1FUNCTIILE CELULELOR PROFESIONALE Sunt: CHEMOTACTISMUL, FAGOCITOZA si CITOTOXICITATEA OXIGEN DEPENDENTA Aceste functii se exercita numai la nivel tisular,dupa ce aceste celule au fost atrase si activate metabolic de o serie de mediatori solubili eliberati :difuz si in cantitati reduse in cond. fiziol sau local si in cantitati crescute in cond. pat A)CHEMOTACTISMUL Reprezinta proprietatea fundamentala a celulelor proinflamatorii de a se deplasa de la niv. peretelui vasc.,unde au aredat,pana in centrul focarului inflamator,deplasare ce se face strict de-a lungul unui gradient de subst. chemoatractante ce atrag,activeaza metabolic si directioneaza deplsarea cel.proinflamatorii. In functie de momentul de aparitue al substantelor chemoatractante se clasifica in: a)Subst.chemoatractante de linia I = o serie de componente ale complementului activat:C3a;C5a(anafilatoxina) C5b;C6;C7-asamblate intr-un complex Trimolecular b)Substante chemoatractante de linia aII-a = leucotriene (LT B4), PAF(factorul de activare plachetara), mediatori rezultati din activarea coagularii(kalikreina,fibrinopeptidul 3), diferite citokine(cea mai puternica este IL8), diferiti compusi rezultati din metabolismul bacterian(ex.FLM=formil-metil-leucil peptidul), diferite peptide rezultate din degradarea locala a unor proteine proprii, lipopolizaharide Deplasarea directa a celulelor proinflamatorii catre centrul focarului presupune 2 procese simultane: emiterea de pseudopode si activarea (in cadrul activarii metabolice generale a cel.) contractilitatii actino-miozinice a citoscheletului celulelor fagocitare.) 1)EMITEREA DE PSEUDOPODE Are la baza polimerizarea moleculelor de actina globulara sub forma unui gel de actina (actina filamentoasa).Prin aceasta se creste conc. proteica intr-o anumita zona celulara. Acest gel se va imbiba cu apa=> ii va creste presinea coloidosmotica=>ii va creste volumul=>exercitarea spre mb. cel.a unei forte proplusive ce sta la baza emiterii pseudopodului. Formarea gelului este controlata de inductori si inhibitori: Profilina = proteina bazica cu localizare submb. si cu greutate molec. de 20Kda, are proprietatea de a lega,a capta, a transporta si de a ceda monomerii de actina la locusurile de polimerizare situate la niv.submb.Are o activitate ciclica:este activa cand se activeaza metabolic, pe calea PLC=>se permite astfel formarea gelului.Cand celula este in repaos profilina este inactiva. Gelsolina = proteina bazica cu grutate molec.de 80Kda,cu localizare citoplasm. are efecte inverse profilinei=>se opune polim. Actinei sifavorizeaza depolim. filamentelor deja formate, are activitate ciclica inversa profilinei ABP(actine binding protein) = proteina cu localizare submb.ce se comporta ca puncte nodale unde se insera filamentele de actina formate in toate directiile,incat gelul de actina este in final structurat ca o retea 3D Emiterea de pseudopode este asemanatoare cu urmatoarele fenomene: a)repozitionarea receptorilor mb. pt. substantele chemoatractante: cand cel. Fogocitare vin in contact cu subst.chemoatractante se produce o miscare de translatie a receptorilor mb., acestia concentrandu-se in zona mb. ce vine in contact cu sursa de factori chemoatractanti=fenomen de copping(se constituie o calota de receptori pt. factorii chemoatractanti) -permite ca cel. fagocitara sa sesizeze conc. extrem de mici de factori chemoatractant. Concentratia de receptori pe o anumita zona mb. face ca dupa fixarea factorilor chemoatractanti pe receptorii respectivi sa se produca niste modificari conformationale in str. acestor receptori ce sunt trnsmise prin segm.lor intramb. pana la PLC locala(PLC din zona adiacenta calotei de receptori)=>se activeaza o PLC localizata intr-un anumit punct pe mb de aceea gelul de actina se va forma strict localizat ,in zona mb. ce a venit in conctact cu gradient de factori chemoatractanti. b)fixarea pseudopodelor emise , de diferite structuri tri/tetrapeptidice din compozitia colagenului tisular- pseudopodele au pe mb. lor integrina VLA4 prin care se fixeaza pe tripeptide ca Arg-Gly-Asp,sau pe tetrapeptide ca Arg-Gly-Asp-Ser- aceasta fixare in structurile tisulare asociata cu contractilitatea actinomiozinica a fagocitului face ca pseudopodul sa se agate succesiv =>fagocitul se deplaseaza succesiv spre conc. maxima a factorilor atractanti B)FAGOCITOZA Are 3 subeape: A) CAPTAREA: Se capteaza: celule strine (bacterii,virusuri), celule somaticeproprii alterate structural/functional. Acestea sunt captate deoarece fagocitul detine receptori mb. care recunosc si leaga o serie de factori solubiil care s-au depozitat pe diferite particule Acesti factori solubili depozitatise numesc OPSONINE-cele mai importante sunt: -Componentul C3b: Se formeaza si in conditii normale ,dar in cantitati reduse,prin functionarea continua a caii alterne a complementului Are capacitate de a se fixa pe diferite mb. celulare deoarece in str. lui exista o grupare tiol-esterica electronofila:aceasta grupare se laega foarte usor de gruparile nucleofile(care cedeaza electroni)gr. NH 2 ale prot.mb gr.OH ale str.

1

2gluc mb Se leaga de mb. numai daca celula nu detine mecanisme sau receptori care sa se opuna acestei legari.Celulele bacteriene si virale nu au asemenea mecanismne.Celulele somatice prezinta receptori ce se opun fixarii C3b. Cand calula este alterata acesti receptori:fie nu se sintetizaeza fie nu se exprima la suprafata mb fie prezinta anomalii. Particula respectiva este captata la suprafata cel. fagocitera prin. intermediul C3b deoarece are preceptori pt. acesta (CR3 si CR4 ce apartin 2 integrinelor). -IgG: Recunoaste si se leaga de anumite structuri Ag. prezente la suprafata mb. Bacteriene / virale. Recunoaste si seleaga de anumite structuri Ag ale mb. unei cel somatice expuse datorita alterarilor celulare structurale/functionale. Se leaga de Ag mb. prin segmentele Fab. Captarea aprticulelor opsonizate cu IgG la suprafata cel fagocitare se face cu ajutorul unr receptori mb. care leaga fragmentul Fc al IgG.Fixarea particulelor opsonizate de R mb. produce modificari conformationale ce se transmit prin seg. Intramb. al acestui R. pana la PLC=>activarea fagocitului se face supluimentar si pe acesta cale. . B) ENDOCITAREA PARTICULELOR CAPTATE : Se realizeaza prin mici invaginari ale mb. ce inglobeaza particulele captate, sub forma unor vezicule=FAGOZOMI Mai multi fagozomi se unesc intr-o vezicula=ENDOZOM Endozomii sunt initial periferici,avansand progresiv ,in timp, catre centrul cit. unde vor fuziona cu lizozomii=>ENDOLIZOZOMI Rolul endozomilor: 1) asigura trasnportul mat. captat la suprafata cel. pana la niv. lizozomilor ce contin dif. enzime implicate in digestie 2) asigura o prelucrare nespecifica si slaba a materialului continut; acesta prelucrare se datoreaza pH acid din citoplasma fagocitilui/endozomului; pH acid rez.deoarece in cadrul activarii metabolice generale este stimulata glicoliza=>ac. lactic ce se acumuleaza. Odata cu fuziunea endozom-lizozom are loc deversarea continutului lizozomal in endosom=>etapa a III-a a fagocitozei. C) PRELUCRAREA MATERIALULUI ENDOCITAT Enzimele lizozomale,ce sunt continute in granulele primare(azurofile) ale fagocitelor sunt activate nespecific de pH-ul acid al endozomilor. Enzimele proteolitice scindeaza diferite leg. Proteice. Hidrolazele acide scindeaza diferite leg. prin hidroliza Microperoxidazele descompun peroxizii, Proteinele cationice au proprietati de detergent =>ataca str. lipidice ale materiallui endocitat. Lizozimul are actiune antibacteriana. Fata de aceste enzime monocitele si macrofagele poseda in lizozomii lor: Nucleaze, Glicozidaze, Sulfataze, Fosfataze. Prelucrarea enzimatica a materialului este specifica pe diferite str.bioch. Cel. fagocitare detin si granulatii secundare(ce nu sunt lizozomale) =depozite de receptori(ex.cep.pt.CR3siCR4) sau dep.pt.un anumit component al NADPHoxidazei(comp.ce alc. cit.B205) Enzimele lizozomale devarsate in cantitate suficient de mare conduc la afectarea celulei fagocitare=>liza ei si eliberarea acestoir enzime in ext.=>aparitia microleziunilor str. invecinate (teoretic). Practic in focar apar o serie de proteinenzime ce se opun acestor enzime lizozomale:ex. antiproteaze ce blocheza efectele enzimelor proteolitice 1-antitripsina si 2-macroglobulina ajung din sange in focar deoarece aici permeabilitatea vasc.este foarte crescuta C) CITOTOXICITATEA OXIGEN DEPENDENTA Are la baza formarea de catre cel. fagocitare activate a aunor radicali libari ai O 2 ce concura in mod nespecific la degradarea intracel. a str. chimice ale materialului fagocitat,insa in acelas timp au loc si scurgeri ale acestor radicali in afra cel. fagocitare ,incat exista posibilitatea de aparirie de alterari tisulare prin acesti radicali liberi.Dar, la niv. tisular ajung din circulatie,prin cresterea permeabilitatii local, o serie de factori blocanti ai rad. liberi de O2(de nat. enzimatica)=>nu se permite extinderea liziunii. Cuprinde 3 mecanisme principale: 1)activarea NADPH-oxidazei 2)activarea mieloproxidazei 3)generarea unor radicali libari ai O2 si N2. 1)Activarea NADPH-oxidazei: = enzima cu localizare mb.(la nivelul mb. cel. dar si la nivelul mb.endotelile este alc din 5 subunitati;in functie de siture fata de mb. acestea se impart in: -componente membranare (in nr. de 2) reprezentate de subunitatea si subunitatea ,ce alcatuiesc cit.B205, subunitatea are o greutate de 21Kda, subunitatea are o rgeutate de 91Kda si prezinta 2 situsuri de legare: una pt. FAD una pt. NADPH2 - componente submembranare (in nr. de 3) GP. 67 ce se ataseaza de subunitatea GP.47 ce se ataseaza de subunitatea RAC (componenta asociativa a raspunsului) Toate aceste componente sunt separate cand cel fagocitara este in repaos;cand ea este se activeaza pe calea PLC acesta enzima activeaza toate aceste subcomponenete ce se var asambla realizand complexul enzimatic=NADPH-oxidaza Primele componenete ce se asemblaeza sunt cele membranare: subunitatile si sunt depozitate,in repaos, in granulatiile secundare ;odata activata PLC,aceasta va activa o proteina=cibescina care preia subunitatile si din granulatiile sec. Si le transporta si le leaga apoi la niv.mb.;in acelas timp PLC activeaza si aceste componente ce se vor asambla la niv.mb. Odatat cu asamblarea celor 5 unitati se activeaza situsurile pa FAD si NADPH2 ale subunitatii

