BOLILE MONOGENICE

Boli monogenice - date generaleBolile monogenice sunt produse prin mutaii care afecteaz o singur pereche de gene alele. Bolile monogenice sunt caracterizate prin fenotipuri anormale, determinate exclusiv de factorii ereditari. Ele reprezint o parte important a patologiei genetice, deoarece sunt numeroase - peste 9.500 de entiti clinice distincte, Per ansamblu sunt relativ frecvente afectnd 1-2% dintre nou-nscuii vii Bolile monogenice se transmit ereditar conform legilor lui Mendel. Investigaia genetic presupune n primul rnd efectuarea anamnezei familiale i a arborelui genealogic.

Boli monogenice - date generalePe baza arborelui genealogic se poate stabili modul de transmitere monogenic al afeciunii (vezi LP):

dominant autosomal sau legat de cromosomul X.

recesiv autosomal sau legat de cromosomul X.

Noiuni generaleBOLI MONOGENICE

Boli monogenice - noiuni generaletransmiterea monogenic = cel mai simplu mod de transmitere recunoatere uoar numeroase dificulti de diagnostic i evaluare a riscului de recuren variabilitatea expresiei fenotipic a mutaiilor (interrelaii genice i influena factori de mediu):penetrana incomplet, expresivitatea variabil, pleiotropia, eterogenitatea genetic specificitatea de organ, consanguinitatea.Vezi curs FUNCIA GENEI

Boli monogenice - noiuni generaleSPECIFICITATEA DE ORGAN

noiune calitativ tipul i localizarea efectelor fenotipice ale genei mutante.

boli dominante care afecteaz mai multe organe sau esuturi.

boala Rendu-Osler (angiomatoza hemoragic ereditar) hemoragii n diferite organe prin ruperea unor hemangioame.

Boli monogenice - noiuni generaleCONSANGUINITATEA

probabilitatea ca descendenii s moteneasc aceeai mutaie genic recesiv i s fie homozigoi afectai. fiecare individ are 3-4 gene recesive cuplu consanguin RISC pentru o boal recesiv grav.coeficient de consanguinitate (F) - probabilitatea copilului provenit dintr-un cuplu consanguin de a fi homozigot (afectat) pentru o gen la nivelul unui locus specific, motenit de la genitorul comun al cuplului parentalcoeficientul de nrudire (R) - proporia medie de gene comune a membrilor unui cuplu consanguin

BOLILE MOLECULARE Studiul bolilor moleculare a relevat existena mai multor tipuri de efecte ale mutaiilor genice asupra fenotipului:mutaii cu pierderea funciei;mutaii cu ctig de funcie;mutaii cu dobndirea de funcii noi;mutaii cu expresie genic ectopic sau heterocronic.

BOLILE MOLECULARE Pentru unele maladii monogenice se cunoate ntregul mecanism patogenic:Gena mutantMutaia care determin afeciunea Modificrile proteiceModificrile celulareModificrile la nivelul unor organe sau a ntregului organism. Aceste boli boli moleculare. > 2000 de afeciuni moleculare.

BOLILE MOLECULARE n raport, cu tipul de deficit funcional, bolile moleculare pot fi mprite n: defecte enzimatice, defecte de transport i de stocaj, defecte ale proteinelor structurale, defecte ale proteinelor implicate n homeostazia organismului; defecte ale proteinelor implicate n expresia genic, defecte ale proteinelor implicate n dezvoltare, defecte ale proteinelor implicate n metabolismul i comunicarea intercelular

DEFICITE ENZIMATICE Erori nnscute de metabolism Intereseaz toate metabolismele.350 de deficite enzimatice (posibil > 3000).De obicei transmitere recesiv (autosomal sau legat de cromosomul X). majoritatea enzimelor normale au activitate catalitic > necesitile fiziologice ale organismului. la heterozigoi (Na sau XNXa) activitate enzimatic 50% proces metabolic normal. la homozigoi (aa) + heterozigoii compui (a1a2) + hemizigoi (XaY) activitatea insuficient bloc metabolic.

