EtioEtiologia logia şi Patogeneza şi Patogeneza Diabetului ZaharatDiabetului Zaharat

Conf. Conf. Dr. Cristian GujaDr. Cristian Guja MD, PhD MD, PhD

Institutul de Diabet, Nutriţie şi Boli Metabolice “Prof. NC Paulescu”, Bucureşti, România

A şti înseamnă a cunoaşte cauzaA şti înseamnă a cunoaşte cauza

AristotelAristotel

~ ~ 1500 1500 ÎEN ÎEN – – Papirus egipteanPapirus egiptean “eliminare pre “eliminare preaa mare de mare de urină”urină”~ ~ 1500 1500 ÎEN – India – “ÎEN – India – “Urină ca miereaUrină ca mierea” – atrage ” – atrage furnicilefurnicile~ ~ 2250 50 ÎEN – Appolonius din Memphis – “Diabetes”ÎEN – Appolonius din Memphis – “Diabetes”Sec XVIII Sec XVIII -- John Rolle John Rolle (Anglia) – “Mellitus” (Anglia) – “Mellitus”

Etimologie - IstoricEtimologie - Istoric

““Diabetes” (Greacă) Diabetes” (Greacă) = = Sifon / Curgere exageratăSifon / Curgere exagerată““Mellitus” (Latină) Mellitus” (Latină) = Din miere= Din miere

Diabetul – O boală misterioasăDiabetul – O boală misterioasă

"Diabet"Diabetul este o boală misterioasă care din fericire nu ul este o boală misterioasă care din fericire nu este foarte frecventă. Ea constă în topirea ţesuturilor şi este foarte frecventă. Ea constă în topirea ţesuturilor şi oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare, oaselor în urină. ...... Pacienţii urinează fără încetare, urina curgând ca un pârâu .... Pacienţii sunt torturaţi de urina curgând ca un pârâu .... Pacienţii sunt torturaţi de o sete nestăvilită; ei nu se opresc niciodată din băut şi o sete nestăvilită; ei nu se opresc niciodată din băut şi urinat dar cantitatea de urină o depăşeşte pe cea a urinat dar cantitatea de urină o depăşeşte pe cea a lichidelor ingerate. ....lichidelor ingerate. ....Emacierea avansează foarte rapid şi ca urmare existenţa Emacierea avansează foarte rapid şi ca urmare existenţa pacienţilor este tristă şi dureroasă. .... pacienţilor este tristă şi dureroasă. .... Sfârşitul bolii este moartea.” Sfârşitul bolii este moartea.”

Araeteus din CapadocciaAraeteus din Capadoccia

“În concluzie, diabetuldiabetul zaharat nu este o boală unitară ci o sumă zaharat nu este o boală unitară ci o sumă de entităţi patologice diferitede entităţi patologice diferite. Dintre acestea, una este caracterizată prin debut brusc, manifestări clinice zgomotoase, pierdere în greutate debut brusc, manifestări clinice zgomotoase, pierdere în greutate şi leziuni pancreatice caracteristiceşi leziuni pancreatice caracteristice: acest tip este numit de către noi diabetdiabet slab slab sau diabetdiabet pancreatic.pancreatic.

În afară de acesta, putem descrie o altă formă o altă formă de asemenea foarte caracteristică. El este mult mai frecvent mult mai frecvent decât primul, este frecvent moştenit ereditarmoştenit ereditar, acompaniat la debut de obezitate acompaniat la debut de obezitate şi fără leziuni pancreatice. Simptomele . Simptomele sunt iniţial puţinepuţine; progresia progresia sa este lenteste lentă şi cronică; este un sindrom frecvent asociat cu alte circumstanţe frecvent asociat cu alte circumstanţe morbidemorbide. Acest tip este denumit de către noi diabet gras diabet gras sau diabet diabet constituţionalconstituţional”

E. Lancereaux 1888

Etienne Lancereaux (1829-1910)Etienne Lancereaux (1829-1910)

(1869 - 1931)(1869 - 1931)

Paulescu – Elevul şi coninuatorul Paulescu – Elevul şi coninuatorul luilui Lancereaux (18 Lancereaux (188888-1910)-1910)

“Astfel, în absenţa secreţiei interne a pancreasului, zahărul sanguin, ne-mai fiind asimilabil, el nu va fi nici stocat sub formă de glicogen şi nici asimilat de către ţesuturi. El se va acumula în sânge (hiperglicemie), va induce efecte osmotice (poliurie, deshidratare tisulară, polidipise) şi, neputând fi folosit (scădere ponderală, creşterea azotului urinar, polifagie), va fi eliminat în urină (glicozurie) ca orice corp străin.”

