Curs 8 MG Bolile Genetice

  • Published on
    13-Dec-2015

  • View
    219

  • Download
    2

Embed Size (px)

DESCRIPTION

curs genetica medicina

Transcript

  • *BOLILE GENETICE

  • *1. BOLILE GENETICE: definiie i clasificarea) Definiia bolilor geneticeBoal = orice alterare major a structurii i/sau funciei normale a organismului.Cauze : factori de mediu (f.m.) factori genetici (f.g.) (mutaii); Clasificare etiologic:boli genetice f.g.boli multifactoriale f.g + f.m. boli ecologice (negenetice) f.m.U.M.F IAI

  • *BOLI:- genetice - multifactoriale- ecologiceMutaiile reprezint o cauz major de boal sau predispoziie la boal. n bolile ecologice - efectele agresiunilor exogene sunt influenate de GENOTIP, ce determin: un mod specific de rspuns la agresiuni (vulnerabilitate / rezisten) manifestarea i gravitatea a mbolnvirilor.Aproape toate bolile umane au o component genetic, mai mare sau mai mic. BOLILE GENETICE = boli determinate sau condiionate de mutaii U.M.F IAI

  • *b). Importana bolilor genetice n practica medical Argumente:BG sunt numeroase:- peste 10.000;- unele frecvente (1:500 1:10.000), altele mai rare;BG sunt diverse pot afecta orice organ, la orice vrst: - se regsesc n toate specialitile !!!.BG sunt, n ansamblul lor, frecvente: 5-8% nn !n Iai: n fiecare zi se nate un copil afectat;n Romania: 7200 nn/ an;U.M.F IAI

  • *Importana bolilor genetice n practica medicalArgumente:BG sunt boli cronice produc frecvent un handicap fizic, mental, senzorial, motor cheltuieli importanteBG sunt o cauz major de morbiditate i mortalitate (infantil)30-50% din internrile n spitalele de pediatrie;10% din internrile n spitalele de aduli;10-30% din tulburrile de reproducere;~50% din mortalitatea infantil (n rile dezvoltate).Concluzie: bolile genetice reprezint o problem major de sntate publicU.M.F IAI

  • *Bolile genetice reprezint o problem major de sntate public i n ROMNIASpecialitate medical distinct = GENETIC MEDICAL (1996)CENTRE DE GENETIC MEDICALdoar pe hrtie lips de finanarePrograme naionale de profilaxie a bolilor genetice (2003)CENTRUL DE GENETIC MEDICALIAISpitalul de copii(consult i sfat genetic)MaternitateaCuza Vod(consult i sfat genetic)Laborator Citogenetic postnatal tumoral- Dgn. molecularLaboratorcitogeneticprenatalU.M.F IAI

  • *c). Clasificarea bolilor genetice n funcie de tipul de mutaii, de localizarea i aciunea lor cinci categorii : boli cromozomiale, boli monogenice (mendeliene sau moleculare), boli mitocondriale, boli multifactoriale, boli prin mutaii somatice. Un tip particular: bolile genomice (ce pot fi monogenice sau cromozomiale) determinate de rearanjarea genomului prin recombinare omoloag nealelic (v. capitolul 6)U.M.F IAI

  • *(1). Bolile cromozomiale (B.crz.) B. crz. - produse de anomalii n numrul sau structura cromozomilor: vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.Ex. sdr. Down (trisomia 21); sdr. Turner (monosomia X); sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).NU sunt ereditare (rare excepii).Frecvena anomaliilor cromozomiale:gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi) 25 % (ovule)embrioni (std. preimplantator) 25 %embrioni 5-8 spt (avorturi spontane) 50 60 % nou-nscui mori 10% nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:140)U.M.F IAI

  • *Anomaliile cromozomiale consecine fenotipice 48 % = anomalii crz. neechilibrate (~1:300 nn) trisomii / monosomii complete sau pariale anomalii de dozaj genic ( segm.crz./gene N) fenotip anormal: ACM RM (~600 entiti)52 % = anomalii crz. echilibrate (t; ins; inv;) fenotip normal; tulburri de reproducere: sterilitate, avorturi spontane, nn mori, nn vii plurimalformai.Anomaliile cromozomiale sunt principalele cauze ale malformaiilor congenitale multiple, retardului mental, tulburrilor pubertare sau de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori). (~1:250 persoane N !!!)U.M.F IAI

