Curs HIV studenti 2011.pdf

Infectia HIV

mai 2011

Dr. Anca Streinu-Cercel

INBI Matei Bals

Continut

� HIV� HIV mod de transmitere� HIV cum diagnosticam?� HIV manifestările clinice� HIV istoria naturală� HAART� Naiv/experimentat� Esecul la terapia HAART� Notiuni de rezistenta� Toxicitate� HIV in romania

Astazi

�2

�HIV�HIV mod de transmitere�HIV cum diagnosticam?�HIV manifestările clinice�HIV istoria naturală�HAART�Naiv/experimentat

Etiologia infectiei HIV

�3

�Familia: retrovirus - datorita replicarii sale prin activit unei enzime RT (revers transcriptaza) - transcrie ARN-ul viral in ADNdc

�Subfamilia: lentivirusuri - produce o infectie cronica persistenta, efectulpatogenic� se dezvolta lent

�Tipuri virale implicate in patologia umana: HIV-1, HIV-2

�Istoric• descris in 1983 in Franta - L. Montagnier - LAV (lymphadenopathyassociated virus)• izolat in 1984 in SUA – Gallo - HTLV 3 (Human T cell lymphotrophic virus)• primele cazuri raportate in iunie 1981 in Los Angeles la barbatiihomosexuali cu PCP si SK

HIV

� F(caracteristicile biologice)= 7 genuri

� Retrovirusurile umane includ:� Lentivirusurile: HIV-1 şi HIV-2� Onco-virusurile: HTLV-1 şi HTLV-2� Virusul endogen uman: HERV-K

� RezistenŃa HIV în mediul exterior este slabă, virusul fiind inactivat la 560C în 30 minute, cu dezinfectante uzuale: apă oxigenată, alcool, detergenŃi.

Originea HIV

�5

� Similaritate intre HIV si virusurile simiene SIV

� HIV -1 pare sa provina de la un cimpanzeu din Africa Centrala - Pan Troglodytes troglodytes� HIV-2 de la maimuta Cercebus atys din Africa de Vest

� Similaritatea genetica intre HIV-1 si HIV-2 este de 40-60%� Variabilitate genetica mare - mai ales la nivelul anvelopeivirale (bucla V 3 din gp 120)

�

�6�http://www.ecdc.europa.eu/en/press/

• Romania - subtip F predominant

• Europa, SUA, America latina - subtip B

• Africa S, Asia S, Ethiopia - subtip C

• Asia - subtip E, C, B

• Africa de E - subtip D

�7

Distributia geografica a subtipurilor HIV-1

J Acq Imm Def Syndr 2002 ; 29 : 184

�http://www.ecdc.europa.eu/en/press/

Caracteristici HIV-2

�9

� Risc de transmitere mai scazut ca HIV-1

� Incarcatura virala mai scazuta si progresia mailenta a bolii� Genomul viral contine gena vpx in loc de vpu� Necesita teste speciale de laborator pentru dg.� Nu este susceptibil la NNRTI

Structura HIV

�10

� Anvelopa

• alcatuita din proteinele virale incluse intr-un bistrat lipidic

• gp 120 (structuri in buton) = ag viral major

• gp 41 (transmembranara) = factor fuzogen

� Membrana interna (matrix) - proteina p17

� Miez viral

• proteina p24 - proteina majora

• enzime necesare replicarii si integrarii ARN (RT, integr aza, proteaza)

• genomul viral - 2 molecule de ARNmc

• proteine virale - p7, p9 legate de genomul viral cu rol in reglarea expresiei genelor

Tropismul HIV (1)

�11

� HIV are tropism pentru celulele care exprima la suprafata lor molecula CD4 si o alta molecula cu functie de Co R

�Molecula CD4 - proteina membranara de 55 Kda care se gaseste pe:• Lf T CD4+ ( helper)

• monocite/macrofage

• celule foliculare dendritice circulante• celule Langerhans epidermale

• celule microgliale din creier

Tropismul HIV (2)

�12

� Co-receptori (identif in 1996) - mediaza procesul fuziunii si intrareavirusului in celula

• CCR 5 – exprimat de monocite si limfocite

• CXCR4 – exprimat doar pe Lf T

• Dpdv functional sunt receptori pentru chemokine

• Izolatele HIV ce utilizeaza CCR5 (variante R5) au tropism macrofagic sisunt nesincitiante (NSI)

• Izolatele HIV ce utiliz CXCR4 (variante R4) au tropism pentru LfT si suntinductoare de sincitii (SI) [Berger 1998]

• Determinantii ce determina utilizarea unuia sau altuia din Co- R se afla la nivelul unei regiuni a buclei V3 din gp 120

• Alti Co - R : CCR3, BOB/CPR15, CCR2, CCR8,GPR1[ Bean 2002]

CELULE INFECTATE CU HIV

�14

HIV Life Cycle

Replicarea HIV (1)

�15

�1. ATASAREA si FUZIUNEA HIV cu celula tinta - legarea GP 120 de RecCD4 si de Co-R interactiunea Gp 41 cu mb celulara�2. INTERNALIZAREA virusului in celula tinta - eliberarea ARN viral, RT siintegrazei in citoplasma cel.

release of viral RNAentryattachment

Legarea si fuziunea particulei HIV

�16

Replicarea HIV (2)

�17

�3. REVERS-TRANSCRIEREA - transformarea ARN viral in ADN dc sub actiunea RT�4. INTEGRAREA ADNdc in genomul celulei gazda sub actiunea integrazei →→→→ ADN proviral →→→→ activare

integrationreverse transcription

Replicarea HIV (2)

