CURS STUDENTI 2013-LMNH.ppt

  • Published on
    05-Dec-2014

  • View
    246

  • Download
    4

Embed Size (px)

DESCRIPTION

LMNH

Transcript

LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKINIENECURS PENTRU STUDENTI

1

Limfoamele maligne sunt impartite in: limfomul Hodgkin (LH) limfomul non-Hodgkin(LMNH)

2

DEFINITIE

Limfoamele maligne non-Hodgkiniene (LMNH) sunt tumori ale sistemului celular al imunitatii, respectiv ale celulelor limfoide B, T, rarNK sau histiocite. LMNH prezinta aspecte histopatologice, trasaturi clinice, evolutive, de prognostic si agresivitate foarte variate. Progresele din imunologie, citogenetica si biologie moleculara stau la baza caracterizarii clinico-patogenice si a subtipurilor de limfoame.

3

SISTEMUL IMUN = ORGANE LIMFOIDE PRIMARE: MADUVA TIMUSUL

SECUNDARE:SPLINA GANGLIONII LIMFATICI

PLACI PEYERINEL WALDEYER

4

DOUA STADII FUNDAMENTALE ALE DIFERENTIERII LIMFOCITELOR: ANTIGEN INDEPENDENT ANTIGENT- DEPENDENT LIMFOCITELE IMUNOCOMPETENTE POPULEAZA ARII SPECIFICE ALE ORGANELOR LIMFOIDE SECUNDARE IN ORGANELE LIMFOIDE SECUNDARE SE AFLA MICROMEDIUL OPTIM PENTRU DESAVARSIREA DIFERENTIERII LIMFOCITELOR ANTIGEN-SPECIFICE SI DISTRIBUIREA CELULELOR EFECTOARE SAU A PRODUSELOR ACESTORA IN INTREG ORGANISMUL

5

STRUCTURA GANGLIONULUI LIMFATIC:CAPSULA FIBROASA SINUS SUBCAPSULAR CORTICALA: LY B, MF, HISTIOCITE, CELULE RETICULARE FOLICULI PRIMARI- LYB FOLICULI SECUNDARI- CENTRU GERMINAL - ZONA DE MANTA PARACORTEX -LYT MEDULARA CORDOANE DE CELULE LIMFATICE+RETEA DE SINUSURI LIMFATICE SINUS MEDULAR

6

7

8

LIMFOAMELE: Pot interesa orice organ sau tesut. Localizarile principale sunt la nivelul organelor constituite in mare parte din tesut limfoid: ganglioni limfatici, splina, amigdale, maduva osoasa, tesutul limfatic asociat mucoaselor.

9

Analiza imunofenotipica si genotipica cu ajutorul anticorpilor monoclonali - care au specificitate pentru detectarea antigenelor celulare (de suprafata, citoplasmatice sau nucleare) in suspensii celulare sau pe sectiuni la gheata - si noile tehnici de biologie moleculara, au permis identificarea populatiei maligne care prolifereaza monoclonal si recunoasterea, la nivelul unei linii celulare, a etapelor de diferentiere morfo-functionala.10

Epidemiologie, etiologie: Limfoamele non - Hodgkin au incidenta in crestere- de ~ 5%/an = 3-4% din cazurile de cancer nou diagnosticate si sunt de 3 ori mai frecvente decat limfomul Hodgkin. -al 5-lea ca frecventa printre alte cancere incidenta globala;Locul 3 ritm de crestere in SUA -Incidenta creste constant in Europa (14-19 cazuri-100 000 loc)

11

Incidenta limfoamelor: Creste cu varsta -la copii: 0.8-1/100000loc/an; creste la varstnici, in relatie cu scaderea imunocompetentei observata dupa 60 ani

are o distributie geografica variabila(limfomul Burkit endemic in Africa Tropicala si Noua Guinee, limfomul folicular are incidenta mai mare in Europa si America)10-15% din cazurile noi sunt atribuite SIDA, limfoamelor posttransplant si limfoamelor extranodale

12

Este mai mare la barbati decat la femei (B:F=3:2)Varsta medie a pacientilor 45-55 ani

Creste frecventa formelor agresive la tineri.Incidenta cu 35% mai mare printre cei de rasa alba fata de negrii.

13

Mortalitatea: in crestere~2% /an =a 7-a cauza de mortalitate-ameliorare prognostic

14

Interesarea primara extraganglionara a reprezentat obiectul unor studii clinice, astfel ca s-a observat o crestere a incidentei limfoamelor non- Hodgkin extranodale-20-30% din cazuri, localizarile cele mai frecvente fiind la nivelul tractului gastro-intestinal, cutanat, cavitatea bucala (buze, limba, palat, faringe, glande salivare) si tesuturile moi.

