a lui Van der Waals p = presiunea gazului V = V molar al gazului (V vasului n care se afl gazul raportat la

numrul de molecule) R = constanta gazelor ideale T = temperatura absolut a = constant, msur a atraciei ce se manifest ntre molecule b = constant care arat V pe care l ocup o particul din V total a i b depind de natura gazului real

- pot fi determinate cu ajutorul parametrilor strii critice

( )2ap v b RTV

+ =

Prelucrarea simpl a ecuaiei conduce la o ecuaie de gradul III n V : Ecuaia are trei rdcini reale: v1, v2, v3 i ar putea fi scris sub forma:

(v - v1) (v - v2) (v - v3) = 0 La temperatura critic Tc cele trei rdcini sunt egale ntre ele i egale cu volumul critic Vc:

V1 = V2 = V3 = Vc (V - Vc) = 0

( )

( )( )2

2 2

3 2 2

23 2

3 2

/ :

0

ap V b RTV

pV a V b RTV

pV pV b aV ab RTV paV ab RTVV V bp p pRT a abV V b Vp p p

+ = + =

+ =

+ =

+ + =

Reprezentarea grafic a ecuaiei van der Waals

(v - v1) (v - v2) (v - v3) = 0 V1 = V2 = V3 = Vc

Aplicatii ale fizicii moleculare in domeniul farmaceutic

AEROSOLI

DEFINITIE

Dubl semnificaie : n un sistem fizic eterogen, bifazic sau trifazic

- aerosolii reprezint o dispersie coloidal de lichid sau solid ntr-o faz gazoas;

n Dispozitivul - care permite generarea aerosolilor

DEFINITIE

Sistemul dispers eterogen bifazic sau trifazic este format din: nfaz dispersat (faza intern)

un lichid care va fi eliberat sub form de picturi fine, cu diametrul = 0,05 - 5 m sau

un solid (o pulbere coloidal), format din particule cu dimensiuni = 5 m i 1000 m;

nfaza dispersant (faza extern) - mediul de dispersie gazos: aer, vapori de ap, gaze comprimate sau gaze lichefiate.

CLASIFICARE Tipul de aerosol

Sistemul dispers Faza intern / faza extern

Forma de administrare

1. Aerosoli - cea

Lichid n gaz Vaporizare: vapori Pulverizare: pulverizaii Nebulizare: nebulizaii Atomizare: spray sau aerosol sub presiune

2. Aerosoli - fum Solid n gaz Combustie: fum

3. Aerosoli - pulbere

Solid n gaz Insuflaii: pulverizaii de pudre

4. Aerosoli - spum

Gaz n lichid Atomizare: spray

Forme farmaceutice presurizate

n La sistemul de substante ce formeaza aerosolul se aplica o presiune ( printr-un gaz sau lichid

propulsor)

Functionare: n Dup activarea sistemului de valv a

recipientului, propulsorii exercit o presiune, care foreaz coninutul s ias prin deschiderea (orificiul) valvei i s produc o dispersare omogen a produsului n faza gazoas (aerul sau propulsorul evaporat).

n = forme farmaceutice presurizate

DESCRIERE

n faza 1: soluia de substan medicamentoas n propulsor sau n amestecul de propulsori cu cosolveni i ali adjuvani, n echilibru cu faza 2;

n faza 2 : faza gazoas format din propulsor i eventual alte componente vola=le.

Producerea aerosolilor

Aerosolii se obin prin dou metode: n1. condensare

evaporare; combustie (ardere )

n2. dispersare ( pulverizare )

Aerosoli obinui prin evaporare n Rezult aerosoli de tip lichid n gaz ( L1 /G2 ) n Formati din substante volatile introduse in apa calda Amestecul are temp. fierbere < dect a fiecrui corp n parte

( ulei volatil i ap ) Conditii de obtinere- substanele medicamentoase : n nu trebuie s aib presiune de vapori crescut ; n s aib capacitate de volatilizare mare la temp. camerei ; n s poat fi antrenate cu vaporii de ap. n Presiunea general a amestecului de vapori (P) este egal

cu suma p pariale ale componentelor (legea lui Dalton ): P = Pa + Pu

Pa- presiunea de vapori a apei Pu - presiunea de vapori a uleiului volatil

Aerosoli obinui prin combustie

n tip solid dispersat n gaz ( S1 / G2 ) n Obinere: prin arderea unor produse

medicamentoase (ex.:igrile medicinale care conin plante

medicinale i substane medicamentoase.) n Rezult un fum de particule solide n aer

care este inhalat de pacient (igri antiasmatice)

Aerosoli obinui prin dispersare (pulverizare )

n Pulverizarea n picturi sau particule foarte fine se face cu aparate presurizate i nepresurizate.

pulverizatoare i nebulizoare Se obin pulverizaii i nebulizaii

n Dispozitivele funcioneaz pe baza legii lui Bernoulli, efectului Venturi.

n Un curent gazos exercit o presiune asupra deschiderii externe a unui tub imersat intr-un lichid, care va produce o depresiune i lichidul va urca n tub datorit presiunii atmosferice mai mari care foreaz ridicarea fluidului.

n La locul de impact al curentului gazos cu lichidul care a urcat n tub are loc dispersarea ( mprtierea, pulverizarea ) lichidului n aer sub form de picturi mici.

n n seciunea foarte ngust viteza = maxim, pd = maxim, ps = minim lichidul din vas se

ridic i este antrenat de curentul de aer (va avea o aciune de aspiraie).

n Cu ct v > pulverizarea este mai fin. n Se obine o dispersie eterogen de gaz n lichid

( G1 / L2 ) n Pp. de func. - pulverizatoarele manuale

mecanice sau cu ultrasunete.