�18

�5. TRANSCRIEREA ADN proviral , integrat in ARNm viral sub actiunea ARN polimerazei (controlat de proteinele reglatoare codifcate de genele tat si rev)�6. TRANSLATIA - ARN m tradus in proteine

transcription

Replicarea HIV (3)

�19

� 7. ASAMBLAREA proteinelor virale cu ARN genomic viral →→→→ virioni imaturi →→→→ clivarea precursorilor gag-pol de catre proteaza virala →→→→particule virale mature� 8. INMUGURIREA din membrana celulei gazda a particulelor virale si infectarea altor celule

assembly maturation and budding

HIV Life Cycle

Maturation2. Membrane

fusion & entry

9. Budding

3. Uncoating & reverse

transcription

4. Nuclearuptake 5. Integration

6. Transcription& RNA processing

7. Nuclearexport 8. Translation

& Assembly

1. Receptorbinding

HIV Inhibition

Maturevirus

Reverse transcriptase

inhibitors

Proteaseinhibitors

Maraviroc

Enfuvirtide

IntegraseIntegraseinhibitorsinhibitors

Maturationinhibitors

Entryinhibitors

Dinamica virala

�22

�10 bilioane de noi virioni se formeaza si se elimina zilnic�109 celule CD4 sunt distruse zilnic (de 2 x > rata de refacere a sistemului hematopoietic )�T1/2 a virionului liber – 6 ore�T1/2 a virionului legat de celula – 1-2 zile� pierdere medie de 50 LTCD4+/mmc/an

HIV

Dar stim “totul” despre HIV?

EPIDEMIOLOGIE

Sursa de infecŃie:omul infectat asimptomatic/simptomatic.

Transmiterea HIV necesită contact cu fluidele corporale care conŃin celule infectate sau cu plasmă.

HIV poate fi prezent în orice fluid sau exudat care conŃine plasmă sau limfocite, în special sânge, spermă, secreŃii vaginale, lapte matern, salivă şi exudatele din plăgi.

Căile de transmitere a infectiei HIV

�25

1. Calea sexuala : homosexuala, heterosexuala - cofactori: ulcere genitale,STD

2. Calea parenterala – sange, produse din sange, droguri iv

3. Calea materno-fetala – (sarcina, travaliu, postpartum)

4. Transmitere ocupationala

EPIDEMIOLOGIEa. Transmiterea sexual ă:� Pe plan mondial 75-85% din infecŃiile HIV au fost

dobândite prin raporturi sexuale neprotejate.

� Peste 70% din cazuri sunt imputabile unei transmiteri heterosexuale şi 5-10% unei transmiteri homosexuale.

� Transmiterea sexuală se face prin intermediul mucoaselor bucale, vaginale sau anale care vin în contact cu secreŃii sexuale sau cu sânge care conŃine virus.

� Deci orice tip de relaŃie sexuală este potenŃial contaminantă.

� Mucoasele prezintă o anumită permeabilitate vis-a-vis de HIV; se pot găsi celule dendritice infectate în submucoasă după o expunere netraumatică a epiteliului vaginal la HIV.

� Mucoasa rectală (epiteliu monocelular) este şi mai sensibilă la HIV.

� Raporturile ano-genitale prezintă un risc major de contaminare:- risc estimat de 0,5-3% pentru un raport anal receptiv- risc de 0,01-0,18% pentru un raport anal penetrant.- risc pentru un raport buco-genital receptiv cu o persoană seropozitivă sau cu status HIV neprecizat este estimal la 0,03% (în cazul homosexualilor).

� Riscul de transmitere a HIV în cursul unui singur raport vaginal este în medie de 0,1% , fiind de 0,15% în sensul bărbat-femeie şi de 0,09% în sensul femeie-bărbat.

� Riscul de transmitere pentru un partener sexual (nu pentru un raport sexual) este de 10-30% de la bărbat la femeie şi de 12% de la femeie la bărbat.

Transmiterea vertical ă� HIV poate să fie transmis în timpul sarcinii

(transmitere ante-natală), în timpul naşterii (transmitere intra-partum) şi după naştere, prin alăptare la sân (transmitere post-natală).

� În absenŃa alăptării la sân, nivelul trasmiterii materno-fetale este de 20-25% pentru HIV-1 şi de circa 1% pentru HIV-2. În aceste condiŃii se apreciază că între 35-45% dintre copii sunt infectaŃi înainte de naştere şi aproximativ 55-65% în timpul naşterii.

� În zonele unde se practică alăptarea la sân, ratele de trasmitere sunt mai mari (35-45%) cu 30% transmitere ante-partum, 50% intra-partum şi 20% prin alăptarea la sân.

Transmiterea materno-fetal ă a infec Ńiei HIV

ANTEPARTUM INTRAPARTUM POSTPARTUM

�În absen Ńa alăptării la sân (20-25% rata TMF):

� - 25-40% antepartum

�- 60-75% intrapartum

�În zonele unde se practic ă alăptarea la sân (35-45% rata TMF):

� - 20-25% antepartum

� - 60-70% intrapartum

� - 10-15% postpartum

Prevenirea TMF a infec Ńiei HIV

�ANTEPARTUM �INTRAPARTUM �POSTPARTUM

1. Reducerea încărcăturii virale materne plasmatice şi genitale până la valori nedetectabile

�ARV

2. Reducerea expunerii fătului

�CEZARIANĂ PROGRAMATĂ

3. Profilaxia post-expunere (prin pasajul transplacentar al ARV materne şi iniŃierea TARV)

�ARV

4. Suprimarea expunerii postnatale

�ALIMENTAłIE ARTIFICIALĂ

�GRAVIDĂ

�NOU-NĂSCUT

Diagnosticul de laborator al infectiei HIV (1)metode indirecte

�32

�Teste de depistare• detectarea Ac anti HIV prin metode imunoenzimatice ELISA

� teste ELISA - reactie Ag-Ac intre Ac serici ai subiectu lui infectat si Ag virale produse in lab

