FARMACOLOGIE SPECIALA CURS TONICARDIACE12.DEC.2011

Dr.S.Bengea

CONTINUTUL CURSULUIMEDICATIA APARATULUI CARDIOVASCULAR:

- TONICARDIACE.

TONICARDIACETonicardiace definitie: - medicamente cu actiune caracteristica asupra cordului; - medicamente ce cresc forta de contractie a inimii; - capabile sa restabileasca functia de pompa in conditiile insuficientei cardiace congestive (decompensare), inlaturand starea de decompensare. Origine: - vegetale din droguri din Europa si zone tropicale; - surse: Plante - digitalice: Digitalis purpurea (degetel rosu) frunze si foi, Digitalis lanata (degetel lanos); - digitaloide: liane africane: Strophantus gratus, Strophantus kombe, seminte, Scilla maritima (ceapa de mare) bulbul, Convallaria majalis (lacramioara), Adonis vernalis (roscuta de primavara).

Origine plante digitaliceDigitalis purpureaDigitalis lanata

TONICARDIACEStructura: Substantele active din aceste plante glicozidele digitalice cu: o parte neglucidica = compus steroidic = genina/aglicon, ce imprima trasaturile calitative caracteristice ale actiunii farmacodinamice; o parte glucidica = oze specifice (digitoxoza, digitaloza, cimaroza). Glicozidele din plante se numesc glicozide primare (genuine) care prin prelucrare (extractie, uscare) se modifica structural devenind glicozide secundare (mai utile dpdv terapeutic decat primele). Farmacodinamie: - efectele terapeutice sunt determinate de aglicon si partea glucidica; - caracteristicile actiunii sunt determinate de aglicon; - farmacocinetica este determinata de partea glucidica; - fixarea de receptori si in tesuturi este determinata de partea glucidica.

TONICARDIACEGlicozidele din Digitalis purpurea: - Glicozida genuina A: prin prelucrare pierde glucoza, rezultand glicozida secundara digitoxina.Digitoxina este compusa din: agliconul digitoxigenina si 3 molecule de digitoxoza (metilpentoze); - Glicozida genuina B prin prelucrare (scindarea glucozei) rezulta glicozida secundara gitoxina. Gitoxina este compusa din agliconul-gitoxigenina si 3 molecule de digitoxoza. - Gitaloxina formata din agliconul gitaloxigenina si 3 molecule de digitoxoza.

TONICARDIACEGlicozidele obtinute din Digitalis lanata: - glicozidele primare se numesc lanatozide, fiind derivatii acetilati ai glicozidelor corespunzatoare din Digitalis: - Lanatozida A = purpureea glicozida A plus o grupare acetil = acetildigitoxina; medicamentul este denumit Nidacil. - Lanatozida B = purpureea glicozida B plus o grupare acetil = acetilgitoxina.- Lanatozida C are o genina diferita de cea din Digitalis purpurea. Se foloseste ca atare medicamentul Lanatozid C. Prin dezacetilarea Lanatozid C se obtine deslanozidul de asemenea folosit ca medicament. Din deslanozid, prin pierderea glucozei se obtine glicozida secundara = digoxina. Digoxina este compusa din genina digoxigenina (diferita de cea din digitoxina) si 3 molecule de digitoxoza.

TONICARDIACEGlicozidele obtinute din Strophantus: - glicozidele primare se numesc strofantine; sunt mult mai hidrofile (mai bogate in grupari HO- decat glicozidele din Digitalis); - din Strophantus gratus se obtine strofantina G (ouabaina); - din Strophantus kombe se obtine strofantozidul, din care prin scindare se obtine glicozida secundara strofantina K.

TONICARDIACEActiunea lor: La doze terapeutice: - efect inotrop +; - efect cronotrop -; - efect dromotrop -;Se adauga la doze mari: - efect batmotrop +; - efect tonotrop +.

TONICARDIACE

Efectul inotrop pozitiv: - cresterea fortei de contractie a miocardului; evidentiat: in vivo, pe preparat cord-pulmon, pe inima izolata, pe muschiul papilar izolat din inima de pisica, pe atriul izolat al inimii de iepure.