N. Paulescu, 1912 Traité de Médecine Lancereaux & Paulesco

1912 – 1912 – Bazele conceptului Bazele conceptului fiziopatologic modern în DZfiziopatologic modern în DZ

August 1921August 1921

“I. Dacă la un animal animal cucu diabet diabet, indus prin ablaţia pancreasului, se injectează un extractextract pancreatic pancreatic în vena jugulară, vom observa:

ConcluziiConcluzii

a) DiminuDiminuareaarea şi chiar supresia temporară a hiperglicemieişi chiar supresia temporară a hiperglicemiei, care poate fi înlocuită de hhiipoglpogliicemicemiee şi o diminuare sau chiar supresie temporară a glgliicocozzuriurieiei

b) Scăderea Scăderea considerabilă a ureureei sanguine şi ureei urinareei sanguine şi ureei urinarec) Scăderea Scăderea considerabilă a ccetonemietonemieiei şi aşi a ccetonurietonurieiei 

Definiţie Diabet Zaharat OMSDefiniţie Diabet Zaharat OMS

Diabetul zaharat reprezintă o stare de Diabetul zaharat reprezintă o stare de deficit de deficit de insulinăinsulină absolut sau relativ, caracterizat prin absolut sau relativ, caracterizat prin hhiiperglpergliicemicemiee şi prin riscul de apariţie a unor şi prin riscul de apariţie a unor complicaţii cronice complicaţii cronice microvascularmicrovascularee şişi macrovascularmacrovascularee..

WHO, 1999WHO, 1999

Diabetul ZaharatDiabetul Zaharat este o tulburare complexătulburare complexă a metabolismului energetic al organimsului datorată carenţei absolute sau relative carenţei absolute sau relative de insulinăde insulină şi care afectează deopotrivă metabolismul glucidelor, afectează deopotrivă metabolismul glucidelor, lipidelor şi proteinelorlipidelor şi proteinelor. În ansamblu este alterat întreg metabolismul energetic al organismului

Diabetul ZaharatDiabetul Zaharat apare ca urmare a alterăriialterării (condiţionată genetic sau dobândită) secreţiei de insulinăsecreţiei de insulină uneori asociată cu rezistenţarezistenţa celulelor periferice la acţiunea insulineila acţiunea insulinei.

Tulburările metabolismelorTulburările metabolismelor glucidic, lipidic şi proteic stau la baza apariţiei unui spectru larg de complicaţii cronicecomplicaţii cronice care afectează mai mult sau mai puţin toate ţesuturile din organismtoate ţesuturile din organism.

DefiniţieDefiniţie Diabet Diabet ZaharatZaharat

Tratat de Diabet “Paulescu” 2004Tratat de Diabet “Paulescu” 2004

Diabetul Zaharat este definit ca un SindromSindrom complex, incluzând mai multe forme cu etiologie, etiopatogenie şi caracteristici clinice diferite

Aproape toate definiţiile includ Aproape toate definiţiile includ ca element central al bolii hiperglicemiahiperglicemia, deşi aceasta nu reprezintă, poate, elementul cel mai important al bolii

În mod arbitrar, ultima clasificare a DZ defineşte boala printr-o valoare glicemică:

áá jeun jeun de pestede peste 126 mg/dl 126 mg/dl TTGO TTGO 2 h după 75 g glucoză oral2 h după 75 g glucoză oral de peste 200 mg/dl200 mg/dl.