DEFICITE ENZIMATICE Efectele blocului metabolic pot fi diferite:acumularea substratului;

absena produsului final de metabolism;

metabolizarea secundar a produsului primar al reaciei;

activarea unui mecanism de feed-back negativ

DEFICITE ENZIMATICE Acumularea substratului absena enzimei blocarea metabolizrii produsului primar al reaciei acumulare; cnd substratul este o molecul mic (difuzibil) snge efecte negative n majoritatea esuturilor de exemplu, acumularea de galactoz n deficitul de galactozo-1-fosfat uridil transferaz);

cnd substratul este o macromolecul acumulare local efecte nocive n esutul unde se formeaz (de exemplu acumularea de glicozaminoglicani n mucopolizaharidoze);

GALACTOZEMIAcea mai frecvent enzimopatie ce afecteaz metabolismul zaharidelor. 1/55.000 de nou-nscui transmitere de tip recesiv autosomal. forma clasic de boal mutaie n gena galactozo-1-fosfat uridil transferazei (GALT):> 150 de mutaii, trei frecvente: Gln188Arg, Lys258Asn Ser135Leu

Galactozo-1-fosfatGlucozo-1-fosfat2Galactoz1UDP-galactozGlicolipide Glicoproteine UDP-glucoz32Glucozo-6-fosfat+Acid galactonicGalactiol 45Metabolismul galactozei1 galactokinaz; 2 - galactozo-1-fosfat uridil transferaz; 3 - uridin difosfat galactozo-4-epimeraza; 4 aldolaz; 5 - oxidazToxic cerebral + hepaticToxic cristalinian

GALACTOZEMIADiagnostic. Manifestrile clinice sugar alimentaia lactat.simptome iniiale: vrsturi i dificulti de hrnire. Ulterior:deficit de cretere, deficit de dezvoltare neuro-psihic, retard mental, cataract semnele de ciroz hepatic (hepatomegalie, icter prelungit). Diagnosticul de certitudine teste biochimice: galactozurie galactozemieiactivitate GALT.

Administrarea de lapte modificri cerebrale, hepatice, renale i oculare

GALACTOZEMIATratament. ndeprtarea galactozei i lactozei din alimentaiefolosirea de formule speciale de lapte praf, evitarea produselor lactate.Profilaxie. screening-ul neonatal al galactozemiei determinarea activitii GALT ntr-o pictur uscat de snge, recoltat prin puncie capilar.Prognosticul. La pacienii netratai insuficien hepatic, retard mental i cataract. Aplicarea precoce a tratamentului via cvasinormal,

DEFICITE ENZIMATICE absena produsului final de metabolism

efectele negative ale blocului metabolic absena substanei metabolizate de enzima implicat

de exemplu, deficitul de tirozinaz determin absena transformrii tirozinei n melanin cu apariia albinismului oculo-cutanat;

FENILALANIN

FENILPIRUVAT

FENILETILAMIN

o-HIDROXI-FENILACETAT

FENILLACTAT

TIROZIN

p-HIDROXI-FENILPIRUVAT

HOMOGENTIZAT

MALEILACETOACETAT

FUMARILACETOACETAT

FUMARAT

ACETOACETAT

FENILACETIL-CoA

FENILACETIL-GLUTAMIN

FENILACETAT2HORMONI TIROIDIENIDOPAMELANIN6fenilcetonuriehipotiroidiealbinismalcaptonurietirozinemie

ALBINISM OCULO-CUTANAT

DEFICITE ENZIMATICE metabolizarea secundar a produsului primar al reaciei

n absena enzimei activare ci secundare de metabolism formare de produi metabolici toxici;

de exemplu, n absena fenilalanil-hidroxilazei activare cale secundar metabolic acid fenilpiruvic + acid fenillactic efecte toxice nervoase;

FENILCETONURIA

boal recesiv autosomal mutaii ale genei care codific fenilalanin hidroxilaza,enzima catalizeaz transformarea fenilalaninei n tirozin.1/10.000 de nou-nscuti n populaia caucazian. Gena PAH:localizat 12q24.1. eterogenitate alelic > 400 de mutaii. 6 mutaii frecvente 23 din cazurile de fenilcetonurie.majoritatea bolnavilor heterozigoi compui variabilitate a nivelurilor reziduale ale activitii enzimatice.