Pe preparatul inima izolata: mai ales in conditii hipodinamice, dupa administrarea solutiei de tonicardiace s-a evidentiat cresterea amplitudinii contractiilor, respectiv golirea mai completa a cavitatilor cardiace.

Pe preparatul cord-pulmon (preparat Starling): - s-a observat modificarea intoarcerii venoase prin masurarea presiunii intracavitare (mai ales cea atriala); s-a ameliorat intoarcerea venoasa prin scaderea presiunii de umplere; - cresterea debitului cardiac/minut; - cresterea debitului sistolic.

TONICARDIACEIn conditii de decompensare, experiment realizat prin intoxicarea inimii cu barbiturice, decompensare caracterizata prin: - scaderea fortei contractile; - cresterea presiunii de umplere prin cresterea lungimii initiale a fibrelor, dilatatie; - scaderea debitului cardiac. Administrarea de digitalice (strofantina) a condus la: - scaderea treptata a presiunii de umplere spre valori normale; - cresterea treptata a debitului cardiac, cordul devenind capabil sa-si mentina travaliul; - cresterea intoarcerii venoase cu presiune de umplere mentinuta in jurul valorilor normale. Cordul decompensat, sub actiunea digitalicelor devine capabil de a realiza activitatea normala.

TONICARDIACEPrin trecerea acestor date intr-un sistem cartezian se obtine curba Frank-Starling- axa ox presiunea de umplere - axa oy travaliul sistolic. In conditii de decompensare, curba Frank-Starling se deplaseaza in jos, adica travaliul sistolic realizandu-se pe seama presiunii de umplere (care are loc pana la o anumita limita), limita de alungire a fibrelor cardiace, limita de dilatatie (presiunea end-diastolica)Cordul decompensat lucreaza cu o risipa de energie.

Sub actiunea digitalicelor, curba Frank-Starling se deplaseaza in stanga si in sus adica: - travaliul se realizeaza printr-o dilatatie mai mica; - cu o presiune de umplere mai mica; - printr-o actiune mai economica dpdv energetic deoarece se diminueaza lungimea initiala a fibrei miocardice. Astfel, se inlatura insuficienta dinamica ( a pompei) si cea energetica (risipa de energie).

Curba Frank Starling

Efectul digitalicelor asupra curbei Frank Starling in cordul insuficient

TONICARDIACEEfectul cronotrop negativ: - scaderea ritmului cardiac (important deoarece in conditii de decompensare apare tahicardie datorata cresterii tonusului simpatic, consecutiv cresterii presiunii din atriul drept);

-mecanism: tonicardiacele scad ritmul cardiac prin: debitul sistolic crescut si aruncat in circulatie cu viteza mare se produce stimularea energica a presoreceptorilor cardioaortici si sinocarotidieni, care, pe cale reflexa, determina cresterea tonusului vagal; doze mari de cardiotonice au si o actiune directa de crestere a tonusului vagal; cresterea susceptibilitatii cordului (a nodulului sinoatrial) fata de impulsurile vagale. Din punct de vedere terapeutic, bradicardizarea in insuficienta cardiaca duce la: - alungirea perioadei de umplere a cordului, premiza de crestere a debitului sistolic; - alungirea perioadei de diastola = perioada de restitutie crescuta atat dpdv metabolic si energetic; circulatia coronariana este ampla in timpul diastolei, astfel este favorizata irigatia miocardului; - combaterea risipei de energie ( tahicardia reprezentand o risipa de energie).

TONICARDIACEEfect dromotrop negativ: - scaderea vitezei de conducere a impulsurilor, marcata la nivelul nodulului atrio-ventricular si fasciculului His;

- mecanism: sub actiunea tonicardiacelor, creste perioada refractara la nivelul fibrelor sistemului excitoconductor, aceasta ducand la scaderea vitezei de conducere; prin stimulare vagala.

Din punct de vedere terapeutic acest efect este important pentru combaterea tahiaritmiilor supraventriculare (ex. Fibrilatie atriala, flutter atrial). In conditii de supradozare, se ajunge insa la tulburari de conducere, respectiv bloc atrio-ventricular.

