1

BOLILE GENETICEBOLILE GENETICE

2

1. BOLILE GENETICE: definiţie şi clasificare1. BOLILE GENETICE: definiţie şi clasificare

a) Definiţia bolilor genetice Boală = orice alterare majoră a structurii şi/sau

funcţiei normale a organismului.

Cauze : factori de mediu (f.m.) ± factori genetici (f.g.) (mutaţii);

Clasificare etiologică: boli genetice ← f.g.

boli multifactoriale ← f.g + f.m.

boli ecologice (negenetice) ← f.m.

U.M.F IAŞI

3

BOLI:- genetice

- multifactoriale- ecologice

Mutaţiile reprezintă o cauză majoră de boală sau predispoziţie la boală.

În bolile ecologice - efectele agresiunilor exogene sunt influenţate de GENOTIP, ce determină:

→ un mod specific de răspuns la agresiuni (vulnerabilitate / rezistenţă)

→ manifestarea şi gravitatea ≠ a îmbolnăvirilor.

Aproape toate bolile umane au o componentă genetică, mai mare sau mai mică.

BOLILE GENETICE = boli determinate sau condiţionate de mutaţii

U.M.F IAŞI

4

b). Importanţa bolilor genetice în practica medicală

Argumente:

1) BG sunt numeroase:

- peste 10.000;

- unele frecvente (1:500 – 1:10.000), altele mai rare;

2) BG sunt diverse pot afecta orice organ, la orice vârstă:

- se regăsesc în toate specialităţile !!!.

3) BG sunt, în ansamblul lor, frecvente: ≥ 5-8% nn !

În Iaşi: în fiecare zi se naşte un copil afectat;

în Romania: 7200 nn/ an;

U.M.F IAŞI

5

Importanţa bolilor genetice în practica medicală

Argumente:

4) BG sunt boli cronice → produc frecvent un handicap fizic, mental, senzorial, motor → cheltuieli importante

5) BG sunt o cauză majoră de morbiditate şi mortalitate (infantilă)

30-50% din internările în spitalele de pediatrie; 10% din internările în spitalele de adulţi; 10-30% din tulburările de reproducere; ~50% din mortalitatea infantilă (în ţările dezvoltate).

ConcluzieConcluzie: bolile genetice reprezintă o : bolile genetice reprezintă o problemă problemă majorămajoră de sănătate publică de sănătate publică

U.M.F IAŞI

6

Bolile genetice reprezintă Bolile genetice reprezintă o problemăo problemă majorămajoră de de

sănătate publică şi în ROMÂNIAsănătate publică şi în ROMÂNIA

Specialitate medicală distinctă = “GENETICĂ MEDICALĂ” (1996)

CENTRE DE GENETICĂ MEDICALĂ

doar pe hârtie → lipsă de finanţare

Programe naţionale de profilaxie a bolilor genetice (2003)

CENTRUL DE GENETICĂ MEDICALĂCENTRUL DE GENETICĂ MEDICALĂIAŞIIAŞI

Spitalul de copii(consult şi sfat

genetic)

Maternitatea“Cuza Vodă”(consult şi sfat

genetic)

Laborator- Citogenetică

- postnatală- tumorală

- Dgn. molecular

Laboratorcitogenetică

prenatală

U.M.F IAŞI

7

c). Clasificarea bolilor genetice

În funcţie de tipul de mutaţii, de localizarea şi acţiunea lor → cinci categorii : boli cromozomiale, boli monogenice (mendeliene sau moleculare), boli mitocondriale, boli multifactoriale, boli prin mutaţii somatice.

Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice sau cromozomiale) – determinate de “rearanjarea” genomului prin

recombinare omoloagă nealelică (v. capitolul 6)

U.M.F IAŞI

8

(1). Bolile cromozomiale (B.crz.)

B. crz. - produse de anomalii în numărul sau structura cromozomilor: vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci ≥ 4 Mb.

Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X); sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).

