Curs 9 MG Bolile Cromosomice

  • Published on
    13-Apr-2018

  • View
    214

  • Download
    0

Embed Size (px)

Transcript

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    1/54

    1

    BOLILECROMOSOMICE

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    2/54

    2

    1. DEFINIIA, FRECVENA, ETIO-PATOGENIABOLILOR CROMOZOMIALE

    a). Definiie:

    Bolile cromozomiale (B.crz.)sunt produse deanomalii cromozomialede numr sau structur

    vizibile(!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci 4 Mb.

    Ex. sdr. Down (trisomia 21);sdr. Turner (monosomia X);sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).

    Bolile cromozomiale suntboli geneticedar(curare excepii) NU sunt ereditare.

    U.M.F IAI

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    3/54

    3

    nou-nscui vii 0,7 1 % (>1:120)(Hook et al, 1992= 0,83% + sdr cu microdeleii)

    gamei (brbai/femei normale i fertile): 10 % (spermatozoizi) 25 % (ovule)

    embrioni (std. preimplantator) 25 %

    embrioni 5-8 spt. (avorturi spontane) 50 60 %nou-nscui mori 10%

    U.M.F IAI

    TOTAL: 810% din toate sarcinile recunoscute clinic**

    b). Frecvenaanomaliilor cromozomiale:

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    4/54

    4

    Anomaliile cromozomiale:

    constituionale sau dobndite;

    numerice (aneuploidii i

    poliploidii) sau

    structurale:

    del, r, dup, i, dic, der

    inv, t (TRE; rob), ins.

    omogene sau n mozaic

    autozomale sau gonozomale.

    Dup consecinelefenotipice, an. crz. :

    neechilibrate(crz)= toate an. numr +struct. neechilibrate

    fenotip ANORMAL

    echilibrate(fr

    modif. crz. cantitative)= TRE, INV, INS fenotip NORMAL

    U.M.F IAI

    48 %

    52 %

    c). Tipuri de anomalii cromozomiale

    (v.LP):

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    5/54

    5

    d). Cauzele anomaliilor cromozomiale

    Anomaliile cromozomiale de

    numr. Produse prin erori de distribuie

    (nedisjuncie i ntrziere anafazicpt aneuploidii);

    Cauzele erorilor = necunoscute

    vrsta materncrete riscul de ND(meioza I) : 1:1000sub 25 de ani,

    1:100 la 37 ani,

    1:10 la 45 ani.

    Explicaie: particularitile meiozei la

    femeie(ovulele au vrsta femeii);

    alte cauze: doar 25% din copiii cutrisomie 21 au mame peste 35 ani; NU intervin factori externi (!);

    gene de nedisjuncie (?);

    accidente meiotice !?!

    U.M.F IAI

    ND matern = 92% din tri 21

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    6/54

    U.M.F IAI

    Anomaliile cromozomiale

    de structur (v. LP):

    ruperea crz(ageniclastogeni) + reunireaanormala capetelorrupte crz. derivativi

    erori de recombinare

    (Meioza I) CO inegal

    (datorit structuriigenomului uman =preul evoluiei la Homo

    sapiens).

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    7/54

    7

    Boli cromosomice date generale Anomaliile de numr sau structur

    neechilibrate fenotip anormal cel maifrecvent letal avort spontan sau nounscutmort.

    Incidena anomaliilor cromosomiceneechilibrate la n.n. = 1/250 sindroamecromosomice Trisomii complete

    Monosomie X Trisomii pariale Monosomii pariale.

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    8/54

    8

    Boli cromosomice date generale Indiferent de cromosomul afectat, toate

    anomaliile cromosomice neechilibrateviabile prezint o serie de trsturicomune:

    tulburri de cretere i dezvoltare pre- i

    postnatal; retard psiho-motor; tulburride reproducere, manifestate prin:

    sterilitate i/sau infertilitate (avorturirepetate sau natere de copiiplurimalformaimorisau vii); sindrom plurimalformativ specific fiecrei

    anomalii n parte.