TONICARDIACEEfect batmotrop pozitiv: - este de ordin toxic (apare in conditii de supradozare); - inseamna cresterea excitabilitatii cordului prin scaderea pragului de excitabilitate in fibrele miocardului contractil (cresterea automatismului ectopic);

- mecanism: scaderea potentialului de repaus de membrana a fibrelor, care, astfel, se depolarizeaza mai usor; aparitia unor postpotentiale oscilatorii dupa fiecare potential de actiune caracteristic contractiei sistolice; scurtarea perioadei refractare efective a fibrelor miocardului contractil; eliberarea de catecolamine din terminatiile simpatice ale SNV miocardic.

Astfel, efectele cronotrop si dromotrop negativ excesive creeaza conditii de activare a focarelor ectopice din miocardul ventricular cu aparitia de aritmii in conditii de supradozare. Originea focarelor ectopice: nodul atrio-ventricular, fibre Purkinje, miocard ventricular.

TONICARDIACEEfectul tonotrop pozitiv: - este discutabil; - dimensiunile cordului scad in urma medicatiei tonicardiace; - la doze terapeutice, acest efect reprezinta o manifestare a efectului inotrop pozitiv; - in supradozare, deoarece nu exista o relaxare completa a miocardului, treptat creste tonusul miocardului iar in faza terminala a intoxicatiei apare contractura sistolica a cordului.

TONICARDIACEManifestari electrocardiografice (EKG) sub actiunea tonicardiacelor: - scaderea ritmului cardiac, bradicardie; - scurtarea sistolei electrice (intervalul Q-T); - cresterea intervalului P-Q sau P-R; - tulburari de repolarizare (la doze mai mari): turtirea undei T, subdenivelarea segmentului ST; - aritmii heterotope (extrasistole bigeminate, trigeminate).

TONICARDIACEMecanismul de actiune al tonicardiacelor: - la nivel intracelular se constata un sinergism marcat intre ionii de calciu si digitalice; - s-a constatat cresterea tranzitorie a concentratiei ionilor de calciu in sarcoplasma cu ocazia fiecarei contractii; - digitalicele se fixeaza pe receptori specifici de la nivelul miocardului si anume ATP-aza Na/K sarcolemica pe care o inhiba (aproximativ 20% din activitatea ei) . Rezulta: - o pierdere de K din celulele miocardice, - cresterea Na intracelular; - stimularea schimbului Na intracelular Ca extracelular (2 ioni de Na cu un ion de Ca); - marirea disponibilului de ioni de calciu in celulele miocardice.

Daca activitatea enzimei este blocata peste 25%, apar: - depletia de K a celulelor miocardice; - acumularea ionilor de Ca intracelular; - scaderea potentialului de repaus; - aparitia postpotentialelor oscilatorii; - generare de aritmii.

TONICARDIACEATP-aza Na-K dependenta: - O pompa ionica ce necsita energie pentru a functiona (a favoriza trecerea ionilor prin membrana impotriva unor gradiente); energia folosita este rezultata din scindarea ATP-ului;

Digitalicele blocheaza ATP-aza Na-K dependenta

TONICARDIACETabloul clinic al supradozarii cu tonicardiace: deoarece dozele terapeutice sunt apropiate de cele toxice, frecventa reactiilor adverse la bolnavii digitalizati este de 12-20%. Fenomenele se pot clasifica in 3 mari sindroame: sindromul digestiv cu: inapetenta, greata, voma, colici abdominale, diaree. sindromul central-nervos: ameteli, stare confuzionala, cefalee, adinamie, discromatopsie ( halou verde in jurul obiectelor, scantei in campul vizual); sindromul cardio-vascular cu: bradicardie accentuata (sub 60/min), tulburari de conducere atrio-ventriculara (bloc a-v), aritmii (bigeminate, trigeminate, multifocale), tahicardie ventriculara, fibrilatie ventriculara, oprirea cordului.