2

3=NADPH2 rezulta din cresterea activitatii glicolizei(din suntul pentozo fosfatilor): cand celula este activa creste si activitatea mitocondriala(ciclul Krebs)=>de la niv lantului respirator mitoncondrial apar scurgeri de electroni care sunt preluati de NADPH 2 fixata pe subunitatea ,apoi sunt cedati FAD-ului situat tot pe subunitatea ,apoi transferati subunitatii =>transformarea O2 atomic generandu-se primul radical liber = ionul superoxid , care este extrem de reactiv deoarece are electron neimperecheat, acesta activitate metabolica a fagocitului cu consum crescut de oxigen si producere de radicali liberi se numeste EXPLOZIE OXIDATIVA A FAGOCITULUI De la ionul superoxid se vor elibera si altii:HO- ,H 2O2,peroxizi,s.a. 2) Activarea mieloperoxidazei: enzima lizozomala ce intra in actiune odata cu varsarea continutului lizozomal in endozom, descompune peroxizii formati pe calea NADPH-oxidazei,inprezenta Cl- cu formarea unor compusi si mai citotoxici si anume: cloramine, ac. hipocloros(HOCl) 3) Generarea unor radicali liberi ai O2 si N2 : se refera la formarea radicalului monoxid de azot(NO.), se formeaza cu precadere la niv. Cel endoteliale pe calea enzimei NO-sintetaza ce este stimulata local de o serie de citokine:IL1;TNF;lipopolizaharidele bacteriene, are proprietati vasodilatatoare locale, intervine ca rad. liber in degradarea extracel. A diferitelor particule, cuplarea O2- cu NO.=>ONOO-(PEROXINITRIT)ce este mult mai reactiv.. MEDIATORII SOLUBILI AI INFLAMATIEI Au ca proprietati: atrag celulele proinflamatorii in focarul inflamator,le activeaza metabolic, unii dintre ei au o seire de efecte vasculare: vasodilatatie/cresterea permeabilitatii vasculare au 2 caractere comune: sunt nespecifici si apar in valuri succesive, in functie de momentul de aparitie exista urmatoarele categorii de med. solubili: mediatori de linia I=> reprezentati de:sistemul complement (histamina sistemul activarii de contact : sistemul coagulazelor sistemul kininelor), mediatori de linia aII-a =>reprezentati de o serie de factori lipidici bioactivi: PAF, PG, LT, citokinele MEDIATORI SOLUBILI DE LINIA INTII

A) Sistemul complement: ca toti mediatorii de linie intii,este preformat,numai ca trebuie activat pt. a-si realiza efectele biologice activarea: se face in in cazul unor agenti septici/aseptici cauze septice(bacterii, virusuri)-sunt opsonizate de C3b si de IgG. C3b care a opsonizat ,este capabil sa activaze complementul pe calea altaerna. IgG care a opsonizat ,este capabil sa activeze complementul pe calea clasica (prin C1s) Prin activarea complementului se ajunge la eiberarea unor componenete active: C3a,C5a-anafilatoxine(au efect chemotactic) -au efecte vasodilatatoare/cresc premeabilitatea vasc. actioneaza predominant indirect deoarece se fixeaza pe R. de pe mastocite/bazofile,producand degranulare => eliberare de histamina ce ea insasi are efecte vasodilatoare/permeabilizatoare vasc. C5b,C6,C7-au efect puternic chemoatractant. C1s-activeaza sistemul de coagulare.Cauze aseptice (factori mecanici,chimici,radiatii) - se ajunga la leziuni celulare, celulele alterate sunt opsonizate de C3b pe calea alterna de IgG- calea clasica anafilatoxine B)Histamina: este deasemenea preformata, este depozitata in granulatiile mastocitelor/bazofilelor;degranularea acestora se poate face sub actiunea unor: factori specifici:-anafilatoxinele C3a si C5a: fixarea IgG pe R. de pe mastocite/bazofile, HRF(histamin releasing factor) eliberat, din limfocitele/macrofagele activate, IL3;IL5 eliberate din limfocitele activate substanta P=neurotrasmitator ce se gaseste in term. nervoase pericapilare, factori nespecifici: mecanici, termici, radiatii, chinici, Are 3 categorii de proprietati : a) Proprietati proinflamatorii(proflagistic): provocand vasodilatatie locala determina scaderea fluxului sangvin in capilarul respectiv=>permite leucocitelor circulante sa adere mai mult=> recrutare mai mare de leucocite in focar ,cu toate efectele lor. Se realizeaza prin R. de tip H1 si H2 depe cel. nusculare netede ce se vor relaxa astfel deoarece ea stim. descarcarea de subst. P din TN perivasc locale, care la randul ei produce degranularea altor mastocite cu o noua eliberare de histamina b)Proprietatea de a regla anumita verigi din rectia inflamatoare: cerste permeabilitatea vasc.prin peceptori H2 de pe cel.endoteliale=> contractia lor=>deschiderea jonctiunilor dintre ele=> prin acestea trec din singe in interstitiu o serie de proteine=>creste presinuea coloidosmotica in interstitiu=>atragerea de apa din vas in interstitiu=>edemul inflamator. Efecte:dilutie a particulelor din focarul inflamator de devin astfel mai usor captabile pe suprafata fagocitelor permite intrarea retrograd a unor substante antiinflamatorii. Stimuleaza neutrofilele --- prin intermediul R. H1 de pe neutrofile =>histamina le stimuleaza neutrofilelor chemotactismul, citotoxicitatea, expresia de R .pt factorii chemotactici, productia de IL, stimuleaza eozinofilele--- prin receprtorii de tip H2 de pe acestea =>histamina le stimuleaza eozinofilelor: chemotactismul, citotoxicitatea, expresia pe suprafata lor a R. pt complement(inspecial a R. pt. C3b)

3

4c) Proprietati anti inflamatorii(antiflagistice): prin stimularea R. de tip H2 de pe diferite celule atunci cand cantitatea de histamina este foarte mare (receptorii H2 sunt mai putin sensibili). =>histamina: exercita efecte inhibitorii asupra bazofilelor, scade chemotactismul/activarea metabolica a neutrofilelor, stimuleaza receptorii H2 si Lim.Ts pe care le activeaza a.i. acestea vor reduce raspunsul imun asociat inflamatiei, inhiba activitatea lim. NK=>scade riscul aparitiei unor leziuni celulare C) Sistemul activarii de contact: cuprinde 4 factori: factorul XII al coagularii,factorul XI al coagularii, prekalireina, HWKK(heavy weight molecular kininogen) 1) Factorul XII: O molecula proteica formata dintr-un singur lant polipeptidic, care langa capatul -COOH terminal prezinta o bucla disulfidica, la -NH2 terminal prezinta o sacventa de lagare intens electropozitiva,formata din: His., Lys.,Gly.;prin aceasta secventa se ataseaza de diferite str.electronegative ,de ex.colaganul vascular expus ca urmare a leziunii endoteliale. Simpla atasare a F.XII la colagen il activeaza,insa slab.Activarea sa intensa se real.printr-o scindare a lantului polipeptidic: fie in zona puntii disulfidice=>fragmentul F.XII , fie prin scindarea acestui lant in afara puntii disulfidice =>fragmentul F.XII . F.XII este cel mai puternic activator al sistemului de coagulare,mult mai puternic decat F.XII . Scindarea lantului polipepetidic in zona leg.S-S se real.sub influenta kalicreinei sau a plasminei. Scindarea lantului in afara leg. SS se real.sub actiunea componentei C1s a caii clasice a complementului. 2) HWMK Este o malecula proteica sintatizata de ficat si care se afla in circulatie. Lantul sau polipeptidic,unic, are forma de bucla;in zonele sale terminale aceasta bucla este sudata prin 2-3 punti S-S;in portiunea centrala are o sacventa de legare intens pozitiva,prin care se ataseaza de suprafate negative,de ex. colagenul vasc expus in urma leziunii endoteliale. Cand acesta se atasaeza sufera o modificare conformationala ce produce descoperirea unor situsuri: unul pt.F XII si altul pt. kalicreina ACTIVAREA SISTEMULUI ACTIVARII DE CONTACT: Leziune endoteliala=>atasarea: HWMK =>laga FXI si prekalicreina=>atasarea F.XII=>activarea sa slaba ,dar suficienta pt. ca sa transforme prekalicreina,fixata pe HWMK,in kalicreina care ulterior va actiona pe F.XII atasat,scindandu-l in zona puntii S-S=> fragmentul F.XII (mult mai activ)care: va activa F XI=>activarea cascadei coagularii si va activa alte molecule de prekalicreina => amplificare fenomenului Consecintele activarii F.XII: 1)Formarea la nivelul leziunii endoteliale a unor microtrombusuri fibrinoplachetare tot la nivalul leziunii endoteliale are loc si o aderara/agregare trombocitara locala prin activarea coagularii=>trombina=>transformarea fibrinagenului in fibrina microtrombusurile tapeteaza leziuniel vasculare din focarul inflamator=>astfel se evita sangerarea;deasemenea au rolul de a circumscrie focarul inflamator printr-o bariera de fibrina=>astfel se evita extinderea procesului inflamator. 2)Formarea unor produsi intermediari pe calea coagularii (formarea trombinei, a fibrinopeptidului B);acestia au efecte chemoatractive : stimuleaza axprimarea pe S. celulelor endot. A selectinelor P =>stimuleaza aderarea leococitelor la endoteliu stimuleaza,la niv. cel. endot., productia de: PG.I2(prostaciclina)-are efecte vasodilatatorii, creste permeabilitatea vasculara, pe trmbocite are efect antiagregant(se opune actiunii TX A2 eliberat din plachete,ce are actiune proagreaganta si vasoconstirctorie). Echilibrul PG.I2/TX A2 previne aparitia trombozelor(este usor deplasat in favoarea TX A2) PDGF cu rol in fen de reparare tisulara 3)Interventia sa in initierea activarii sistemului complement pe calea calsica (activeaza C1s) Efectele kalicreinei: Are proprietatea de ascinda lantul polipeptidic al HWMK si astfel cele 2 fragmente ramase capata capacitate crescuta de legare a prekalicreinei si a F.XII. Actioneaza asupra bradikininogenului plsmatic, pe care il transforma local in bradikinina care are ca efecte: vasodilatatie, cresterea permaebilitatii vasc. locale stimularea locala a terminatiilor nervoase pt. durere. Poate scinda nespecific componenta C5 a complementului=>creste astfel productia de C5a si C5b MEDIATORI SOLUBILI DE LINIA aIIa Principalii reprezentanti sunt lipidele biologic active reprezentate de: PAF prostaglande leucotriene.Aceste substante mai sunt denumite si autacoizi (autoamplification cell eicosonoizi) PAF: Este eliberat mai ales din celulele endoteliale activate sub actiunea IL1,TNF si a altor citokine si de asemenea din fagocitele activate in focarul inflamator. Are imp. efecte proinflamatorii: efecte puternice hiperpermeabilizatoare vasculare (este de 100 x mai puternic decat histamina), stimuleaza la niv.neutrofilelor si eozinelor cele 3 functii majore(chemotactismul,fagocitoza si citotxicitatea oxigen dependenta) are si capacitatea de a stimula dpdv metabolic leucocitele si de a activa, trombocitele aderate la locul leziunii endoteliale

4

5PROSTAGLANDINELE SI LEUCOTRINELE(EICOSANOIZII PROPRIU-ZISI):Sunt sintetizati in foarte multe tipuri de celule: limfocite, mastocite, cel.endoteliale, fibroblasti. Metabolismul lor este si pluricelular dar si trancelular=unele cel. care nu au capacitatea de a sisntetiza anumiticompusi intermediari necesari sint. PG. si LT., ii capteaza de la alte celule si ii metabolizeaza in alti compusi ,pe care nici una din cele 2 tipuri de celule nu l-ar fi putut sintetiza de una singura. In general atat pe calea PG.cat si pe calea LT. se porneste de la un precursor comun= ac.arahidonic Odata cu activasrea difaritelor tipuri de celule,este stimulata si enzima PL-A2; acesata desprinde din PL membranare acest ac.gras polinesaturat. De la el, in prezenta: a) ciclooxigenazei=>PG.G2 din care se formeaza apoi PG.H2=>se form.apoi PG.A2; PG.E2; PG.D; PG.F2 ; TX A2(numai in trombocite ,inprezenta troboxonsintetazei);PG I2(numai in cel. endoteliala in prezenta prostaciclinsintataze). PG .F2 :-are actiune vasoconstrictoare,actiune care insa nu se face resimtita datorita preponderentei de factori vasodilatatori. b) lipooxigenazei=>5HPETE=>5HETE LT.A4 LT.B4 -puternic efect chemotactic -inhiba partial,la niv.cel.endot. formarea PG.I2=>in conditiile inflamatiei echilibrul PG.I2/TX. A2 este deplasat in favoarea TX A2=> formarea microtrobusurilor ce tapeteza endoteliul lezat LT.C4 amestecul lor form.SRSA LT.D4 (slow reactive substance of LT.E4 anafilaxis) cu anafilatoxinele C3a si C5a provoaca degranularea mastocitelor si filelor locale => elibarare de histamina