Comentarii la definiţieComentarii la definiţie

Criterii de Definiţie Criterii de Definiţie

** ADA a propus în 2003 ca limita superioară a normalului ADA a propus în 2003 ca limita superioară a normalului pentru glicemia a jeun să fie de 100 mg/dlpentru glicemia a jeun să fie de 100 mg/dl

Normal Glicemie à jeun alterată

(IFG) Toleranţă alterată la glucoză

(IGT) Diabet Zaharat

Sânge venos PPllaassmmăă vveennooaassăă 2 h

TTGO àà jjeeuunn 22 hh TTTTGGOO

< 120 << 111100** << 114400 < 120 111100 -- 112255 << 114400

120 < 180

<< 112266 114400 << 220000

180 112266 220000

Clasificarea DZ (ADA 1997; OMS 1998) Clasificarea DZ (ADA 1997; OMS 1998)

The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Mellitus Diabetes CareDiabetes Care 20:1183–1197, 1997 20:1183–1197, 1997

DZ tip 1DZ tip 1 (distrugerea celulară, de obicei cu deficit absolut de insulină)

DZ tip 1a (autoimun)DZ tip 1b (idiopatic)

DZ tip 2DZ tip 2 (de la o predominanţă a insulinorezistenţei, asociată cu deficit relativ de secreţie de insulină, până la un deficit predominant de secreţie insulinică, asociat cu insulinorezistenţă)

Forma cu predominenţa insulinorezistenţeiForma cu predominenţa insulinodeficienţei

Alte tipuri specifice de diabetAlte tipuri specifice de diabet

Diabet Gestaţional Diabet Gestaţional

Cauza primordială a diabetului zaharat este reprezentată Cauza primordială a diabetului zaharat este reprezentată de scăderea secreţiei de insulină de către celulele beta de scăderea secreţiei de insulină de către celulele beta pancreaticepancreatice

- Distrugerea celulelor beta pancreatice cu scăderea masei Distrugerea celulelor beta pancreatice cu scăderea masei beta celularebeta celulare

- Autoimună (DZ tip 1)Autoimună (DZ tip 1)- Apoptoză (DZ tip 2)Apoptoză (DZ tip 2)

- Scăderea capacităţii funcţionale a celulelor beta de a Scăderea capacităţii funcţionale a celulelor beta de a secreta insulinasecreta insulina

Patogenie Diabet ZaharatPatogenie Diabet Zaharat

Insula LangerhansInsula Langerhans

50% celule β40% celule α 10% celule δ

10 µm~ 10,000Granule secretorii

Celula BetaCelula Beta

Din colecţia Philippe Halban

Granule secretoriiGranule secretorii

Granula SecretorieGranula Secretorie

100 nm

200,000molecule

de insulină

Din colecţia Philippe Halban

InsulinInsulinososecreecreţţiiaa (exoc (exociitotozaza))

Din colecţia Philippe Halban

EtiopatogeniaEtiopatogeniaDiabetului Zaharat de tip 1Diabetului Zaharat de tip 1

Diabet Zaharat tip 1aDiabet Zaharat tip 1a – Distrucţie autoimună a celulelor beta pancreatice secretante de insulină

Diabet Zaharat tip 1bDiabet Zaharat tip 1b – Distrucţia celulelor beta pancreatice prin mecanisme idiopatice

IntroducereIntroducere

Diabet Zaharat de tip 1Diabet Zaharat de tip 1

Boală cronică frecventă, cu patogenie autoimunăpatogenie autoimună

Distrugere masivă şi specifică a celulelor betaDistrugere masivă şi specifică a celulelor beta pancreatice secretante de insulină, cu prezervarea celulelor alfa secretante de glucagon.

Distrugerea celulelor beta prin mecanism autoimun mediat de mecanism autoimun mediat de limfocitele Tlimfocitele T la subiecţii predispuşi genetic.

Procesul autoimun este îndreptat împotriva unor antigene antigene beta celularebeta celulare (autoantigene) parţial identificateparţial identificate

Împotriva acestor antigene apar aauto-auto-anticorpi specifici - nticorpi specifici - marker al autoimunităţiimarker al autoimunităţii

Împotriva acestor antigene se dezvoltă răspunsuri imune de răspunsuri imune de tip celulartip celular

Diabetul Zaharat tip 1aDiabetul Zaharat tip 1a

Insulina şi proinsulinaInsulina şi proinsulina

GAD65GAD65 (Fragmentul de 65 kDa al GAD - Glutamic Acid Decarboxylase)

Proteinele din familia de Proteine Tirozin FosfatazăTirozin Fosfatază like (IA-2IA-2)

Altele (ICA69, Carboxipeptidaza, Heat Shock Protein 60, Periferina, Glima38, etc.)