NU sunt ereditare (rare excepţii). Frecvenţa anomaliilor cromozomiale:

gameţi (bărbaţi/femei normale şi fertile): → 10 % (spermatozoizi) 25 % (ovule)

embrioni (std. preimplantator) → 25 %embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) → 50 – 60 % nou-născuţi morţi → 10% nou-născuţi vii → 0,7 – 1 % (>1:140)

U.M.F IAŞI

9

Anomaliile cromozomiale – consecinţe fenotipice

48 % = anomalii crz. neechilibrate (~1:300 nn)→ trisomii / monosomii complete sau parţiale → “anomalii de dozaj genic” (± segm.crz./gene N)→ fenotip anormal: ACM ± RM (~600 entităţi)

52 % = anomalii crz. echilibrate (t; ins; inv;)

→ fenotip normal; → tulburări de reproducere: sterilitate, avorturi spontane,

nn morţi, nn vii plurimalformaţi.

Anomaliile cromozomiale sunt principalele cauze ale malformaţiilor congenitale multiple, retardului mental, tulburărilor pubertare sau de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-născuţi morţi).

(~1:250 persoane N !!!)

U.M.F IAŞI

10

(2). Bolile monogenice (B. MG)

B. MG - produse de mutaţia unei alele (A/n) sau ambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efect major → proteină anormală.

B. MG - se pot transmite ereditar, în succesiunea generaţiilor : AD, AR, LX → boli mendeliene. - ex., AD (An) : hipercolesterolemia familială, ADPKD;

- ex., AR (aa) : fibroza chistică (mucoviscidoza); sicklemia;

- ex., LX (XaY): hemofilia.

Indexate şi descrise îm catalogul « Mendelian Inheritance of Man » edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM, actualizată permanent)

• www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

Ex., Cystic fibrosis – OMIM # 219700

National Center for Biotechnology Information ; National Library of

Medecine ; National Institut of Health

U.M.F IAŞI

11

Bolile monogenice (B. MG) în ~ 40% b. MG. – gena a fost

localizată ± clonată şi se cunoaşte defectul primar = proteina anormală → BOLI MOLECULARE.

Numeroase (~ 10.000 dar nr. va creşte) şi diverse

Frecvenţă globală: 2%

• unele sunt frecvente:

HF (2‰),

ADPKD (1‰)

sdr. cancer de sân ereditar (0,5‰),

HNPCC (0,5‰),

mucoviscidoza (0,2‰)

Sursa FrecFrec--venţăvenţă

%%oo

AD%o

AR%o

LX%o

Nr. entităţi

Carter, 1977

10 7 2,5 0,5 2500

Baird, 1988

20,0 10,9 4,2 2,5

OMIM, 1998

8544 527 9158

Connor, Ferguson-Smith, 1998

24,0

U.M.F IAŞI

12

(3). Bolile mitocondriale (B. Mit)

Produse prin mutaţii germinale în genomul mitocondrial

Afectează producerea de energie, în muşchi şi nervi.

60 de boli neuro-musculare Transmisie maternală *:

mamă B → toţi copiii B tată B → toţi copiii S

U.M.F IAŞI

13

Mutaţiile mitocondriale

Mutaţiile dobândite ale genomului mitocondrial → frecvente

Explicaţie: rata mutaţiilor în ADNmit de 10-20 ori mai mare ca în ADN nuclear: în mitocondrii se produc cantităţi mari de radicali liberi de oxigen →

mutaţii;

ADN mit nu are histone şi nici mecanisme de reparare.

Mutaţiile mitocondriale dobândite sunt implicate în: senescenţă,

boli degenerative ale vârstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer, diabetul zaharat tip II

cancer.

