Curs 7 MG Variabilitate

  • Published on
    12-Feb-2018

  • View
    217

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    1/36

    VARIABILITATEA EREDITARVARIABILITATEA EREDITAR

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    2/36

    2

    VARIABILITATEA GENETICprobleme:

    1. Variabilitatea: definiie i !"r!e#. $"taiile %eni&e:

    2.1. Substituiile nucleotidice

    2.2. Deleiile si inseriile nucleotidice mici2.3. Recombinri omoloage nealelice2.4. Expansiunea instabil a repetiiilor

    trinucleotidice

    2.5. Corelaii dintre genotip i !enotip'. $"taiile &romo!omi&e i %enomi&e

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    3/36

    3

    Variabilitatea %eneti&(" ansamblul de !enomenecare produc diferenele genetice

    # $ntre indi)i*iiunei populaii%

    # $ntre pop"laiidi!erite

    +"r!ele de )ariabilitate:1.1. Re&ombin(rile %eneti&e,1.#. $"taiile,1.'. $i%raiile.

    DIVER+ITATE

    EV-L

    /IEEV-L/IE

    1. VARIABILITATEA GENETIC: definiie i surse

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    4/36

    4

    1.1. Re&ombin(rile %eneti&e &R'(

    ) RG" producerea unor &ombinaii %eneti&e noi&recombinani(% prin rearan0areamaterialuluigenetic cuprins $n dou uniti genetice diferite.

    R' presupune* asociere intim + interaciune ,sc-imb e%al

    R' " proces nat"ral normal2 /cea mai maresurs de 0ariabilitate.

    RG: %enomi&e, &romo*omi&e, %eni&e

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    5/36

    5

    R.%enomi&(*

    #$n fe&"ndare/ unirea genomuri gamei

    R.&romo*omial(

    # $n %ameto%ene*(# R. inter&romo*omial(&ana!aa ( " a!ortareaindependent(a cr.omologi/ 223 combinaii posibile /

    gamet cu structur geneticunic.

    # R. intra&romo*omial(&pro!a ( " C- e%al

    R. intra%eni&(/ C e%al$ntre dou gene

    / gen -ibrid &!uiune

    genic(

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    6/36

    1. #. $"taiile1. #. $"taiile

    $"taiil$"ta

    iile:modifi&(ri

    3n !e&)ena

    !a" aran0arean"&leotidelor !e&)enelor2

    din ADN

    ) enaturale%permanente &6(%ereditare

    ) Consecine*) f(r( efe&t,) 0ariaii !enotipice

    normale,) boal(.

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    7/36

    7

    Cla!ifi&area m"taiilorCla!ifi&area m"taiilor&riterii:

    ) $(rimea material"l"i %eneti&:) $. %eni&e

    &18#,locus() $. &romo*omiale

    &anom. structur( &18#,di0i. cel() $. %enomi&e &anom. numr(

    &18#2,di0i. cel(

    ) Tip"l de &el"l( afe&tat(*) $. %erminale/ ereditare) $. !omati&e / clone an.

    / ne#ereditare

    ) Ca"*(:) $. +pontane ma0oritatea2

    / erori de replicare a9D

    / erori de recombinare

    &C inegal( / erori de distribuie

    &nedis:uncie() $. ind"!e; de ag.mutageni

    ) Con!e&ine fenotipi&e< =. germinale*) $. pato%ene) $. ne"tre) $. benefi&e

    < =. somatice / &lone/ cancer%$mbtr>nire

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    8/36

    ?

    C-$ENTARII:

    &1(. =utaiile < $n special cele genomice< suntfre&)ente.

    =. germinale " '4 nn

    =utaiile sunt o &a"*( ma0or( de boal(

    sau depredispoiie la $mboln0ire

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    9/36

    @

    C-$ENTARII:

    &2(. $. !omati&e% produse prin erori de replicare%se a&"m"lea*(cu 0>rsta /efecte la vrsta a III-a

    &58.888,genom,i / corecie erori / una la!iecare replicare genom x 1815di0iiuni /c>te0a mii(

    &3(. $"taiile !pontane" mai !rec0ente ca celeinduse.