5HETE este preluat De alte celule si prelucrat la 5,12-HETE si la 12,20-HETE, ce au proprietati similare LT. ,dar mult mai slabe. MEDIATORI DE LINIA a III-a Sunt reprezentati de CITOKINE : IL.1:-este eliberata mai ales din limfocitele activate,dar si din macrofagele activate.Efecte: vasodilatatorii-exercitate mai ales indirect, prin stimularea endoteliala de PG.I2,si mai putin direct, chemotactice importante, stimuleaza aderarea leucocitelor la endoteliul vasc. deoarece stimuleaza, exprimarea selectinelor E, intervin in stimularea exprimarii integrinelor/ICAM-urilor, inhiba expresia pe cel. endoteliale a trombomodulinei(=R.al cel.endot, ce intervine in reglarea cagularii,opunanadu-se coagularii intense, avand capacitatea de a laga trombina si de a o inactiva )si prin aceasta favorizand formarea locala de microtrombusuri, stimuleaza productia de catre cel.endoteliale a factorului vonWillebrand, stimuleaza prod.de PAF, in circulatie actioneaza asupra centrului hipotalamic al termoreglarii declansand reactia febrila, intervine in reparatia tisulara in focar deoarace are proprietatera de a atrage si activa in focar fibroblastii TNF: - este eliberat atat de limfocitele activate cat si de macrofage.Efecte: chemotactice, stimuleaza aderarea leucocitelor la endoteliul vasc. deoarece stimuleaza exprimarea de selectine,integrine,ICAM-uri, activeaza cele 3 functii majore ale fagocitelor si mai ales citotoxicitatea oxigen dependenta ca si IL I, intervine in reperatia tisulara indirect deoarace atrage si activeaza local fibroblastii IL VIII: -este eliberata mai ales de celulele endoteliale stimulate prin IL I si TNF. Are importante efecte chemotactice si activatoare ,mai ales pt. Neutrofile. Intervine si in stimularea expresiei de integrine IL VI: -este eliberata mai ales din: limfocitele Th, cel.endoteliale, fibroblastii activati, fagocite activate (in masura mai mica ) Principala actiune=odata ajunsa in circulatie stimuleaza la niv. hepatic sinteza proteinelor reactive de faza acuta (cu rol antiinflamator)de ex. fibrinogenul;antritripsinele. Stimuleaza si axul hipotalamo-hipofizo-su[rarenalian =>creste productia de glucocorticoizi=H. cu efecte antiinflamatorii deoarece stabilizeaza mb lizozomale,impiedicand astfel degranularea bazofilelor si mastocitelor si consecutiv, eliberarea de histemina. REPARATIA TISULARA

5

6Are 3 etape ,indiferent de nat.tesutului: ETAPA DE FIBROPLAZIE, ANGIOGENEZA, ETAPA DE REMODELARE CICATRICIALA 1) ETAPA DE FIBROPLAZIE: se real. sub actiunea fibroblastilor, in conditii normale fibroblastii intervin in permanentul turn-over al tes.conj.din matri cea extreacelulara prin 2 procese : - recunosc si degradeaza tes. Conj.imbatranit,cu ajutorul enzimelor proteolitice - sintetizeaza atat componenta amorfa a tes. Conj.,cat si pe cea fibrilara (fb. de colagen,reticulina,elstina) In conditii patologice fibroblastii au rolul de a reconstrui matricea extracelulara, puternic afectata de actiunea ag.etiologic se desfasoara in 3 faze: 1)migrarea fibroblastilor din ariile tisulare vacine, sanatoase in centrul focarului: se desfasoara intr-un ciclu ,prin aceleasi mecanisme ca si cele de migrare ale fagocitelor (emitere de pseudopode/fixarea psedopodelor de tri si tetra peptidele din str.tes.conj,si anume:Arg-Asp-Gly ;Arg-Asp-Gly-Ser fixarea pseudopodelor se face prin intermediul receptorilor VLA4,prezenti si pe mb.fibroblastelor) 2)activarea completa si proliferarea acestor fibroblasti 3)sintaza componenetei amorfe si fibrilare ale tes. Conjunctiv. Fibroblastii sunt atrasi si activati partial atat de factori nespecifici (fragmente denaturate de tes. Conjunctiv din focar),dar si de factori specifici, ca IL1,TNF sau FGF(fibroblastic growth factor-eliberat de macrofage),PDGF (elibarat de cel. endoteliale). Papana la marginea focarului inflamator, fibroblastele migreaza usor datorita existentei de tesut conjunctiv normal, ce ofera ,din abundenta situsuri de agatare pt.pseudopode. In focar, unde tes. Conj este fragmentat,dispersat datorita edemului inflamator,nu mai exista suport de migrare corespunzatoare =>fibroblastii se vor opri la marginea focarului,unde sub actiunea factorilor mentoinati se activeaza metabolic mai puternic =>incep sa produca o matrice = matrice de migrare,cu care se incojoara (este un rudiment de tes.conj.ce ofera suport de fixare) =>vor migra pe aceasta matrice,pana la marginea ei,unde nemaiavand suport de fixare ,vor elabora din nou o matrice de migrare,s.a.m.d. pana ajung in centrul focarului Odata ajunse in centrul focarului,sub actiunea TGF (transforming growth factor ) isi deginitiveaza activitatea si incepe sasecrete colagenu =>incepe maturarea matricei de migrare,ce se desfosoara in sens invers (de la centru spre periferie). La inceput colagenul nou format este avascular = tesut de granulatie imatur. Formarea colagenului mai este fav. De faptul ca in focar au foct inactivate enzimele proteolitice,provenite din lizozomi,prin antiproteaze. Daca colagenul se sintetizeaza in cantitate > decat este necesar => fibroza zonei respective Acest lucru este impiedicat, deoarece din fibroblastii activati se elibereaza mici cantitati de colagenaza ce inhiba elibararea de TGF . 2)ANGIOGENEZA: Presupune o neovascularizatie in focar. Tesutul conjunctiv nou format capata vase = tesut de granulatie matur.Neovasc.pornestede la niv. Cel. endoteliale indemna,vecine focarului.Acestea sunt activate metabolic sub actiunea unor citokine (IL 1,TNF ),dar si sub actiunea unor GF (TGF ,VEGF-vascular endotelial growth factor ). Prin activare acestea uncep sa produca procolagenaza,ce actioneaza asupra plasminogenului,transformandu-l local in plasmina, care la randul ei transforma porcalagenaza in calagenaza activa, care lizeaza mb.bazala a capilarilui, cu formarea unor mici fenestratii prin care cel. endoteliale emit pseudopode spre tesut. Celulele endot.activate sunt atrase catre focar,ele migrand sub actiunea GF-lor (FGF,PD-ECGF plaquet derived endotelial growth factor),prin emiterea de pseudopode si fixarea lor pe situsurile corespunzatoare de pe tes. Nou format => cordoane de celule endoteliale care converg catre centrul focarului;ulterior aceste cordoane se transforma in str. tubulare prin 2 procese: vacuolizarea celulelor endoteliale apoptoza cel. endoteliale din centrul acestor cordoane. 3)REMODELAREA CICATRICIALA: Odata cu activarea completa a fibroblastilor ce au invadat focarul, acestia devin mai subtiri,mai efilati, le scade RE si ap.Golgi,in schimb le creste sinteza de actina si miozina =>se transforma in miofibroblasti Miofibroblastii activi au capacitate contractila=>contractia lor det. Contractia tes.conj nou format ,de care sunt fixati =>astfel rana se inchide treptat si astfel vindecarea =densitatea tesutului reparat se apropie de densitatea normala. ETAPE SUPLIMENTARE: PT. TESUTURILE CU STRAT EPITELIAL: Etapa de refacere epiteliala-cel. epiteliala lazata elibereaza EGF ce stimuleaza si activeaza cel. epiteliale vecine ,ce incep sa prolifereze. REFACEREA CEL.SOMATICE SPECIFICE UNUI TESUT: Refacerea parenchimului hepatic-prin elibararea HGF ce activeaza hepatocitele vecine => proliferare => regenerare. FIZIOPATOLOGIA INFLEMATIEI INFLAMATIA e o reactie tisulara de aparare nespecifica, cu caracter local, dar cu participarea intregului organism. = anasamblu de modificari vasculare, celulare, umorale ce au ca scop : Inlaturarea efectelor negative produse de diferiti agenti ce au patruns in tesut si vindecarea leziunilor.

6

7In reactia inflamatorie se declanseaza si reactie de hemostaza dar si invers =>REACTIE BIDIRECTIONALA. Reactia de aparare: in prima faza limiteaza efectele, in a ll-a faza intervine in fenomenul de reparatie, este in perfecta adaptibilitate in raport cu intinderea si severitatea leziunii este in perfecta adaptabilitate calitativa si cantitativa. Exista si exceptii: rr.inflamatorii care insotesc fenomenele autoimmune.Reactia inflamatorie: are: caracter local pt. ca se desfasoara cu intensitate max la locul de patrundere al agentului =>eliminarea efectelor nocive la poarta de intrare este nespecifica pt. ca are aceleasi etape indifferent de natura agentului. Agentii etiologici:Biologici - bacterii, virusuri, fungi => inflamatie de natura septica, Fizici mecanici => micro+macro.traumatisme - Wcalorica sau - Radiatii ionizante / neionizante, Chimici-exogeni: acizi + baze puternice, -endogeni: acizi biliari. Indiferent de ag.,topografia este identical:-in centru necroza -la periferie importante alterari functionale celulare. Exista si inflamatie fara leziuni tisulare ex.reactia alergica ETAPELE DE DESFASURARE ALE R.INFLAMATORII : etapa vasculara, etapa celulara, etapa de reparatie tisulara ; ETAPA VASCULARA: Se caract. Printr-un aflux masiv de cellule proinflamatorii la niv. peretelui vasc. din aria tisulara afectata: neutrofile, monocite, macrofage, eozinofile (pricipalele cel. proinflamatorii). Recrutarea acestora la niv. peretelui vasc. se realizeaza sub actiunea unor mediatori solubili eliberati din celulele focarului inflamator.acesti mediatori solubili au ca proprietati: atrag cel. sagvine proinflamatorii si le activeaza metabolic, efecte vasculare locale:-vasodilatatie,-cresterea permeabilitatii vasc., induc expresia unor receptori de adeziune atat pe suprafata cel.proinflamatorii cat si pe a celor endoteliale=>celulele proinflamatorii vor adera local ETAPA CELULARA : Cuprinde activitatea metabolica a cel.proinflamatorii aderate la endot. vascular si stimularea functiilor acestor cel.proinflamatorii: chemochinezie = activitatea celulelor de a migra din vas->centrul focarului inflamator, stimularea procesului de fagocitoza, citotaxicitate oxigen dependenta. Toate acestea vizeaza asanarea focarului inflamator ETAPA DE REPARATIE TISULARA Cuprinde: etapa de fibroplazie=refacerea locala a matricei extracel, etapa de angiogeneza=refacerea locala a str. vasc.lezate, refacerea,in functie de tesutul afectat,a str.epilelial (digestiv respirator,intestinal,tegument) sau a str.celulare proprii unui anumit tesut (hepatocitele), procesul de remodelare tisulara (remodelare cicatriciala) CLASIFICAREA CELULELOR PROINFLAMATORII: A)CELULE PROFESIONALE PROINFLAMATORII : Reprezentate de :neutrofile, monocite-macrofage, eozinofile. Sunt dotate cu :capacitate de fagocitoza, citotoxicitate oxigen dependenta. Functiile lor sunt perfect autonome dar,activitatea lor depinde si de participarea unor cel. cu rol accesor:cel.endoteliale, trombocite, mastocite, bazofile B)CELULE PROFESIONALE CE INTERVIN IN REPARATIA TISULARA : Fibroblasti (Intervin in refacerea matricei extracel.) Cel. Endoteliale (intervin in angiogeneza) Cel. Epiteliale (intervin in refacerea srt. epiteliale) Functiile acestora dep. de buna functionare a cel.profesionale proin flamatorii => reparatia tisulara este dep. De calitatea celulelor profesionale proinflamatorii.