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    9/54

    9

    Boli cromosomice date generale

    Consecinele anomaliilor cromosomiceneechilibrate numerice i structuraledepind de mai mulifactori: tipul anomaliei, cantitatea de material genetic activ

    prezent pe cromosomul implicat

    mrimeadezechilibrului genic; tipul cromosomului afectat (autosom sau

    gonosom)

    numrul de celule afectate;

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    10/54

    10

    Trisomiiautosomale

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    11/54

    11

    SINDROMUL DOWN

    Determinat de trisomia 21Incidenatrisomiei 21 este de 1:650 nou-nscuivii (1,5).Lanou-nscuticopil:lungime igreutate mic,hipotonie muscular,dismorfie facial - fante palpebrale mongoloide, nas mic cunarine anteversate, protruzie lingual,gt scurt, cu exces de piele pe ceaf,mini scurte ilate, cu brahidactilie, pliu palmar transvers unic

    (pliu simian)malformaii viscerale (atrezie duodenal, imperforaie anal,defecte cardiace);retard mental ide dezvoltare (copil)

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    12/54

    12

    Semnele cardinale pentru diagnosticul de sindrom Down n perioada neonatal i de sugar

    SemneFrecven (%)

    Reflex Moro redus 85

    Hipotonie muscular 80

    Profil facial plat 90

    Fante palpebrale oblice n sus i n afar 80

    Urechi mici, rotunde, jos situate 60

    Exces de piele pe ceaf 80

    Pliu simian 45

    Hiperlaxitate articular 80Modificri morfologice pelvine la examenul

    radiografic70

    Hipoplazia falangei mijlocii a auricularului 60

    Minimum 6 semne prezente = sdr. Down

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    13/54

    13

    SINDROMUL DOWN

    La adult:retard mental sever,hipostatur,obezitate,fante palpebrale mongoloide,pete Brushfield (pete de culoare maronie localizate pe iris)buze groase ieversate,brahicefalie,microtie,gt scurt

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    14/54

    14

    SINDROMUL DOWN

    Etiopatogenie:

    trisomie 21 liber omogen (47,XX,+21 sau 47,XY,+21) -92% dintrepacieni;

    translocaie Robertsonian neechilibrat ntre cromosomi21 [46,XY,-21,rob(21q21q)] sau neomologi [46,XX,-14,rob(14q21q)]; 5% din cazuri;

    mozaic cromosomicde tip 47/46 (47,XY,+21 /46,XY) 3% dinpacieni.

    trisomie 21 parial

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    15/54

    15

    Sindromul Down Sindromul Down poate fi depistat prinscreening i disgnostic prenatal, testul triplun sngele matern + ecografia

    fetal: -fetoproteina [valoare sczut], gonadotrofina corionic uman [valoare crescut] estriol neconjugat [valoare sczut]

    Confirmarea diagnosticului necesitexamen citogeneticpe amniocite sauviloziti coriale.

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    16/54

    16

    Sindromul Down Riscul de recuren al sdr. Down la urmtoarele

    sarcini a unei femei care are un copil cu sdr. Downeste dependent de tipul de trisomie 21: fiind nesemnificativn trisomii prin mozaic (

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    17/54

    17

    Vrsta matern (ani) Prevalena sindromului Down la natere

    1/ nn

    20 0,65 1560

    25 0,74 1350

    30 1,12 89033 1,83 545

    35 2,81 355

    36 3,57 280

    37 4,59 220

    38 5,98 170

    39 7,84 13040 10,4 97

    41 13,8 73

    42 18,3 55

    43 24,5 41

    44 32,8 30

    45 44,1 2346 59,1 17

    47 79,7 13

    48 107 9

    49 145 7

    50 195 5

    SindromulDownn absena altor cazuri desdr. Down n familie - risculde apariie al sindromului

    Down este dependent devrsta matern

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    18/54

    18

    SINDROMUL PATAU

    Determinat de trisomia 13;

    Inciden1/5000-10.000 de nateri;Mortalitate crescut98% mor n primul an de via;Fenotip:

    holoprozencefalie - defect al liniei mediene (emisfer

    cerebral unic, agenezie de corp calos, ventricul cerebralunic, microftalmie/anoftalmie, ciclopie/proboscis,despicturvelo-palatinmedian)ntrziere de dezvoltare intrauterin(L, G )defect de scalp,polidactilie,unghii nguste iconvexe.malformaiicardiace icerebrale

    Screening i diagnostic prenatal citogenetic triplu test +

    ecografie fetal+ amniocentez

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    19/54

    19

    SINDROMUL EDWARD

    Determinat de trisomia 18;

    Inciden1/5000-8000 de nateri;Mortalitate crescut98% mor n primul an de via;Fenotip:

    dolicocefalie cu occiput proeminent,

    dismorfie facialcu frunte teit,microretrognatism,implantare joas a urechilor, cu hipoplazia priianterioare ("urechi de faun")mini cu degete flectate, nclecate,picioare deformate npiolet.malformaiicardiace icerebrale,