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    10/36

    18

    C-$ENTARII:

    &4(. $"taiile ind"!e:< ageni mutageni e5o%eni*

    6 fi*i&i&radiaiile AB% ioniante( < e!ecte relati0 mici

    # &7imi&i&ag. alc-ilani , metilani etc.% ce polueaatmos!era , alimente / e!ecte relati0 gra0e (!umul de igar cel mai important agent

    mutagen exogen

    # biolo%i&i&0irusuri(< ageni mutageni endo%eni*prod"i o5idani &18.888 leiuni ,genom ,i( ; sistemeantioxidante + mecanisme de reparare + antioxidani exogeni.

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    11/36

    11

    1.'. $i%raiile

    $i%raii" tran!fer"l de %ene prin deplasarea incruciarea unui grup de indi0ii dintr#opopulaie $n alt populaie genetic di!erit.

    Surs important de )ariabilitatei 0igoare-ibrid &-eterois(

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    12/36

    12

    #. $TA/IILE GENICE#. $TA/IILE GENICE

    $TA/IILE GENICE: definiie i &la!ifi&are

    $G 8 modi!icri ale sec0eneinucleotidice sau aran:rii9D unei %ene / 0ariante alelice

    m1%ena N m2

    m3

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    13/36

    13

    Cla!ifi&area m"taiilor %eni&e

    dupme&ani!m*

    modifi&area !e&)enei N:) !"b!tit"ii" $nlocuirea unei perec-ide bae &pb(.

    ) deleii" pierderea unei,unor pb) in!erii" introducerea unei,unor pb

    modifi&area aran0(rii N:) re&ombin(ri omoloa%e nealeli&e /

    deleie / duplicaie segmenteADN a!"ifi#area re!etiii"or trinu#"eotidi#e

    AT

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    14/36

    14

    Cla!ifi&area m"taiilor %eni&e

    dupdinami&a*) $. !tabile 9 fi5e

    ) $. in!tabile 9 dinami&edup!e&)enele %eni&e

    impli&ate:) e5oni%) introni) !e&)ene re%latoare

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    15/36

    15

    #.1. +B+TIT/IA NCLE-TIDIC

    $u%stituie & $nlocuirea unui singur nucleotid&ideci a unei pb( " mutaie punctiform.

    S =cel mai fre#'ent tip de mutaientlnit la om.

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    16/36

    1

    a(.Substituia nucleotidic*lo&ali*are intra%eni&(

    Fn E;-NI:a2. Codon !en!a2. Codon !en! /12 &odon !en! !inonim

    / protein NN &silent m.(#2 alt &odon !en!991/ 992 / protein An &missens m.('2 &odon non!en! premat"r /

    protein An !&"rtat( &instabil(

    &non-sens m.(b2. Codon non!en!b2. Codon non!en!// &odon !en!/ protein An

    al"n%it(/ alt &odon non!en!/ protein NN

    ADN N 12 #2 '2TTT TTC CTT ATT

    ARNm AAA AAG GAA AA

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    17/36

    17

    +"b!tit"ia n"&leotidi&(: lo&ali*are intra%eni&(

    Fn INTR-NI:An"lare !it"!"ri de de&"pare:An"lare !it"!"ri de de&"pare: &splice site mutations)5G'H#########9'3G

    absena matisrii / includereaintron $n9Rm/ instabil

    ADN;

    GA66666666666AG

    ARNm

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    18/36

    1?

    +"b!tit"ia n"&leotidi&(: lo&ali*are intra%eni&(

    Fn +ECVEN/ELE DEREGLARE

    / reg 5G # promotor/

    modi!icri cantitati0ealesinteei proteinelor

    / reg 3G < anomalii depoliadenilare/ 9Rminstabil

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    19/36

    1@

    b2. $e&ani!mele po!ibile de prod"&ere a!"b!tit"iilor

    &1(.erori de repli&are a ADN% datorit3mpere&7erii

    %reite&mismatchI( a nucleotidelor $n catena nousintetiat.

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    20/36

    28

    $e&ani!mele po!ibile de prod"&ere a !"b!tit"iilor

    &2(.leiuni pro0ocate$n 9Dde !actori

    mutageni% exogenisau endogeni%&!iici sau c-imici (

    # deaminare%

    # depurinare%# demetilare

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    21/36

    21

    &2. $e&ani!mele reparare a le*i"nilor ADN

    Erorile de $mperec-ere au o fre&)en( mare% deJ1*18.888 &18#4(.