FENILCETONURIAMecanism patogenic. blocarea transformrii fenilalaninei (un aminoacid esenial) n tirozin acumulare de substrat hiperfenilalaninemieactivare cale secundar de metabolizare acid fenilpiruvic (fenillactic) + acid fenilacetic efecte toxice SNC. efecte secundare: melaninei hipopigmentaia producerii de dopamin convulsii.

FENILALANIN

FENILPIRUVAT

FENILETILAMIN

o-HIDROXI-FENILACETAT

FENILLACTAT

TIROZIN

p-HIDROXI-FENILPIRUVAT

HOMOGENTIZAT

MALEILACETOACETAT

FUMARILACETOACETAT

FUMARAT

ACETOACETAT

FENILACETIL-CoA

FENILACETIL-GLUTAMIN

FENILACETAT2HORMONI TIROIDIENIDOPAMELANIN6fenilcetonuriehipotiroidiealbinismalcaptonurietirozinemie

FENILCETONURIAmanifestri clinice dup primul trimestru de via aportul de fenilalanin din laptele matern.indicii posibile la nou-nscut: hipopigmentaie cutanat, pr blond i culoarea albastr a ochilor.forme netratate tulburrile neurologice (anomalii de mers, postur i edere), retard somatic retard mintal (de obicei sever). miros anormal al urinei (de oarece) crize comiiale dermatit eczematiform.

FENILCETONURIADiagnosticul de certitudine paraclinic:

dozarea plasmatic a fenilalaninei (peste 20 mg/dl)

nivelul urinar al acizilor fenil-piruvic i orto-hidroxi-fenil acetic.

FENILCETONURIAfenilcetonuria matern:forme grave de fenilcetonurie (manifeste din momentul naterii) la copiii femeilor cu fenilcetonurie n absena restriciei severe de fenilalanin n timpul gestaiei. Simptome asociate:microcefalie anomalii congenitale cardiace.

FENILCETONURIATratament. dieta restricionat pentru fenialalnin nivel seric de fenilalanin < 6 mg/dl.tratament din prima lun de via i meninut pentru toat viaa. dup adolescen relaxarea restriciei fenilalaninemie < 10-12 mg/dl. restricie sever preconcepional i gestaional la paciente gravide prentmpin boala la copiii bolnavelor.

FENILCETONURIAProfilaxie screening-ul neonatal al afeciunii:Screening generalizat depistare > 99% din cazuriAplicare zilele 3-7 dup natere. Dou metode de screening:metoda Gthrie - inhibiia creterii coloniilor de bacil subtilis de ctre fenilalanina din snge numeroase rezultate fals pozitive sau fals negative.teste fluorimetrice - mai exacte stabilirea diagnosticului n 99,9% din cazuri.

Test GuthrieSntoiBolnavi

DEFICITE ENZIMATICE activarea unui mecanism de feed-back negativ

absena produsului funcional activarea unui mecanism de feed-back negativ accentuarea efectelor negative ale blocului metabolic;

de exemplu n deficitul de 21-hidroxilaz absena formrii de cortizol , stimularea secreiei de ACTH-RH (n hipotalamus) stimularea secreiei de ACTH (n hipofiz) activare n exces a corticosuprarenalei hipertrofie glandular + transformarea colesterolului n hormoni androgeni

SINDROMUL ADRENO-GENITALtransmitere recesiv autosomal incidena bolii este 1/8.000 1/20.000 de nou-nscui.mutaii ale genei CYP21A2, care codific 21-hidroxilaza: mutaii punctiforme la nivelul exonilor sau intronilor, deleii complete sau pariale, nlocuirea genei cu pseudogena CYP21A1P.