  • *(2). Bolile monogenice (B. MG)B. MG - produse de mutaia unei alele (A/n) sau ambelor alele (a/a) ale unei gene nucleare cu efect major protein anormal. B. MG - se pot transmite ereditar, n succesiunea generaiilor: AD, AR, LX boli mendeliene. - ex., AD (An) : hipercolesterolemia familial, ADPKD; - ex., AR (aa) : fibroza chistic (mucoviscidoza); sicklemia; - ex., LX (XaY): hemofilia.Indexate i descrise m catalogul Mendelian Inheritance of Man edt. Victor McKusick (ed.12, 1998; versiunea online = OMIM, actualizat permanent)www.ncbi.nlm.nih.gov/omim Ex., Cystic fibrosis OMIM # 219700National Center for Biotechnology Information ; National Library of Medecine ; National Institut of HealthU.M.F IAI

  • *Bolile monogenice (B. MG)n ~ 40% b. MG. gena a fost localizat clonat i se cunoate defectul primar = proteina anormal BOLI MOLECULARE.Numeroase (~ 10.000 dar nr. va crete) i diverseFrecven global: 2%unele sunt frecvente: HF (2), ADPKD (1)sdr. cancer de sn ereditar (0,5), HNPCC (0,5), mucoviscidoza (0,2)U.M.F IAI

    SursaFrec-ven%oAD%oAR%oLX%oNr. entitiCarter, 19771072,50,52500Baird, 1988 20,010,94,22,5OMIM, 199885445279158Connor, Ferguson-Smith, 199824,0

  • *(3). Bolile mitocondriale (B. Mit)Produse prin mutaii germinale n genomul mitocondrialAfecteaz producerea de energie, n muchi i nervi.60 de boli neuro-musculareTransmisie maternal *:mam B toi copiii Btat B toi copiii SU.M.F IAI

  • *Mutaiile mitocondrialeMutaiile dobndite ale genomului mitocondrial frecventeExplicaie: rata mutaiilor n ADNmit de 10-20 ori mai mare ca n ADN nuclear:n mitocondrii se produc cantiti mari de radicali liberi de oxigen mutaii;ADN mit nu are histone i nici mecanisme de reparare. Mutaiile mitocondriale dobndite sunt implicate n:senescen,boli degenerative ale vrstei a treia: b. Parkinson, b. Alzheimer, diabetul zaharat tip IIcancer.U.M.F IAI

  • *(4). Bolile multifactoriale (B. MF)B. MF (complexe) produse de interaciunea complex, n proporii diferite, dintre factorii genetici ( predispoziie genetic) i factorii de mediuPG + M = BOALPREDISPOZIIA GENETIC: determinat poligenic sau oligogenic (1-2 gene majore+gene modificatoare);se distribuie n populaie sub forma curbei Gauss. Cnd se depete un prag boal (Modelul distribuiei continue cu PRAG)U.M.F IAI

  • *Bolile multifactoriale (B. MF)B. MF pot avea o distribuie familial, dar NU se transmit mendelian

    B. MF sunt relativ frecvente (3-5%):

    la copil malformaiile congenitale izolate + boli psihicela adult boli comune ale adultului:boala coronarian, hipertensiunea arterial, diabetul zaharat, boala ulceroasschizofreniaboala canceroasetcU.M.F IAI

  • *Bolile multifactoriale (B. MF) PROFILAXIA BOLILOR MULTIFACTORIALE (PG+ M = B.MF):Identificarea genelor de predispoziie;Depistarea indivizilor cu PG;Evitarea agenilor de mediu.U.M.F IAI

  • *(5). Bolile prin mutaii somatice (B.MS)Se produc postnatal prin mutaii somatice:multiple, n gene diferite,succesive, efect cumulativ. Mutaiile sunt produse prin: erori de replicare ADN,factori mutageni:exogeni ( ADN nuclear )endogeni ( ADN nuclear + ADNmt, absena mecanismelor de reparare)U.M.F IAI