15

Sunt recunoscute 4 mecanisme principale in limfomageneza: Acumularea de anomalii genice in genomul tumorii Infectia clonei tumorale cu un virus oncogenic Stimularea si selectia celulelor tumorale sub actiunea unui antigen Imunodeficienta gazdei

16

STARI PRECANCEROASE= TULBURARI ALE REGLARII IMUNE

EXISTA O MODIFICARE IN ACTIVITATEA LIMFOCITELOR T - O DEPRESIE A LIMFOCITELOR T SAU A IMUNITATII MEDIATE CELULAR - CU O CRESTERE NECONTROLATA A LIMFOCITELOR B ACTIVATE

17

Desi moleculele responsabile de carcinogeneza si mecanismele implicate in anomaliile maligne nu sunt inca foarte bine definite, exista o serie de factori asociati cu risc crescut de aparitie a limfoamelor:a)Conditii prelimfomatoase:

-congenitale: ataxia-telangiectazia, sdr.Wiskot Aldrich, imunodeficienta severa combinata, imunodeficienta legata de cromozomul X;

18

-dobandite: imunodeficienta(transplant de organe, infectia HIV-SIDA), bolile autoimune(sindrom Sjogren, tiroidita Hashimoto, artrita reumatoida), boala Castelman.In limfomul Hodgkin se observa aparitia celui de-al doilea cancer care poate fi un limfom non-Hodgkin.

19

b)Alti factori implicati in patogenia LMNH: infectiile cronice istoricul familial de limfoame sau alte cancere(riscul creste de 2-3 ori la rude) consumul de medicamente (fenitoin, antibiotice, aspirina, steroizi, estrogeni, tranchilizante) expunerea la toxice (pesticide, ierbicide, vopsele, solventi organici, etc.) factori nutritionali ? vopseaua de par? expunerea la soare/ lumina ultravioleta (melanom, cancer de piele cu celule scuamoase) istoric de alergii, transfuziile de sange? alcool, tutun sindromul de oboseala cronica?20

Statistic s-a constatat o crestere a limfoamelor nonHodgkiniene in paralel cu numarul cazurilor de infectati cu HIV(in special cu localizare cerebrala).Dar si alte virusuri se presupune ca ar fi asociate cu limfomageneza: Virusul Epstein Barr (VEB)este limfotropic si stimuleaza celulele B sa prolifereze indefinit in vitro.In limfomul Burkitt african, endemic, genomul viral este detectat aproape intotdeauna, in schimb, in limfomul Burkitt din alte regiuni(SUA), sporadic, este detectat doar in 15%din cazuri; caracteristica ramane insa translocatia ce intereseaza cromozomul 8q24-, locusul protooncogenei c-myc, cea care conduce proliferarea celulara.21

Herpes virusul 8 (HHV 8 Human Herpes virus 8) asociat cu sarcomul Kaposi (HVSK)are un rol in aparitia limfomului la persoanele imunosupresate sau se asociaza cu boala Castelman. Studii epidemiologice evidentiaza posibilul rol al virusului hepatitic C, indirect, prin imunostimularea celulelor B, in limfoproliferarile cronice.

22

HTLV I este un retrovirus ARN tip C care infecteaza celulele T mature si a fost identificat in leucemia /limfomul cu celula T al adultului (ATLL), mai ales in zonele cu infectie endemica: Japonia, insulele Caraibe, Noua Guinee, Africa Centrala, America de Sud.

23

In tara noastra supravegherea serologica a donatorilor din ultimii ani a aratat o prevalenta crescuta a infectiei cu HTLV I, identificandu-se tot mai des si sindromul clinic in practica medicala ( caz rar raportat- debut extranodal in cavum). ATLL- 4 forme: acuta, cronica, limfomatoasa, indolenta In alte limfoame au fost evidentiate infectii bacteriene (Helicobacter pylory) - Campylobacter jejuni- Chlamidia psittaci - Borrelia burgdoferi24

Anomalii moleculare genetice: implicatii patogenice Limfoamele reprezinta un model de studiu al rolului oncogenelor in fiziologia celulara. Rearanjamentele cromozomiale si moleculare decelabile prin studii citogenetice(morfologic) si moleculare(analiza AND ului sau ARN-ului celulelor maligne) joaca un rol important in patogenia multor limfoame si se coreleaza cu histologia si imunofenotipul.