SINDROMUL ADRENO-GENITALAbsena enzimei perturb metabolismul colesterolului n corticosuprarenal deficit de glucocorticoizi (cortizol) deficit de mineralocorticoizi (aldosteron)hipersecreie de androgeni (testosteron) Hipocortizolemia feed-back negativ hipersecreie de ACTH hiperplazie suprarenalian.

SINDROMUL ADRENO-GENITALDiagnostic. Manifestrile clinice:vrsturi, oc virilizare i organe genitale externe ambigue (stare intersexual) la fetie pubertate precoce i hipostatur la bieii afectai deces n formele complete, cu pierdere de sare i hipocorticism; Diagnosticul paraclinic: nivel cetosteroizi urinari, nivel pregnantriolului urinar, nivel 17-hidroxiprogesteron seric nivel ACTH-ului seric.

Stare intersexualHipertrofie corticosuprarenalian

SINDROMUL ADRENO-GENITALTratament. hidrocortizon i fludrocortizon n doze adaptate vrstei, per kilogram corp, dependent de condiiile vieiiCorecia chirurgical a strii intersexualePrognosticul. Speran de via i fertilitate normal n tratament corect i aplicat imediat dup natere.

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ Hemoglobinopatiigrup de afeciuni, caracterizate printr-un deficit de transport intraeritrocitar al oxigenului. Incidena global 1/20 de persoanecertificat de depistarea unei anomalii de migrare electroforetic a hemoglobinei

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ Hemoglobinopatii> 700 de mutaii 500 cauzeaz hemoglobinopatii. mutaiile pot afecta: gena -globinei (localizat 11p) gena -globinei (localizat 16p) mutaiile pot avea transmitere recesiv sau dominant. mutaiile pot cauza modificri :calitative - hemoglobina este constituit din dou lanuri i dou , dar unul din aceste lanuri au funcie modificat substituii, deleii, inserii, mutaii cu afectarea cadrului de lectur, mutaii la nivelul codonului terminal cantitative afecteaz producerea de lanuri (-talasemie) sau lanuri (-talasemie) cantitate sau absena de HbA .

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ Hemoglobinopatii efecte patogeniceMutaiile n situsuri de fixare ale hemului sau de interconectare a lanurilor hemoglobine instabile precipitare intraeritrocitar anemie hemolitic. Exemple de astfel de hemoglobine anormale sunt: Hb S, Hb C, Hb E, Hb Gun Hill etc.

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ Hemoglobinopatii efecte patogenice

Mutaiile n situsurile de fixare a oxigenului methemoglobinemii (hemoglobina este stabil n forma redus) - Hb Boston sau Hyde Park;hemoglobine cu afinitate sczut pentru oxigen - Hb Kansas;hemoglobine cu afinitate crescut pentru oxigen - Hb Chesapeake sau Heathrow.

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ Fibroza chisticMucoviscidoza/ fibroza chistic = transmitere recesiv autosomal mutaia genei CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) canal transmembranar pentru clor. 1/2000-2500 de nou-nscui bolnavi n populaia caucazian, heterozigoi Na - 1/25.

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ Fibroza chisticGena CFTR (7q31) = 27 de exoni. Gena protein cu funcie de canal transmembranar de clor.Proteina = 5 domenii: dou domenii de legare a ATP dou domenii transmembranare (cu funcie de canal de clor) un domeniu reglator> 1000 de mutaii (majoritatea rare) - deleii, mutaii missense, mutaii nonsense, mutaii cu decalarea cadrului de lectur, mutaii ce afecteaz situsurile de matisare. Cea mai frecvent mutaie - 70% dintre pacieni - mutaia F508, absena fenilalaninei n poziia 508 a proteinei.

Gena CFTR

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ Fibroza chistic mecanism patogenicproteina anormal deficit de excreie a clorului din celul acumulare intracelular de clorur de sodiu ngreunarea secreiei celulare de mucus efecte negative respiratorii (infecii bronice cronice) i digestive (insuficien exocrin digestiv). Corelaii mutaie funcie:o activitate proteic < 3% N form sever complet de boalfuncie proteic 3-8% forme de boal limitate la pancreasconservare a funciei proteice de 8-12% forme uoare de boal infertilitate masculin.