Autoantigene beta celulareAutoantigene beta celulare

ICA (Islet Cell Antibodies)ICA (Islet Cell Antibodies)70-80% din pacienţi la debut; cei mai predictivi

Anti-insulinici – IAA Anti-insulinici – IAA (Insulin Autoantibodies)50-70% din pacienţi la debut; mai frecvent la copii

AntiAnti GAD65 – GADA GAD65 – GADA (GAD Autoantibodies)

70-80% din pacienţi la debut

Anti Tirozin FosfatazăAnti Tirozin Fosfatază - IA2A IA2A (IA2 Autoantibodies)

55-75% din pacienţi la debut; mai frecvent la copii

Autoanticorpi anti beta celulariAutoanticorpi anti beta celulari

Marker al procesului autoimun

Nu sunt patogenici – Cazuri de DZ tip 1 la subiecţi cu a-gammaglobulinemie congenitală

Valoare predictivă pentru apariţia DZ tip 1 la subiecţii aflaţi la risc

Diferenţiere între DZ tip 1 autoimun şi alte forme de DZ (DZ tip 1b, DZ tip 2, MODY, etc.)

Diferenţiere între DZ tip 1 lent (LADA) şi DZ tip 2

Semnificaţia autoanticorpilor Semnificaţia autoanticorpilor

Riscul DZ tip 1 în funcţie de numărul ACRiscul DZ tip 1 în funcţie de numărul AC(IAA, GADA şi IA2A)(IAA, GADA şi IA2A)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Ani de urmarire

% F

ara

diab

et

0 ab

1 ab

2 ab

3 ab

P < 0.0001

Verge et al. Diabetes 1996

Număr redus de celule pancreatice, lipsite de granule insulinice.

Infiltrate inflamatorii cu limfocite T citotoxice CD8(+), limfocite T helper CD4(+), celule mononucleare şi celule K

Insulita în DZ tip 1Insulita în DZ tip 1

Aspect de insulită în DZ tip 1Aspect de insulită în DZ tip 1

Infiltrat mononuclear

Din colecţia Willi Gepts

FathmanFathman et al. et al. Nature ImmunologyNature Immunology (9): 759-761 (2001) (9): 759-761 (2001)

Factori necesari pentru apariţia unei boli autoimune Factori necesari pentru apariţia unei boli autoimune

DZ tip 1DZ tip 1 apare la subiecţii predispuşi genetic.

DZ tip 1DZ tip 1 este o boală multifactorială a cărei etiopatogenie include pe lângă factorii geneticifactorii genetici şi unii factori de mediufactori de mediu, incomplet elucidaţi încă.

DZ tip 1 este oo afecţiune complexă, poligenică afecţiune complexă, poligenică cu multe alele multe alele predispozante şi protectoarepredispozante şi protectoare care interacţionează unele cu interacţionează unele cu celelaltecelelalte dar şi cu diverşi factori de mediufactori de mediu în generarea riscului global de boală

Diabetul Zaharat tip 1aDiabetul Zaharat tip 1a

Există o agregare familială semnificativă a cazurilor de diabet zaharat [Todd et al. Diabetes 1992]

Riscul de apariţie a DZ tip 1 pe parcursul vieţii este de 0.4% în populaţia generală dar 6% pentru rudele de gradul 1 şi la 33% în cazul gemenilor identici

s = 15 (6%/0.4%) [Risch et al. AmJ Hum Genet 1987]

Frecvenţa afectării gemenilor monozigoţi este mai mare decât a gemenilor dizigoţi [Barnett et al. Diabetologia 1981]

Concordanţa maximă la gemenii monozigoţi este de 34-50% [Olmos et al. Diabetologia 1988]

Argumente geneticăArgumente genetică

Antigene HLA Diabetogene Antigene HLA Diabetogene

HLA Clasa a II-aHLA Clasa a II-a

HLA - DR3 şi sau DR4Peste 90-95% din diabetici purtători ai DR3 sau DR4 comparativ cu 50% în populaţia generală