SECTOARELE DE DISTRIBUTIE A CELULELOR PROFESIONALE PROINFLAMATORII : A)SECTORUL MEDULAR - pt.seria neutrofilelor si monocitara. Cuprinde: compartimentul de diferentiere, compartimentul de maturare, compartimentul de multiplicare. In diferentierea cel stem pluripotente (cap de linie) pt. neutrofile un rol important revine anumitor citokine, secretate de macrofage,limfocite: IL.1 ,IL3 ,IL6 si G-CSF (factorul stimulant al coloniilor de granu locite) Aceste citokine se elibereaza in tesuturi :la un nivel bazal-in cond fiziologice si in cantitati crescute-in conditiile existentei unui focar inflamator, care vor amplifica productia medulara de neutrofile si de monocite. Neutrofilele parasesc maduva complet maturate,in timp ce matu rarea monocitelor se definitiveaza in tesuturi odata cu transformarea lor in macrofage. B)SECTORUL CIRCULANT Cuprinde: compartimentul axial-celulele situte in mijlocul torentului circulator compartimentul marginal-celulele ce adera la endoteliul vascular = marginatie leucocitara (process de adeziune mediat prin receptori) Cel mai important este compartimentul marginal. Aderarea leucocitelor la endoteliul vascular se desfasoara in 3 etape: etapa aderarii reversibile, etapa aderarii ireversibile, etapa celulelor pe cale de diapedeza

7

81) ETAPA ADERARII REVERSIBILE = ROLLING LEUCOCITAR Consta in stabilirea unor contacte permanente mobile si laxa intre leucocitele marginale si endoteliul vascular Este un process pasiv leucocitele fiind antrenate de forta torentului sangvin Afecteaza toata suprafata entoteliala Are loc si in conditii de normalitate Realizarea acestor contacte se face prin receptori de adeziune = selectine Roluri:1.prin aderarea luecocitelor asigura o supraveghere continua a tesuturilor pt eventuala depistare a unui focar inflamator 2.prin aderarea la endoteliu,leucocitele se pot activa metabolic,prin difuziunea mediatorilor solubili,eliberati la un nivel bazal in cond.normale, respective la un nivel ridicat in conditiile existentei focarului inflamator. 2) ETAPA ADERARII IREVERSIBILE Presupune stabilirea unor legaturi mult nai stranse intre leucocitele aderate si endoteliu care se realizeaza prin anumiti receptori de adeziune care se numesc INTEGRINE , prezenti pe mb. Leucocitara, si respective o serie de molecule de adeziune prezente pe mb. Endoteliala = ICAM. ICAM apartine superfamiliei imunoglobulinelor => receptori de adeziune cu str. asemanatoare Ig. Acesti receptori de adeziune sunt prezenti la nivelul membranar atat in canditii normale(la un nivel bazal),cat si in cazul unui focar inflamator(in cantitati ridicate). Este necesara ca etapa premergatoare trecerii leucocitelor in tesuturi,deoarece acestea capata astfel unpunct de sprijin. 3) ETAPA CELULELOR PE CALE DE DIAPEDEZA Presupune o activare totala a leucocitelor aderate Din ele se elibereaza un factor cu proprietatea de a stimula deschiderea jonctiunilor interendoteliale,precum si mici cantitati de colagenaza ce lizeaza partial mb. bazala a endoteliului. RECEPTORI DE ADEZIUNE IMPLICATI IN ADERAREA REVERSIBILA SI IREVERSIBILA : a) receptori implicati in aderarea reversibila = SELECTINELE Sunt GP.transmb.ce prezinta 3 segmente: extracelular, transmembranar si intracelular Pt. stabilirea contactelor este important sg.extracel.care in cazul selectinelor este alc.din 3 domenii (dinspre ext->int): Domeniul lectinic 1) Domeniul EGF-like 2) Domeniul micilor secvente aa. repetitive. Lectinele recunosc si stabilesc legaturi cu str. glucidice ce intra in alc. unor GP.prezente pe mb. altor cellule,GP. care au urmatoarele particularitati: sunt inalt glicozilate si sialiate si au continut crescut de Ser. si Tre. Datorita acestor particularitati sunt denumite SIALOMUCINE. Ele aunt contra liganzii lectinelor. Selectina L - prezenta pe :neutrofile,monocite,limfocite,etc. -domeniul sau lectinic se leaga de anumite str. glucidice: GlyCAM1(pe celula endoteliala), legatura L-Gly-CAM1 este responsabila pt. procesul de rolling leucocitar Ambele tipuri de receptori (selectina L,respective Gly-CAM1) sunt prezente in mod constitutive pe suprafetele membranare respective. ] Selectina E - prezenta pe mb. cel. endoteliale,dar nu in mod canstitutiv, ea se exprima la suprafata mb. sub actiunea unor anumiti factori:IL,TMF (tumor necrosys factor), lipoproteine bact. Are mai multi contraliganzi pe suprafata leucocitara: oligozaharidul LEWIS, ES-L(ligandul pt. selectina L), N-acetil-Gal acetilata. Este receptor intracel., depozitat intracitoplasmatic in granulele WEIBEL-PALADE. Cand se descarca citokinele cel. endot se degranuleaza =>selectina E este adusa la suprafata endoteliala. Spre deosebire de selectina L,cei ntervine in rolling, Selectina E este o sectina de alarma. Sectina P - este prezenta si pe suprafata endoteliala, expresia ei se face sub actiunea unor factori formati (plachete) sau eliberati in cadrul unui focar inflamator (trombina, histamina, bradikinina, leucotriene), contraligandul:PSGL(ligand granular pt selectina P) b) receptori implicati in aderarea ireversibila = INTEGRINE (pe suprafata leucocitelor) = ICAM (pe suprafata endoteliala) Sunt receptori neconstitutivi. INTEGRINELE - proteine heterodimerice,notate si , sunt variabile ca structura,lantul avand o oarecare constanta=>clasificare dupa lantul : ex. 1, 2, 3 (importante pt. r. inflamatorie ) VARIANTE DE 2INTEGRINE: Daca lantul 2 se asociaza cu 2-a =>receptorul LFA1(Ag.asociat functiei leucocitare).Contraligandul sau este ICAM. Daca lantul 2 se asociaza cu 2-b => receptorul CR3(receptor pt. complement).Are rol in captarea la suprafata cel.fagocitare a diferitelor particule ce urmeaza a fi fagocitate(opsonizate anterior cu C3b). Daca lantul 2 se asociaza cu 2-c =>receptorul CR4. VARIANTE DE 1 INTEGRINE: VLA4 (very late A4) -functionala numai dupa activarea completa a celulei contraligand:mici peptide (tri,tetra) prezente in srtuct colagenului:Arg-Asp-Gly, Arg-Asp-Gly-Ser odata activata, cel.fagocitara emite pseudopode:la suprafata mb.apare VLA4 cu care se agata de 3-4 peptide din str. Colagenului =>astfel avanseazapana in focar => unde va fagocita.ROLURI:in adeziunea ireversibila la endoteliu a cel fagocitare, in captarea si fagocitarea unor particule, in locomotia cel fagocitare C) SECTORUL TISULAR: Neotrofilele si monocitele patrund in tesuturi: slab si difuz, in conditii fiziologice,cand factorii attractant se secreta la un nivel bazal in cantitati mari si strict localizat,in conditii de existenta a unui focar inflamator. Roluri: recunoasterea si indepartarea celulelor moarte, inlaturarea tuturor detritusurilor existente, participarea la procesul de reparatie tisulara

8

9MECANISMUL GENERAL DE ACTIVARE A CELULELOR PROFESIONALE PROINFLAMATORII Se realizeaza sub actiunea unor factori = FACTORI CHEMOATRACTANTI. Acestia sunt formati si eliberati la nivel tisular:difuz in cond.normale intens la niv.focarului inflamator diferite componente ale complementului: peptide N-formilate de natura bacteriana, lipopolizaharide bacteriene, unele leucotriene, unele citokine:IL1, IL8, TNF, proteine proprii denaturate, s.a. Pe suprafata cel.aderate exista receptori specifici pt. fiecare din acesti factori atractanti , alc.din:segm.extramb., segm. transmb. segm.intracel. Fixarea factorilor chemoatractanti pe acesti receptori este urmata de o modificare conformationala a str. acestora, modificare ce se transmite prin segm. intra pana la mesagerul sec.=proteinaG, care se activeaza=>activeaza PL-C=>transforma PIP2 in DAG si IP3. EFECTELE DAG:-activeaza PKC,care fosforileaza si activeaza o gama larga de enzyme leucocitare implicate in digestia continutului fagocitat activeaza o serie de protooncogene responsabile de sinteza de citokine=>amplifica efectul initial, activeaza o GP. Responsabila de stimularea NADPH-,oxidazei implicata in citotoxicitatea oxigen dependenta EFECTELE IP3:-stimuleaza eliberarea de Ca2+ din RE => [Ca2+] plasma => activitatea enzimatica = MLCK(myosinlike chain kinase) =>activarea proteinei=PROFILINA ce sta la baza polimerizarii molec. de actina=>gel de actina,implicat in emiterea de pseudopode, =>stimularea miozinei leucocitare=>stimularea contractiei action-miozinica a citoscheletului EFECTELE ACTIVARII METABOLICE ALE CELULELOR FAGOCITARE A) CHEMOKINEZIA = migrarea de la nivelul peretelui vascular in focar B) STIMULAREA CAPACITATII DE FAGOCITOZA C) STIMULAREA CITOTOXICITATII OXIGEN DEPENDENTE Toate acestea stau la baza procesului de asanare a focarului inflamator. FIZIOPATOLOGIA HEMOSTAZEI Hemostaza fiziologica (spontana) reprezinta mecanismul de aparare locala declansat de producerea unei leziuni vasculare ce impieteaza integritatea si continuitatea peretelui vasului si are ca scop producerea unui dop fibrino-plachetar ce astupa bresa vasculara. Eficienta sa se manifesta in cazul leziunilor vasculare ce afecteaza vasele de calibru mic si mijlociu, in cazul lezarii vaselor de calibru mare fiind necesara sutura chirurgicala. Hemostazei fiziologice i se opune fibrinoliza fiziologica, mecanism cu rol in restabilirea ermeabilitatii lumenului vasului anterior lezat. Aceasta se realizeaza prin distrugerea enzimatica a trombului anterior format, dar numai dupa vindecarea completa a leziunii peretelui vascular. Hemostaza fiziologica se desfasoara in 3 etape: A) Hemostaza primara (timpul vasculo-plachetar) in care intervin factorii vasculari si pachetari; B)Hemostaza secundara (timpul plasmatic\coagularea); C)Faza de retractie a cheagului (timpul trombodinamic) Din punct de vedere al interesului fiziopatologic prezinta interes primele 2 etape. A) HEMOSTAZA PRIMARA Aceasta etapa are ca scop formarea nunui dop strict plachetar, in conditiile unor modificari hemodinamice locale favorabile si care este capabil sa opreasca pe moment sangerarea. Acest dop nu reprezinta o solutie definitiva deoarece el esate destul de slab atasat la locul bresei vasculare si poate fi mentinut atata timp cat persista vasoconstrictia vasului lezat. Odata cu disparitia vasoconstrictiei, fluxul sanguin devine mai puternic si poate produce dislocarea dopului plachetar si reluarea sangerarii, dar acest lucru este prevenit prin interventia celei de a II-a faze a hemostazei ce-l ancoreaza mai ferm la peretele vasului printr-o retea de fibrina. In desfasurarea hemostazei primare se deosebesc 4 faze: 1)faza modificarilor hemodinamice locale (rheologice) fluxului sanguin: 2)aderarea plachetara la locul leziunii vasculare; 3)agregarea plachetara; 4)metamorfoza vascoasa a plachetelor agregate. 1)MODIFICARILE HEMODINAMICE LOCALE:

