1

LIMFOAMELE MALIGNE NON-HODGKINIENE

CURS PENTRU STUDENTI

2

Limfoamele maligne sunt impartite in:

•limfomul Hodgkin (LH)limfomul Hodgkin (LH)

•limfomul non-Hodgkin(LMNH)limfomul non-Hodgkin(LMNH)

3

DEFINITIE

Limfoamele maligne non-Hodgkiniene (LMNH) sunt tumori ale sistemului celular al imunitatii, respectiv ale celulelor limfoide B, T, rar-NK sau histiocite.

LMNH prezinta aspecte histopatologice, trasaturi clinice, evolutive, de prognostic si agresivitate foarte variate.

Progresele din imunologie, citogenetica si biologie moleculara stau la baza caracterizarii clinico-patogenice si a subtipurilor de limfoame.

4

SISTEMUL IMUN = ORGANE LIMFOIDE

•PRIMARE: MADUVA

TIMUSUL

•SECUNDARE:

SPLINA

GANGLIONII LIMFATICI

PLACI PEYER

INEL WALDEYER

5

DOUA STADII FUNDAMENTALE ALE DIFERENTIERII LIMFOCITELOR:

•ANTIGEN – INDEPENDENT•ANTIGENT- DEPENDENT

LIMFOCITELE IMUNOCOMPETENTE POPULEAZA ARII SPECIFICE ALE ORGANELOR LIMFOIDE SECUNDARE

IN ORGANELE LIMFOIDE SECUNDARE SE AFLA MICROMEDIUL OPTIM PENTRU DESAVARSIREA DIFERENTIERII LIMFOCITELOR ANTIGEN-SPECIFICE SI DISTRIBUIREA CELULELOR EFECTOARE SAU A PRODUSELOR ACESTORA IN INTREG ORGANISMUL

6

STRUCTURA GANGLIONULUI LIMFATIC:

•CAPSULA FIBROASA•SINUS SUBCAPSULAR•CORTICALA: LY B, MF, HISTIOCITE, CELULE RETICULARE

FOLICULI PRIMARI- LYBFOLICULI SECUNDARI- CENTRU GERMINAL

- ZONA DE MANTA•PARACORTEX -LYT•MEDULARA – CORDOANE DE CELULE LIMFATICE+RETEA DE SINUSURI LIMFATICE•SINUS MEDULAR

7

8

9

LIMFOAMELE:Pot interesa orice organ sau tesut.

Localizarile principale sunt la nivelul organelor constituite in mare parte din tesut limfoid: ganglioni limfatici, splina, amigdale, maduva osoasa, tesutul limfatic asociat mucoaselor.

10

Analiza imunofenotipica si genotipica cu ajutorul anticorpilor monoclonali - care au specificitate pentru detectarea antigenelor celulare (de suprafata, citoplasmatice sau nucleare) in suspensii celulare sau pe sectiuni la gheata - si noile tehnici de biologie moleculara, au permis identificarea populatiei maligne care prolifereaza monoclonal si recunoasterea, la nivelul unei linii celulare, a etapelor de diferentiere morfo-functionala.

11

Epidemiologie, etiologie:

Limfoamele non - Hodgkin au incidenta in crestere- de ~ 5%/an = 3-4% din cazurile de cancer nou diagnosticate si sunt de 3 ori mai frecvente decat limfomul Hodgkin.-al 5-lea ca frecventa printre alte cancere – incidenta globala;Locul 3 – ritm de crestere in SUA

-Incidenta creste constant in Europa (14-19 cazuri-100 000 loc)

12

Incidenta limfoamelor: •Creste cu varsta

-la copii: 0.8-1/100000loc/an; creste la varstnici, in relatie cu scaderea imunocompetentei

observata dupa 60 ani

•are o distributie geografica variabila(limfomul Burkit – endemic in Africa Tropicala si Noua Guinee, limfomul folicular are incidenta mai mare in Europa si America)

•10-15% din cazurile noi sunt atribuite SIDA, limfoamelor posttransplant si limfoamelor extranodale

13

•Este mai mare la barbati decat la femei (B:F=3:2)

•Varsta medie a pacientilor 45-55 ani

•Creste frecventa formelor agresive la tineri.

•Incidenta cu 35% mai mare printre cei de rasa alba fata de negrii.

14

Mortalitatea: in crestere~2% /an=a 7-a cauza de mortalitate

-ameliorare prognostic

15

Interesarea primara extraganglionara a reprezentat obiectul unor studii clinice, astfel ca s-a observat o crestere a incidentei limfoamelor non- Hodgkin extranodale-20-30% din cazuri, localizarile cele mai frecvente fiind la nivelul tractului gastro-intestinal, cutanat, cavitatea bucala (buze, limba, palat, faringe, glande salivare) si tesuturile moi.