U.M.F IAŞI

14

(4). Bolile multifactoriale (B. MF)

B. MF (complexe) – produse de interacţiunea complexă, în proporţii diferite, dintre factorii genetici (→ predispoziţie genetică) şi factorii de mediu

• PG + M = BOALĂ PREDISPOZIŢIA GENETICĂ:

determinată poligenic sau oligogenic (1-2 gene majore+gene modificatoare);

se distribuie în populaţie sub forma curbei Gauss. Când se depăşeşte un prag → boală (Modelul distribuţiei continue cu PRAG)

U.M.F IAŞI

15

Bolile multifactoriale (B. MF)

B. MF – pot avea o distribuţie familială, dar NU se transmit mendelian

B. MF – sunt relativ frecvente (3-5%):

la copil – malformaţiile congenitale izolate + boli psihice

la adult – “boli comune ale adultului”: boala coronariană, hipertensiunea arterială, diabetul zaharat, boala ulceroasă schizofrenia boala canceroasă etc

U.M.F IAŞI

16

Bolile multifactoriale (B. MF)

PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+ M = B.MF):

• Identificarea genelor de predispoziţie;

• Depistarea indivizilor cu PG;

• Evitarea agenţilor de mediu.

U.M.F IAŞI

17

(5). Bolile prin mutaţii somatice (B.MS)

Se produc postnatal prin mutaţii somatice: multiple, în gene diferite, succesive, efect cumulativ.

Mutaţiile sunt produse prin: erori de replicare ADN, factori mutageni:

exogeni (→ ADN nuclear )endogeni (→ ADN nuclear + ADNmt, absenţa mecanismelor de reparare)

U.M.F IAŞI

18

Bolile prin mutaţii somatice (B. MS.)

B. MS - caracteristici:

apar după naştere,

limitate la celulele somatice,

NU se transmit la descendenţi,

Uneori, probandul poate moşteni (de la unul dintre părinţi) o mutaţie iniţială (importantă dar nu suficientă pt producerea bolii) → PG boală; ulterior, alte mutaţii somatice → boala (ex., mutaţia genei BRCA1 în cancerul de sân).

B. MS : procesul de senescenţă, majoritatea cancerelor, multe boli autoimune, unele boli degenerative

Frecvenţă: ≥ 25% din populaţia peste 25 ani

U.M.F IAŞI

19

22. . CARACTERELE GENERALE ŞI METODELE CARACTERELE GENERALE ŞI METODELE DE STUDIU ALE DE STUDIU ALE BOLILOR BOLILOR GENETICEGENETICE

Permit medicului practician să-şi orienteze diagnosticul etiologic, să răspundă la întrebarea:

“boala pacientului este determinată genetic ?”

U.M.F IAŞI

20

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

a). BG sunt determinate de mutaţii germinale sau somatice

Metode de identificare a mutaţiilor : directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC)

prin analiza ADN, prin analiza cromozomilor;

indirecte prin studiul efectelor primare (proteină anormală) sau efectelor secundare (la nivel celular)

U.M.F IAŞI

21

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

b) BG – sunt congenitale = determinate prenatal şi prezente / existente la naştere dar manifeste clinic în diferite perioade de viaţă.

Congenital nu înseamnă obligatoriu genetic (ex. malformaţii congenitale produse de agenţi externi);

Bolile prin mutaţii somatice nu sunt congenitale

c) BG – sunt deseori familiale dar: există şi forme sporadice (b. recesive sau b. dominante-prin

mutaţii noi); există boli ne-genetice familiale (infecţioase – ex., tuberculoza;

nutriţionale – ex., hipotiroidia, prin carenţă de iod).

U.M.F IAŞI

22

CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

d) BG pot fi ereditare, în sensul de transmitere în succesiunea generaţiilor.

Genetic ≠ ereditar (există BG care NU se transmit la descendenţi, fiind letale sau afectând reproducerea)

Există boli negenetice prezente la bolnavi din generaţii diferite (ex., tuberculoza sau sifilisul “ereditar”- greşit numite în acest caz “ereditare”).

e) BG au o concordanţă mare la gemenii monozigoţi (genotip identic)

Caracterul congenital, familial, ereditar se poate stabili prin ANAMNEZĂ FAMILIALĂ

U.M.F IAŞI

23

ANAMNEZA FAMILIALĂ

AF = informaţii despre: relaţiile biologice şi

social/legale, starea fizică şi mentală sau funcţia reproductivă aindivizilor unei familii

Informaţiile se înregistrează într-o formă standardizată = arbore genealogic (v. LP !!!)