9

10Acestea constau in producerea unei vasoconstrictii a vasului lezat, realizata prin reflex de axon, declansat local prin actiunea factorului lezional. Ea este mentinuta un oarecare timp datorita eliberarii din plachetele aderate de Tx A 2 , serotonina sau epinefrina (adrenalina). Rolul acestora este diminuarea locala a fluxului sanguin, in unele situatii putandu-se ajunge la sistarea sa (vase de calibru f.mic), ceea ce reprezinta o conditie esentiala pentru buna desfasurare a urmatoarelor etape. O alta modificare hemodinamica o reprezinta deschiderea colateralelor vasculare adiacente vasului lezat ce preiau sangele ce in mod normal strabatea vasul lezat. 2)ADERAREA PLACHETARA Reperzinta procesul de atasare al unui nr. de trombocite la peretele vascular expus in urma denudarii endoteliale. Este un fenomen pasiv ce nu necesita consum de energie si se realizeaza prin intermediul factorului von Willebrand, o proteina ce se sintetizeaza in celulele endoteliale si intr-o mai mica masura in hepatocite si megacariocite. Acesta nu are doar rol in aderare, ea reprezentand si transportorul factorului VIII al coagularii (f.v.W.= componenta procoagulanta a f.VIII). (!f.VIII este un complex trimolecular alcatuit din f.v.W., componenta procoagulanta = VIIIc si o componenta antigenica. In momentul in care exista o leziune endoteliala, f.v.W. se fixeaza pe reeptori specifici aflati in structura colagenului vascular;acestia au un continut in HO-Lys si HO-Pro. Fixarea f.v.W. la colagenul vascular produce modificari conformationale in structura sa ce determina la celalalt capat modificari ce permit f.v.W. sa se ataseze si cu cel de-al II-lea capat de receptori specifici prezenti pe membrana trombocitului. Astfel trombocitul adera prin f.v.W. la locul leziunii vasculare. Receptorul trombocitar pentru f.v.W. este o glicoproteina 1b ce face parte dintr-un complex glicoproteic membranar alaturi de GP IX, de care este legata covalent. Acest complex se numeste glicocalicina. GP 1b este formata din 2 lanturi polipeptidice diferite:

-

- care este mai lung;

- care este mai scurt si care are rol doar structural (nu coagulator). Lantul are in segmentul extramembranar un domeniu format din 7 secvente aa. repetitive ce reprezinta situsul de legare al f.v.W. Fixarea f.v.W. pe segm.extramb.al GP.1b ii determina acestuia o serie de modificari conformationale ce se transmit prin segm. transmb.si prin cel citoplasmatic pana la diferite sisteme enzimatice ce se activeaza.de la nivelul segm.transmb. se transite modificarea conformationala si GP.adiacente (GP.XI ),ce astfel devine capabila sa fixeze din circulatie F XI al coagularii. 3)AGREGAREA PLACHETARA: Consta in stabilirea unor contacte multiple si punctiforme intre trombocitele aderate. Are la baza emiterea de pseudopode,de catre trombocite, conectate intre ele prin intermediul unor punti de fibrinogen. Procesul de aderare, conduce prim segm.intracitoplasmatic al GP1b,la activareaunor sisteme enzimatice, mai importante fiind: a)sistemul PLA2PLA2 activata desprinde din PL. membranare ac. arahidonic, din care pe calea CO=>TxS TxA2(sintetizat de novo) trombocitul si neactivat contine TxA2 in granulele sale dense de novo este insa liber la niv. Citoplasmatic si are proprietatea de a mobiliza Ca depozitat tot in TxA2 granulele dense b)sistemul PLCPLC activata actioneaza pe PL memebranare declansind cascada PI=>IP3+DAG IP3 are proprietatea de a produce mobilizarea de Ca din granulele dense (care au receptori pt.IP3) DAG activeaza o alta enzima cheie = proteinkinazaC. CONSECINTELE ACTIVARII METABOLICE A LE TROMBOCITELOR : a)creste conc. citoplasmatica a Ca => activarea unei proteine contractile = trombostenina ce este parte componenta a citoscheletului trombocitar in prezenta Ca si ATP , trombostenina se contracta, determinand emiterea de pseudopode. b)activarea PLC care activeaza prin fosforilare receptorii mb.implicati in agregare, respectiv GP IIb / GP IIIa , ce sunt legate covalent sub forma unui complex mb. (fosforilarea segm intracitoplasmatic al GP IIb ) =>se produce o modificare conformationala ce se transmite pana la GP IIIa ce devine astfel capabila sa fixeze fibrinogenul (R. pt. fibrinogen). Aceste GP. Implicate in agreg se gasesc inclusiv pe mb. pseudopodelor. Pseudopodele sunt solid. intre ele deoarece fibrinogenul se fixeaza cu un capat al lantului pe receptorul IIIa ,iar cu alt lant se fixeaza pe acelasi tip de receptor al unui trmbocit vecin. Acest proces de agregara este autoamplificat. Odata cu contractia trombosteninei se produce si eliberarea in exterior a continutului diferitelor granule trombocitare = reactie de eliberare. Mediatorii sunt utili atat pt. amplificarea fenomenului de agregare, dar unii sunt utili (indispensabili) si in coagulare (ex. factorul plachetar III ) Altimediatori eliberati (ex. TXA2,ADP, epinefrina) se fixeaza la suprafata exterioara a mb. trombocitare pe receptori specifici care prin segmentele lor intracelulare vor activa suplimentar cele 2 sistame enzimatice. Prin consecintele activarii suplimentare =>AMPLIFICAREA.

10

11c) se formeaza un dop plachetar ce nu este inca perfect hemostatic, deoarece puntile de fibrinogea dintre trombicite sunt friabile, intre pseudopodele trombocitelor agregate exista spatii prin care sangele nu poate circula.pentru ca dopul plachetar sa devina hemostatic este necesara etapa 4 4)METAMORFOZA VASCOASA A PLACHETELOR AGREGATE: In paralel cu hemostaza primara se activeaza si cascada coagularii din care rezulta trombina, ce actioneaza nu numai in transformarea fibrinogen, fibrina,dar si pe suprafata trombocitare si anume se fixeaza de receptorii trombocitari reprezentati de GP V. Aceasta fixare conduce la o crestere a permeabilitatii mb. pt. ionii de Na. Pe baza gradientului de concentratie,Na intra din sp.extracel in trombocit; acesta atrage osmotic cantitati suplimentare de apa => hiperhidratarea => cresterea volumului trombocitului => se inchid ochiurile dintre pseudopode =>dopul plachetar devine hemostatic. In plus ,puntile de fibrinogen s-au transformat in fibrina=>dopul a devenit mult mai puternic aderat deoarece colagenul vascular contine si receptori pt. fibrina . PATOLOGIA HEMOSTAZEI PRIMARE Hemostaza primara poate fi afectata in trei circumstante: vasculopatii, trombopatii, trombocitopenii Tulburarea hemostazei primare se manifesta prin sindroame hemoragipare,manifestate la nivel cutanat prin : purpura, petesii, echimoze mucoaselor prin sangarari: gingivoragii, epistaxis, melena, hematemeza, hemoptizie, hematurie, sangerari genitale etc Aceste manifestari hemoragice ce pot avea loc si in mod spontan,fara prezenta micro si macro traumatismelor,deoarece si in conditii fiziologice apar microfisuri endoteliale sub actiunea mecanica a fluxului sangvin (in zonele cu regim presional ridicat). Daca in aceste conditii ni intervin vasoconstrictia si microagregarea plachetara apar sangerari spontane. 1) VASCULOPATIILE : NU PERMIT O VASOCONSTRICTIE CORESPUNZATOARE, NU PERMIT O ADERARE TROMBOCITARA EFICIENTA LA COLAGENUL VASCULAR, VASCULAR ESTE FOARTE FRIABIL Vasculopatiile sunt de doua categorii : Dobandite si Ereditare A)VASCULOPATIILE DOBANDITE : a) PURPURA ANAFILACTICA (reumatoida) HENOCH-SCHOLEIN: Esta o vasculopatie ce afecteaza in special copii si care apare mai frecvent la copii in cursul unor infectii streptococice (amigdalita streptococica sau RAA). Mecanismul este de natura imuna. In prezenta unui exces de Ag strepto=>complexe imune de talie ce pot trece prin peretele capilar prinn anumite zone preferentiale (zonele in care exista un flux capilar turbulent sau in care exista regim presional mare sau in care capilarele sunt adaptate pt. filtrare ex. la niv. Cutanat , in peretele intestinal, la niv. Sinovialei articulare , in capilarele glomerulare renale ) Ajunse pericapilar, complexele imune declanseaza fen. Inflamatorii =.capilarita: complexele pot activa complementul =>anafilatoxinele C3a si C5a =>a)degranularea mastocitelor=>eliberarea histaminei =>crestereapermeabilitatii =>cresterea cantitatii de complexe imune perivasculare Efect chemotactic =>atragerea leucocitelor ce elibereaza produsii ce vor determina leziuni ale peretele vascular => microsangerari, precum si ale celulelor somatice.In formele grave, leziunile severe ale capilarelor glomerulare, declanseaza intraglomerular fenomene f. intense de hemostaza => trombusuri ce blocheaza filtrarea =>I.R.A. Fenomenele inflamatorii de tipul capilaritei, explica durerile articulare (sinovita )si abdominale. b) SCORBUTUL (avitaminoza C ): Vitamina C intervine in sinteza colagenului vascular. In lipsa ei ,colagenul are o sinteze deficitara (se sintetizeaza putin si defectuos )=>vase friabile ,ce pot prezenta fisuri spontane. Colagenul anormal nu permite atasarea factorului vonWILERBRAND => alterarea hemostazei. c) PURPURA SIMPLEX: Apare la unele femei ce au un nivel estrogenic crescut. Nu se cunoaste mecanismul, dar se pare ca excesul de estrogeni tulbura formarea colagenului vascular=>fragilitate vasculara. d) PURPURA MACANICA: Apare la nivelul mb. inf., la persoanele ce au o str. vasculara mai fragila ,in conditiile unui ortostatism prelungit, ce determina staza vasculara in mb. inf. si prin forta hidrostatica se exercita presiune pe peretii vasculari fragili. e) PURPURA SENILA: Apare la persoanele mai in varsta ,la care modificarile degenerative afecteaza si str. peretilor vasculari,ce devin friabili. f) PURPURA HORMONALA:

11

12Apare in cazul unui exces de hormoni glococorticoizi si tiroidieni, care altereaza metabolismul proteic, in sensul incetinirii sintezelor proteice si accelerarii catabolismului proteic =>este afectata str. proteica (colagenica) a peretelui vascular. g) PURPURA HIPERGLOBULINEMICA: Apare in contextul unor boli autoimune, in care se pot forma autoAc indreptati impotriva unor Ig normale (ex. poliartrita reumatismatoida ). Se formeaza complexe imune circulante, care daca sunt de talie mica pot ajunge perivascular =>inflamatie (vezi a) B) VASCULOPATIILE EREDITARE: a) SIDROMUL EHLERS-DANLOS: Caracterizat prin tulburare profunda dpdv cantitativ si calitativ a sintazei de colagen. Principalele caracteristici sunt:-hipersensibilitatea articulara datorata unei hiperlaxitati ligamentare,-hiperelasticitate tegumentara cu pliuri cutanate f. mari, -anomalii ale str. colagenului vascular Exista 11 variante ale acestui sindrom, dintre care 2 mai importante: Tipul IV este afectata sintaza colagenului III, ce intra in compozitia peretelui aortic si intestinal=> sunt f. subtiri, friabile, fragile si pot prezenta dilatatii anevrismale ce se pot rupe usor in cazul aortei=>hemoragii cataclismice (mortale) in cazul intestinului apar hemoragii + peritonite hemoragice si septice Tipul VI-este defect congenital al enzimei lisil-hidroxilaza datorita caruia nu se mai formeaza in str. colagenului acele str. bogate in hidroxi-lisina ce reprezinta receptorul colagenic pt. factorul vonWILERBRAND=>este afectat procesul de aderare. b)TELANGIECTAZIA EREDITARA HEMORAGICA(boala RANDU-OESLER): Boala transmisa autosomal dominanat, caracterizata printr-un defect de angiogeneza a vaselor mici ,in special a venulelor. Aceste vase mici prezinta din loc in loc anomalii ca : -lipsa tunicii musculare de colagen - uneori peretele este format numai din strat endotelial. In aceste zone apar mici dilatatii =ectazii ce se pot rupe f. usor la mici eforturi (tuse )=>hemoragii de suprafata si la nivelul organelor. Acestea se dot. Si faptului ca lipsa tunicii musculare nu poate facevasoconstrictie in caz de leziune si neavand str. de colagen nu se produce aderarea trombocitelor la locul leziunii. 2)TROMBOPATIILE: Presupune o afectare d.p.d.v. calitativ a trombocitelor, numarul lor fiind relativ normal. Trombopatiile sunt de doua categorii : ereditare dobandite A) TROMBOPATIILE EREDITARE : a) DISTROFIA TROMBOCITARA HEMORAGICA ( SINDROMUL BERNARD-SOULIER): Afectiunea este transmisa autosomal recesiv. Trombocitele rezinta anomalii ca: deficit /pana la absenta a GP Ib (receptorul pt. FvW)functia de aderare este cea mai afectata deficit de trombostenina consecinte:-emitere de pseudopode deficitara reactia de eliberare/expulzie a mediatorilor din granulatii inclusiv a celor cu rol de am plificare a agrgarii,deficitara, -deficit de GP V (receptor trombocitar pt. trombina)este afectata metamorfoza vascoasa, -deficit de GP IX 9receptor pt.factorul XI al coagularii)factorul XI devenit activ, nunai dupa fixarea pa IX. 2)BOALA von WILLEBRAND: Se asocieaza si cu deficit al componenetei procoagulante a factorului VIII afectarea hemostazei primare si sacundare. Deficitul hemostazei primare se datoreaza defectului de adaerare trombocitara =>nu este o trombopatie propriu-zisa. 3)PSEUDOBOALA von WILLERBRAND: Se caracterizeaza printr-un nr. f mare de receptori trombocitari pt.FvW (GP Ib )se porduce o fixare anormala a FvW,intai pe trombocit (el avand o afinitate mult crescuta pt. FvW)si ii scade afinitatea, la celalalt capat, pt. colagenul vascular. 4)TROMBASTENIA GLANTZMANN: Presupune un defect major de agregare plachetara ,defectul trombocitar constand intr-un nr. foarte mic de receptori implicati in agregarea IIb-IIIa,pe care4 seformeaza puntile de glicogen. Poate exista si o deficienta a glicolizei trombocitare dat. unui deficit a doua enzime cheie ale glicolizei: piruvatkinaza si gliceraldehid-3P dehidrogenaza.Deficitul de glicoliza face ca productia de ADP sa fie scazuta procesele dependente de energie vor avea de suforit (contractia trombosteninei ). Se mai poate asocia cu un deficit de GP Vafectarea metamorfozei vascoase. 5)DEFICITUL EREDITAR AL REACTIEI DE ELIBERARE: Are doua variante : absenta granulelor trombocitare, deficit de expulzie a unor mediatori a) Absenta granulelor trombocitare: are doua variante: I) absenta granulelor (clare): Granulele contin in mod normal:-PF III necesar pr. Coagulare, -PF IV cu actiune antiheparini ca (porcoagulanta), -mici cantitati de fibrinogen,-mici cantitati de FvW. Absenta lorun oarecare deficit de aderare , alterarea coagula rii prin PF III . Boala este frecvent asociata si cu anomalii ale rec. IIb-IIIa