HLA-DQ2

HLA-DQ8

Riscul maxim la heterozigoţii HLA DR3-DQ2 / DR4-DQ8Până la 30-35% din pacienţii DZ tip 1 comparativ cu 2.5% din populaţia generală

Antigene HLA Protectoare Antigene HLA Protectoare

HLA DR2

HLA DQ6

HLA DQ7

HLA DQ9

Efectul HLA Protectoare este Efectul HLA Protectoare este DOMINANT DOMINANT

IDDM1 – Genele HLA de pe cromozomul 6p21

IDDM2 – Gena insulinei de pe cromozomul 11p15

IDDM12 – Gena CTLA4 de pe cromozomul 2q33

Gena Lyp/PTPN de pe cromozomul 1p13

Regiunea IL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15

Regiunea IFIH1 de pe cromozomul 2q24.3

Şase gene implicate cu siguranţă în Şase gene implicate cu siguranţă în patogenia DZ tip 1 la ompatogenia DZ tip 1 la om

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Predispoziţie genetică ?Predispoziţie genetică ?

Frecvenţa afectării gemenilor monozigoţi – 50%

Diferenţe în frecvenţa bolii la populaţii înrudite genetic

Creşterea incidenţei boliiCreşterea incidenţei bolii înregistrată în ultimele decenii, procentul mediu fiind de 3-4% pe an.

Creşterea spectaculoasă a incidenţei DZ tip 1 în ţările din Europa de Est după anul 1989

Este puţin probabilpuţin probabil ca explicaţia să fie o modificare a modificare a factorilor genetici de susceptibilitatefactorilor genetici de susceptibilitate dat fiind intervalul scurt (10-30 ani), insuficient pentru a admite posibilitatea unor schimbări majore în informaţia genetică.

Argumente factori de mediuArgumente factori de mediu

Incidenţa DZ tip 1 în Europa conform Incidenţa DZ tip 1 în Europa conform studiului EURODIABstudiului EURODIAB

Green et al. Lancet, 1992

Creşterea incidenţei DZ tip 1 în FinlandaCreşterea incidenţei DZ tip 1 în Finlanda(copii 0-14 ani)(copii 0-14 ani)

0

10

20

30

40

50

60

1950 1960 1970 1980 1995

Creşterea incidenţei DZ tip 1 în RomâniaCreşterea incidenţei DZ tip 1 în România(copii 0-14 ani)(copii 0-14 ani)

0

1

2

3

4

5

6

1988. 1989. 1990. 1991. 1992. 1993. 1994. 1995. 1996. 1997. 1998. 1999. 2000. 2001. 2002. 2003. 2004.

Factori ViraliFactori Virali

Enterovirusurile (Coxsackie B3, Coxsackie B4)RetrovirusurileRotavirusurileVirusurile urlian, rubeolic, citomegalic, hepatită C, etc.

Factori Alimentari/NutriţionaliFactori Alimentari/Nutriţionali

Introducerea precoce a alimentaţiei artificiale cu lapte de vacă

Carenţa de Vitamina DConţinutul crescut de Nitraţi – Nitriţi – NitrozamineCarenţa de Zinc

Factori de mediu posibil implicaţiFactori de mediu posibil implicaţi

Atkinson et al, NEJM 1994

TeoriaMimetismului

Molecular

AsemAsemănare GAD65 cu ănare GAD65 cu secvenţe proteice ale secvenţe proteice ale Coxsackie B4 sau a Coxsackie B4 sau a peptidului ABBOS din peptidului ABBOS din serumalbumina bovină serumalbumina bovină cu ICA69.cu ICA69.