U.M.F IAŞI

24

ANAMNEZA FAMILIALĂ

AF – poate furniza date utile pentru:diagnosticul medical,strategiile de testare,modul de transmitere a bolii, riscul de recurenţă, identificarea persoanelor sănătoase cu risc crescut

de a moşteni / transmite gena mutantă.

“… A nu reuşi să obţii un istoric familial corect este un exemplu de greşeală medicală,

care uneori poate fi o neglijenţă criminală” (Child, 1982)

În epoca medicinii genomice ….. “The Family History, more important then ever” (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizată de practicieni

U.M.F IAŞI

25

3. ABORDAREA GENETICĂ ÎN MEDICINA 3. ABORDAREA GENETICĂ ÎN MEDICINA ACTUALĂACTUALĂ

U.M.F IAŞI

26

RELAŢIA modernă MEDIC – PACIENTcapătă o nouă dimensiune

ABORDAREA GENETICĂABORDAREA GENETICĂ

• Pe primul plan nu este boala ci BOLNAVUL, unic prin ereditatea sa şi mediul în care a trăit → “…el este un om vulnerabil!” care face boala “în stilul lui” caracteristic

(“NU există boli ci numai BOLNAVI”)

• Tratamentul este adaptat la bolnav (medicina personalizată)

• Se dezvoltă predicţia şi prevenţia personalizată; “...păstrarea sănătăţii va fi mai importantă decât tratarea bolii” → medicina omului sănătos.

U.M.F IAŞI

27

U.M.F IAŞI

• la binomul medic – bolnav se adaugă o a treia dimensiune: familia bolnavului

“NU EISTĂ BOLI CI … FAMILII DE BOLNAVI”

28

ABORDAREA GENETICĂ ABORDAREA GENETICĂ se bazează pe 3 principii majore

(ce determină acţiuni distincte):

1. pacientul are o anumită individualitate biologicăindividualitate biologică, determinată de ereditate + mediu

2. în marea majoritate a bolilor intervin factori geneticifactori genetici,, determinanţi sau favorizanţi,

3. genele mutante se transmitse transmit la alte persoane din familie → risc de boală.

U.M.F IAŞI

29

(1). INDIVIDUALITATEA BIOLOGICĂ(1). INDIVIDUALITATEA BIOLOGICĂ

a) răspunsul specific la agresiunile mediului: rezistenţă / vulnerabilitate (PG) → „suntem inegali în faţa bolii”;

b) manifestările variabile şi gravitatea diferită a bolii → „nu există boli ci numai bolnavi”;

c) răspunsul particular la tratament al fiecărui bolnav → capacitate ≠ de metabolizare şi eliminare a compuşilor chimici (farmacogenetica)

Pe primul plan este BOLNAVUL, unic prin ereditatea sa şi mediul în care a trăit → “…el este un om vulnerabil !”

U.M.F IAŞI

30

(2). NATURA GENETICĂ A BOLII (2). NATURA GENETICĂ A BOLII

Stabilirea naturii bolii este decisivă pentru:

- determinarea evoluţiei şi prognosticului,

- îngrijirea bolnavului,

- stabilirea riscului genetic de recurenţă în familia lui.

U.M.F IAŞI

31

(3). FAMILIA CA UNITATE DE ACŢIUNE.(3). FAMILIA CA UNITATE DE ACŢIUNE.

Acţiunea derivă din esenţa eredităţii ce implică transmiterea genelor mutante la alţi membri ai familiei.