12

13II) absenta granulelor (dense): Granilele contin Ca si amplificatori ai coagilarii: TX, ADP, epinefrina , serotonina. Lipsa lor det. Tulburari de agregare b)Deficit de expulzie a unor mediatori:anomaliile vazeaza diferite deficite ce apartin fie : de calea ac. arahidonic fie de calea PL-C I) deficite ce apartin da calea ac. arahidonic: deficit de PL-C, deficit de CO, deficit de TS, desi exista granule ,acestea nu au suficient TX A2=>afectarea proc. De coagulare. II)deficite ce apartin de calea PL-C: D.p.d.v. metabolic calea PL-C este normala,insa granulele nu au receptori pt.IP3IP3 nu poate provoca expulzia de Ca. B) TROMBOPATIILE DOBANDITE: 1)TROMBOPATIA DIN IRC: Se datoreaza unor compusi toxici ce nu se mai pot elimina pe cale renala, ce perturba inclusiv functiile trombocitelor (ex. ac guani din succinic). 2)TROMBOCITEMIILE: Sunt proliferari maligne ale serieie megacariocitare,in care nr. de trombocite in periferie este maimare de 1000000/mm3.Desi crescute numeric ,au tulburari calitative Trombocitemia esentiala = proliferarea seriei megacariocitare asociata cu leucemie granilocitara cronicasi cu prolifararea seriei rosii (policitemia vera). 3)TROMBOPATIA DIN UNELE BOLI AUTOIMUNE: Pot apare autoAc indreptati impotriva unor receptori membranari trombocitari:GP Ib, GP V, GP IIb-IIIa, GP IX alterarea functiilor plachetare 4)TROMBOPATIA INDUSA DE DOZELE CRESCUTE DE ALCOOL: Apar datorita efectelor toxuce ale alcoolului asupra trombocitelor. 5)TROMBOPATIA MEDICAMENTOASA: Aspirina inhiba COdeficit de TX A2 3) TROMBOCITOPENIILE: =scaderea nr. de trombocite sub 150000/mm3 la valori mai mici de 75000/mm3 apare sindromul hemoragic sunt de doua categorii: a)trombocitopenii ereditare: sunt de natura centrala (prin afectarea maduvei) ex.) maladia Fanconi: = alterare genetica a cel. stem pluripotente ,ce va afecta toate celelalte linii =>PANCITOPENIE se asociaza cu anomalii cardio-vasculare, renale, scheletice.Copii traiesc f. putin b)trombocitopenii dobandite: pot apare prin doua mecanisme: - prin afectare centrala: 1. trombocitopenii cauzate de diferite intoxicatii cu : benzen-ce aletereaza str.ADN-ului si str. lipidica a mb. cel.stem. medicamente-cloranfenicol, diuretice tiazidice, fenilbutazona, citostatice alcool-scade capacitatea de maturare a precursorilor. 2. trombocitopenii cauzate de rad. ionizante - in doze mari duc la pancitopenie 3. trombocitopenii cauzate de inlocuirea/invadarea tes. medular prin diferite procese patologice cu cel. metastatice ,leucemice,tes. fibros 4. trombocitopenii date de aparitia unor autoAc in unele boli autoimune - prin afectarea sectorului sangvin periferic: 1. prin mecanism imunologic trombocitopenia autoimuna (=purpura trombocitopenica autoimuna) se caracterizeaza prin existenta in sangele periferic a unor Ac antitrombocitari. In faza acuta: apare des la copii ,in perioada de convalescenta dupa rubeola, rujeola, MNI explicatie :exista o mare asemanare intre Ag viral si unele Ag de pe mb. trombocitului =>IgG se fixeaza pe mb. trombocitului si activeaza C =>liza dar o astfel de liza are loc si intrasplenic, pt. ca intravasculara; macrofagele recunosc Ig asezate pe mb. trombocitului faza cronica:apare des la femei,fie ca o boala autoimuna declansata de modificari ale Ag trombocitare ce nu mai sunt recunoscute nca self,fie in cadrul altor boli autoimune in care Ag trombocitare nu saufera modificari, dar scade toleranta generala si astfel se pot forma autoAc(ex. lupus,tiroidita autoimuna) - trombocitopenia medicamentoasa: apare frecvent la chinina, chinidina mecanism:nu induc ele singure, ci se fixeaza pe dif. componenete membranare ale trombocitului sau pe proteinele plasmatice ale acestuia =.complexe ce induc formarea de anticorpi =>se comporta ca haptene . !TROMBOCITELE AU RECEPTORI PT. Ig SI AU AFINITATE PT. COMPLEXE. trombocitopenia prin autoimunizare: autoimunizarea se produce: posttransfuzional feto-materna mecanism: peste 90% din indivizi prezinta pe supraf. trombocitelor Ag

13

14plaghetar A1; 10% din indivizi nu il au;daca un individ primeste sange cu Ag plaghetar A1, iar trombocitele sale nu prezinta acet Ag, se formeaza Ac; la a 2-a transfuzie cu Ag plachetarA1 se va activa C=>citoliza; totodata se elibereaza complexe imune ce se pot fixa pe trombocitele normale ale primitorului; idem se produce si in cazul feto-matern 2. prin sechestrarea intrasplenica a trombocitelor: cauze: hipertensiune portala =>scade circulatia sangelui in splina => stazasplenica => pancitopenie (HIPERSPLENISM) infiltrarea splinei cu dif. cel. canceroase, inflamatorii, intalnita in boli ale sistemului limfoid (boala Hodjkin,limfoame)=>splenomegalie+ staza vasc.=>pancitopenie. 3. prin consum crescut de trombocite sindromul CID

FIZIOPATOLOGIA COAGULARII COAGULAREA = transformarea fibrinogenului in fibrina sub actiunea trombinei a.i. se ancoreaza mai bine dopul plachetar CALEA EXTRINSECA - are o intensitate mai mica, se realizeaza in vecinatetea dopului plachetar, cantitatea de fibrina formata intervine in transformarea primelor punti de fibrinogen in fibrina, este declansata de eliberarea factorului III din calula lezata=> el se uneste cu F VII =>un complex capabil sa activeze local F X=> aici porneste calea comuna: F Xa + F V + subst.lipidica de(cefalina) =complex trimolecular-protrombinaza, ce actioneaza pe F II => trombina astfel formata initiaza transformarea. CALEA INTRINSECA - este mai lunga, cantitatea de trombina formata este mai mare, acesta fiind responsabila de transformarea % cel mai ,are de fibrinogen, se desfasoara pe mb. trombocitare: FvW prinde trombocitele de endotelui,apoi activeaza F VIII care va fixa F IX; trombocitele fixeaza, cu ajutorul GP IX, factorul XI; cefalina fixeaza F 3,ce fixeaza F V si apoi F X;F XIIaact. pe F XI =>F XIa ce act. pe F IX =>F IXa + F VIII=> complex ce activeaza F X => F Xa F V + F3 = protrombinaza ce act. pe protrombina => trombina Sf. coagularii coincide cu activarea metabolica trombocitara COAGULOPATII: - se manifesta prin sangerare in doi timpi: 1) sangerare spontana/dupa o leziune =>se formeaza un dop de fibrina ce tine atata timp cat avem vasoconstrictie 2) cand fluxul sangvin creste,dopul primar nefiind bine ancorat, va fi dislocat de catre torentul sangvin => reapare hemarg. - sunt 2 categorii: a)prin deficite izolate sunt ereditare (prin afecterea genei ) Hemofiliile = defecte de factori din calea intrinseca hemostaza primara nu este afectata. -exista 3 forme:severa = concentratia de VIIIc ecghimoze, sangerari intra articulare,daca se repeta pot duce la de generari => anchiloze medie = conc.de VIIIeste cuprinsa intre5-8% din normal; manifestarile sun de intensitate intermediara usoara = conc. de VIIIc este >5% dar polimer (FvW matur). - exista 3 tipuri de boala: tipul 1 =sinteza normala de FvW si de VIIIc,dar nu pot fi eliberati in circulatie =>afectarea hemostazei I si II tipul 2: a) = se sintetizeaza monomeri ,dar acstia nu se asambleaza =>deficit de FvW matur =>afectarea hemost I, b)=se sintetizeaza monomeri,dar care se asambleaza incorect =>FvW ineficient =>tulburarea hemostazei I tipul 3 = deficit grav de sinteza a monomerilor =>tulburarea hemost I + II

hemofilia A = deficit de sinteza a componentei VIIIc -gena este sit. pa cromozomul X =>boala se manifesta la barbati -

Parahemofilii =deficite de factori din calea extrinseca + comuna; au manifestari similare cu hemofiliile parahemofilia Alexander = deficit de F VII14

hemofilia B = deficit de F IX; are manifestari asemanatoare hemofiliei A hemofilia C = deficit de F XI; are manifestori asemanatoare hemofiliei A hemofilia Hagemann =deficit de F XII; nu are manifestari hemoragice