25

Rearanjarile patologice nu sunt unice si nici complet specifice desi se asociaza neantamplator cu unele subtipuri de limfoame sunt mai frecvente in limfoamele non Hodgkin

26

Cea mai frecventa anomalie cromozomiala intalnita in limfoamele non-Hodgkin este translocatia t(14;18)(q 32;q 21) care apare in 85% din limfoamele foliculare si in 28% din limfoamele agresive.In aceasta translocatie se apropie gena bcl2 de gena lantului greu Ig.Gena bcl 2 codifica o proteina capabila sa inhibe apoptoza. Translocatia t(11;14)(q13;q32) apropie gena bcl 1 de gena lantului greu al Ig si activeaza expresia genei bcl1 - PRAD 1, o proteina dependenta de ciclul celular care se exprima in limfomul de manta (depistata in 25% din cazuri prin examen citogenetic si 50% din cazuri prin analiza moleculara).27

Fiziopatologie:Manifestarile clinice in limfoame sunt conturate ca urmare a hipertrofiei organelor limfatice si interesarii diverselor viscere. -simptomatologia este generata de localizarea procesului limfoproliferativ ex.inel Waldayer- tulb.deglutitie, disfonie, surditate; tract digestiv- simptomatologie gastrica sau intestinala polimorfa: epigastralgii, greata, varsaturi in limfoamele gastrice, sindrom de malabsorbtie in cazul determinarilor de intestin sau colon28

SNC- semne si simpt.de compresie nervoasa, iritatie meningeala, etc)

debut mediastinal: tuse, durere toracica, sindom de VCS debut in ganglionii retroperitoneali, paraaortici, pelvieni- compresie pe cai limfatice cu ascita chiloasa, edeme declive, dureri abdominale, senzatie de plenitudine,si satietate precoce, obstructie viscere, perforatie acuta, hemoragii GI

29

ADENOPATIA= SEMNUL PRINCIPAL IN BOLILE SISTEMULUI LIMFORETICULARGANGLIONII LIMFATICI (POT FI INTERESATI INTR-UN MARE NUMAR DE AFECTIUNI CU ORIGINE DIFERITA) SE MANIFESTA SUB FORMA: LOCALIZATA GENERALIZATA IN RAPORT CU TOPOGRAFIA SI ACCESIBILITATEA EXAMENULUI OBIECTIV SE DISTING GRUPE GANGLIONARE : SUPERFICIALE PROFUNDE

30

REPERE SEMIOLOGICE: LOCALIZARE, NUMAR, VOLUM, CONSISTENTA, SENSIBILITATE, MOBILITATE, TEGUMENTUL SUPRAJACENTGANGLIONII LIMFATICI NORMALI SE PALPEAZA NUMAI IN REGIUNILE CERVICALA AXILARA INGHINALA 5mm(10mm) ORICE GANGLION DUR, ROTUND, CU DIAMETRUL >1CM, (CARE NU ARE LEGATURA CU UN PROCES INFECTIOS EVIDENT) CARE PERSISTA MAI MULT DE 4-6 SAPTAMANI TREBUIE BIOPSIAT

31

In limfoamele non-Hodgkiniene: formele strict localizate (ganglionare sau extraganglionare) sunt mai rare decat in limfomul Hodgkin determinarile extranodale , interesarea abdominala si afectarea maduvei osoase sunt mai frecvent intalnite

32

forma mediastinala este mai rara manifestarile sistemice de tip B sunt mai putin prezente modul de invazie ganglionara este prin discontiguitate limfoamele maligne non-Hodgkiniene intereseaza mult mai frecvent inelul Waldayer, cu tulburari de deglutitie(limfom faringian sau adenopatie periesofagiana), disfonie, surditate.

33

Debutul bolii in limfoame este in majoritatea cazurilor ganglionar.Splenomegalia se intalneste la ~ 40% din pacientii cu limfoame non-Hodgkin, uneori asociata cu hipersplenism si pancitopenie. Determinarile in SNC apar mai ales in limfoamele cu grad inalt de malignitate, in special in cele limfoblastice. In limfoamele maligne pot aparea de asemenea determinari renale, pulmonare, pleurale, osoase, cutanate, orbita, testicule, san, etc.