    ) Rata mutaiilor este meninut la un ni0el scut&18#18(

    prin inter0enia unor me&ani!me de re&"noatere ireparare a le*i"nilor&controlul calitii 9DI(.

    ) 9ciunea lor este cuplat cu mecanismele de control apro%re!ieiprin ciclul celular i cuapopto*a.'1 / 'o / 6 reparare / '1 sau apopto

    ) A au o e!icien absolut$n !inal% se produce o mutaie

    nou la !iecare replicare , di0iiune celular.

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    22/36

    22

    $e&ani!mele reparare a le*i"nilor ADN

    ) Tip"ri me&ani!me reparare &R(:R. erorilor de 3mpere&7erea nucleotidelor din cursul

    replicrii

    &mismatch repair "$$R(R. ba*elor 9n"&leotidelor modifi&atedup replicare*

    K exciie a baelor &BER(

    K exciia nucleotidelor &NER(R. r"pt"rilor ADN&sistemul =R(

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    23/36

    23

    $e&ani!mele reparare a le*i"nilor ADN

    !ecanismele de reparare "!!#$ %$N' difer( prin inta lor dar odu" dea#iuneeste asem(n(tor "implicndmultiplegene i enzime mutator))

    ) Etape*< re&"noaterealeiunii 9D%< e5&i*ia!ragmentului de

    9Dmodi!icat &;endonucleaz(< 3ndep(rtareai de%radarea

    !ragmentului &;exonuclea(

    < refa&ereasec0enei normale&;9Dpolimeraa("reparare

    < le%areaei la caten&;ligaa(

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    24/36

    24

    $e&ani!mele reparare a le*i"nilor ADN

    (utaii"e gene"or #e #odifi#) en*ie de re!arare* acumulare rapid( mutaii * #retereasus#e!ti%i"it)ii "a #an#er

    &x.$ mutaiile ,enelor implicate n calea ((R* #an#eru"#o"ore#ta" non+!o"i!o*i# ereditar ,-NCC/= din cancerede colon

    ) Cara&teri!ti&i* apar sub 45#58 ani locliare proximal deung-iul splenic cancere mucinoase instabilitateamicrosateliilor

    &x..$ mutaiile ,enelor implicat n calea -R * #an#eru" de s0nereditar ,gene"e BRCA1 BRCA2/3 Ataxia te"angie#ta*ia

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    25/36

    25

    #.#. DELE/II >I IN+ER/II $ICI

    Del ,ns # care A sunt multiplu de 3 nucleotide /decalarea &de!aarea( &adr"l"ide lectural genei &m.frameshift( / sc-imbarea sec0enei 99$n a0al de del,ins

    Del ,ns a 3 nucleotide , multiplu de 3/ 6 1#n aminoacii

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    26/36

    =ecanismul deproducere a

    deleii 9in!erii:%li!are 9 derapare

    repli&ati)(

    determinat de$mperec-ereade&alat(a unorsecvene repetate

    +e&)enele repetate din &atena no"6!inteti*at( !e alinia*( %reit %li!ea*(3nainte !a" 3napoi2 fa( de !e&)enele

    &omplementare ale &atenei matri(

    A&e!t me&ani!me5pli&( polimorfi!m"l

    mini!ateliilor ie5pan!i"nea repetiiilor

    trin"&leotidi&e

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    27/36

    27

    #.'. REC-$BINAREA GENIC ABERANTre&ombinare omoloa%( nealeli&(2

    9re loc $n profa*a meio*ei I:#3mpere&7erea &sinapsa(

    %reit($ntre regiuniomoloa%e&sec0ene de 9Didentice sau c0asiidentice

    ex.% R1 J R2( dar nealeli&e

    # C-C- ??sc-imb ine%al$ntrecr. omologi ?? deleii%duplicaii% in0ersiia unorsegmente mari

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    28/36

    2?