15

afibrinogenia congenitala = deficit de F I b)prin deficite asociate: avitaminoza K : - vitam.K intervine in sint. F II, VII, IX, X (la capatul -NH2 au secventa cu ac. glutamic), in ficat vit.K este activa prin epoxidare =>vit.Ka activeaza carboxilaze ce insera gr. COOH in pozitia ale resturilor de ac. glutamic;aceste rg. fixeaza usor Ca,a.i. factorii pot stabili legaturi cu alti factori ai coagularii prin punti de Ca, ex :F XI trebuie sa se lege de F IX pt al activa, F IX se leaga de VIIIc prin punti de Ca, F X se leaga de F V, F Xa se leaga de protrombina. Vit.K are 4 aspecte ale circulatiei in organism: 1)exista 2 vit.K:K1 din alim vegetale si K2; ele difera in functie de aportul de H+ leg de vit.k (str. de baza)-K1 are ac. fitic , iar K2 are difarnazilic 2)absortia dep. de o buna digestie a lipidelor 3)transportul prin vena porta 4)utilizarea : - avitaminoza K apare prin deficit de aport = boala hemoragica a nou-nascutului (are putina vit.k); prin deficit de abs.= sindr. de malabs. lipsa sarurilor biliare pancreatita cronice se vede prin deficit de transport = hipertensiune portala prin deficit de utilizare = alterari profun de ale hepatocitelor (ciroza hepatica, forme grave de hepatita virala) insuficienta hepatica

parahemofilia Ouxen = deficit de F V parahemofilia Stuart-Bower = deficit de F X

manifestari hemoragice datorate: 1) HTportale, cand se dilata zone de anastomoze intre porta si cava =>varice esofagiene 2) HTportala cand avem staza sp[lenica 3) scaderea sintezei proteice 4) incapacitatea ficatului de a activa vit.k 5) hiperfibrinoliza (ficatul sintetizeaza factori ce inhiba plasmina/plasminogenul : 1-antiplasmina, 2macroglobulina, 1-antitripsina,PAI,astfel controleaza fibrinoliza) 6) plasmina in exces => manifestari hemoragice prin lizarea rapida a puntilor de fibrina formate=>consum de factori de coagulare =>coagulopatie de consum => PDF (produsi de degreadare ai fibrinogenului) ce inhiba trombina

CID: este un sindrom plurietiologic= hiperactivitate a coagularii in microcirculatie =>afectarea tuturor vaselor mici =>imediat apar trombusuri pe vase ce le pot bloca; acolo unde avem blocaj se dezvolta anoxie + necroza tisulara =>insuficienta de organ. La formarea acestor trombusuri participa trombociote => trombocitopenie de consum; cand dopul nu real. o obstructie completa, sangele trece ca printr-o sita si pot apare distrugeri de elemente figurate =>anemie hemolitica microangiopatica. Iin final se dezvolta un sever sindrom hemoragic dat. consumului de factori de coagulare,trombocitopeniei de consum si declansarea secundara a sindromului fibrinolitic,pt. ca trombina in exces stimuleaza transformarea plasminogenului in plasmina CID-ul apare:1) dat.leziunilor endoteliale intinse (ex.soc hipovolemic, soc toxicoseptic) 2) fara leziuni endoteliale intinse (ex.insituatii in care creste cantitatea de tromboplastina, cum ar fi complicatiile obstreticale,cancere).

FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI HIDROSALIN SI AL POTASIULUI FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI HIDROSALIN (H2O si Na) H2O totala - reprezinta 60-65% din greutatea corporala, este repartizata in doua sectoare hidrice mari: sectorul intracelular->40-45% din greutatea corp, sectorul extracelular-->20% din greutatea corp - contine 2 subsectoare : intravascular--> 5% din greutatea corp si interstitial -->15% din greutatea corp Cresterea acestor valori semnifica stari de hiperhidratare ce pot fi de 3 tipuri: hiperhidretare celulara, hiperhidratare extracelulara, hiperhidratare globala. Scaderea procentului de H2O sub valoarea normala semnifica o stare de deshidratare ce poate fi de trei tipuri: deshidratere celulara, deshidratre extracelulara, deshidratare globala

15

16Exista tulburari hidrice mixte : hiperhidratare intr-un sector si deshidratare in celalalt. Mentinerea normala a H2O din organism depinde de gradientul de presiune osmotica dintre aceste doua sectoare. Presiunea osmotica a unei sol. in general este data de particulele coloide din acea sol.(nu conteraza valenta ,incarcatura electrica ).De ex. : un ion de Na care este f. mic exercita aceeasi presiune osmotica ca si o macromolecula proteica (mul mai mare ). Intre sectorul extracelullar si cel intracelular exista un echilibru si dat. acestuia nu exista deplasari hidrice intre cele duoa sectoare. GRADIENT DE PRESIUNE OSMOTICA = forta exercitata de o parte si de alta a unei mb. semipermeabile (mb. cel.) ce separa doua compartimente lichidiene ingal bogate in particule.Pe baza acestei forte H2O se va deplasa spre compartimentul unde gradientul de presiune este mai mare.Acasta deplasare se face pana cand gradientul osmotic se egalizeaza. Presiunea osmotica normala a sectorului extracelular este de 300-310 mosmoli/l.Din acesta valoare ponderea cea mai marte o are ionul de Na (particula cea mai bine reprezentata ,numeric, din sectorul extracelular) Ea exercita 50% din presiune, 150 mosmoli/l.De aceea orice variatii patologice ale [ Na]extracelular va rupe echilibrul osmotic cu sectorul celular =>deplasari hidrice intre cele doua sectoare,inspre sectorul cu presiunea osmotica cea mai mare. Pe locul 2 se afla Cl, responsabil de 100mosmoli/l.Inpatyologie variatiile extracel. ale [ Cl] sunt f. strans legate de cele ale [Na] (Na si Cl se absorb impreuna la niv intestinal). Pe locul 3 se afla HCO-3 , responsabil de 27mosmoli/l. Alti compusi sunt: glucoza - 5mosmoli/l. ureea - 5mosmoli/l. proteine plasmatice - 2mosmoli/l PRESIUNEA COLOID-OSMOTICA ( ) = presiunea oferita doar de proteine. Na si glucoza sunt in mod normal mai conc. in sectorul extracelular fata de cel intracelular.Ele au un gradient de conc. si implicit vor avea si un gradient osmotic.Cu toate acestea nu exista in conditii fiziologice o deplasare din cel. spre sectorul extracel,deoarece acestui transfer hidric i se opune K intracelular,ce reprezinta principalul schelet al celulei (este mult mai concentrat in celula fata de sectorul extracel.Modificari ale [Na] si [Glu] in sectorul extracel.duce la ruperea echilibrului osmotic =>deplasari hidrice spre sectorul cu presiune osmotica crescuta. Particule osmotic active sunt Na si glucoza.Ureea, de exemplu,nu este o particula osmotica activa (nu e implicata in deplasarile hidrice ) pt. ca e usor difuzibila si se repartizeaza uniform => nu are gradient de conc. si gradient osmotic. Presiunea osmotica conferita de particulele osmotic active = presiune osmotica eficienta =TONICITATE. Solutie normotona / izotona = are aceeasi tonicitate cu cea a plasmei normale (tonicitatea plasmei = tonicitatea sp. interstitial =tonicitatea intregului sector extracelular). Solutie hipertona = are o tonicitate > ca a plasmei normale Solutie hipotona = are o tonicitate < ca a plasmai normale Miscarile hidrice intre vas si interstitiu depind de: 1)Raportul dintre gradientul de pres. hidrostatica la niv. capilar si grdientul de presiune coloid osmotica *la capatul arteriolar al capilarului, presiunea hidrostatica din vas este de 25mmHg, iar presiunea hidrostatica interstitiala este de 7mmHg. Diferenta este de 32mmHg = gradientul de presiune hidrostatica. Apa tinde sa iasa din vas si sa intre in interstitiu. Acesta tendinta este infranata de catre actiunea presiunii coloid- osmotice. vas = 28mmHg. interstitiu = 4.5mmHg.Diferenta=gradientul de presiune colod-osmotica = 23mmHg ,tinde sa mantina apa in vas. La capatul arteriolar ies din vas apa si solviti. *la capatul venular ,presiunea hidrostatica din capilar = 9mmHg, iar presiunea hidrostatica din interstitiu = -7mmHg =>gradientul este de 16mmHg,iar gradientul de presiune coloid-osmotica este de23mmHg.Pe baza acestor forte osmotice, apa este retrasa in vas. 2)drenajul limfatic al apei interstitiale *prin sistemul limfatic, apa ajunge tot in sistemul vanos. 3)permeabilitatea peretelui capilar *cresterea permeabilitatii =>vor trece si proteine, a. i. gradientul de presiune coloid-osmotica scade=>va predomina net gradientul de presiune hidrostatica =>apa intra in interstitii si nu mai poate fi recuperata. Exista doua mari categorii de tulburari hidrice: A) asociate cu modificarea tonicitatii osmotica plasmatice (extracelulare) *modificarea implica ruperea echilibrului osmotic cu sectorul celular =>aparitia de deplasari hidrice. 1)Hipertonia osmotica extracelulara poate fi produsa prin: a)cresterea [Na]extracel. = hipertonia prin hipernatremie : presupune cresterea [Na] la valori peste 147mEg/l exista doua feluri de hipernatremie: absoluta - semnifica o crestere a [Na] in plsma produsa prin cresterea capitalului de Na din acest sector, se porduce prin acumulare de H2O si predominant de Na in sectorul extracel. cauze: ingestia unor cantitati semnificative de H2O de mare, administrarea gresita a unor sol. perfuzabile hipertone la pacienti cu insuficienta renala in faza de oligurie

16

17hiperaldosteronismul (cu conditia ca sa nu fie o forma severa); aldosteronul stimuleaza reabsortia de Na => det si o reabsortie crescuta de H2O; cand este o forma f. severa, reabsortia de Na > reabsortia de H2O ; In hipertonia osmotica extracelulara este atrasa o parte din apa celulara in sectorul extracel. =>tonicitate mixta. Hiperhidratarea extracelulara det cresterea volemiei =>cresterea debitului cardiac =>ceresterea TA =>cresterea riscului de AVC, ICS, EPA relativa - reprezinta cresterea [Na]plasmatic, dar nu prin cresterea capitalllului de Na, ci pirn pierderea din sectorul extrcel. predominanat a apei fata de Na =>Na se reconcentreaza.Cauze: pierderi de lichide hipotone; acest lucru se poate realiza pe mai multe cai: digestiva: varsaturi, sindr. diareice, fistule digestive, aspiratii si spalaturi gastrice repetate, renala: poliurii (insuficienta renala cron. datorita alterarii mec. general de conc. a urinii), poliuria din diab. zaharat (este osmotica dat. elim crescute de glucoza ce atrage dupa ea o cantitate crescuta de apa), poliuria din diabetul insipid, cutanata: transpiratii abundente din cadrul starilor febrile, hiperttermiilor, respiratorie (sub forma de vapori ): hiperventilatia din starile de acidoza, din starile febrile, alterarile centrilor respiratori date de tumori Inducerea aportului scazut da apa poate fi indusa prin: lipsa apei, lipsa senzatiei de sete (bolnavii comatosi, bolnavii psihic), tulburarea ingestiei de apa (plagi boco-maxilo-faciale, stenoze esfagiene f. stranse), hidrofobia din rabie Toate acestea duc la deshidratare hipertona. Apa cel. este atrasa in sectorul extracel. =>deshidraterea dev.globala. Deshidratarea extracel produce tulburari legate de activitatea cardio-vasculara: scaderea debitului cardiac => scaderea TA => scaderea perfuziei tisulare =>aparitia manifestarilor hipoxice,uneori aparand socul hipovolemic sau chiar moartea. b)cresterea [Glu]extrcel.: fiecare crestere a gliceniei cu 18mg% ridica presiunea osmotica extracel.cu 1mosmol/, cresteri f. mari ale glicemiei (in forme f. severe de diabet zaharat) cresc tonicitatea osmotica extracel., iar cresterea de tonicitate extracel.provoaca o deplasare hidrica dinspre sectorul cel. spre cel extracel =>tendinta la deshidratare este globala.Datorita poliuriei, hipertonia osmotica este si hipernatremica si hiperglicemica (se va discuta la coma diabetica hiperosmolara) c)mecanism mixt 2)Hipotonia osmotica extracelulara : este provocata de scaderea conc. de Na din sect. extracel. teoretic hipotonie poate provoca si scaderea conc. glucozei extracel. practic aceasta se dat. numai hiponatremiei, la valori ale acesteia de apox.137mEg/l. exista doua felui de hiponatremie: absoluta ---reprezinta scaderea capitalului de Na din sect. extracel prin pierderi de apa si predominanat de Na; cauze:*nefrita (defect ereditar / dobandit al mec. de reabs. tubulara a Na), hiperaldosteronismul secer (implica o scadere a reabs. f. imp.), tratamenrtul abuziv cu diuretice. Iin toate aceste situatii , pierderea de apa si predominanat de Na induce o deshiratare extracel.hipotona. Va predomina astfel presiunea osmotica intracel. =>apa va intra in sect. cel =>hiperhidratare celulara intrarea da apa in cel (intrare masiva )este periculoasa pt. creier =>poate provoca cresterea tensiunii intracraniene=>grave tulburari pana la coma si moarte, de aceea hipotonia osmotica trebuie corectata rapid relativa - reprezinta dilutia extracel. a Na in caodit. acunularii in sect. extracel. predominanat a apei. Cauze: administrarea gresita a unor sol. saline izotone la pacientii cu insuficienta renala aflati in faza de oligurie, nereducerea corespunzatoare a aportului de apa la bolnavii cu insuf. renala, secretie inadecvata de ADH (secretia > decat normal => reabs. de apa e crescuta => acumulare predominanat hidrica), astfel se ajunge la hiperhidratare, apa extracelulara (o parte) intra in sect. cel=>hiperhidratare globala B) Fara modificari ale tonicitatii osmotice extracelulare: 1) Deshidratarea extrecelulara normotona Se produce prin pierderea apei si Na in cantitati proportionale, din sect. extracelular : prin hemoragii acute / cronice, prin plasmoragii (la niv. supraf. arse), in hipoaldosteriniam, atata timp cat nu este sever. Manifestari : se datoreaza hipovolemiei, sunt reprezentate in general de edeme = hiperhidratari, extracel. mormotone predominanat in compartimentul interstitial Mecanisme generale de producere a edemului: a) cresterea presiunii hidrostatice la niv. capilarului, produsa de : retentia urinara hidrosalina prin hiperaldosteronism intalnita in insuf. carfiaca stg., insuf. hepatica, sindrom nefrotic, prin staza venoasa retrograda ( de ex. in insuf cardiaca dr., datorita VD ce nu poate prelua cantitatea normala de sange, se ajunge la cresterea presiunii venoase pana la niv. capilarelor unde presiunea hidrostatica va creste;in insuf. venoasa cronica a mb. inf.,prin alterarea valvelor venelor si implica o crestere de presiune hidrostatica =>edem al mb. inf. b) scaderea presiunea coloid-osmotice det. de hipoprotienemii, mai ales hipoalbuminemii, ce pot fi produse prin: deficit de sinteza (insuf. hepatica), pierdere renala (sindrom nefrotic), pierdere digestiva (gastroenteropatie exudativa), scaderea drastica a aportului (malnutritie) c) scaderea drenajului limfatic al apei interstitiale are caracter regional, se produce prin blocarea unor statii ganglionare cu celule inflamatorii, metastatice, leucemice, prin paraziti (filarii), acest tip de edem = limfedem In patologie poate apare o scdere a drenajului limfatic de ex. in insuf. cardiaca dr. creste f. mult presiunea vanoasa centrala a.i. golirea canalului tporacic in sistemul venos central devine deficitara =>scaderea drenajului limfatic =>edem sistemic.