16

Sunt recunoscute 4 mecanisme principale in limfomageneza:

•Acumularea de anomalii genice in genomul tumorii

•Infectia clonei tumorale cu un virus oncogenic

•Stimularea si selectia celulelor tumorale sub actiunea unui antigen

•Imunodeficienta gazdei

17

STARI PRECANCEROASE= TULBURARI ALE REGLARII IMUNE

EXISTA O MODIFICARE IN ACTIVITATEA LIMFOCITELOR T - O DEPRESIE A LIMFOCITELOR T SAU A IMUNITATII MEDIATE CELULAR - CU O CRESTERE NECONTROLATA A LIMFOCITELOR B ACTIVATE

18

Desi moleculele responsabile de carcinogeneza si mecanismele implicate in anomaliile maligne nu sunt inca foarte bine definite, exista o serie de factori asociati cu risc crescut de aparitie a limfoamelor:

a)Conditii prelimfomatoase:

-congenitale: ataxia-telangiectazia, sdr.Wiskot –Aldrich, imunodeficienta severa combinata, imunodeficienta legata de cromozomul X;

19

-dobandite: imunodeficienta(transplant de organe, infectia HIV-SIDA), bolile autoimune(sindrom Sjogren, tiroidita Hashimoto, artrita reumatoida), boala Castelman.

In limfomul Hodgkin se observa aparitia celui de-al doilea cancer care poate fi un limfom non-Hodgkin.

20

b)Alti factori implicati in patogenia LMNH: •infectiile cronice•istoricul familial de limfoame sau alte cancere(riscul creste de 2-3 ori la rude)•consumul de medicamente (fenitoin, antibiotice, aspirina, steroizi, estrogeni, tranchilizante)• expunerea la toxice (pesticide, ierbicide, vopsele, solventi organici, etc.)•factori nutritionali ? •vopseaua de par?•expunerea la soare/ lumina ultravioleta (melanom, cancer de piele cu celule scuamoase) •istoric de alergii, transfuziile de sange?•alcool, tutun•sindromul de oboseala cronica?

21

Statistic s-a constatat o crestere a limfoamelor non-Hodgkiniene in paralel cu numarul cazurilor de infectati cu HIV(in special cu localizare cerebrala).

Dar si alte virusuri se presupune ca ar fi asociate cu limfomageneza:

Virusul Epstein – Barr (VEB)este limfotropic si stimuleaza celulele B sa prolifereze indefinit in vitro.In limfomul Burkitt african, endemic, genomul viral este detectat aproape intotdeauna, in schimb, in limfomul Burkitt din alte regiuni(SUA), sporadic, este detectat doar in 15%din cazuri; caracteristica ramane insa translocatia ce intereseaza cromozomul 8q24-, locusul protooncogenei c-myc, cea care conduce proliferarea celulara.

22

Herpes virusul 8 (HHV 8 – Human Herpes virus 8) asociat cu sarcomul Kaposi (HVSK)are un rol in aparitia limfomului la persoanele imunosupresate sau se asociaza cu boala Castelman.

Studii epidemiologice evidentiaza posibilul rol al virusului hepatitic C, indirect, prin imunostimularea celulelor B, in limfoproliferarile cronice.

23

HTLV I este un retrovirus ARN tip C care infecteaza celulele T mature si a fost identificat in leucemia /limfomul cu celula T al adultului (ATLL), mai ales in zonele cu infectie endemica: Japonia, insulele Caraibe, Noua Guinee, Africa Centrala, America de Sud.

24

In tara noastra supravegherea serologica a donatorilor din ultimii ani a aratat o prevalenta crescuta a infectiei cu HTLV I, identificandu-se tot mai des si sindromul clinic in practica medicala ( caz rar raportat- debut extranodal in cavum).ATLL- 4 forme:

acuta, cronica, limfomatoasa, indolenta

In alte limfoame au fost evidentiate infectii bacteriene (Helicobacter pylory)

- Campylobacter jejuni

- Chlamidia psittaci

- Borrelia burgdoferi

25

Anomalii moleculare genetice: implicatii patogenice

Limfoamele reprezinta un model de studiu al rolului oncogenelor in fiziologia celulara.

Rearanjamentele cromozomiale si moleculare decelabile prin studii citogenetice(morfologic) si moleculare(analiza AND – ului sau ARN-ului celulelor maligne) joaca un rol important in patogenia multor limfoame si se coreleaza cu histologia si imunofenotipul.