Evoluţia naturală a DZ tip 1Evoluţia naturală a DZ tip 1

AUTOIMMUNITAUTOIMMUNITATE TIP ATE TIP CELULAR (CELULAR (CELULE CELULE T) T)

PIERDEREA PRIMEI FAZE A PIERDEREA PRIMEI FAZE A INSULINOSECREŢIEI INSULINOSECREŢIEI (IVGTT) (IVGTT)

TOLERANŢĂ ALTERATĂ TOLERANŢĂ ALTERATĂ LA GLUCOZĂ LA GLUCOZĂ (OGTT)(OGTT)

AUTOANTICORPI (AUTOANTICORPI (ICA, IAA, GADICA, IAA, GADAA, IA2, IA2A)A)

TRIGGERTRIGGERDIN MEDIUDIN MEDIU

DECLANŞATORDECLANŞATOR

DEBUTDEBUTCLINICCLINIC

TIMTIMPP

MA

SĂ

M

AS

Ă B

ET

A C

EL

BE

TA

CE

LUU

LLA

RĂ

AR

Ă

DIABETDIABET

““PRE”-PRE”-DIABETDIABET

PREDISPOPREDISPOZIŢIEZIŢIEGENETICGENETICĂĂ

INSULITINSULITĂĂDISTRUGEREADISTRUGEREACELULELOR CELULELOR BETABETA

aniani luni, aniluni, ani luniluni aniani

Robin Goland, Columbia University New York, USA

Înainte de insulinăÎnainte de insulină

Robin Goland, Columbia University New York, USA

1921-19221921-1922

Robin Goland, Columbia University New York, USA

După insulinăDupă insulină

Robin Goland, Columbia University New York, USA

PrezentPrezent

Distrugerea autoimună a celulelor beta pancreaticeDistrugerea autoimună a celulelor beta pancreatice

Auto-antigene specifice: GAD, Insulină, IA-2Auto-antigene specifice: GAD, Insulină, IA-2

Serologic: Anticorpi anti β celulari - GADA, IAA, IA-2A, ICA

Histologic Insulită: Infiltrarea insulelor pancreatice cu celule imune

De reţinut ! (1)De reţinut ! (1)

Factori genetici: HLA DQ2/DQ8 ; DR3/DR4, Gena Factori genetici: HLA DQ2/DQ8 ; DR3/DR4, Gena InsulineiInsulinei

Factori de mediu: Infecţii virale, Introducerea Factori de mediu: Infecţii virale, Introducerea precoce a alimentaţiei artificiale, Carenţă Vitamina Dprecoce a alimentaţiei artificiale, Carenţă Vitamina D

De reţinut !(2)De reţinut !(2)

EtiopatogeniaEtiopatogeniaDiabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2

Diabetul ZaharatDiabetul Zaharat tip 2tip 2 cuprinde un grup heterogen de boligrup heterogen de boli în care sunt implicate etiopatogenic, în proporţii variabile, două două defectedefecte metabolice majore:

- deficienţa betacelularădeficienţa betacelulară;- rezistenţa ţesuturilor-ţintă la acţiunea insulineirezistenţa ţesuturilor-ţintă la acţiunea insulinei.

Obezitatea şi insulinorezistenţaObezitatea şi insulinorezistenţa sunt elementul definitorelementul definitor pentru majoritatea (peste 80%) cazurilor de DZ tip 2 (forma DZ tip 2 obez)

Condiţia sine qua nonCondiţia sine qua non pentru trecerea din fazele preclinice în etapa franc hiperglicemică este reprezentată de instalarea instalarea deficitului secretor insulinicdeficitului secretor insulinic.

Patogenie DZ tip 2Patogenie DZ tip 2

Scăderea funcţiei secretorii beta celulareScăderea funcţiei secretorii beta celulare

Creşterea producţiei Creşterea producţiei hepatice de glucozăhepatice de glucoză

Insulinorezistenţă perifericăInsulinorezistenţă periferică

Scăderea captării Scăderea captării periferice a glucozeiperiferice a glucozei

Indicator insulinorezisIndicator insulinorezistenţătenţă

Produsul dintre Produsul dintre indicele de indicele de

insulinorezistenţă şi insulinorezistenţă şi răspunsul secretor răspunsul secretor

insulinic este insulinic este constantconstant

Indicator insulinorezisIndicator insulinorezistenţătenţă

Lipsa de compensare pentru Lipsa de compensare pentru insulinorezistenţă va determina evoluţia către insulinorezistenţă va determina evoluţia către

DZDZ

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Timp (ore)

Răsp

un

s se

creto

r in

suli

nic

(n

g/m

l/is

let)

18

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Răspuns insulinosecretor la glicemie 200 mg/dL

Normal

Diabet

Primul semn al disfuncţie beta celulare este Primul semn al disfuncţie beta celulare este pierderea primei faze a insulinosecreţiei pierderea primei faze a insulinosecreţiei

După Ward WK et al. Diabetes Care 1984; 7: 491–502.