  • *Bolile prin mutaii somatice (B. MS.)B. MS - caracteristici:apar dup natere,limitate la celulele somatice,NU se transmit la descendeni,Uneori, probandul poate moteni (de la unul dintre prini) o mutaie iniial (important dar nu suficient pt producerea bolii) PG boal; ulterior, alte mutaii somatice boala (ex., mutaia genei BRCA1 n cancerul de sn).B. MS :procesul de senescen,majoritatea cancerelor, multe boli autoimune,unele boli degenerative

    Frecven: 25% din populaia peste 25 ani

    U.M.F IAI

  • *2. CARACTERELE GENERALE I METODELE DE STUDIU ALE BOLILOR GENETICE

    Permit medicului practician s-i orienteze diagnosticul etiologic, s rspund la ntrebarea:

    boala pacientului este determinat genetic ?U.M.F IAI

  • *CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICEa). BG sunt determinate de mutaii germinale sau somatice

    Metode de identificare a mutaiilor :directe (DIAGNOSTIC GENOTIPIC)prin analiza ADN,prin analiza cromozomilor;indirecte prin studiul efectelor primare (protein anormal)sau efectelor secundare (la nivel celular)U.M.F IAI

  • *CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICEBG sunt congenitale = determinate prenatal i prezente / existente la natere dar manifeste clinic n diferite perioade de via.Congenital nu nseamn obligatoriu genetic (ex. malformaii congenitale produse de ageni externi);Bolile prin mutaii somatice nu sunt congenitale

    BG sunt deseori familiale dar:exist i forme sporadice (b. recesive sau b. dominante-prin mutaii noi);exist boli ne-genetice familiale (infecioase ex., tuberculoza; nutriionale ex., hipotiroidia, prin caren de iod).

    U.M.F IAI

  • *CARACTERELE GENERALE ALE BOLILOR GENETICE

    BG pot fi ereditare, n sensul de transmitere n succesiunea generaiilor.Genetic ereditar (exist BG care NU se transmit la descendeni, fiind letale sau afectnd reproducerea)Exist boli negenetice prezente la bolnavi din generaii diferite (ex., tuberculoza sau sifilisul ereditar- greit numite n acest caz ereditare).

    BG au o concordan mare la gemenii monozigoi (genotip identic)Caracterul congenital, familial, ereditar se poate stabili prin ANAMNEZ FAMILIALU.M.F IAI

  • *ANAMNEZA FAMILIALAF = informaii despre:relaiile biologice i social/legale,starea fizic i mental sau funcia reproductiv aindivizilor unei familii

    Informaiile se nregistreaz ntr-o form standardizat = arbore genealogic (v. LP !!!)U.M.F IAI

  • *ANAMNEZA FAMILIALAF poate furniza date utile pentru:diagnosticul medical,strategiile de testare,modul de transmitere a bolii, riscul de recuren,identificarea persoanelor sntoase cu risc crescut de a moteni / transmite gena mutant. A nu reui s obii un istoric familial corect este un exemplu de greeal medical, care uneori poate fi o neglijen criminal (Child, 1982)n epoca medicinii genomice .. The Family History, more important then ever (New Engl J Med, 2004), dar deseori AF este minimalizat de practicieniU.M.F IAI

  • *

    3. ABORDAREA GENETIC N MEDICINA ACTUALU.M.F IAI

  • *RELAIA modern MEDIC PACIENTcapt o nou dimensiuneABORDAREA GENETICPe primul plan nu este boala ci BOLNAVUL, unic prin ereditatea sa i mediul n care a trit el este un om vulnerabil! care face boala n stilul lui caracteristic (NU exist boli ci numai BOLNAVI)Tratamentul este adaptat la bolnav (medicina personalizat)Se dezvolt predicia i prevenia personalizat; ...pstrarea sntii va fi mai important dect tratarea bolii medicina omului sntos.U.M.F IAI

  • *U.M.F IAIla binomul medic bolnav se adaug o a treia dimensiune: familia bolnavului

    NU EIST BOLI CI FAMILII DE BOLNAVI

  • *ABORDAREA GENETIC se bazeaz pe 3 principii majore(ce determin aciuni distincte):pacientul are o anumit individualitate biologic, determinat de ereditate + mediun marea majoritate a bolilor intervin factori genetici, determinani sau favorizani,genele mutante se transmit la alte persoane din familie risc de boal.U.M.F IAI

