Fiziopatologia astmului bronşic

DefiniţieAstmul este o boală inflamatorie cronică a căilor aeriene caracterizata prin bronhospasm episodic si reversibil produs ca urmare a unui raspuns bonhoconstrictor exagerat la diversi stimuli.

Tipuri de AB

• Extrinsec (Alergic/Imun)– Atopic - IgE

– Ocupational – IgG

• Intrinsec (Non alergic)– Indus de aspirina

– Indus de infectii

Etiologia AB

Factorii genetici - au o pondere de 35 - 75%

în patogenia AB

- Genele pentru IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF, TNFalfa, interferon (IFN)-gama

Factorii de mediu - Alergenii

- Infectiile respiratorii

- Dezvoltarea intrauterină

Fig. Interacţiunea dintre factorii genetici şi cei de mediu în AB

alergeni

Elementele obstrucţiei bronşice

• bronhoconstricţie• vasodilataţia vaselor

bronşice • edemul tesuturilor

submucoase• hipersecreţie de mucus• descuamarea celulelor

epiteliale

Mecanismele obstrucţiei bronşice

Elementele obstructiei:bronhoconstricţia

vasodilataţia vaselor bronşice

edemul tesuturilor submucoase

hipersecreţie de mucus

descuamarea celulelor epiteliale

Mecanismele obstructiei:

inflamaţia

hiperreactivitatea bronşică

Inflamatia alergica si alergia in AB

Fig. Mecanismul inflamator în astmul bronşic

Inflamatia alergica si alergia in AB

1. Mastocitelor si mediatorilor mastocitari– Activate de legarea alergenului de IgE legate de

suprafata– Mediatorii mastocitari:

• Preformati: histamina, ECF, NCF• Sintetizati de novo: leucotriene, IL-1, 2, 3, 4, 5

si 1, GMCSF, TGF-b, TNF-aReactiile de faza tardiva si astmul– mediatori mastocitariatragerea neutrofilelor,

eozinofilelor, limfocitelor Tfaza tardiva a raspunsului mastocitarcresterea reactivitatii bronsice

Rolul mastocitelor şi mediatorilor mastocitari în AB

Acumulare (recrutare) celulară

Antigen

Fig. Efectele activării mastocitare în AB

Umoral Celular

HistaminăLeukotrine

Bronhospasm

NCF-AECF-A

Ig E

Mastocit

Principalii mediatori mastocitari şi funcţiile lor

Mediatori Funcţii

Mediatori preformaţiHistamina  

ECF-ANCF-ATriptazaChimaza Mediatori neoformaţiProstaglandineLTC4, D4, E4 

LTB4PAF 

Specii reactive de oxigen

Contracţia muşchiului netedCreşterea permebilităţii vasculare, vasodilataţie, secreţie de mucusChemotaxie pentru eozinofileChemotaxie pentru neutrofileContracţia muşchiului netedLeziune epiteliului bronşic  VasodilataţieContracţia muşchiului neted, creşterea permeabilităţii vasculare, vasodilataţie, hipersecreţie de mucusChemotaxie pentru neutrofileVasopermeabilitate, hipersecreţie de mucus, chemotaxie pentru eozinofile şi neutrofileCitotoxicitate, descuamare epitelială

Inflamatia alergica si alergia in AB

2. Eozinofilele– Eliberarea de substante vasoactive si toxice, precum si citokine

care amplifica raspunsul inflamator – MBP este citotoxica pentru epiteliul bronsic

3. Neutrofilele– Producere de ioni superoxid si rol indirect de recrutare a altor

celule (LTB4) – Elastaza neutrofilelor este un secretagog foarte puternic pentru

glandele submucoase din căile aeriene şi celulelor caliciforme 4. Macrofagele

- Au rol de prezentare a antigenului limfocitelor, elibereaza mediatori (LTB4, rol chemotactic), LTC4-D4-E4 (bronhoconstrictie), PAF (bronhospasm tardiv)

Rolul eozinofilelor in AB. Apararea gazdei impotriva inflamatiei

Eozinofilele, prin proteina bazică majoră, au un rol important în lezarea căilor aeriene.

Hiperreactivitate bronsica

Chemotaxie

IL-5

VCAM-1VLA4

Adeziune

Maduvaosoasa

IL-4

IL-5

Vase bronsice

Activare

Limfocit TH2

Proteine baziceMediatori

Recrutarea eozinofilelor in AB

Inflamatia alergica si alergia in AB

5. Limfocitele - Limfocitele T-helper (CD4+) apar tardiv în plămân.- Subpopulatia de limfocite T de tip TH2: IL-4, IL-5

• Il-4: virarea sintezei de imunoglobuline catre Ig E• IL-5: chemotactica pentru eozinofile

Dezechilibrul imun in dezvoltarea AB

Mecanimele inflamatorii în AB

Hiperreactivitatea bronşică

BronhoconstrictoriAgenţi farmacologici

histaminametacolina

Factori fiziciexerciţiul fizichiperventilaţiaaerul rece

Iritanţifumul de ţigarăgaze toxice

Stresul emoţional

InflamatoriAlergeni

praful de casă

blana animalelor

polen

Chimicale ocupaţionale

toluen

Infecţii

virusuri

bacterii

Fig. Sistemul vegetativ în reglarea bronhomotricităţii

Controlul nervos al contractiei bronsiceSistemul colinergic

– Mediatorul său este acetilcolina→ acţonează pe receptorii muscarinici → bronhoconstricţie

1. Receptorii presinaptici M2 →  eliberării de acetilcolină → bronhoconstricţiei. În AB, au fost observate disfuncţii ale receptorilor presinaptici M2 şi ale blocării eliberării de acetilcolină.

