INFERTILITATEA ENDOCRINA

Definitii:

Infertilitatea = Incapacitatea unui cuplu de a concepe dupa 1 an de contacte sexuale neprotejate (daca femeia < 34 ani) sau dupa 6 luni (daca femeia > 35 ani).

Fecundabilitate = probabilitatea de a obtine o sarcina in timpul unui ciclu mentrual normal.

Fecunditate = probabilitatea de a duce la termen o sarcina obtinuta in cursul unui ciclu menstrual normal.

Primara/Secundara

Epidemiologie:

Infertilitatea afecteaza 10 – 15% din cuplurile de varsta reproductiva.Incidenta ei a crescut in ultimii 50 de ani datorita utilizarii contraceptiei si amanarea sarcinii: 20% dintre femei au prima sarcina dupa 35 ani.Fecundabilitatea este mult mai mica la femeile > 35 ani prin:

- scaderea rezervei ovariene- scaderea calitatii ovulelor (ovocitele imbatranite pot avea disfunctie meiotica

si anomalii cromozomiale)- cresterea ratei de avort spontan

De aceea, la aceasta categorie de paciente se asteapta doar 6 luni pt diagnostic si investigatii. In plus, raspunsul la tratament ar putea fi suboptimal datorita diminuarii rezervei ovariene.

Etiologia:

Afectarea integritatii morfo – functionale a:- axului hipotalamo – hipofizar- gonadei- cailor genitale

40% - infertilitate feminini40% - infertilitate masculina20% - cauza necunoscuta (NIC = normal infertile couples)15% dintre cupluri au > 1 cauza de infertilitate

Infertilitatea feminina:

Etiologie:- endocrina: anovulatia- ginecologica: - cervicala: stenoza

interactiune anormala spermatozoizi – mucus(in perioada ovulatorie, cand mucusul cristalizeaza in feriga, formeaza microcanalicule prin care trec spermatozoizii si sufera in acelasi timp si fenomenul de capacitatie; mucusul actioneaza in acelasi timp si ca un filtru, oprind spermatozoizii anormali si detritusurile celulare)

- uterina: defecte congenitale endometrite fibroame submucoase

- tubara: obstructie in boala inflamatorie pelvina- endometrioza

Cauzele ginecologice de infertilitate pot coexista cu anovulatia si de aceea trebuie cunoscute, diagnosticate si tratate, pentru a obtine sarcina.

Infertilitatea endocrina = ANOVULATIA: 25% din cazurile de infertilitate

Etiologie:

Cu estrogeni absenti :- cauza ovariana - insuficienta ovariana primara:

- fiziologica = menopauza- patologica: - genetica: ex: sd cromozomului X fragil

- autoimuna (ovarita autoimuna)- iatrogena (castrare chirurgicala, chimica cu

agonisti/antagonisti GnRH, post-chimio sau radioterapie)

- infectioasa- rezistenta la gonadotropi

- cauza hipofizara: - genetica: - mutatia genei receptorului pt GnRH → rezistenta la GnRH

- mutatia genei FSHβ → FSH plasmatic scazut - mutatia PROP-1 → deficit combinat de gonadotropi,

TSH, GH, PRL - hiperprolactinemia - compresie tumorala - infiltrare in boli granulomatoase - autoimuna (hipofizita autoimuna) - ischemie – necroza hemoragica (sd Sheehan) - infectii - iatrogen (postchirurgical, postradioterapie hipofizara sau de regiune

cervicala)- cauza hipotalamica: - genetic: sd Kallmann

- amenoreea hipotalamica functionala: - atlete- tulburari de alimentatie (anorexie, bulimie)- stress (psihic, boli cronice, scadere ponderala

importanta)

- deficit de GnRH prin: - defecte congenitale de linie mediana (cheilognatopalatoschizis)

- compresie prin craniofaringiom si alte tumori

- infiltrare (hemocromatoza, sarcoidoza)

Cu estrogeni prezenti :- boli cu hiperandrogenism: - SOP

- sindrom adreno-genital congenital- tumori virilizante ovariene sau adrenale- sindrom/boala Cushing

- hiper/hipotiroidie- insuficienta corticosuprarenala primara

I. Insuficienta ovariana

Fiziologica (menopauza)Insuficienta ovariana primara datorata epuizarii rezervei de foliculi ovarieni primordiali:

- lent progresiva pana cand nr de ovocite ramase = aprox 25.000 (~ 37,5 ani)- ulterior se accelereaza considerabil (in lipsa acestei accelerari menopauza s-ar

produce la 71 ani)- fertilitatea este mult redusa cu 10 ani inaintea menopauzei

Prematura (Menopauza precoce)

• GeneticaAmbii cromozomi X normali sunt necesari pentru mentinerea ovocitelor in timpul embriogenezei. - Absenta unui cromozom X duce la agenezie ovariana: sd Turner- In caz de mozaicism 45XO/46XX, ovarul este disgenetic, se produce sexualizarea

pubertara dar menopauza este precoce- Existenta unor anomalii la nivelul cromozomului X duce la atrezie foliculara accelerata.