  • *(1). INDIVIDUALITATEA BIOLOGICrspunsul specific la agresiunile mediului: rezisten / vulnerabilitate (PG) suntem inegali n faa bolii; manifestrile variabile i gravitatea diferit a bolii nu exist boli ci numai bolnavi; rspunsul particular la tratament al fiecrui bolnav capacitate de metabolizare i eliminare a compuilor chimici (farmacogenetica)Pe primul plan este BOLNAVUL, unic prin ereditatea sa i mediul n care a trit el este un om vulnerabil !U.M.F IAI

  • * (2). NATURA GENETIC A BOLII Stabilirea naturii bolii este decisiv pentru:- determinarea evoluiei i prognosticului, - ngrijirea bolnavului, - stabilirea riscului genetic de recuren n familia lui.U.M.F IAI

  • *(3). FAMILIA CA UNITATE DE ACIUNE. Aciunea deriv din esena ereditii ce implic transmiterea genelor mutante la ali membri ai familiei.Nu exist boli ci numai ... familii de bolnaviMedicul practician (de familie sau specialist) trebuie s se implice, direct sau indirect, n familia bolnavului; s informeze bolnavul / familia sa;s evalueze cel puin rudele de gradul Is identifice alte cazuri nediagnosticate (deseori oligo-simptomatice), s identifice persoanele sntoase dar cu risc de a fi motenit gena mutant;s le acorde sprijinul necesar.sfat genetic,diagnostic prenatal sau presimptomaticU.M.F IAI

  • *4. ECOGENETICA, FARMACOGENETICA I FARMACOGENOMICAECOGENETICA studiaz:Variaiile la aciunea unor factori de mediu difereneindividuale de rspuns determinate la agresiunigenetic Variante alelice normale /anormale Proteine/enzime cu activitate diferitU.M.F IAIAlimente (lapte, fructoz, gluten, sare etc)AlcoolInfeciiHidrocarburi policiclicePulberiAlergeniMEDICAMENTEintoleranboliVulnerabilitateRezisten

  • *FARMACOGENETICA studiaz:

    Variaiile la aciunea unor MEDICAMENTE difereneindividuale de rspuns determinate TRATAMENTgenetic Variante alelice normale /anormale Proteine/enzime cu activitate metabolic diferitU.M.F IAIO DOZ STANDARD:EFICACE la unii bolnavi INEFICACE la ali bolnavi REACII ADVERSE (SUA:anual -2,2 mil. B + 100.000 decese) nbuntirea siguranei prescripiei i eficacitii terapiei

  • *U.M.F IAIFARMACOGENETICA I FARMACOGENOMICAStudiaz variaiile alelice ale unor gene implicate n farmacocinetica unor medicamente: absorbie, distribuie, metabolism, excreie relaia doz concentraie plasmatic / tisualr produc diferene de rspuns la un anumit medicament ila un grup de persoane.medicamentul potrivit pentru o anumit boalStudiaz variaiile genomului (polimorfisme ADN)

    implicate n farmacodinamia unor medicamente transport, mecanism aciune, inte (enzime/receptori) relaia doz efectproduc diferene de rspuns la un anumit medicament ila o anumit persoanmedicamentul potrivit pentru pacientul potrivit la timpul potrivit (terapie personalizat)

  • *U.M.F IAIFARMACOGENOMICAEx., Consecinele funcionale ale polimorfismului (SNPs) genei adrenoreceptorului 2=inta agonitilor 2-adrenergici vasodilataie (antiHTA), bronhodilataie (antiastmatice), inhib ACE (enzima de conversia a angiotensinei)SNP= single nucleotid polimorfism

  • *U.M.F IAIFARMACOGENOMICAVa subdiviza bolnavii cu acelai fenotip (boal) n mai multe categorii definite genetic.

    Problema esenial este identificarea markerilor ce indic legtura dintre structura genetic i rspunsul la medicamente

    NU este simplu terapia personalizat este n faza copilriei dar este cert pentru viitorul apropiatEx., Dv avei cancer de sn Dv avei CS cu profilul molecular:A sensibil la herceptinB sensibil la tamixifenEx., SNPs 11 milioane n genom 1:1300 pb 14-15 per gen

  • *U.M.F IAICONCLUZIIBolile genetice = problem major de sntate publicAbordarea genetic = component de rutin a ngrijiriii bolnavilorTerapia personalizat o certitudine pentru viitorul apropiat