Obinerea aerosolilor cu ageni propulsori

n Se folosesc diverse tipuri de gaze = propulsoare / propelante / ageni de propulsare.

Rolul propulsorului: n creaz presiunea corespunztoare n interiorul

recipientului nchis ermetic i determin expulzarea produsului n momentul deschiderii valvei, determinnd pulverizarea coninutului sau transformarea acestuia n spum.

n Se pot folosi: gaze lichefiate gaze comprimate

n Recipientele = presurizate n Presiunea : [p] = Pa = N/m2

Gaze comprimate n Comportamentul fizic al unui gaz comprimat este descris

de relaia dintre: p, V i t. 1.Gaze comprimate insolubile n produsul presurizat

presiunea dat de legea Boyle Mariotte p2 V2 = p1 V1 = po Vo

2. Gaze comprimate solubile n produsul presurizat (elibereaza faza lichida fara a modifica starea fizica a produsului)

n Legea lui Henry : la T = const. solubilitatea unui gaz ntr-un lichid este ~ cu p parial a acestui gaz n atmosfer, n contact cu solventul.

n Legea lui Charles si Gay Lussac

n Ecuatia de stare a gazelor ideale pV = n RT p = nRT / V

2 1 0

2 1 0

p p pT T T

= =

0 0

V TV T

=

n Presiunea de vapori e caracteristic pentru orice propulsor la o T dat.

n Pentru mai muli propulsori: presiunea de vapori a amestecului de propulsori - legea

lui Dalton: suma presiunilor de vapori pariale pi

n Pentru un amestec de propulsori i solveni volatili : presiunea de vapori total (P) = insumarea presiunilor de vapori pariale ale componentelor volatile x fractia molara pentru fiecare component volatil (Xi)

Factorii fizici care intervin in formularea

aerosolior

1. dimensiunea particulelor solide suspendate 2. umiditatea componentelor ( sub 300 ppm ) 3. Densitatea

1. Dimensiunile particulelor de substan

medicamentoas :

n 1-5 m pentru aerosolii de uz pulmonar ; n 20-40 m pentru aerosolii de uz topic; n ! Nu se vor depi 50 m pentru buna

funcionare a valvei recipientului presurizat.

2. Umiditatea nUmiditatea (a fazei suspendate subst.med., i a propulsorului) afecteaz stabilitatea aerosolului ntrebuie s e < 300 ppm O umiditate crescut mrete gradul de aglomerare a par=culelor suspendate. nPar=culele =nd s se aglomereze imediat dup suspendare sau la scurt =mp, datorit:

solubilitii, umiditii sau creterii cristalelor. nAglu=narea - rezult atunci cnd agregatele devin mari. Gradul de aglomerare este acce-lerat de temperaturile ridicate.

3. Densitatea nComponentele trebuie s prezinte densiti apropiate, pentru a mpiedica fenomenul de sedimentare a par=culelor insolubile. nDensitile ambelor componente (substana suspendat i propulsoare) pot modicate prin adugarea unui compus cu densitate mai mare sau mai mic, n aa fel nct densitile celor dou ingrediente s se apropie.

Stabilitatea fizic a aerosolilor

n sisteme disperse eterogene instabile din punct de vedere termodinamic i au tendina de separare a celor dou faze.

n Instabilitatea fizic a aerosolilor este

determinata de: sedimentare aglomerare, coagulare a particulelor sau picturilor

Sedimentare nDeoarece mediul de dispersie este un gaz, sedimentarea nu se va produce cu o vitez dat de legea lui Stokes i particulele vor cdea mai repede dect prevede aceast formul. nEcuaia Stokes Cunningham:

nA= 0,9 (constanta) n=drumul liber mediu al moleculelor de gaz

Aglomerare, coagulare Se produce:

- la aerosolii cu particule de dimensiuni mari; - datorit ciocnirilor dintre particule.

nCiocnirile duc la o agregare rapid, la o cogulare n particule sau picturi cu dimensiuni mai mari dect cele iniiale, care se depun sub influena forei gravitaionale.

Avantajele aerosolilor farmaceutici

n n urma dispersrii se mrete suprafaa de contact crete eficacitatea terapeutic;

n administrare comod, pratic, facil i rapid permite tratamentul ambulatoriu

n biodisponibilitatea aerosolilor este foarte bun i permite reducerea dozelor cotidiene evit efectele adverse ale unui

tratament pe cale general;

Avantajele aerosolilor farmaceutici

n se evit biotransformarea prin barierele gastrointestinal i hepatic

n administrare topic direct a medicamentelor (pe piele sau mucoase) - prin pulveri-zare se asigur

o distribuie uniform o penetrare mai bun pe pliurile

mucoaselor, pe arsuri i rni

- n recipientele nchise etan i sub presiune, este asigurat stabilitatea fizico-chimic i microbiologic a produsului i medicamentul nu este n contact cu exteriorul dect n momentul prelevrii fiecrei doze.