Genele implicate in foliculogeneza se afla pe bratul lung, deletiile genelor localizate in apropierea centromerului duc la afectarea mai severa a fenotipului, pe cand cele localizate distal determina menopauza precoce si infertilitate, exemplu: sd cromozomului X fragil

• AutoimunaOvarita autoimuna in cadrul sindroamelor poliglandulare autoimune.Nu exista teste standardizate pentru dozarea anticorpilor anti-ovarieni.Cand exista suspiciunea etiologiei autoimune este obligatoriu screenigul pentru posibila afectare tiroidiana si adrenala.

• Rezistenta la gonadotropiHistologic:

- fara infiltrare limfo-plasmocitara (exclude etiologia auto-imuna)

- prezenta foliculilor ovarieni in numar corespunzator (cauza nu e epuizarea rezervei foliculare)

Rar, investigatiile de rutina nu includ biopsia ovarianaDiagnosticul e de excludere, bazat pe aspectul ecografic de ovar cu numar normal de foliculi.

II. Insuficienta hipofizaraInfertilitatea este consecinta deficitului de gonadotropi.

• Izolat: hipogonadism hipogonadotrop de cauza genetica:- mutatia genei receptorului pt GnRH → rezistenta la GnRH- mutatia genei FSHβ → FSH plasmatic scazut

• Asociat cu deficitul altor hormoni hipofizari- genetic (mutatia Prop-1)- invaziv - celulele gonadotrope sunt primele afectate- infiltrativ - insuficienta gonadica secundara este una dintre primele- autoimun manifestari in patologia hipofizara- infectios - exceptie: hipofizita autoimuna (femeile pot avea insuficineta- iatrogen tiroidiana si adrenala dar ciclu menstrual regulat)

III. Insuficienta hipotalamicaInfertilitatea este consecinta deficitului de GnRH prin:

- patologie hipotalamica- compresia tijei hipotalamo-hipofizare

• Sindromul Kallmann- mutatia genei Kal 1 de pe cromozomul X – transmitere X-linkata- mutatia genei Kal 2 (R1 pt FGF) de pe cromozomul 8 – transmitere AD- mutatia genei Kal 3 (R2 pt prokineticina) de pe cromozomul 20 – transmitere

AD

• Amenoree hipotalamica functionalaSe caracterizeaza prin scaderea frecventei si amplitudinii pulsatiilor GnRH → scaderea

secretiei de LH si FSH cu raport FSH/LH > 1 (prepubertar) si hipoestrogenism.Mecanisme posibil implicate:

1. Leptina: - in hipotalamus exista receptori pentru leptina - stimuleaza pulsatiile GnRH - poate explica amenoreea hipotalamica la pacientele cu scadere

ponderala majora, anorexie nervoasa, atlete (masa adipoasa redusa)2. CRH: - in concentratii crescute inhiba GnRH

- poate explica amenoreea hipotalamica in stress: psihic, efort fizic intens (atlete), anorexia nervoasa (componenta psihica importanta)

Este reversibila, dar reversibilitatea e redusa daca tulburarea functionala se instaleaza in timpul maturarii pubertare a axului hipotalamo-hipofizo-ovarian.

• Hiperprolactinemie

- perturba pulsatiile fiziologice ale GnRH- nivelele plasmatice ale FSH-ului si LH-ului sunt normale dar este alterata

pulsatilitatea secretiei si lipseste peak-ul LH preovulator

IV. SOP mai multe amanunte cu rezistenta la insulina, etiopatogenia SOP? ????Este cauza a aproximativ 75% din cazurile de infertilitate anovulatorie.Perturbarea foliculogenezei in SOP apare prin mai multe mecanisme:1. Hiperestrogenismul aciclic:

- concentratia de estradiol este cvasiconstanta si egala cu concentratia din faza foliculara mijlocie a unui ciclu menstrual normal

- secretie dintr-un nr crescut foliculi evolutivi si aromatizare periferica a excesului de androgeni