- Sb si Sp de > 98%

- nu detecteaza subtipurile “O” si “N”

- rezultate fals negative- in “fereastra imunologica” –

4 - 12 sapt →→→→ repetarea testelor la 1,3,6 luni- teste de generatia I, II – pun in evidenta doar Ac d e tip Ig G

- teste de generatia lll – evidentiaza Ac de tip Ig G si Ig M

- teste de generatia IV – permit detectarea combinata a Ag p24 si a Ac de tip IgM si IgG anti HIV-1 si HIV-2

Diagnosticul de laborator al infectiei HIV (2)

�33

� teste rapide - Ora Quick, Uni-gold Recombigen HIV test� - rezultate in 20 min

� test din saliva (OraSure) - Sb si Sp asemanatoare cu testele din ser

� test din urina - Calypte HIV-1 Urine EIA - testele pozitive verificate prin teste serologice standard

� test din secretiile vaginale – se recomanda in cazul persoanelor violate deoarece Ac IgG anti-HIV se gasesc in sperma


�34

� Teste de confirmare - Western-blot � pune in evidenta prezenta Ac fata de anumite protei ne specifice HIV

• proteinele virale separate prin electroforeza dupa transferul printr-o membrana de nitroceluloza, se incubeaza cu serul pacientului. Ac din ser se leaga specific de proteinele virale si sunt identificati cu controale standard

• prezenta Ac impotriva unei proteine virale este evidentiata printr-o reactie imunoenzimatica care arata pozitia proteinei prin aparitia unei benzi colorate

�• componentele antigenice sunt proteinele din core (p17, p24, p 55), polimeraza (p31, p51, p66) si anvelopa ( gp 41, gp 120, gp 160)

� interpretarea rezultatelor:

• test negativ : absenta tuturor benzilor

• test pozitiv : prezenta a cel putin 2 benzi coresp gp 120/160 si p 24 sau gp 41

• test indeterminat - prezenta a 2 benzi dar nu cele coresp test poz

�35

Tehnica WB

Diagnosticul de laborator al infectiei HIV(4)

metode directe

�36

� Detectarea Ag p 24

• prin metoda standard si a disocierii complexelor im une (prin acidifierea plasmei) pentru cresterea Sb testului

• indicat in suspiciunea de primo-infectie HIV – permi te dg precoce in faza premergatoare seroconversiei

�Detectarea ADN sau ARN viral - PCR• permite detectarea ADN proviral integrat in ADN celular

� ARN genomic din particula virala

• PCR - ADN proviral - util pentru dg infectiei neonatale HIV

• PCR - ARN - HIV plasm = “incarcarea virala” - util in dg infectiei acute HIV, monitorizarea tratamentului ARV, rol predictiv pentru aprecierea ratei de progresie si a probabilitatii de transmitere HIV


�37

�Izolarea HIV in culturi de celule• din plasma sau din celule mononucleare din sangele periferic prin adaugarea de celule mononucleare de la donatori sanatosi care servesc ca suport pentru multiplicarea virala

• metoda dificila, costisitoare

Indicatii pentru testarea HIV

�38

� persoane cu anumite conditii medicale: boli definitorii SIDA, tuberculoza,

� sarcina, donatori de sange etc� persoane cu risc crescut de infectie HIV:

homo/bisexuali, utilizatori de droguri iv, � persoane cu comportament sexual la risc� persoane care solicita testarea� persoane abuzate sexual� persoane cu expunere profesionala

�39

� Si atunci …..� Stim ce este HIV-ul………..� Stim cum se transmite………� Stim ce teste folosim pentru diagnostic…..� ………..� Ce nu stim inca…………..� …………..cum se manifesta infectia

acuta/cronica……..

� Asocierea sindrom pseudogripal + erupŃii cutanate + ulceraŃii cutaneo-mucoase ⇒ primoinfecŃie HIV.

� Adenopatiile superficiale apar în 50% din cazuri cu întârziere (în a doua săptămână de evoluŃie); sunt adenopatii multiple, în regiunea cervicală, axilară şi inghinală. Regresează lent, în decurs de câteva săptămâni, unele putând persista.

� Manifestări digestive sunt mai rare dar mai specifice: diaree asociată uneori cu dureri abdominale şi candidoză orală.

� Manifestările neurologice sunt întâlnite în >10% din cazuri: meningo-encefalită, meningită limfocitară sau manifestări periferice (mononevrite, poliradiculonevrite). Paralizia facială periferică este mononevrita cea mai frecvent întâlnită.

� Asociază manifestări biologice:

1. trompocitopenie (75% din cazuri), urmată de leucopenie (50%) cu neutropenie. Începând din a doua săptămână se instalează o hiperlimfocitoză progresivă (durează 2-3 săptămâni).

2. în 50% din cazuri există o citoliză hepatică în general asimptomatică şi anicterică cu creşteri de 2-10 ori ale TGP, care durează câteva săptămâni.

� Simptomele dispar spontan în câteva săptămâni. Gravitatea simptomelor se corelează cu o evoluŃie mai rapidă a infecŃiei.

� Două teste ELISA repetat pozitive constituie criteriu pentru testerea Western blot.

� Testul de confirmare Western blot pune în evidenŃă prezenŃa anticorpilor faŃă de anumite proteine specifice ale HIV, separate prin electroforeză şi apoi transferate pe o membrană de nitroceluloză.