1 domeniul transmembranar; 2 domeniul reglator; 3 domeniul de fixare al ATP-ului

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ Fibroza chistic diagnosticForme severe - debut neonatal sau n copilrie. forme uoare - perioada adult sterilitate absena congenital bilaterale a vaselor deferente. Simptomatologia clinic clasic:pulmonar - infecii recurente cronice staza secreiilor la nivel bronic. digestiv:maldigestia deficit de absorbie alimentar deficit de cretere. tulburri de tranzit intestinal, ileus meconial neonatal crize biliare. Paraclinic:testul sudorii - Na + Cl n secreii sudorale (peste 60mEq/L) analiza molecular care atest prezena mutaiei.

Pancreas normalPancreas cu infiltraie gras si leziuni fibroticeFIBROZA CHISTIC

DEFICITE ALE PROTEINELOR IMPLICATE N TRANSPORT I STOCAJ Fibroza chisticTratament. combaterea infeciilor pulmonare - antibioticoterapie agresiv i adecvat, creterea fluiditii secreiilor bronice administrarea de enzime digestive pentru stimularea digestiei.Prognosticul. ameliorat n ultimele decenii sperana de via 25-50 ani, dependent de ar. Profilaxie. Screeningul neonatal - testare molecular a nou-nscuilor pentru 10-30 dintre mutaiile cele mai frecvente. rezultate fals negative - eterogenitatea alelic este important ~ 5% din bolnavi heterozigoi compui, avnd o alel mutant rar. diagnosticul prenatal molecular - prinii heterozigoi + mutaie cunoscut

DEFICITE ALE PROTEINELOR STRUCTURALE Proteinele structurale constituie elementele de baz ale oricrei celule. Exemple de boli produse prin defecte ale proteinelor strcuturale sunt: sindromul Marfan - defect al fibrilinei, component a esutului conjunctiv, distrofiile musculare Duchenne i Becker - defect al distrofinei, component a fibrei musculare)osteogenesis imperfecta - defect al fibrelor de colagensferocitoza ereditar - defect al ankyrinei, component a membranei eritrocitare

GENERALITIBoala oaselor de sticlUn grup larg de afeciuni ce se manifest prin fragilitate i plasticitate anormale ale osului, cu fracturi recurente prin traumatisme banaleInciden global - 1/10.000 indiviziGenerat de modificri ale colagenului de tip Imprit n 4 grupe clinice OSTEOGENESIS IMPERFECTA

GENERALITItransmitere ereditar de tip dominant autosomalmajoritatea pacienilor sunt heterozigoi Anmajoritatea cazurilor sunt spontane (fr istoric familial pozitiv) mutaii germinale de novopersoanele afectate au un risc de 50% - la fiecare sarcin - de a avea copii afectaiau fost identificate peste 200 de mutaii diferite la nivelul genelor COL1A1 i COL1A2OSTEOGENESIS IMPERFECTA

OSTEOGENESIS IMPERFECTA i GENELE COL 1A1 I 1A2STRUCTURA COLAGENULUI Modalitile de asamblare ale fibrilelor de colagen (A) normal (B) mutaia Gly748Cys din Osteogenesis imperfecta(From Kadler et al. Biochemistry 30:5081-5088, 1991)

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICEOSTEOGENESIS IMPERFECTA tip IForm uoar de afectareSimptomatologie:Fragilitate osoas fracturi la traumatisme minore Fracturile recurente n copilrie i reduc frecvena n perioada adultSclere albastre Dentinogenesis imperfecta (A sau B)De obicei fr deformaii scheleticeUneori surditate presenil

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICEOSTEOGENESIS IMPERFECTA tip IIForm letal de afectareSimptomatologie:Fracturi produse prenatalSclere albastru intensDeformaii scheletice importante