- lipseste peak-ul din ziua 12 a ciclului menstrual care determina prin feed-back pozitiv peak-ul de gonadotropi care declanseaza ovulatia

2. FSH-ul supresat cronic:- prin hiperestrogenism si concentratii crescute de inhibina B- nu se produce selectia foliculului dominant si toti foliculii intra in atrezie

3. Hiperandrogenism: induce atrezie folicularaIn sd adreno-genital congenital si tumorile virilizante adrenale/ovariene:

- hiperandrogenismul perturba foliculogeneza- expunerea ovarului la concentratii crescute de androgeni duce la transformarea

lui polichistica

V. Sindromul CushingInfertilitatea apare prin:

- hiperandrogenism din sursa adrenala- inhibarea nespecifica a secretiei hipofizare de gonadotropi de catre concentratiile

crescute de cortizol

VI. Hiper/hipotiroidieHipotiroidie: - asociaza hiperprolactinemie (TRH ↑ → PRL ↑)Hipertiroidie: - hipercatabolizarea gonadotropilor circulanti cu abolirea peak-ului LH

Diagnosticul ovulatiei

Absenta ovulatiei este evidenta in cazurile cu amenoree prin insuficienta ovariana primara, secundara sau tertiara. (Nu cred ca trebuie detaliat cu analize pt diagnosticul patologiei hipofizare sau hipotalamice. Daca trebuie, ar merge inainte de diagnosticul ovulatiei) ????Ca regula generala:- o femeie cu ciclu menstrual regulat are ovulatie- ciclu menstrual neregulat nu exclude ovulatia

• Diagnostic retrospectiv:1. Urmarirea ecografica:- se monitorizeaza cresterea foliculului

- aspectul de folicul postovulator: - colaps cu micsorare si contur neregulat - lichid in fundul de sac Douglas

- aspectul de corp galben: imagine hipoecogena, margini neregulate, ecouri interne, vascularizatie crescuta periferic (in coroana)

2.Dozarea in ziua 21 a progesteronului seric (10ng/ml) si a complexului pregnantriol (>4mg/24 ore)

3. Curba temperaturii bazale:- preovulator, t° < 36,7°C- la 1-2 zile postovulator: t° creste cu 0,2°C- latenta este data de timpul necesar progesteronului de a atinge un nivel suficient pentru

a-si exercita efectul hipertermizant asupra hipotalamusului4. Biopsia endometriala in faza luteala: arata modificari secretorii proportionale cu durata

expunerii la progesteron5. Clasic: - mucusul cervical: scaderea filantei si disparitia cristalizarii in feriga

- frotiul cito-vaginal: IA = 50% in ziua 14

• Diagnostic prospectivDetectarea peak-ului de LH, ovulatia survenind la 12-24 ore de la acesta.

Exista cazuri in care ovulatia se produce dar apare un defect de faza luteala: secretia progesteronului este insuficienta cantitativ sau ca durata. Consecinta: endometrul este insuficient pregatit pentru implantare in momentul cand blastocistul ajunge in uter.Nu exista o definitie unanim acceptata a acestei tulburari si nici criterii clare de diagnostic dar se considera sugestiv:

- o diferenta mai mare de 2 zile intre ziua ciclului menstrual si aspectul endometrului la biopsia endometriala

- progesteron < 10ng/ml la mijlocul fazei luteale

Tratament: INDUCEREA OVULATIEI

► SOPClomifen citrat (Clostilbegyt, Ova-mit cp 50/100mg)- ligand nesteroid al receptorului estrogenic cu actiune mixta agonista si antagonista- legarea la receptor semnalizeaza un deficit de estrogeni → descarcare GnRH →

gonadotropi → stimuleaza foliculogeneza, hormonogeneza si ovulatia- tratamentul se incepe oricand in amenoree (dupa un test de sarcina in prealabil) sau in

ziua a 5-a a unei menstre induse cu progestativ sau cu contraceptive orale- 50mg/zi x 5 zile- in ziua a 7-a de la ultima doza – peak estradiol- in ziua a 14-a de la ultima doza – recoltare progesteron pentru documentarea ovulatiei- se recomanda contact sexual la fiecare 2 zile in urmatoarele 10 zile de la ultima doza

sau in ziua peak-ului de LH identificata prin dozarea LH-ului urinar- doza se poate creste la 100-150-200mg/zi- reactii adverse: sd de hiperstimulare ovariana- tratament maxim 6 luni, ulterior creste riscul de cancer ovarian- eficienta este - 75-80% in SOP