17

18d) cresterea permeabilitatii capilare intalnita la niv. focarelor inflamatorii (histamina, bradikinina, prostaglandine) poate fi cu caracter sistemic (in socul anafilactic cand se elibereaza cantitati mari de histamina), in socul hipovolemic se elibereaza mediatori cu proprietati hiperpermeabilizante Clasificarea edemelor in functie de suprafata afectata: A) edeme generalizate / sistemice -produse prin: cresterea generalizata a presiunii hidrostatice intracapilare: prin retentie renala hidrosalina sau prin staza venoasa retrograda, scaderea presiunii coloid-osmotice plasmatice.Necesita actiunea concomitenta a cel putin doi factori patogeni cu predominanta unuia, determina o tendinta a scaderii volemiei =>stimularea secr.de ADH =>activ. secr. de renina, exces de aldosteron si de ADH ce vor mari reabs renala B) edeme regionale: edemul mb. inf. din insuf. venoasa, limfedemele, ascita -poate fi considerata edem regional, in producerea ei concura / contribuie: cresterea pres. hidrosatatice la niv capilar, hipoproteinemia, scaderea drenajului limfatic prin capilare peritoneale si hepatice tot dat. cresterii presiunii la niv sistemului venei porte C) edeme locale = edeme inflamatorii, mecanismul este reprezentat de cresterea permeabilitatii capilare locale 2) Hiperhidratarea extrecelulara normotona FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI IONULUI DE POTASIU K este principalul electrolit intracelular. Concentratia sa intracelulara = 160 mEg/l,Concentratia sa extracelulara = 3,5 5,5 mEg/l Roluri: K reprazinta principalul component osmolar al sectorului intracelular; pe baza gradientului de concentratie, K are tendinta de a iesi din celula; mentinerea concentratiei normale intracelulare a Na si K este realizata de catre pompele mb. ce reintroduc K in celula si scot Na diferenta de concentratie intre Na si K sta la baza procesului electrogenic de care depinde activitatea electrofiziologica a cel. musculare si nervoase => K intervine in repolarizarea celulara; orice variatie intracelulara a concentratiei K va altera gradientul de concentratie Ic / Extracel => se va altera excitabilitatea neuro-musculara K intervine in sinteza : insulinei, glucagonului, STH-ului si in glicogrnogeneza K participa la echilibrul acido-bazic ( proteinat de K care concura cu H+ pt. Na la nivel renal) Hiperpotasemia: conc extracel > 5,5 mEg/l mecanism: 1) aport rescut de K in anumite conditii: administrare pe cale parenterala de K in cantitati moderate, dat in timp scurt => hiperk-emie deoarece rinichiul necesita timp pt. eliminare, sau pt. ca functia renala este afectata aport prin KCl folosit in alimentatie pt a inlocui NaCl aport prin administrarea de madicamente cu K ( penicilina G) aport prin transfuzii cu sange conservat, in care continutul in K este mai mare dat. lizei unor hematii aport prin folosirea in alimentatie a unor cantitati mari de fructe si legume 2) scaderea eliminarilor renale: IR acuta / crionica hipoaldosteronism => scade reabsortia de Na => scade schimbul Na / K folosirea abuziva a medicamentalor antialdosteronice deficit ereditar al mecanismului secretor de K la niv. TCD 3) iesirea masiva a K din celule: distrugeri celulare mari ( traumatisme, necroze, hemolize, arsuri, tratament antileucemic) stare de acidoza decompensata folosirea abuziva a unor medicamente precum digitaticele ce inhiba pompele Na-K sau succinilcolina ce mareste permeabilitatea mb. hipertonia osmotica extracelulara ce det. atregerea apei din celule, dar si a K paralizia periodica familiara (ereditara) = disfunctie a pompei Na / K de la nivelul muschilor scheletici Consecintele hiperpotasemiei: tulburari de excitabilitate astenie musculara, creampe musculare => pareze musculare => paralizii ale extremitatilor astenia musculaturii respiratorii => insuficienta respiratorie astenia musculaturii netede => paralizia functionala a musculaturii gastrointestinale reflexe osteotendinoase diminuate sau abolite tulburari de comportament datorita afectarii nervoase Hipopotasemia: conc extracelulara < 3,5 mEg/l mecanism:

18

19 1 ) reducerea aportului: inanitie, malabsortie, excluderea totala a fructelor si legumelor din alimentatie 2 ) cresterea eliminarii digestive: varsaturi, diaree, tumori secretante de K fistule, abuz de laxative 3 ) cresterea eliminarii renale: hiperaldosteronism, nefrita cu pierderi de K (ereditara) : consta in cresterea excesiva asecretiei de K, exces de glucocorticoizi, poliurii: initial avem hiperpotasemie datorita cresterii eliminarii de apa; daca corectarea se face cu apa fara K => dilutie => hipopotasemie , acidoza tubulara distala => in lipsa H+, se scoate K pt. a recupera Na folosirea abuziva a unor diuretice ce inhiba reabsortia Na in segmentul superior ( furosemid, diuretice tiazidice), cetoacidoza diabetica ( cetoacizii se elimina ca saruri de Na si K) 4 ) intrarea K in celule: alcaloza decompensata, secretie crescuta de insulina sau administrare de insulina + glucoza in cantitati mari ( insulina stimuleaza patrunderea glucozei incelule => atrenarea apei + Na + K; tot insulina stimuleaza pompele Na / K), paralizia hipokalemica paroxistica = defect al pompelor Na /H dela nivelul musculaturii scheletice Consecinte: similare cu hiperkalemia, datorita afectarii excitabilitatii, activitatea cardiaca este tulburata prin aparitia de extrasistole atriale, nodale, tahicardie, flutter si fibrilatie ventriculare => moarte. FIZIOPATOLOGIA REGLARII METABOLISMULUI HIDROSALIN ALDOSTERONUL, ADH-ul PEPTIDELE, NATRIURETICE Tulburarile reglarii se realizeaza datorita afectarii secretiei aldosteronului si ADH-ului. A) Patologia aldosteronului: 1) Excesul de mineralocorticoizi: - Excesul de aldosteron = hiperaldosteronism: - Hiperaldosteronismul primar determinat de o cauza din interiorul CSR, reprezentata de un adenom hipersecretant, mai rar de un carcinom. determina cresterea reabs. de Na si apa => retentie hidrosalina, stimuleaza excretia de H+ si K => hipokalemie + acidoza metabolica => sindromul cardiovascular: cresterea TA datorita hipervolemiei tulburarea activitatii cardiace dat hipokalemiei, sindrom neuormuscular: astenie musculara, pereze / paralizii, abolirea reflexelor osteotendinoase, datorita hipokalemiei se poate ajumge la numeroase crize de tetanie datorita acidozei, sindrom poliuric: se pierde capacitatea de concentrare a urinii, nu se porduc edeme sistemice E determinat de un factor extrinsec CSR = hipersecretie de renina: det. de scaderea fluxului in arteriola afereanta ex.) hipovolemie datorata pierderii hidrosaline hipovolemie datorata hemoragiilor / plasmoragiilor tendinta de hipovolemie dat. edemului general cauzat de IC sau IH scaderea volumului efectiv circulant ( IVS, sechestrarea sangelui din HT portala), obstructia arterei renale, modificari intrarenale cu caracter compresiv, in cadrul hiperplaziei aparatului justaglomerular Hiperaldosteronismul secundar Consecinta hiperaldosteronismului primar / secundar consta in HTA, dar care nu apare intotdeauna. a) Excesul de precursori aldosteronici: apare datorita deficitelor ereditare a doua enzime: 11-hidroxilaza si 17hidroxilaza - deficitul de 11- hidroxilaza scade nivelul cortizolului => stimuleaza secreatie de ACTH => creste DOC; singura cale neafectata de acest deficit este cea a sintezei H sexuali => virilitate precoce - deficitul de 17-hidroxilaza scade nivelul de cortizon => stimuleaza secreatia de ACTH => creste DOC + aldosteron, dar ulterior vom avea doar exces de DOC; aceste deficit afecteaza si calea H sexuali. b) Deficitul de mineralocarticoizi: 1) deficit primar prin alterarea acuta / cronica: mecanism a) scaderea masei de tesut glandular CSR: acuta = insuficienta CSR acuta cu deficite pe toate cele trei liniile, = sindromul Waterhouse Friedrichsen, = agresiuni infectioase mai ales la copii, complicate cu CID( septicemii grave mai ales cumeningococ), = indepartarea chirurgicala a CSR datorita unor tumori maligne cronica = insuficienta CSR cronica ( boala Addison) datorita TBC glandular sau reactiilor autoimune, mai rar infectiilor sau tumorilor b) anumite deficiente ereditare de enzime implicate in sinteza mineralocorticoizilor ex.) deficit de 21-hidroxilaza => scade productia de mineralocorticoizi, ce provoaca pierdere hidrosalina, hiperkalemie, acidoza metabolica; acest deficit afecteaza si linia glucocorticoida => creste secretia de ACTH ce va stimula calea sexuala => pubertate precoce 2) deficit secundar prin scaderea activitatii RAA: este defapt deficit secundar datorita scaderii secretiei de renina deficit secundar cu HTA: ex.) deficit de 17-hiroxilaza sindrom Arnold - Healy = reabsortie proximala de Na exagerata => hipervolemie => scaderea secretiei de renien hipoaldosteronism deficit secundar fara HTA: ex.) folosirea abuziva de heparina sau de subst. heparin-like, ce deprima sensibilitatea celulei glandulare la AT II alterarea aparatului justaglomerular modificarea degenerativa a tonusului muscular nervos simpatic cecontroleaza secretia de renina folosirea abuziva si pe termen lung a medicamentelor ce scad secretie de renina ( -blocante) sau ce inhiba transformarea AT I ---> AT II ( captopril)