34

Citopenii marcate sunt rare , acestea aparand doar in cazul afectarii maduvei ososase. 40-70% din pacienti cu limfoame cu grad jos de malignitate pot avea descarcare de limfocite in periferie, in timp ce doar 10% din cazurile de limfoame agresive se prezinta cu faza leucemica si se asociaza in acest caz cu un prognostic nefavorabil. Simptomele generale sunt: febra persistenta, transpiratiile profuze, scadere ponderala, astenie.Cand sunt prezente , de obicei se asociaza cu stadii avansate de boala.Nu exista metode efective de screening sau de identificare a populatiei cu risc crescut de a dezvolta limfom.35

Bilant initial: Evaluarea initiala a pacientilor cu limfoame maligne trebuie sa includa: anamneza corecta si completa (transpiratii nocturne, scadere ponderala inexplicabila, febra; simptome neurologice, musculoscheletice sau gastro-intestinale) examen fizic: adenopatii, cu cercetarea tuturor grupelor ganglionare inclusiv cele submentoniere, subclavicular, epitrohleare, iliac, femural, poplitee; frecatura pericardica, pleurezie, sindrom de vena cava superioara, hepatosplenomegalie, mase tumorale renale, testiculare, ovariene, etc.; semne neurologice de focar, determinare meningeala; leziuni cutanate36

examen ORL+ investigatii de specialitatebiopsie de ganglion sau alte tesuturi examen histopatologic si imunohistochimic ( uneori este nevoie pentru diagnostic si stadializarea bolii hematologice de toracotomie sau laparotomie exploratorie cu biopsie hepatica, splenectomie, etc.)

37

Pe biopsia de tesut (cel mai frecvent biopsia ganglionara) se observa: gradul de diferentiere al celulelor limfomatoase(bine differentiate sau slab diferentiate) caracterul proliferarii(nodulare sau difuze) volumul celular (mic,mare) forma nucleului (clivat,neclivat,cerebriform) arhitectura proliferarii(foliculara sau difuza)ANALIZA IMUNOFENOTIPICA cu anticorpi monoclonali a biopsiilor cu identificarea mai precisa a formelor de LNH

38

examen radiologic mediastino-pleuropulmonar( pentru adenopatii mediastinale sau hilare, revarsat lichidian pleural, leziuni parenchimatoase) CT torace ecografie abdomino-pelvina CT abdomen si pelvis(adenopatii, splenomegalie, structura splina, ficat)

39

biopsie osteo-medulara scintigrafie cu Gallium scintigrafie osoasa(in cazuri selectate atunci cand sunt prezente semne musculo-scheletice sau fosfataza alcalina serica este crescuta)

40

examene de laborator: -hemoleucograma completa -functie renala -functie hepatica -LDH -beta 2 microglobulina -VSH, fibrinogen, PCR -electroforeza cu dozari de imunoglobuline -calcemia

41

TABLOUL LEUCEMIC- DESCARCAREA PERIFERICA = PREZENTA IN SANGELE PERIFERIC DE CELULE LIMFOIDE ASEMANATOARE MORFOLOGIC CU CELE CARE PROLIFEREAZA IN GANGLIONI>10% DIN NLANEMIA(HIPOSIDEREMICA DE TIP INFLAMATOR CRONIC, PRIN DISLOCARE MEDULARA, AHAI, PRIN CONSUM DE FOLATI, POSTMEDICAMENTOASA) EOZINOFILIE(LIMFOMUL T) MODIF.IN METABOLISMUL IMUNOGLOBULINELOR: HIPOGAMAGLOBULINEMII/ AP.DE COMPONENTE MONOCLONALE HIPERURICEMIE

HIPERCALCEMIE

42

CITOMETRIE DE FLUX (SUSPENSII CELULARE)

AcMo pan B: CD 19, CD20, CD22, CD24AcMo panT: CD2, CD3, CD7 CD4- Th CD8-Ts CD5-panantigen T prezent pe unele celule B maligne Antigene de activare si proliferare celulara: CD23, CD25, CD30, CD71 etc.

43

LLC BW HCL MARGINAL MANTA FOLICULAR

sIg Dim ++ +++ ++ ++ ++

CD5 ++ ++ -/+

CD10 -/+ ++

CD11c -/+ -/+ -/+ +/-

CD19 ++ ++ +++ ++ ++ ++

CD20 + ++ +++ ++ ++ ++

CD22 -/+ + +++ +/++ ++

CD23 ++ +/-/+

CD25 +/-/+ +++ -

CD79 + + ++ ++ ++

CD103 +++ -

44

serologie HIV ( in special in tipurile histologice difuz cu celula mare imunoblastic, cu celule mici, neclivate), serologie HTLV ( limfoame T cutanate, mai ales in cazurile cu hipercalcemie), serologie EBV( limfom Hodgkin, limfomul Burkitt african, limfoamele asociate SIDA, unele limfoame T sau NK) examen citogenetic si molecular ( ganglion, maduva, sange periferic) in cazuri selectate; PCR si test Southern Blot pentru detectarea bolii reziduale45

punctie lombara cu examinarea LCR la pacientii cu limfoame agresive cu determinare medulara, epidurala, testiculara, de sinusuri paranazale sau nazofaringiana, limfoame limfoblastice sau cu celeule mici neclivate...