- invers proportionala cu BMI- crescuta de asocierea cu Metformin

Stimularea ovulatiei cu gonadotropiPreparate:hMG (human menopausal gonadotropin – activitate FSH) = Humegon fiole 75/150UIFSH recombinant = Puregon fiole 75/150UIhCG (human chorionic gonadotropin – activitate LH) = Pregnyl fiole 500/1000/1500UILH recombinant = Pergonal fiole 75/150UI

Doze conventionale:- din ziua 3 de sangerare spontana sau indusa se administreaza FSH 150UI/zi subcutanat- se creste cu 75UI/zi la interval de 3-7 zile pana cand nivelul seric al estradiolului incepe

sa creasca- doza e mentinuta pana cand diametrul foliculului atinge 18-20mm si estradiolul seric =

300-600pg/ml, mcand se induce ovulatia prin administrarea unei prize unice de hCG 10.000UI intramuscular

- reactii adverse: - sarcina multipla (14-50%) - sd de hiperstimulare ovariana (1,5-9,5%) - risc de avort spontan

Doze reduse:- se incepe cu 75UI FSH/zi pentru minim 10 zile, apoi se creste lent, daca e nevoie →

durata mai mare a tratamentului- reactii adverse: - riscul de sarcina multipla scade la 6%

- riscul de hiperstimulare ovariana ~ 0Sindromul de hiperstimulare ovariana:- forma usoara: cresterea in volum a ovarelor, disconfort abdominal

tratament: repaus la pat, hidratare orala- forma severa: - 0,1 – 02% din cazuri

- ascita, revarsat pleural - tulburari hidro-electrolitice, hipovolemie, oligurie - se complica cu TVP si trombembolism pulmonar - tratament: spitalizare, reechilibrare hidro-electrolitica, profilaxia

trombozelor, drenaj pleural si peritoneal- risc crescut daca: - se formeaza mai mult de 7 foliculi

- peak estradiol > 2000pg/ml - hiperinsulinism - LH mult crescut inainte de tratament

- preventiv: pretratament cu Metformin sau superagonisti GnRH

Agonisti GnRH- administrare pulsatila cu ajutorul unei pompe portabile- 1 puls/90 minute → secretie FSH- pentru sustinerea corpului galben se continua administrarea de GnRH dar 1 puls/60

minute → secretie LH sau se poate inlocui cu hCG

Inhibitori de aromataza- Letrozol 2,5-5mg zilele 3-7 ale ciclului menstrual- Anastazol (mai putin eficient)- reducerea sintezei de estrogeni duce la cresterea secretiei de FSH si ameliorarea

dezvoltarii foliculare

Tratamentul chirurgical- vechi: rezectie cuneiforma si decorticare partiala- actual: drilling ovarian = electrocauterizare laparoscopica → 5-20 cratere la suprafata

fiecarui ovar- la unele paciente e suficient pt normalizarea LH, androgeni, foliculogeneza, aparitia

ovulatiei si sarcina- imbunatateste raspunsul la tratamentul de stimulare a ovulatiei- factori care influenteaza negativ raspunsul: - obezitatea

- fumatul- vechimea infertilitatii- LH preoperator crescut

Tratamentul insulinosensibilizantMetforminul restabileste ritmicitatea menstrelor precum şi ovulaţia.In monoterapie creşte rata ovulaţiei de 1,5-3,9 ori. Se asociaza la tratamentul de stimulare cu clomifen sau gonadotropi.Reduce riscul de avort spontan şi de diabet gestaţional.Apartine drogurilor de clasa B pt sarcina (studiile la animale au aratat lipsa reactiilor adverse asupra fatului dar nu exista studii controlate la om), astfel ca se recomanda intreruperea tratamentului la primul test de sarcina pozitiv.Tiazolidindionele cresc si ele rata ovulatiei dar sunt contraindicate datorita efectului teratogen cert.

► Insuficienta hipofizara: stimularea ovulatiei cu gonadotropi

► Insuficienta hipotalamica: stimularea ovulatiei cu GnRH pulsatil sau cu gonadotropi

► Hiperprolactinemie - analogi dopaminergici- Bromocriptina: 2,5 – 15mg/zi- Cabergolina: 0,5 – 2mg x 1-2/sapt

► Deficitul de faza luteala Progesteron 200-400mg/zi in 2 prize pana in saptamana 12 de sarcina

► Subfertilitatea femeilor peste 37-40 ani ????stimularea ovulatiei cu gonadotropi ????