Diagnosticul infectiei HIV-1

Diagnosticul infectiei HIV-1 la copil

�44

� Se face in functie de varsta copilului:

• Copil > 18 luni – teste ELISA

• Copil < 18 luni� 1. PCR ADN- HIV, PCR ARN- HIV la 0, 1, 3, 6 luni ( Sb > 99% la 3 – 6 luni)

� - copil neinfectat - 2 determ negative dupa varsta de 1 l in absenta ARV

� 2. Culturi virale

� Seroreverter ( SR ) :

• copil nascut din mama cu infectie HIV cu 2 teste ELISA negative (la un interval de

�> 6 luni) sau 1 test la > 18 luni si care nu are semne indicatoare de boala.

� Expus perinatal infectiei HIV ( E ):

• copil < 18 luni seropozitiv prin teste ELISA

• copil din mama cu infectie HIV la care nu s-a efectuat testarea.

�March 22, 2005

� Copii 18 luni• cazul raportat ca infectie HIV trebuie sa întruneas ca oricare din urmatoarele

criterii:

1.Criterii de laborator:• Doua testari pozitive efectuate cu truse tip ELISA, la doua probe de sînge prelevate

separat, urmate de confirmare prin Western BlotSAU

• Rezultat pozitiv la oricare din urmatoarele teste virusologice pentru HIV: a) Detectarea acidului nucleic prin PCR (ADN sau ARN); b) Antigen p24, inclusiv testul de neutralizare; c) Izolarea HIV (cultura virala);

SAU2. Criterii clinice cu rezultatul pozitiv în unul din teste de laborato r sus indicate• Boli definitorii SIDA la care diagnosticul a fost s tabilit prin criterii de certitudine .

Definitia de caz pentru raportarea infectiei HIV si SIDAla copil (<13ani)

Definitia de caz pentru raportarea infectiei HIV si

SIDA la adulti si adolescenti (>13 ani):

�46

� Criterii de laborator:

• Doua testari pozitive efectuate cu truse tip ELISA, la doua probe de sînge prelevate separat, urmate de testul de confirmare Western Blot;

SAU

• Rezultat pozitiv la oricare din urmatoarele teste v irusologice pentru HIV:a) Detectarea acidului nucleic prin PCR (ADN sau ARN); b) Antigen p24, inclusiv testul de neutralizare; c) Izolarea HIV (cultura virala);

SAU

• Criterii clinice cu rezultatul pozitiv în unul din teste de laborator sus indicate:• Boli definitorii SIDA la care diagnosticul a fost s tabilit prin criterii de certitudine.

Istoria naturală a infecŃiei cu HIV-1

�1200

�1000

�800

�600

�400

�200

�0

�1:512

�1:256

�1:128

�1:64

�1:32

�1:16

�1.8

�1.4

�1.2

�0

�Săptămâni �Ani�0 �3 �6 �9 �1 �2 �3 �4 �5 �6 �7 �8 �9 �10 �11�12

�N

r.

CD

4+

(c

ell

/mm

3)

�H

IV-R

NA

pla

sm

ati

c

(c/m

L)

�Infecţie

�primară �Posibil sindrom acut HIV-1

�Diseminarea largă a virusului

�Afectarea organelor limfoide

�Latenţă clinică

�Infecţii

�oportunistice

�Simptome

�constituţionale

�(

�)

�(

�)

�Decese

Manifestările clinice ale

infecŃiei primare cu HIV-1

�100

�80

�60

�40

�20

�0

�S

em

ne

sa

u s

imp

tom

e

re

lata

te d

e p

ac

ien

ţi(%

)

�Febră �Faringită �Mialgii �Greaţă �Transp.noct. �Vărsături �Rash�Diaree�Adenopatie

�Lat.cervicală

�Cefalee�Scădere ăn G

�Oboseală

�n=41

�Schacker et al. Ann Intern Med 1996; 125: 257-64

Sindroame clinice de debut

� Sindromul retroviral acut:� Sindromul mononucleozic-like� Sindromul pseudogripal� Sindromul de limfadenopatie generalizată persistentă

� Sindrom neurologic cu:� AIDS dementia complex� Neuropatie vacuolară� Neuropatie periferică

� Leucoencefalopatie multifocală progresivă

� Sindroame paraneoplazice:� Sarcom Kapossi� Wasting sindrom� Limfoame H sau non-H � Candidoze: esofagiene, sistemice

� Sindrom de afectare pulmonar ă: pneumocistoz ă � Sindrom digestiv: boal ă diareic ă cronic ă

Boli indicatoare de SIDA

� Pneumocistoza� Wasting sindrom

� Sarcom Kaposi

� Candidoza esofagiană

� Mycobacterium avium-intracelulare complex

� Retinită CMV� Criptococoză extrapulmonară

� Toxoplasmoză cerebrală� Histoplasmoză extrapulmonară

� Criptosporidioză

Clasificarea infectiei HIV (CDC Atlanta – 1993)

�51

A B C

Asimptomatica sau liamfadenopatie generalizata persistenta sau infectie acuta

HIV

Simptomatica

(nu A sau C)

Conditii definitorii SIDA

> 500 celule/mmc A1 B1 C1

200 – 499 celule/mmc

A2 B2 C2

< 200 celule/mmc A3 B3 C3

� Toti pacientii din categoriile A3, B3 si C1-3 sunt considerati cazuri SIDA, in functie de indicatorul