• “Nu există boli ci numai ... familii de bolnavi”

Medicul practician (de familie sau specialist) – trebuie să se implice, direct sau indirect, în familia bolnavului;

să informeze bolnavul / familia sa;

să evalueze cel puţin rudele de gradul I să identifice alte cazuri nediagnosticate

(deseori oligo-simptomatice), să identifice persoanele sănătoase dar cu risc de a fi moştenit

gena mutantă;

să le acorde sprijinul necesar. sfat genetic,

diagnostic prenatal sau presimptomatic

U.M.F IAŞI

32

4. ECOGENETICA, FARMACOGENETICA ŞI 4. ECOGENETICA, FARMACOGENETICA ŞI FARMACOGENOMICAFARMACOGENOMICA

ECOGENETICA studiază:

Variaţiile – la acţiunea unor factori de mediu → diferenţeindividuale de

răspuns determinate la agresiunigenetic ↓Variante alelice normale /anormale ↓Proteine/enzime cu activitate diferită

U.M.F IAŞI

Alimente

(lapte, fructoză,

gluten, sare etc)

Alcool

Infecţii

Hidrocarburi policiclice

Pulberi

Alergeni

MEDICAMENTE

intoleranţă

boli

Vulnerabilitate

Rezistenţă

33

FARMACOGENETICA studiază:

Variaţiile – la acţiunea unor MEDICAMENTE → diferenţe

individuale de răspuns

determinate TRATAMENT

genetic ↓

Variante alelice

normale /anormale

↓

Proteine/enzime

cu activitate

metabolică

diferită

U.M.F IAŞI

O DOZĂ STANDARD:

EFICACE

la unii bolnavi

INEFICACE

la alţi bolnavi

REACŢII ADVERSE

(SUA:anual -2,2 mil. B + 100.000 decese)

Înbunătăţirea siguranţei prescripţiei şi eficacităţii terapiei

34

U.M.F IAŞI

FARMACOGENETICA ŞI FARMACOGENOMICA

Studiază variaţiile alelice ale unor gene implicate în farmacocinetica

unor medicamente: absorbţie, distribuţie,

metabolism, excreţie → relaţia doză – concentraţie plasmatică / tisualră →

produc diferenţe de răspuns la un anumit medicament şi la un grup de persoane.

“medicamentul potrivit pentru o anumită boală”

Studiază variaţiile genomului (polimorfisme ADN) implicate în farmacodinamia

unor medicamente transport, mecanism acţiune,

ţinte (enzime/receptori) → relaţia doză – efect

produc diferenţe de răspuns la un anumit medicament şi la o anumită persoană

“medicamentul potrivit pentru pacientul potrivit la timpul potrivit”

(terapie personalizată)

35

U.M.F IAŞI

FARMACOGENOMICA

Ex., Consecinţele funcţionale ale polimorfismului (SNPs) genei adrenoreceptorului ß2=

ţinta agoniştilor ß2-adrenergici → vasodilataţie (antiHTA), bronhodilataţie (antiastmatice), inhibă ACE (enzima de conversia a angiotensinei)

SNP= single nucleotid polimorfism

36

U.M.F IAŞI

FARMACOGENOMICA

Va subdiviza bolnavii cu acelaşi fenotip (boală) în mai multe categorii definite genetic.

Problema esenţială este identificarea markerilor ce indică legătura dintre structura genetică şi răspunsul la medicamente

NU este simplu → terapia personalizată este “în faza copilăriei” dar este certă pentru viitorul apropiat

Ex., Dv aveţi cancer de sân → Dv aveţi CS cu profilul molecular: A – sensibil la herceptin B – sensibil la tamixifen

Ex., SNPs – 11 milioane în genom → 1:1300 pb → 14-15 per genă

37

U.M.F IAŞI

CONCLUZII

• Bolile genetice = problemă majoră de sănătate publică

• Abordarea genetică = componentă de rutină a îngrijiriii bolnavilor

• Terapia personalizată – o certitudine pentru viitorul apropiat