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICEOSTEOGENESIS IMPERFECTA tip IIIForm nonletal grav de afectareSimptomatologie:Fracturi produse prenatalSclere albastru intensHipostaturTulburri ale dentiieiDeformaii scheletice progresiveSurditate

OSTEOGENESIS IMPERFECTA - FORME CLINICEOSTEOGENESIS IMPERFECTA tip IVForm nonletal grav de afectareSimptomatologie:Risc de fracturi postnatalSclere normaleTulburri ale dentiieiDeformaii scheletice uoare sau moderateSurditate

OSTEOGENESIS IMPERFECTADeformaii osoase severe

OSTEOGENESIS IMPERFECTAOsteogenesis imperfecta tip II

OSTEOGENESIS IMPERFECTASclere albastreDentiie anormal

OSTEOGENESIS IMPERFECTAFracturi intrauterine. F - femur. Sgeata groas indic locul de fractur. Sgeile mici indic reducerea densitii osoase

OSTEOGENESIS IMPERFECTADeformaie humeral post fractur intrauterin

OSTEOGENESIS IMPERFECTATratament. imobilizare gipsat dispozitive protetice. biofosfonai resorbia osoas fixarea osoas a calciului densitii minerale osoase.Prognosticul. n tipul I de osteogenesis imperfecta, pacienii au speran de via normal, dar prezint risc crescut de fracturi oricnd pe parcursul vieii. Forma II de boal este letal n perioada neonatal. Formele III i IV de osteogenesis imperfecta se asociaz cu deficite de cretere, fracturi frecvente i deformaii osoase multiple, de multe ori fiind necesar imobilizarea la pat sau n scaun mobil. Profilaxie. Pt. cupluri care au avut un copil afectat de osteogenesis imperfecta, mai ales cu tipul II de boal. n aceste condiii, se impune efectuarea diagnosticului prenatal prin examinarea radiologic a ftului n trimestrul II de sarcin sau analiza molecular a amniocitelor cnd se cunoate mutaia.

BOLI PRIN DEFECTE ALE PROTEINELOR IMPLICATE METABOLISMUL I COMUNICAREA INTERCELULAR surditatea neurosenzorial nonsindromic recesiv autosomal - mutaia genei conexinei 26) hipoparatiroidismul familial izolat cu transmitere dominant autosomal -mutaia genei parathormonuluisindromul Morris - mutaia genei receptorului pentru androgenhipercolesterolemia familial - mutaia genei receptorului pentru lipoproteinele cu densitatr sczutsindroamele Crouzon, Apert i Pfeiffer - mutaii ale genei receptorului tip 2 al factorului de cretere fibroblasticacondroplazia - mutaia genei receptorului tip 3 al factorului de cretere fibroblastic neurofibromatoza tip I - mutaia genei neurofibrinei)

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENELOR RECEPTORILOR FACTORILOR DE CRETERE FIBROBLASTIC Receptorii factorilor de cretere fibroblastic - FGFR: 4 receptori membranari de tip tirozin-kinaz;fixeaz factorii de cretere fibroblastic FGF 1, 2, 4, 8, 9codificat de o gen localizat 4p16.3, ce conine 19 exoni

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3

Arg248Cys, Ser249Cys TDIPro250ArgCraniosinostoz MuenkeGly346Glu, Gly375Cys, Gly380ArgACHGly370Cys, Ser371Cys. Tyr373CysTDIAla391Glu Crouzon + AN

Ile538Val HCHAsn540Lys Thr: HCH

Lys650Glu TD IILys650Met SADDANstop807Gly, Arg, Cys TD IMUTAII FGRF3

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3 Manifestrile clinice acoper un spectru de severitate ce variaz de la formele medii (hipocondroplazia) i forme grave (acondroplazia) la forme letale (displazia tanatoforic)