► Altele- tratament chirurgical pentru - tumori virilizante

- sindrom Cushing

- tumori de regiune hipotalamo-hipofizara- sd adrenogenital congenital: dexametazona 0,5 – 1mg seara- tratamentul specific al bolilor infiltrative hipoalamo-hipofizare- echilibrarea functiei tiroidiene- pentru amenoreea hipotalamica: - reducerea gradului de efort fizic

- crestere ponderala - inhibitori ai recaptarii serotoninei in anorexia

nervoasa

► IVF/IUIIn cazul esecului metodelor anterioare sau asocierii patologiei ginecologice se recurge la tehnici de reproducere asistata

Infertilitatea masculina:

Etiologie:1. Insuficienta orhitica

• Primara: - sd. Klinefelter - sd. Noonan (Turner masculin) - agenezie testiculara - sd testiculelor disparute - agenezia celulelor Leydig - deficitul enzimelor implicate in steroidogeneza testiculara - deficitul de AMH - insuficienta celulelor Leydig a adultului (andropauza) - insuficienta tubilor seminiferi a adultului:

- traumatism- toxice (uremie alcool, citostatice)- infectii (virus urlian)- ischemie (torsiune, varicocel)- criptorhidie- castrare chirurgicala, chimica (agonisti/antagonisti GnRH)- iradiere testiculara, expunere la temperaturi crescute- idiopatica

• Secundara- hipogonadism hipogonadotrop – izolat: - sd Kallmann

- sd Prader-Willi - sd Laurence-Moon-Biedl - mutatia FSHβ

- panhipopituitarism: - invaziv - infiltrativ - ischemic - infectios

- metabolica: - diabet zaharat - ciroza hepatica

- obezitate2. Afectiuni ale cailor spermatice: - anomalii congenitale

- postchirurgical, infectii - infectii - sd cililor imobili - fibroza chistica

3. Infectii ale tractului urinar, prostatite, infectii/inflamatii ale veziculelor seminale4. Disfunctie erectila: - endocrina: hipogonadisme

- neurologica: leziuni SNC, maduva spinarii, neuropatie autonoma, neuropatie diabetica

- vasculara: ischemie- boli sistemice- medicamente: unele antihipertensive, antiandrogenice, psihotrope

5. Anomalii ale penisului

InvestigatiiSpermograma, normal: - volum 2-6ml

- aspect opalescent, lactescent - pH usor alcalin - spermatozoizi - 20 mil /ml - 60-90% mobili

- 80% forma normalaDozari hormonale: - testosteron total, LH, FSH, prolactina – pt diagnosticul

hipogonadismului primar/secundar - test de stimulare cu GnRH pt diferentierea insuficienta gonadica

secundara/tertiara - inhibina B < 80pg/ml se coreleaza cu spermograma < 20 mil/ml - AMH: scazut in leziunile tubilor seminiferi

Consult urologic pt varicocel, prostatitaUroculturaGlicemie, transaminazeInvestigatii imagistice pt tumori: - de regiune hipotalamo-hipofizara

- feminizante de testicul sau suprarenalaConsult psihologic pt disfunctia erectila fara cauza organica

Tratament1. Leziuni primare testiculare cu oligospermie: tehnici de concentrare cu inseminarea intrauterina2. Insuficienta hipofizara: stimularea spermatogenezei cu gonadotropi:- se intrerupe tratamentul cu testosteron- se administreaza hCG 1500UI x 3/saptamana 3-6 saptamani timp in care testosteronul ajunge in limite normale- se adauga hMG 75UI x 3/sapatamana- spermatozoizii incep sa apara in sperma la 6 – 18 luni de la inceperea tratamentului- volumul testicular si nr de spermatozoizi raman sub normal dar sarcina e posibila la 2-6 milioane/ml

3. Insuficienta hipotalamica: stimularea spermatogenezei cu gonadotropi/analogi GnRH administrati pulsatil 4. Tratament chirurgical pt varicocel, criptorhidie, tumori hipotalamo-hipofizare, feminizante5. Infectii: fluoroquinolone6. Tratamentul specific al disfunctiei erectile (sildenafil, tadalafil)

Infertilitatea idiopatica:- interactiune anormala ovul-spermatozoid- auto-imunitate (Ac impotriva spermatozoizilor sau zigotului)- taratment: IVF

Factori de prognostic nefavorabil:- infertilitate mai veche de 3 ani- varsta femeii peste 30 ani- infertilitatea primara