“conditii definitorii SIDA si/sau numar CD4<200 celule/mmc

� Conditiile simptomatice neincluse in categoria C sunt

• atribuite infectiei HIV sau indica un defect al imunitatii mediate celular

• infectii al caror management poate fi complicat prin infectia HIV

�March 22, 2005

Natural course of HIV in adults

Mean duration 10 yearsrange 0,5 to 20 years

range 0,5to 2 years

DeathAIDS HIV- Infection

T4-Lymphocyte-level

Acute

Asymptomatic

Mild/moderate disease

Severe disease

Istoria naturala HIV la pacientii netratati

�53

�Contact infectant HIV2-3 sapt

Sindrom retroviral acut

2-3 sapt

Seroconversie

2- 4 sapt

Inf cronica asimptom

~ 8 ani

Inf HIV simptom/SIDA

Deces

~ 1,3 ani

� 5-8% din pacienti asimptomatici cu niv CD4 > 500/mmc peste 8 -10 ani in absenta ARV = “long term non progresors” LTNP

� 2% “rapid progresors” - cu evolutie rapida spre SIDA

Factori care influenteaza progresia HIV

�54

� Scaderea numarului de limfocite CD4• Scaderea CD4 cu > 7%/an → risc de progresie spre SIDA de 35x mai > decat cei cu nivele stabile

� Nivelul crescut de ARN-HIV• Risc de SIDA la 6 ani 1,2 % la pacientii cu VL nedetectabila si CD4>750/mmc vs � 97,9 % la cei cu CD4+ < 200/mmc si VL > 30.000 copii/ml� [Mellors JW, 1997]

� Variante genetice ale chemokinelor si a receptorilo r• Deletia de tip homozigot (delta 32) la nivelul genei ce codifica R chemokinic CCR5 → scade riscul de infectie, iar prezenta variantei heterozigote → rata scazuta de progresie a bolii• Varianta CCR2- 64l la nivelul genei ce codifica R CCR2 → rata scazuta de progresie a bolii�

Manifestari clinice in infectia HIV -

SIDA

Infectia acuta HIV - Sindrom retroviral acut

�56

� 50 -70% din pacientii care au contactat HIV� debut dupa 2-6 sapt

� manifestari “mononucleosis-like”

( febra, angina, cefalee, adenopatie, astenie,rash, artralgii, mialgii, diaree, greata, ↓ G, candidoza orala, neuropatii, meningita, encefalita, ulceratii cutaneo-mucoase (bucale, genitale).

� remisiune spontana dupa 2 - 4 sapt

� Laborator- trombopenie (75%),

- leucopenie (50%)

- ↓ CD4+ ,CD4/CD8 <1, ↑ ARN – HIV

- factori genetici HLA B 57- risc mai mic de infectie acuta si un control mai bun al replicarii virale

�Seroconversia

� - la 6 sapt. – 2 luni de la contactul infectant

Perioada asimptomatica

�57

�Perioada de latenta clinica dar nu si virusologica� (rata continua de multiplicare virala) � “ Set point” ARN - HIV � (rata multiplicare ~ rata de distrugere virala)

� Durata medie - 10 ani - daca CD4 > 400/mmc �Uneori PGL (localizare predominant cervicala)

� Markeri de progresie ai bolii :� ↓ nr. sau procent de CD4+, ↑ Ag p 24, ↑ beta 2 microglobulina, anemie

Perioada simptomatica

�58

�CD4+ = 200 – 400/mm3

� Manifestari clinice minore:

• dermatita, parotidita, limfadenopatie, infectii de CRS (otite, sinuzite)

“Middle stage”- B

“Early stage”

� Candidoza oro-faringiana, leucoplakia paroasa a limbii

� Herpes Zoster, neuropatie periferica

� Anemie, leucopenie, trombocitopenie

� Cardiomiopatie, nefropatie HIV, LIP

� Boala constitutionala: febra, diaree, ↓G, transpiratii

Tratamentul ARV intarzie progresia spre stadiul fin al de boala - SIDA

Perioada simptomatica SIDA –“Late stage”

�59

� ↓↓↓↓ CD4+ < 200/mm3

� Deficit functional Lf B, CD8, celule NK

� Manifestari definitorii SIDA:• infectii oportuniste• tumori• dementa HIV• sindromul de “wasting”

� HIV avansat – CD4+ <<<< 50/mmc

�60

Infectia HIV

-continuare

mai 2011

Dr. Anca Streinu-Cercel

INBI Matei Bals

Continut

� HIV� HIV mod de transmitere� HIV cum diagnosticam?� HIV manifestările clinice� HIV istoria naturală� HAART� Naiv/experimentat� Esecul la terapia HAART� Notiuni de rezistenta� Toxicitate � HIV in romania

Ieri

�63

�HIV�HIV mod de transmitere�HIV cum diagnosticam?�HIV manifestările clinice�HIV istoria naturală�HAART-date generale�Naiv/experimentat

Astazi

� HAART� Naiv/experimentat

� Esecul la terapia HAART

� Notiuni de rezistenta� Toxicitate

� HIV in romania

�64

HIV

Dinamic......

.................tratament

Pe ce ne bazăm în alegerea terapiei?

Cel pu ţţţţin la început ...!

OBIECTIVELE TRATAMENTULUI ARV

Clinic : prelungirea duratei de viaŃă şi îmbunătăŃirea calităŃii vieŃii

Virusologic : reducerea încărcăturii virale cât mai mult posibil (preferabil la <20 copii/ml) şi pentru o perioadă cât mai lungă de timp, cu scopul:- de a opriri/încetini evoluŃia bolii, - de a preveni/întârzia apariŃiei tulpinilor rezistente

Imunologic : obŃinerea reconstrucŃiei imune sub aspect cantitativ (nivelul CD4 cât mai apropiat de valorile normale) şi calitativ.

Terapeutic: secvenŃirea raŃională a ARV într-o manieră care să permită atingerea obiectivelor clinice, imunologice şi virusologice, cu păstrarea unor opŃiuni terapeutice eficiente, limitarea reacŃiilor adverse şi facilitarea aderenŃei.