26

•Rearanjarile patologice nu sunt unice si nici complet specifice desi se asociaza neantamplator cu unele subtipuri de limfoame

• sunt mai frecvente in limfoamele non –Hodgkin

27

Cea mai frecventa anomalie cromozomiala intalnita in limfoamele non-Hodgkin este translocatia t(14;18)(q 32;q 21) care apare in 85% din limfoamele foliculare si in 28% din limfoamele agresive.In aceasta translocatie se apropie gena bcl2 de gena lantului greu Ig.Gena bcl 2 codifica o proteina capabila sa inhibe apoptoza.Translocatia t(11;14)(q13;q32) apropie gena bcl 1 de gena lantului greu al Ig si activeaza expresia genei bcl1 - PRAD 1, o proteina dependenta de ciclul celular care se exprima in limfomul de manta (depistata in 25% din cazuri prin examen citogenetic si 50% din cazuri prin analiza moleculara).

28

Fiziopatologie:

Manifestarile clinice in limfoame sunt conturate ca urmare a hipertrofiei organelor limfatice si interesarii diverselor viscere.

-simptomatologia este generata de localizarea procesului limfoproliferativ

ex.inel Waldayer- tulb.deglutitie, disfonie, surditate;

tract digestiv- simptomatologie gastrica sau intestinala polimorfa: epigastralgii, greata, varsaturi in limfoamele gastrice, sindrom de malabsorbtie in cazul determinarilor de intestin sau colon

29

SNC- semne si simpt.de compresie nervoasa, iritatie meningeala, etc)

debut mediastinal: tuse, durere toracica, sindom de VCS

debut in ganglionii retroperitoneali, paraaortici, pelvieni- compresie pe cai limfatice cu ascita chiloasa, edeme declive, dureri abdominale, senzatie de plenitudine,si satietate precoce, obstructie viscere, perforatie acuta, hemoragii GI

30

ADENOPATIA= SEMNUL PRINCIPAL IN BOLILE SISTEMULUI LIMFORETICULAR

GANGLIONII LIMFATICI (POT FI INTERESATI INTR-UN MARE NUMAR DE AFECTIUNI CU ORIGINE DIFERITA)SE MANIFESTA SUB FORMA:

LOCALIZATAGENERALIZATA

IN RAPORT CU TOPOGRAFIA SI ACCESIBILITATEA EXAMENULUI OBIECTIV SE DISTING GRUPE GANGLIONARE :

SUPERFICIALEPROFUNDE

31

REPERE SEMIOLOGICE: LOCALIZARE, NUMAR, VOLUM, CONSISTENTA, SENSIBILITATE, MOBILITATE, TEGUMENTUL SUPRAJACENT

GANGLIONII LIMFATICI NORMALI SE PALPEAZA NUMAI IN REGIUNILE

CERVICALAAXILARA INGHINALA

≤ 5mm(10mm)

ORICE GANGLION DUR, ROTUND, CU DIAMETRUL >1CM, (CARE NU ARE LEGATURA CU UN PROCES INFECTIOS EVIDENT) CARE PERSISTA MAI MULT DE 4-6 SAPTAMANI TREBUIE BIOPSIAT

32

In limfoamele non-Hodgkiniene:

•formele strict localizate (ganglionare sau extraganglionare) sunt mai rare decat in limfomul Hodgkin

•determinarile extranodale , interesarea abdominala si afectarea maduvei osoase sunt mai frecvent intalnite

33

•forma mediastinala este mai rara

•manifestarile sistemice de tip B sunt mai putin prezente

• modul de invazie ganglionara este prin discontiguitate

•limfoamele maligne non-Hodgkiniene intereseaza mult mai frecvent inelul Waldayer, cu tulburari de deglutitie(limfom faringian sau adenopatie periesofagiana), disfonie, surditate.

34

Debutul bolii in limfoame este in majoritatea cazurilor ganglionar.

Splenomegalia se intalneste la ~ 40% din pacientii cu limfoame non-Hodgkin, uneori asociata cu hipersplenism si pancitopenie.

Determinarile in SNC apar mai ales in limfoamele cu grad inalt de malignitate, in special in cele limfoblastice.

In limfoamele maligne pot aparea de asemenea determinari renale, pulmonare, pleurale, osoase, cutanate, orbita, testicule, san, etc.

35

Citopenii marcate sunt rare , acestea aparand doar in cazul afectarii maduvei ososase.40-70% din pacienti cu limfoame cu grad jos de malignitate pot avea descarcare de limfocite in periferie, in timp ce doar 10% din cazurile de limfoame agresive se prezinta cu faza leucemica si se asociaza in acest caz cu un prognostic nefavorabil.