2. Receptorii postsinaptici M3 → eliberarea calciului în celulă → bronhoconstricţie

3. Receptorii postsinaptici M2 → determină inhibarea adenilciclaza → acţiunea catecolaminelor.

Sistemul adrenergic1. Mediatorul său este adrenalina →

acţionează pe receptorii beta2 →bronhodilataţie

Controlul nervos al contractiei bronsiceSistemul nonadrenergic noncolinergic (NANC)

• Sistemul NANC inhibitor– Are ca mediatori VIP (peptidul vasoactiv intestinal) şi NO (oxidul nitric)

→ bronhodilatatie– In AB, VIP este distrus de enzimele proteolitice eliberate de

mastocite, iar NO de radicalii liberi formaţi de celulele inflamatorii, în special de eozinofile.

• Sistemul NANC excitator– Este activat prin stimularea fibrelor sezitive C →inflamaţia neurogenă

(bronhoconstricţie, vasodilataţie, creşterea permeabilităţii vasculare, edem, hipersecreţie de mucus, mobilizarea şi activare celulară).

– Mediatorii sistemului NANC excitator sunt substanţa P, neurokininele A şi B, calcitonin gene-related peptide (CGRP).

– In AB, hiperactivitatea substanţei P şi a neurokininelor este explicată fie prin inhibarea degradării lor (inactivarea enzimei endopeptidaza neutră, NEP), fie prin creşterea expresiei receptorilor specifici în condiţii de inflamaţie.

BronhoconstrictieHipertrofie/hiperplazie

Hipersecretiede mucusHiperplazie

Reflex colinergic

Fibroza subepiteliala

Activarea nervilor senzitivi

Eozinofil

Mastocit

Alergen

Limfocit TH2

VasodilatatieVase noi

Extravazarede plasmaEdem

Neutrofil

Mucus

Macrofag

Strat epitelialActivarea nervoasa

Fiziopatologia bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC)

DefinitieBPOC se caracterizează printr-o obstrucţie a căilor aeriene care nu este pe deplin reversibilă. Obstrucţia căilor bronşice este, de obicei, progresivă şi asociată cu un răspuns inflamator anormal al plămânilor la particule nocive şi gaze.

ProteazeElastaza

neutrofilelorMetaloproteinaze

Catepsine

MediatoriLTB4, IL-8,

MCP1, GM-CSF, NO, specii reactive de oxigen, TGF

CeluleMacrofageNeutrofile

Limfocite CD8+Celule epiteliale

EfecteHipersecreţie de

mucusFibroza căilor aerieneDistrugerea pereţilor

alveolari

Fig. Celulele inflamatorii implicate în patogenia BPOC

Etiologia BPOC

Factorii de mediu• Fumatul• Poluarea• Profesia• Infecţiile

Factorii genetici

• Deficitul de a1-antitripsină – Fenotipul ZZ se caracterizeaza prin nivelele

de alfa1-AT la 10-20% din normal şi riscul de dezvoltare a emfizemului pulmonar este foarte crescut.

Fiziopatologia bronşitei cronice

Definiţie• Bronşita cronică este o

inflamaţie cronică nespecifică, cu alterarea structurilor mucosecretante, manifestată clinic prin tuse cu expectoraţie cu evoluţie de minimum trei luni pe an timp de doi ani consecutiv (exluzând alte cauze ca tbc şi bronşiectazie).

Mecanismele bronsitei cronice

• Iritaţia cronică prin substanţele inhalate

• Infecţii respiratorii

• Hipersecreţie de mucus

• Hipertrofia glandelor submucoase

• Creşterea numărului de celule caliciforme în căile aeriene inferioare

SP

Hiperplazia glandelor mucoase

Hiperplazia celulelor caliciforme

Mucus

Nervi senzitiviNervi colinergici ACh

NE

Epiteliu

INFLAMATIE

CitokineROS

• Proteinaze (Elastaza neutrofilelor)

• Acetilcolina• Tahichinine•Citokine (TNF-)

• Oxidanţi

Mecanismul hipersecreţiei de mucus în BPOC

Fiziopatologia emfizemului

DefinitieEmfizemul pulmonar este definit morfopatologic ca o creştere a spaţiilor aeriene distal de bronhiolele terminale. Emfizemul pulmonar se caracterizează prin scăderea elasticităţii pulmonare, prin distrugerea septurilor interalveolare.

Fiziopatologia emfizemului

Emfizem

Deficit ereditar de alfa1-antitripsină

Distrugerea fibrelor elastice din plămân

Scăderea activităţii alfa1-antitripsinei

Fumat Acumulare de celule inflamatorii

Eliberarea elastazei

Acţiune inhibată de alfa1-antitripsină

Fig. Mecanismele emfizemului pulmonar

Fumat

Macrofage alveolare

Neutrofil

PROTEAZE

Distrugerea pereteluialveolar

Hipersecreţie de mucus

Catepsine

Citokine (IL-8)Mediatori (LTB4)

?Limfocite

CD8+

-

MCP-1

Dezechilibrul proteaze-antiproteaze in BPOC