TONICARDIACETratamentul intoxicatiei cu tonicardiace: - oprirea medicatiei;- Atropina pentru combaterea vagotoniei; - antiaritmice Fenitoina, Xilina; - eventual Propranolol cu prudenta datorita scaderii vitezei de conducere; - aspartat de potasiu si magneziu pentru corectarea hipopotasemiei; - chelatoare de calciu (edetamina, acid edetic) pentru scaderea calcemiei; - anticorpi antidigitalici (Digibind - fragmente de anticorpi digoxin-specifici); - dializa.

Conditii ce favorizeaza cresterea toxicitatii: - diselectrolitemii (hipoK, hipoMg, hiperCa); - simpaticotonia (cresterea descarcarilor de catecolamine); - hiperfunctia tiroidiana; hipofunctia tiroidiana.

TONICARDIACEIndicatiile terapeutice ale tonicardiacelor: - insuficienta cardiaca congestiva; - cardiaci nedecompensati ce urmeaza sa depuna efort ( nastere, febra ridicata, interventii chirurgicale); - in unele tahiaritmii supraventriculare: fibrilatie atriala pe care o transforma in bradiaritmie, flutter atrial pe care il transforma in fibrilatie atriala, TPSV.

Contraindicatii: - supradozarea; - hiperexcitabilitatea ventriculara (risc de aritmii); - cardiomiopatia obstructiva; - pericardita constrictiva.

TONICARDIACEFarmacocinetica;- deoarece este diferita pentru diferitele preparate, de retinut este ca in decompensarea cardiaca administrarea incepe cu asa zisa doza de atac ( cu o anumita durata de timp pentru realizarea digitalizarii sau atingerea dozei de saturatie), dupa care se continua cu doza de intretinere (adica inlocuirea cantitatii eliminate zilnic).

Clasificare preparate: I. Tonicardiace cu actiune lenta si durabila; II. Tonicardiace cu actiune rapida si durata medie; III. Tonicardiace cu actiune rapida si durata scurta.

TONICARDIACEI. Tonicardiace cu actiune lenta si durabila: Digitoxina- absorbtie digestiva completa (Bd 95%); - legare de proteinele plasmatice in proportie de peste 90%; - difuzeaza lent in tesuturi; - metabolizare prin hidroxilare hepatica; - eliminare pe cale biliara si renal lent; - rata eliminarii pe zi = 7%.

TONICARDIACEII. Tonicardiace cu actiune rapida si durata medie

Digoxin - administrat oral are o Bd de aproximativ 60-80%; - se leaga de proteinele plasmatice in proportie de aproximativ 20%; - la administrarea i.v. efectul apare in 15-20 minute; - T1/2 este de aproximativ 36 ore; - persistenta efectului este de 5-6 zile; - eliminarea se face pe cale renala nemetabolizat (atentie la pacientii cu functie renala afectata/insuficienta renala administrare doze mai mici); Datac = 0.5 1.0 mg; Dsaturatie = 2 mg parenteral; 2.5 mg oral; Dintretinere = 0.25 0.5 mg/zi.

TONICARDIACE

TONICARDIACEIII.Tonicardiace cu actiune rapida si durata scurta- sunt strofantinele; nu se absorb din tubul digestiv, nu se administreaza oral ci numai parenteral; - se leaga foarte putin de proteinele plasmatice (sub 5%); - actioneaza rapid, efectul instalandu-se in cca 5 minute dupa administrare i.v., ajungand la maxim in 30 de minute; - se elimina pe cale renala nemodificate; - T1/2 = 20 ore; - rata eliminarii/zi = 40-50%; - persistenta efectului dupa incetarea tratamentului este de 40-60 ore;Datac: 0.25 mg de 2 ori/zi, Dintretinere: 0.25 mg odata pe zi. - toxicitatea strofantinelor este periculoasa; provoaca direct aritmii ventriculare; - dpdv terapeutic este de retinut ca: dupa digitalice nu se administreaza strofantine; dupa strofantine se pot administra digitalice.

ALTE MEDICAMENTE STIMULATOARE ALE ACTIVITATII CARDIACECaracteristici: - efect inotrop pozitiv; efect cronotrop pozitiv; stimularea activitatii cardiace.Indicatii:- insuficienta cardiaca acuta; resuscitarea cardiaca; tulburari de conducere (bradicardii excesive). Mecanism de actiune: - stimuleaza receptorii adrenergici; - stimuleaza adenilat-ciclaza; - inhiba fosfodiesteraza ducand la cresterea influxului de Ca in miocard; stimularea proteinelor contractile din miocard. I. Simpatomimetice: - mecanism de actiune: stimularea receptorilor beta 1 adrenergici din miocard; au efecte asupra cordului si asupra vaselor.