Simptomele generale sunt: febra persistenta, transpiratiile profuze, scadere ponderala, astenie.Cand sunt prezente , de obicei se asociaza cu stadii avansate de boala.

Nu exista metode efective de screening sau de identificare a populatiei cu risc crescut de a dezvolta limfom.

36

Bilant initial:Evaluarea initiala a pacientilor cu limfoame maligne trebuie sa includa:

anamneza corecta si completa (transpiratii nocturne, scadere ponderala inexplicabila, febra; simptome neurologice, musculo-scheletice sau gastro-intestinale)examen fizic: adenopatii, cu cercetarea tuturor grupelor ganglionare inclusiv cele submentoniere, subclavicular, epitrohleare, iliac, femural, poplitee; frecatura pericardica, pleurezie, sindrom de vena cava superioara, hepatosplenomegalie, mase tumorale –renale, testiculare, ovariene, etc.; semne neurologice de focar, determinare meningeala; leziuni cutanate

37

examen ORL+ investigatii de specialitate

biopsie de ganglion sau alte tesuturi – examen histopatologic si imunohistochimic ( uneori este nevoie pentru diagnostic si stadializarea bolii hematologice de toracotomie sau laparotomie exploratorie cu biopsie hepatica, splenectomie, etc.)

38

Pe biopsia de tesut (cel mai frecvent biopsia ganglionara) se observa:•gradul de diferentiere al celulelor limfomatoase(bine differentiate sau slab diferentiate)•caracterul proliferarii(nodulare sau difuze)•volumul celular (mic,mare)•forma nucleului (clivat,neclivat,cerebriform)•arhitectura proliferarii(foliculara sau difuza)

ANALIZA IMUNOFENOTIPICA cu anticorpi monoclonali a biopsiilor cu identificarea mai precisa a formelor de LNH

39

examen radiologic mediastino-pleuro-pulmonar( pentru adenopatii mediastinale sau hilare, revarsat lichidian pleural, leziuni parenchimatoase)CT toraceecografie abdomino-pelvinaCT abdomen si pelvis(adenopatii, splenomegalie, structura splina, ficat)

40

biopsie osteo-medularascintigrafie cu Galliumscintigrafie osoasa(in cazuri selectate atunci cand sunt prezente semne musculo-scheletice sau fosfataza alcalina serica este crescuta)

41

examene de laborator:-hemoleucograma completa-functie renala-functie hepatica-LDH-beta 2 microglobulina-VSH, fibrinogen, PCR-electroforeza cu dozari de imunoglobuline-calcemia

42

•TABLOUL LEUCEMIC- DESCARCAREA PERIFERICA = PREZENTA IN SANGELE PERIFERIC DE CELULE LIMFOIDE ASEMANATOARE MORFOLOGIC CU CELE CARE PROLIFEREAZA IN GANGLIONI>10% DIN NL

•ANEMIA(HIPOSIDEREMICA DE TIP INFLAMATOR CRONIC, PRIN DISLOCARE MEDULARA, AHAI, PRIN CONSUM DE FOLATI, POSTMEDICAMENTOASA)

•EOZINOFILIE(LIMFOMUL T)

•MODIF.IN METABOLISMUL IMUNOGLOBULINELOR: HIPOGAMAGLOBULINEMII/ AP.DE COMPONENTE MONOCLONALE

•HIPERURICEMIE

•HIPERCALCEMIE

43

CITOMETRIE DE FLUX (SUSPENSII CELULARE)

AcMo pan B: CD 19, CD20, CD22, CD24

AcMo panT: CD2, CD3, CD7

CD4- Th

CD8-Ts

CD5-panantigen T prezent pe unele celule B maligne

Antigene de activare si proliferare celulara: CD23, CD25, CD30, CD71 etc.

44

sIg CD5 CD10 CD11c CD19 CD20 CD22 CD23 CD25 CD79 CD103LLC Dim ++ - -/+ ++ + -/+ ++ +/- - -

BW ++ - - -/+ ++ ++ + - -/+ + -

HCL +++ - - -/+ +++ +++ +++ - +++ + +++

MARGINAL ++ - - +/- ++ ++ +/- +/- - ++ -

MANTA ++ ++ -/+ - ++ ++ ++ - - ++ -

FOLICULAR ++ -/+ ++ - ++ ++ ++ -/+ - ++ -

45

serologie HIV ( in special in tipurile histologice difuz cu celula mare imunoblastic, cu celule mici, neclivate), serologie HTLV ( limfoame T cutanate, mai ales in cazurile cu hipercalcemie), serologie EBV( limfom Hodgkin, limfomul Burkitt african, limfoamele asociate SIDA, unele limfoame T sau NK)examen citogenetic si molecular ( ganglion, maduva, sange periferic) – in cazuri selectate; PCR si test Southern Blot pentru detectarea bolii reziduale