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3 Cea mai frecvent form de nanism la om:inciden 1/15.000-1/40.000 de indiviziboal dominant autosomal cu penetran complet - risc de recuren 50%90% din cazuri sunt sporadicemutaii de novo n cursul spermatogenezei:asociere cu vrsta patern crescut n momentul concepieipersoanele afectate - An - sunt fertile i transmit mutaia la 50% din descendeniformele homozigote - AA - letale n perioada neonatal 25% din sarcinile unui cuplu de acondroplazici 99,9% cazuri - mutaie n codonul 380: GGG AGG (CGG) GlyArgACONDROPLAZIA

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3 semne clinice:nanism cu scurtarea rizomelic a membrelormacrocefalierdcin nazal turtitbose frontalemn n tridentoase tubulare scurtelordoz accentuat i cifoz toracolombarACONDROPLAZIA

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3 ACONDROPLAZIADiego Velazquez (1599-1660)Bufonul Diego de Acedo (Muzeul Prado, Madrid)

ACONDROPLAZIA

ACONDROPLAZIAMn n tridentProfil facial

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3 ACONDROPLAZIAMetafize lite i scurtarea oaselor lungi. Cifoz toracolombar medie. Aripi iliace scurte i ngustarea regiunii sciatice; Scurtarea gtului femural.

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3 Manifestri clinice i radiologice similare celor observate n acondroplazie, dar mai puin severeManifestri clinice:nanismmicromelielordoz lombarTransmitere autosomal dominantNumeroase mutaii n gena FGFR3 - eterogenitate alelic

HIPOCONDROPLAZIA

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3 HIPOCONDROPLAZIALordoz lombar

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3 HIPOCONDROPLAZIAFrunte proeminentRdcin nazal turtit

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3 HIPOCONDROPLAZIANanism. Membre inferioare ncurbate. Mini i picioare scurte i groase.

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3 HIPOCONDROPLAZIAScurtare uoar a metacarpianului I (A); Oase iliace ptrate i gt femural scurt (B); Tibie scurt i ngroat cu metafiz lit i fibul disproportionat de lung (C);Distana interpediculat la nivelul coloanei lombare inferioare mai mic dect la nivelul coloanei lombare superioare (D); .

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3 Cea mai frecvent displazie scheletic sporadic letal 1/60.000 nateriDou forme clincie DT I i DT IIAspecte clinice comune:scurtare micromelic a membrelor;macrocefalieplatispondiliecavitate toracic redusDT I - femur ncurbatDT II - femur drept i deformai cranian n trifoiDISPLAZIA TANATOFORIC

BOLILE OSOASE I MUTAIILE GENEI RECEPTORULUI FACTORULUI DE CRETERE FIBROBLASTIC 3 DISPLAZIA TANATOFORICScurtare micromelic a membrelor, macrocefalie, hipoplazie toracic cu coaste scurteA, DT tip II. Femur drept. B, DT tip I. Femur ncurbat.

Boli prin anomalii ale proteinelor structuraleEHLERS - DANLOS (AR sau AD): Gena COL5A1 (9q34) colagen1: 20.000 nn hiperelasticitate cutanat hiperlaxitate / mobilitate arrticular

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL (AD): Gena FH (19q13) - receptor LDL1: 500 nn hipercolesterolemie ateroscleroz coronarianBoli prin anomalii ale receptorilor

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAL (AD)Boli prin anomalii ale receptorilor

Hipercolesterolemia familial

Boal coronarian

Boli prin anomalii ale proteinelor implicate n transducia semnalelorNEUROFIBROMATOZA 1 (AD): Gena NF1 neurofibrina (protein supresoare a creterii tumorale)1:3.000 NN afectarea celulelor derivate din creasta neural: melanocite pete cafe au lait; pistrui axilari schwann neurofibroame noduli irieni (Lish)NEUROFIBROMATOZAA

Boli prin anomalii ale proteinelor implicate n transducia semnalelorNEUROFIBROMATOZA 1Pete cafe au lait i pistru axilariNoduli irieni

Boli prin anomalii ale proteinelor implicate n transducia semnalelorNEUROFIBROMATOZA 1Pete cafe au lait

NEUROFIBROMATOZA 1NeurofibroameBoli prin anomalii ale proteinelor implicate n transducia semnalelor