Epidemiologic: reducerea transmiterii HIV.

Clasele de medicamente ARV

1. NRTI2. NNRTI3. PI4. Inhibitori de fuziune5. Inhibitori de integrare6. Inhibitori de maturare7. Inhibitori de CCR5

łintele ARV

�70

TARV

� 4 clase majore de medicamente antiretrovirale� NRTIs: nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors� NNRTIs: nonnucleoside analogue reverse transcriptase

inhibitors� PIs: protease inhibitors� fusion inhibitors

� HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy): combinaŃii anti-HIV cu 3 sau mai multe ARV-uri

� Clase noi:� Inhibitorii de CCR5� Inhibitorii de integrază

� Inhibitori de maturare

NRTI

Abreviere Denumirea Generic ă

3TC Lamivudin ă

ABC Abacavir

d4T Stavudin ă

ddC Zalcitabin ă

ddI Didanosin ă

FTC Emtricitabin ă

TDF Tenofovir

ZDV Zidovudin ă


3TC + ABC Kivexa

ZDV +3TC

ZDV +3TC +ABC

EFZ, TDF FTC

TDF FTC

Combivir

Trizivir

Atripla

Truvada

Clasa NNRTI


EFV Stocrin

NVP

ETV

Viramune

Intelence

Clasa PI


SQV Invirase

fAPV Telzir

IDV Crixivan

Lopinavir/r Kaletra

Darunavir Prezista

ATV Reyataz

TPV Aptivus

Alte clase noi

�75


Maravirocul Celcentry

Raltegravirul Issentresul

Efuvirtide Fuzeon

….

Factori care influenŃează alegerea TARV

Factori care Ńin de gazdă:

� RNA-HIV baseline,� CD4 baseline,� ComorbidităŃi,� PotenŃialul apariŃiei unei

sarcini,� PrezenŃa rezistenŃei

primare la ARV,� Stilul de viaŃă şi

preferinŃele pacientului

Factori care Ńin de ARV :� PotenŃa,� ConvenienŃa,� Tolerabilitatea,� Toxicitatea asociată cu

administrarea cronică,� Profilul de rezistenŃă,� Cost

Regimuri cu INNRT

Scheme de primă alegere

EFV + 3TC + ZDV(ABV/d4T) 3-5

Alternative terapeutice

NVP + 3TC + ZDV(d4T/ABV/ddI) 4-6

Regimuri cu IP

Scheme de primă alegere

LPV/r + 3TC + ZDV 8-10

Scheme ARV de prim ă inten Ńie recomandate pe plan interna Ńional şi valabile şi în România

Regim Pilule/zi

Regimuri cu IP

Alternative terapeutice (în ordine alfabetică a IP)

ATV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 4-5

FPV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 6-8

IDV/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 7-12

LPV/r + 3TC + (d4T/ABV/ddI) 7-10

NFV + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 12-14

SQV (hgc)/r + 3TC + (ZDV/d4T/ABV/ddI) 14-16

Regimuri cu 3 INRT- recomandate doar când regimurile de primă

alegere sau alternativele terapeutice cu INRT sau cu IP nu pot fi utilizate sau nu sunt recomandate

ABV + 3TC + ZDV (d4T) 2-10

Scheme ARV de prim ă inten Ńie recomandate pe plan interna Ńional şi valabile şi în România

Regim Pilule/zi

Succes pe termen lung?!

Managementul pacientului HIV

�“Nu există boli, există pacienŃi.” (Hipocrate)

Timeline of ARV Development

�’87 �’91�’92 �’94�’95�’96�’97�’98�’99�’00�’88�’89�’90 �’01�’02�’03�’93 �’05�’04 �’06

�ZDV

�’07

�’87 �’91�’92 �’94�’95�’96�’97�’98�’99�’00�’88�’89�’90 �’01�’02�’03�’93 �’05�’04 �’06

�ddC

�3TC

�NNRTI

�NRTI

�PI

�Entry inhibitor

�ddI

�IDV

�SQR �LPV/r

�TDF�NVP

�DRV

�TPV

�T-20

�ZDV �d4T�ABC

�DLV

�EFV �FTC

�RTV

�NFV �ATV

�FPV

�23 unique ARV agents, at the first year of FDA approval

�’07

�MVC

Timeline of ARV Development

�APV

�2010�2009�2008�2007

• Estimated earliest US launch dates

• White-framed: anticipated use in early lines

• Blue –framed: anticipated use mostly in late lines

ANTIRETROVIRALE NOI

�INNRT�INRT

�Inhibitori de

�CCR5

�Inhibitori de

�integraz ă

�Inhibitori ai

�matura Ńiei

�PA 457

�Panacos

�Selzentry

�(Maraviroc)Pfizer

�Elvitegravir

�Gilead

�Raltegravir

�Merck

�Vicriviroc

�Schering

�Rilpivirine

�(TMC278)

�Tibotec

�Etravirine

�(TMC125)

�Tibotec �GS9148

�Gilead

�IP

�Merck/

�Ambrilia

�PL100

ARV

Cand tratam?

IAS-USA Guidelines 2010: When to Start

Asymptomatic Infection Recommendation

� CD4+ cell count < 500 cells/mm³ � Start HAART

� CD4+ cell count > 500 cells/mm³ � Should be considered*

Clinical Conditions Favoring Initiation of Therapy Regardless of CD4+ Cell Count

� Symptomatic HIV disease� Acute opportunistic infection� Pregnant women� Older than 60 yrs of age� HIV-1 RNA > 100,000 copies/mL� Rapid decline in CD4+ cell count (> 100 cells/mm³/yr)� Active HBV or HCV infection� Active or high risk for CV disease� Symptomatic primary HIV infection� HIVAN� Serodiscordant couples

*Unless patient is elite controller or has stable CD4+ cell count and low HIV-1 RNA in absence of antiretroviral therapy.