    Re&ombinarea omoloa%( nealeli&( R-N2

    ) R se produce datorit arhitecturiiI genomului umanConine numeroase regiunile omoloage &Jidentice(*

    ) d"pli&aii !e%mentare &5#18L din genom() !e&)ene repetiti)e mi&i &numr mic de repetiii identice(

    situate $n anumite segmente ale cromoomilor&la,l>ng centromer sau telomere(

    ) R / determin deleii, d"pli&aii, in)er!ii ADN /

    B-LI GEN-$ICE"deose0ite de 0olile cau1ate de alterarea secvenei ,enice'

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    29/36

    2@

    Bolile %enomi&e

    ) Descrise recent &MupsNi% 2882() Orec0ente &18#4(

    ) Fn !uncie de mrimea segmentului implicat&si deci nr de gene( *) boli mendeliene (NF1)) !dr. &" mi&rodeleii (sdr. VCF)

    ) rearan0amente &romo*omiale mari (inversii,izocromozomi).

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    30/36

    38

    #.@. E;

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    31/36

    31

    E5pan!i"nea in!tabil( a repetiiilor trin"&leotidi&e

    ) instabilitateaintergeneraional &meioticI(* e msur ce gena trece < prin meio < de la o generaie la alta /

    nr. repetiiilor trinucleotidice &rete pro%re!i) dar moderat) !e prod"&e oprem"taie pt CGG 8 6# repetiii2 /normal) me&ani!m: %li!are !a" derapare repli&ati)(

    C>nd se a:ungela "n pra% &riti& e5. pt CGG 8 #' repetiii2 /blocarea expresiei genei / m"taie /boal

    boli prin m"taii dinami&ee5pan!i"nea trin"&leotidelor2:

    ) +dr. ; fra%ilprin e5pan!i"nea CGG2 F retard mintal le%at de ;) Boala ="ntin%tonprin e5pan!i"nea CAG2 F boal( ne"rolo%i&(

    de%enetai)() Di!trofia miotoni&(prin e5pan!i"nea CTG2 F afe&i"ne

    ne"rom"!&"lar(

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    32/36

    32

    +indrom"l ; fra%il

    Inciden1/4.000 de nou-nscui de sex masculin.

    Tip de transmitererecesi0 legat de cromosomul Q.

    Geneticmutaia genei FMR1, localizat Xq!.", se ca#acte#izeaz $#in am$li%ica#ea unei sec&ene t#inucleotidice '((,existent )n #egiunea net#anslat *G a genei. +n mod no#mal exist mai $uin de 0 de #e$etiii '(( )n cu#sulo&ogenezei $#int#-o alinie#e e#onat a sec&enelo# '(( se $oate $#oduce c#ete#ea num#ului de #e$etiii la maimult de 00 de sec&ene, cu a$a#iia olii la descendeni.

    Patogenie:)n cazul $#ezenei unei am$li%ic#i t#inucleotidice de 0-00, $e#soana a#e o $#emutaie, existnd un #isc c#escut dea a&ea descendeni ano#mali

    $#ezena a mai mult de 00 de #e$etiii t#inucleotidice dete#min i$e#metila#ea citozinei la ni&elul #egiunii$#omoto# a genei, ceea ce duce la $ie#de#ea %unciei genei

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    33/36

    33

    Boli prin m"taii dinami&e 6&ara&teri!ti&i:

    ) Expansiunea crete $n succesiunea generaiilor / boalaapare mai pre&o&e i e!te mai %ra)( anti&ipaie2

    ) Inten!itatea 9%ra)itatea manife!t(rii bolii depinde"neori de !e5"l p(rintel"i mama < $n sdr. Q !ragil tatl

    < $n boala Tuntington

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    34/36

    34

    #.. EECTELE EN-TI

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    35/36

    35

    Corelaii dintre %enotip i fenotip

    o %en( ? o boal() n "nele boli e5., !i&Jlemia2 m"taia e!te "ni&( la toi

    bolna)ii ? manife!tare identi&( a bolii) n alte boli ? bolna)ii a" m"taii diferite3n a&eeai %en( F

    %ra)it(i dfierite. o %en( ? mai m"lte boli

    ) $"taii diferite 3n %ena RET ? b. =ir!&7pr"n% me%a&olon&on%enital2 &an&er ereditar tiroid( K !"prarenale !dr. $EN2

    ) $"taii diferite a%enei beta6%lobin( ? !i&Jlemia AR2 beta6tala!mia AR2 met7emo%lobinopatia AD2

    mai m"lte %ene ? o boal() B. =ir!&7pr"n% m"taii %ene RET !a" ECE1 !a" EDN'

  • 7/23/2019 Curs 7 MG Variabilitate

    36/36

    3

    =utaiile genice