ADRENALINA Mecanism de actiune: - stimuleaza receptorii beta 1 cardiaci si receptorii alpha; - creste forta de contractie a miocardului prin cresterea concentratiei Ca in miocard; - creste debitul cardiac; - creste tensiunea arteriala sistolica.

Doza: 0.1-1.0 mg subcutanat; 0.1-0.2-0.5 mg i.v. sau intracardiac.Indicatii: in scop de resuscitare cardiaca; asistolie.

ALTE MEDICAMENTE STIMULATOARE ALE ACTIVITATII CARDIACEIZOPRENALINA - stimulator neselectiv al receptorilor beta. Efecte: - inotrop pozitiv; - cresterea debitului cardiac; - oarecare actiune cronotrop pozitiva (efect nedorit = tahicardizant). Utilizata in: soc cardiogen, bradicardii excesive, sindrom Adam-Stokes.

DOPAMINA - La doze mici: stimuleaza receptorii beta 1 cardiaci producand cresterea contractilitatii si cresterea debitului cardiac. La nivelul vaselor: - doze mici: produce dilatatie prin: Receptori specifici dopaminergici de la nivelul vaselor mezenteriale si renale (crescand perfuzia renala si mentinand filtrarea glomerulara in conditii de soc; Receptorii beta 2 adrenergici. - doze mari: produce vasoconstrictie prin extinderea efectelor pe receptorii alpha adrenergici si favorizarea eliberarii de noradrenalina.

Utilizata in: soc cardiogen, situatii in care debitul cardiac este scazut. Doze: - sub 10 g/kgc/min produce vasodilatatie; - peste 10 g/kgc/min produce vasoconstrictie.

ALTE MEDICAMENTE STIMULATOARE ALE ACTIVITATII CARDIACEDOBUTAMINA - este selectiva pe cord; produce cardiostimulare; stimuleaza contractilitatea si frecventa cardiaca. EFEDRINA - este alpha si beta stimulator cu actiune lenta si durata mai lunga.

II. Metilxantine TEOFILINA, TEOBROMINA, CAFEINA Efecte: cardiostimulatoare, vasodilatatoare, stimulatoare la nivel SNC. Mecanism de actiune: inhiba fosfodiesteraza, ducand la cresterea AMPc; favorizeaza eliberarea calciului din RS si din stocurile intracelulare (avand astfel efecte inotrop pozitiv si cronotrop pozitiv). Utilizari terapeutice: stari de insuficienta cardiaca stanga (dispnee paroxistica nocturna), cardiomiopatii nedecompensate, astm bronsic (relaxeaza musculatura bronsica). Efecte adverse: efect de trezire, convulsii epileptiforme la copii, stimularea secretiei gastrice acide.

ALTE MEDICAMENTE STIMULATOARE ALE ACTIVITATII CARDIACEIII. Bipiridine MILRINONA AMRINONA

Mecanism de actiune: - inhiba selectiv fosfodiesteraza III (PDE III) determinand: cresterea concentratiei Ca in miocard, cresterea fortei contractile, cresterea moderata a frecventei cardiace. Utilizari terapeutice: anumite forme de insuficienta cardiaca (in care nu exista raspuns la digitalice).

IV. Substante hormonale GLUCAGONUL Mecanism de actiune: stimuleaza adenilat-ciclaza.Efecte: inotrop pozitiv, cronotrop pozitiv, dromotrop pozitiv.

V. Substante parasimpatolitice: Mecanism de actiune: impiedica efectele stimularii sistemului nervos parasimpatic. Indicatii: bradicardii excesive, tulburari de conducere. Efecte: refacerea ritmului, cresterea frecventei cardiace.ATROPINA -dezinhibitor cardiac, creste frecventa cardiaca; inhiba reflexele cardioinhibitorii.