P < 0.0001

HOMA model, diet-treated (n = 376)

Timp din momentul diagnosticului (ani)

100

-ce

ll f

un

ctio

n (

%) 80

60

40

20

0

Iniţierea tratamentului

Adaptat după Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998; 40(Suppl.):S21–S25.

–10 –9 –8 –7 –6 –5 –4 –3 –2 –1 1 2 3 4 5 6

Declinul funcţiei beta celulare în DZ tip 2 Declinul funcţiei beta celulare în DZ tip 2 este progresiv şi inexorabileste progresiv şi inexorabil

Rolul Obezităţii în apariţia Rolul Obezităţii în apariţia Diabetului Zaharat de tip 2Diabetului Zaharat de tip 2

Grăsime intramusculară

Grăsime intrahepatică

Ţesut adipos visceral (Adipocite)

Ţesut adipos subcutanat (Adipocite)

Grăsime ectopică

DeFronzo. B J Diab Vasc Dis 2001DeFronzo. B J Diab Vasc Dis 2001

Ţesutul adiposŢesutul adipos

Ţesutul adipos visceral este mult mai Ţesutul adipos visceral este mult mai activ metabolic decât cel subcutanatactiv metabolic decât cel subcutanat

Raport talie şold >1.1

Circumferinţă abdominală:> 94 cm bărbaţi> 80 cm femei

AGL TNF-α Alte citokine Insulino-Rezistenţă

Obezitatea visceralăObezitatea viscerală

↑ Gluconeogeneză

↓ Captare Glucoză

AGL↓ Captare Glucoză

Scăderea insulinosecreţiei induse de hiperglicemie

Creşterea AGL şi depunerea lor ectopicăCreşterea AGL şi depunerea lor ectopică

Acumularea de lipide ectopice în celula betaAcumularea de lipide ectopice în celula beta

NormalNormal DZ tip 2DZ tip 2

Creşterea secreţie de glucagon

Creşterea secreţie de glucagon

Scăderea secreţiei de insulinăScăderea secreţiei de insulină

Scăderea captării glucozei

Scăderea captării glucozei

HIPERGLICEMIEHIPERGLICEMIE

Disfuncţie Neurotransmiţători

Disfuncţie Neurotransmiţători

Celule αCelule α

Scăderea efect incretinicScăderea efect incretinic

Creşterea lipolizeiCreşterea lipolizei

Creşterea reabsorbţiei

renale a glucozei

Creşterea reabsorbţiei

renale a glucozei

De Fronzo RA. Diabetes 2009;58:773–95

Celule βCelule β

Creşterea producţiei tisulare de glucoză

Creşterea producţiei tisulare de glucoză

Defecte tisulare multiple în DZ tip 2Defecte tisulare multiple în DZ tip 2

Patogenia DZ tip 2Patogenia DZ tip 2

DZ tip 2 este o boală complexăboală complexă în a cărei etiologie sunt implicaţi atât factori geneticifactori genetici cât şi factori de mediufactori de mediu, dobândiţi.

Componenta geneticăComponenta genetică (demonstrată de concordanţa de aproape 90% la gemenii identici) este incomplet elucidatăincomplet elucidată

Factorii de mediu/comportamentaliFactorii de mediu/comportamentali includ Alimentaţia hipercaloricăAlimentaţia hipercalorică Sedentarismul, Sedentarismul, Stresul Stresul Stilul modern de viaţăStilul modern de viaţă ObezitateaObezitatea

Factorii de mediu au fost asociaţi de regulă cu accentuarea rezistenţei la insulină.