Thompson MA, et al. JAMA. 2010;304;321-333.

IAS-USA Guidelines 2010:

Recommended Agents

Preferred Agents for First-line Therapy

NRTIs � Tenofovir/emtricitabine

Plus a third agent

NNRTI � Efavirenz*

Boosted PI � Atazanavir/ritonavir*

� Darunavir/ritonavir†

INSTI � Raltegravir†

*Based on extensive clinical experience.

†Based on data that indicate that this agent is comparable to key third agents but more limited experience in naive patients.


IAS-USA Guidelines 2010:

Alternative Agents

Alternative Agents for First-line Therapy

NRTIs � Abacavir/lamivudine

Plus a third agent

Boosted PI� Lopinavir/ritonavir

� Fosamprenavir/ritonavir

CCR5 antagonist � Maraviroc


EACS 2009

�87�http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/guidelinespdf/EACS-EuroGuidelines_FullVersion.pdf

What is the treatment

goal in HIV ?

Decline of viremia below limit of detection

(HIV-RNA<50copies/ml)

How to monitor treatment

success?

� Toxicity control after 2 weeks (check adherence and for rash)

� First control of CD4 count and viral load after 4 weeks

� In case no > 2 log-drop in HIV-RNA has occurred 4 weeks after treatment initiation check adherence level (TDM) and perform resistance testing

How successful is HIV-

therapy today?

Treated Pat. < 50 cop/ml (%)

57,3

74,081,3 85,1

0,0

20,0

40,0

60,0

80,0

100,0

1997-1999 2000-2002 2003-2005 2006-2007

%

274/478 423/572 522/642 495/582

Bonn HIV-cohort 1/2008

EuroSIDA: AIDS and Death Since Introduction of HAART

� Morbidity and mortality across Europe, Israel, and Argentina: ~ 10,000 patients

Mocroft A, et al. Lancet. 2003;362:22-29.

Sept

1996

-

Mar

ch 19

97

Sept

1999

-

Mar

ch 20

00

Mar

ch 19

95 -

Sept

1995

Sept

1995

-

Mar

ch 19

96M

arch

1996

-

Sept

1996

Mar

ch 19

99 -

Sept

1999

Mar

ch 20

00 -

Sept

2000

Sept

2000

-

Mar

ch 20

01M

arch

2001

-Se

pt 20

01

1

10

100

Co

mb

ined

AID

S a

nd D

eath

Rat

esSe

pt 19

94

Sept

2001

-onw

ard

Sept

1998

-

Mar

ch 19

99

Mar

ch 19

97 -

Sept

1997

Sept

1997

-

Mar

ch 19

98

Mar

ch 19

95

Mar

ch 19

98 -

Sept

1998

0

20

40

60

80

100

Patients (%

)

Percentage of patients on HAART

Combined rate of AIDS and death

Succesul terapeutic HAART pe termen lungelementele implicate

Tratamentul � Potent � Accesibilitata � Tolerabilitate� Toxicitate

Pacientul � Social (age, nutrition, psychosocial status)� Stage of disease (CD4+ cell count) � Access to care � Medication adherence � Comorbidities (CV, HBV/HCV, nutrition, renal)

Virusul � HIV-1 RNA� Resistance

Medicul � Expertise

Causes of antiretroviral failure

�

� N = 4 306 la prima schemă HAART (57% INNRT, 39% IP, 4% 3 INRT)

�Philips A, et al. AIDS 2005 19:487–494

RezistenŃa creşte odată cu durata HAART

38

27

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6

Esec virusologic

Minim o mutatie de rezistenta

�Ani de la iniŃierea HAART

�R

iscu

l cu

mu

lativ

(%)

RezistenŃa multi-clasă creşte şi ea în timp

N = 4 306 la prima schemă HAART (57% INNRT, 39% IP, 4% 3 INRT)

Riscul cumulativ de e şec virusologic la 6 ani: 38%

�Philips A, et al. AIDS 2005 19:487–494

Cand folosim testele de rezistenta?

1. Hirsch MS, et al. Clin Infect Dis. 2008;47:266-285. 2. DHHS guidelines. Available at: http://www.aidsinfo.nih.gov. Accessed January 12, 2009. 3. EACS Guidelines Version 3. Available at: http://www.eacs.eu/guide/index.htm. Accessed October 24, 2008.

*Test source patient especially if treated with antiretroviral drugs.

IAS-USA [1] DHHS[2] European [3]

Primary/acute Recommend Recommend Recommend

Postexposure prophylaxis

-- -- Recommend*

Chronic, tx naive Recommend Recommend Recommend

Failure Recommend Recommend Recommend

Pregnancy Recommend Recommend Recommend

Pediatric -- Recommend Recommend

Ce altceva mai trebuie sa stim…

� Testarea rezistentei trebuie efectuata in cursulsau la cel mult 2-4 saptamani de la intreruperea terapiei

� Interpretarea se bazeaza pe integrarea rezultatelor curente si anterioare ale genotiparii

� Absenta mutatiilor de rezistenta NU indica obligatoriu sensibilitate!

Concluzii

� Testarea rezistentei la pacientii nou diagnosticati –indicata si utila mai ales la cei cu indicii infectie recenta

� In cazul identificarii TDR – posibila existenta variante minoritare - indicatie regim cu ARV cu bariera genetica inalta (IP/r)

Alegerea primului regim ARV:� Profilul pacientului� Eficienta virusologica� Schema cat mai simpla – aderenta� Cat mai putine reactii adverse� Esecul ar trebui sa lase cat mai multe optiuni

terapeutice� Trebuie evitata acumularea de mutatii

Pacientii experimentațieșecul terapeutic......