    Screening i diagnostic prenatal citogenetic triplu test +ecografie fetal+ amniocentez

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    20/54

    20

    Monosomiiautosomale

    p ri le

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    21/54

    21

    SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN

    monosomia 4p-, inciden 1/50.000 de nateri. fenotip

    hipotrofie staturo-ponderal marcat,

    dismorfie cranio-facial: microcefalie, hipertelorism, arcade sprncenare proeminente, rdcin nazal lrgit gur cu colurile czute anomalii auriculare

    anomalii cardiace defecte septale interatrial / interventricular

    retard mental sever. Regiune critic- 4p16 Sperana de viaeste limitat, 1/3 din cazuri murind n primul an de via.[5, 20]

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    22/54

    22

    SINDROMUL CRI DU CHAT

    monosomia parial 5p. incidena 1/50000 de nateri, 1%.copii cu retard mental sever semnele clinice sugar: plns caracteristic,

    microcefalie, dismorfie cranio-facial cu faciesrotund, hipertelorism, epicantus, urechi jos inserate.

    semne clinice copil mare (adult) dismorfia facial:facies ngust, micrognaie, tergerea unghiului

    mandibular, hipostatur.

    retard mental sever (QI =20).

    malformaii cardiace i anomalii genito-urinare.

    deleie 5p15.2, [12, 13, 20, 27]

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    23/54

    23

    Sindroameproduse prindeleii

    submicroscopice

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    24/54

    24

    Sindrom Deleie Manifestri clinice

    Sindrom Langer-Giedion(triho-rino-falangian)

    del (8q24.1) Multiple exostoze, aspect particular al nasului, prsubire,anomalii falangiene.

    Sindrom WAGR del (11p13) Tumor Wilms, aniridie, displazie genito-urinar,retard mental.

    Sindrom Prader-Willi del(15q11-q13) Hipotonie neonatal, retard mental, obezitate,dismorfie facial,acromicrie.

    Sindrom Angelman del (15q11-q13) Retard mental, hipostatur,ataxie, crize de rs.

    SindromRubinstein-Taybi

    del (16p13.3) Retard mental, hipostatur,police ihaluce late.

    SindromSmith-Magenis

    del (17p11.2) Retard mental, dismorfie, hiperactivitate,automutilare.

    Sindrom Miller-Dieker del (17p13.3) Lisencefalie, retard mental, dismorfie facial.

    Sindrom Alagille del (20p11-p12) Colestaz cronic, dismorfie facial, anomaliivertebrale.

    sindrom DiGeorge ivelo-cardio-facial

    del (22q11.2) Hipoplazia timusului i paratiroidelor, malformaiicardiace, dismorfie facial, retard mental,despicturpalatin.

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    25/54

    25

    Sindromul Velo cardiofacial Microdeleie 22q11.2 clinic:

    Dismorfie facial caracteristic(nas bulbos cu

    filtru lung, fa alungit, gur mic, urechimici) Despictur palatinsau insuficien velo-faringian

    dificulti de fonaie Malformaii cardiace (defecte septale, tetralogie

    Fallot) Dificulti de nvare Hipocalcemie

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    26/54

    26

    Sindromul Velo cardiofacialEtiologie

    Clasic Deleie microscopic22q11 - 15-20%

    FISH Deleie submicroscopic22q11.2 - 63%Absena deleiei - 17%

    Regiune critic minim - 480 kb 5 gene candidat n 10-15% din cazuri, deleia este motenit de

    la unul din prini dup un model DA risc derecuren 50%

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    27/54

    27

    SINDROM PRADER WILLI 1/10.000-1/20.000 n.n.

    microdeleie/deleie 15q11-q13 Hipotonie sever n perioada de nou-nscut Dificulti de alimentaie la sugar gavaj Hiperfagie dup 1 an Cretere rapid n greutate Obezitate

    hipotalamic

    Dismorfie craniofacial: ngustarea diametrului bifrontal; Ochi cuform de migdal;Gur cu coluri czute Hipostatur; Hipogonadism: Hipoplazie genital

    Pubertate ntrziat Infertilitate Dezvoltare psihocomportamental deficitar retard mental +

    anomalii de nvare Acromicrie;

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    28/54

    28

    modificrigenetice: deleie15q11-q13 de novo - prezente n 75% din cazuri(ntotdeauna de origine patern), fiind caracterizate prinabsena unui segment cromosomic de aproximativ 3-4Mb;

    disomia uniparental matern a cromosomului 15prezent n 20% din cazuri, fiind consecina salvrii aunei trisomii 15, anomalie corelat cu vrsta matern

    naintat;

    deleia interstiial15q11-q13 motenitpe linie paternn cazul malsegregriimeiotice a cromosomilor derivativin inseriiechilibrate, prezentn 2-4% din cazuri; mutaia centrului de amprentare, care controleaz

    modificrile epigenetice ale genelor amprentate din

    regiunea 15q11-q13, a fost identificatn 1% din cazuri.