Peste 40 lPeste 40 loci T2D confirmaoci T2D confirmaţi prin GWAS ţi prin GWAS

Florez JC. JCEM 93:4633, 2008

Factorii genetici în DZ tip 2Factorii genetici în DZ tip 2

În afară de genele În afară de genele PPARPPARγγ / / IRS1IRS1 (insulinorezistenţă) (insulinorezistenţă) precum şi precum şi a a FTOFTO (obezitate), (obezitate), toate celelalte gene identificatetoate celelalte gene identificate până în prezent până în prezent afectează creşterea/dezvoltarea afectează creşterea/dezvoltarea celulelor betacelulelor beta, respectiv , respectiv capacitatea lor de insulinosecreţiecapacitatea lor de insulinosecreţie

CONCLUZIICONCLUZII

Indienii Pima - TrecutIndienii Pima - Trecut

Indienii Pima - PrezentIndienii Pima - Prezent

Rolul AlimentaţieiRolul Alimentaţiei

Rolul SedentarismuluiRolul Sedentarismului

Modelul Indienilor PimaModelul Indienilor Pima

Obezitate (BMI ≥30 kg/m2)

Diabet

1994

1994

2000

2000

No Data <14.0% 14.0-17.9% 18.0-21.9% 22.0-25.9% >26.0%

No Data <4.5% 4.5-5.9% 6.0-7.4% 7.5-8.9% >9.0%

CDC’s Division of Diabetes Translation. National Diabetes Surveillance System available at http://www.cdc.gov/diabetes/statistics

2009

2009

Prevalenţa Obezităţii şi DZ la Adulţi în SUAPrevalenţa Obezităţii şi DZ la Adulţi în SUA

IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011

Previziuni 2010–2030Previziuni 2010–2030

Secreţie insulinăSecreţie insulină

InsulinInsulino-rezistenţăo-rezistenţă

Producţie hepatică Producţie hepatică glucozăglucoză

Glicemie post Glicemie post prandialăprandială

Glicemie a jeunGlicemie a jeun

Funcţie beta celularăFuncţie beta celulară

Progresia DZ tip 2

Prediabet

Diagnostic DZ

Diabet clinic manifest

4–7 ani

Dezvoltarea complicaţiilor macrovasculare

Dezvoltarea complicaţiilor microvasculare

EvoluEvoluţia naturală a T2DMţia naturală a T2DM

Eşecul celulelor beta Eşecul celulelor beta de ade a compensacompensa adecvat pentru insulinorezistenţa perifericăinsulinorezistenţa periferică

ObezitateaObezitatea este cea mai frecventă cauză a este cea mai frecventă cauză a inulinorezistenţeiinulinorezistenţei.

Majoritatea subiecţilor obezi au funcţie beta celulară normală şi ca urmare nu vor face niciodată diabet zaharat.

Deficitul secretor al celulelor beta este obligatoriu Deficitul secretor al celulelor beta este obligatoriu şi are o importantă predispoziţie geneticăpredispoziţie genetică

De reţinut ! (1)De reţinut ! (1)

DZ tip 2 DZ tip 2 este o afecţiune PROGRESIVĂPROGRESIVĂ

Disfuncţia beta celulară duce mai întăi la apariţia Disfuncţia beta celulară duce mai întăi la apariţia fazelor incipiente de prediabet (toleranţă alterată la fazelor incipiente de prediabet (toleranţă alterată la glucoză şi glicemie a jeun alterată)glucoză şi glicemie a jeun alterată).

Disfuncţia beta celulară apare cu mult timp înaintea diagnosticului bolii.

Progresia disfuncţiei celulelor beta şi moartea lor Progresia disfuncţiei celulelor beta şi moartea lor progresivă (apoptoză) va duce ca în final toţi pacienţii progresivă (apoptoză) va duce ca în final toţi pacienţii cu DZ tip 2 să aibe nevoie de tratament cu insulinăcu DZ tip 2 să aibe nevoie de tratament cu insulină

De reţinut !(2)De reţinut !(2)

Hiperglicemia per se poate agrava deficitul secretor insulinic şi insulinorezistenţa periferică (glucotoxicitateglucotoxicitate)

Creşterea eliberării de acizi graşi liberi din ţestulu adipos şi depunerea lor ectopică pot agrava deficitlul secretor insulinic si insulinorezistenţa periferică (lipotoxicitatelipotoxicitate)

De reţinut !(3)De reţinut !(3)