Anti-HIV therapy: clinical experience

� The current standard of care for HIV infection is a combination of three (or more) antiretroviral agents

� The goal of therapy is to achieve and maintain an undetectable level of HIV RNA in plasma

� Regimens fail in 40-50% of patients because of non-adherence, resistance and tolerability issues. New regimens are then needed

��Time (years)Time (years)

�Failure �Failure

�Regimen 1 �Regimen 2 �Regimen 3

�Failure

Stabilirea eşecului terapeutic

1. Determinarea viremiei– orice viremie pozitivă = eşec virusologic

2. Determinarea CD4– valoarea CD4 în scădere = eşec imunologic

3. Efectuarea testului de rezisten Ńă– dacă nu este posibil, atunci se evaluază istoricul terapeutic al pacientului, antiretroviralele cu barieră genetică înaltă folosite anterior

DEFINITIE

� Esec clinic- Progresia bolii, de obicei asociata cu esec virusologic si status imun precar- toxicitatea pe termen lung

� Esec imunologic - in contextul unei viremii controlate

� Esec virusologic- cea mai frecventa situatie- diversitate mare de cauze

Recomandări pentru practica clinică

� Supresia virusologică rămâne obiectivul principal al TARV.

� Acest obiectiv trebuie urmărit în toate cazurile în care acest lucru este posibil prin selectarea de ARV active în terapia de salvare cu ajutorul testelelor de rezistenŃă

� La pacien Ńii multi-experimenta Ńi cu opŃiuni limitate sau fără opŃiuni terapeutice, o modalitate de management poate fi aceea de a continua o terapie în eşec dacă virusul are o capacitatea replicativă redusă

Recomandări pentru practica clinică

� Pacientul în eşec terapeutic cu un virus cu capacitate replicativă mare poate beneficia de schimbarea tratamentului, chiar dacă sunt puŃine opŃiuni terapeutice disponibile

� În absenŃa tehnicilor de apreciere a fitness-ului viral, la un pacient cu CD4 mic şi în multi-eşec, pare rezonabil să se selecŃioneze un tratament care, cu o toleranŃă acceptabilă, să conŃină cel mai mare număr de ARV posibil active, alături de ARV care tind să selecteze mutaŃii asociate cu reducerea fitness-ului viral

EACS Management of virologic failure

If Plasma HIV RNA confirmed > 500/1000 copies/ml, change regimenas soon as possible: what to change will depend on the resistancetesting results:

� No Resistance mutations found: re-check for adherence, perform TDM

� Resistance mutations found: switch to a suppressive regimen based on drug history; multidisciplinary experts discussion advised

Goal of new regimen: Plasma HIV RNA < 400 c/ml after 3 monthsPlasma HIV RNA < 50 c/ml after 6 months

EACS In case of resistance mutations

demonstrated

General recommendations :

� Use 2 or preferably 3 active drugs in the new regimen (including active drugs from previously used classes)

� Any regimen should use at least 1 drug from a class not used previously e.g. fusion, integrase or CCR inhibitor

� Defer change if < 2 active drugs available, based on resistance data, except in patients with low CD4 count (<100/mm3) or with high risk of clinical deterioration for whom the goal is the preservation of immune function through partial reduction of Plasma HIV RNA (> 1 log reduction) by recycling.

� If limited options, consider experimental and new mechanistic drugs, favouring clinical trials (but avoid functional monotherapy)

� Treatment interruption is not recommended

Ce altceva…

� Este un tratament pe termen lung, � Nu uitati de tolerabilitate, aderenta,…….� …….

� Pt pacientul naiv alegerea terapiei este relativ usoara

� Dar pt pacientul experimentat/pluriexperimentat alegerea devine dificila,……

�109

HIV in Romania

�110

The context

• Around 21 million inhabitants• Maximum HIV case incidence 1990

– 1995 (the 80s “epidemiological accident”), followed by 1995 – 2000 steep drop

• Dominant subtype: F• June 2010: prevalence rate of 24,7

cases/100.000 inhabitants• Highest number of PLWHA under

treatment in Central/Eastern Europe - ≈ 7.244, relative to the total number of HIV persons alive (≈10.145)

• Around 6000 are young adults 18 –29 yo

�HIV/AIDS Monitoring and Evaluation Department of the National AIDS Comission for Romania – “Matei Bals”National Institute of Infectious Diseases

�Paraschi S, Foley B, Otelea D, Diversity of HIV-1 subtype C stains isolated in Romania, Infect Gent Evol,2010, Jul 8, Epub ahead of print

Patients distribution in CEE�Pts nr. 11 890

�Streinu-Cercel A, Survey of coinfections in Romania, National Congress of HiV/AIDS, Bucharest,oral presentation, May 2010

Long term survivors – yesterdays children,

todays parents

�No of cases �No of cases

�June 2010, HIV/AIDS Monitoring and Evaluation Department of the National AIDS Comission for Romania –“Matei Bals” National Institute of Infectious Diseases

�Age at diagnostic – cumulative total

1985 - 2010

�Actual age in

2010

In concluzie

�114

� HIV� HIV mod de

transmitere� HIV cum

diagnosticam?� HIV manifestările

clinice� HIV istoria naturală� HAART� Naiv/experimentat

� Esecul la terapia HAART

� Notiuni de rezistenta� Toxicitate � HIV in romania

Concluzia

�115

� Va multumesc pentru atentie!!!!

Documents

Curs HIV studenti 2011.pdf