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    29/54

    29

    Aneuploidiigonosomale

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    30/54

    30

    SINDROMUL TURNER

    monosomia X, singura monosomie viabil:

    Monosomie X omogen;Monosomie X n mozaic;Monosomie X parial prin deleie de X, cromosom Xinelar, isocromosom X.1/2500-1/5000 din nou-nscuiide sex feminin,haploinsuficiena genelor de pe cromosomul X ce scapinactivrii. [16, 19, 20, 21, 51]

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    31/54

    31

    SINDROMUL TURNER

    clinicla natere,

    copil de sex feminin,lungime mai mic dect normal,

    limfedem (dur, nedureros, tranzitoriu) la nivelul

    minilor i picioarelor,gt scurt, cu exces de piele pe ceaf i/saupterygium

    colidistan intermamelonar mare. [16, 19, 20, 21, 51]

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    32/54

    32

    SINDROMUL TURNER

    clinicPostpubertar

    triada: hipostatur amenoree primar -

    caractere sexuale secundare feminine deficitare.sterilitate primar i definitiv.glande mamare puin dezvoltate,

    pilozitate axilar absent,

    pilozitate pubian redus.

    organele genitale externe infantile,uter hipoplazic. [16, 19, 20, 21, 51]

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    33/54

    33

    SINDROMUL TURNER

    alte semne clinicedismorfie cranio-facial necaracteristic (aspect matur al feei, faciestriunghiular, epicantus, fante palpebrale antimongoloide, palat nalt,anomalii dentare).linia joas de inserie a prului pe ceaf, terminat n trident,diametrul biacromial mai mare dect cel bitrohanterian,torace evazat cu distan intermamelonar crescut,

    cubitus valgusscurtarea metacarpianului IV,unghii convexe hipoplazice,nevi pigmentari.malformaii congenitale renale sau cardiace, de obicei coarctaie deaort sau defect septal atrial.

    Inteligena este normal sau la limita inferioar a normalului, [16,19, 20, 21, 51]

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    34/54

    34

    SINDROMUL TURNER

    Tratament.Schemele de tratement n ST sunt difereniate n funcie de vrst i de

    eventualele complicaii..Corecia deficitului de cretere este efectuat n trei intervale de vrst:

    n timpul copilriei (2-10 ani) este util administrarea de supradoze de GH (hormonde cretere); tratamentul trebuie iniiat ct mai devreme posibil i s fie continuu;terapia cu GH nu mai este util dup 10 ani cnd receptorii pentru hormon nu mairspund la supradoze;

    dup vrsta de 11 ani (vrsta de debut a pubertii la fete) se aplic timp de 1 an 1 an i jumtate o terapie cu oxandrolon (un hormon androgen slab) carestimuleaz creterea pe lungime a oaselor;dup vrsta de 12-13 ani se aplic terapie substitutiv cu hormoni sexuali feminini(preparate ce conin estrogeni i progesteron); acest tratament se face cu pilulecontraceptive (conin dozele optime de estrogeni i progesteron) fiind preferabiladministrarea de preparate microdozate, bazate pe hormoni naturali.

    Dup vrsta normal de debut a pubertii, se face corecia deficitului de feminizareprin administrare de amestecuri de estrogeni i progesteron (pilule contraceptive).Aceast terapie trebuie continuat pn n apropierea vrstei normale de instalare amenopauzei (40-50 ani).

  • 7/27/2019 Curs 9 MG Bolile Cromosomice

    35/54

    35

    SINDROMUL KLINEFELTER

    boal genetic determinat de trisomia XXY,cea mai frecvent anomalie gonosomal la sexul masculin 1/1000 nn .n trisomiile XXY omogene cromosomul X suplimentarmatern

    corelaie statistic ntre riscul de sindrom Klinefelter la copili vrsta matern avansat n momentul concepiei.Particularitile clinice sunt determinate de prezenasuplimentar a cromosomului X.

    prezena n exces a genelor de pe cromosomul X anomalii n formarea testiculilor disgenezie...