46

punctie lombara cu examinarea LCR la pacientii cu limfoame agresive cu determinare medulara, epidurala, testiculara, de sinusuri paranazale sau nazofaringiana, limfoame limfoblastice sau cu celeule mici neclivate ( tip Burkitt sau non- Burkitt), limfoame primitive ale SNC, limfoame asociate infectiei HIVexplorari ale tractului gastro-intestinal la pacientii cu afectare cap- gat (amigdale, baza limba, nazofaringe) si in cazurile cu limfom primitiv gastrointestinal

47

RMNPET (recadere, boala reziduala)urografieecocardiografie(fractie de ejectie)

48

In ciuda progreselor legate de tehnicile imunologice, citogenetice si moleculare diagnosticul si clasificarea histologica a limfoamelor ramane o problema pentru clinicieni si patologi.Au fost propuse mai multe clasificari de-a lungul anilor.WORLD HEALTH ORGANIZATION(WHO) propune o clasificare utilizand principiile clasificarii REAL(Revised European-American clasification of Lymphoid neoplasm)si defineste fiecare entitate pe baza caracteristicilor clinice, morfologice, imunofenotipice si genetice.

49

FORMULA DE LUCRU INTERNATIONALA( LNH BSAU T):

I.EV.BENIGNA: difuz cu celula mica

folicular cu celula mica clivata

folicular mixt cu celula mica clivata si celula mare

II. EV.INTERMEDIARA: folicular cu celula mare

difuz cu celula mare

difuz cu celula mica clivata

difuz mixt cu cel mici clivate si celule mari

III.EV.SEVERA:cu celula mare, imunoblastic

limfoblastic

celula mica neclivata(Burkitt)

50

Clasificarea REAL/WHO:Clasificarea REAL/WHO:

Limfoame non Hodgkin cu celule B

Limfoame cu celule B precursoareLeucemie/limfom limfoblastic cu

celula B precursoare

Limfoame cu celule B mature•Leucemia limfatica cronica/limfom limfocitic cu celula B(cu/fara component monoclonal; cu/fara diferentiere plasmocitoida)

• Leucemia prolimfocitara cu celula B• Limfom limfoplasmocitic(imunocitom)

•Plasmocitom

51

•Leucemie cu celule paroase(HCL)•Limfom marginal splenic cu celula B(cu/fara limfocite viloase)•Limfom extranodal cu celula B de zona marginala tip MALT•Limfom nodal cu celula B de zona marginala(cu/fara celule B monocitoide)•Limfom folicular:

grad 1(<15% centroblaste)

grad 2( 15-20% centroblaste)

grad 3 (>50% centroblaste)

cutanat gastrointestinal

52

•Limfom de mantavarianta clasicacu celule rotundevarianta blasticacu celule mari

•Limfom difuz cu celula mare Bvariante: centroblastic

imunoblastic celule B bogat in celule T celule B bogat in histiocite anaplastic Burkitt like

53

Limfoame non Hodgkin cu celule T si NK

Neoplazii cu celula T precursoareLeucemie/limfom limfoblastic cu celula

T precursoare

Limfoame cu celula T periferica(matura)• Leucemia prolimfocitara cu celula T• Leucemia cu limfocite mari granulare

–tip T• -tip NK• Leucemia agresiva cu celula NK

54

• Leucemia/limfom cu celula T al adultului(HTLV+) ATLL

subtipuri: acuta limfomatoasa cronica smouldering

•Limfoame cu celule T, NK, sau celule T gamma/delta

subtipuri: nazallimfom T subcutanat

paniculitic likeintestinal(enteropatie

asociata)limfom hepatosplenic cu

celula T gamma/delta

55

Mycosis fungoides/Sindrom Sezary variante: reticuloza pagetoida

mucinoza foliculara salazodermia

granulomatoasaLimfom anaplastic cu celule mari – cu celua T/null, debut nodal sau/si cutanat

variante: limfohistiocitar cu celule mici

56

•Limfom cu celula T periferic(PCTL)variante: limfoepitelioid

de zona T angioimunoblastic

•Sindroame limfoproliferative cu celula T CD 30 pozitiv

Limfom primar cutanat

57

In functie de agresivitate corelata cu durata supravietuiri, limfoamele sunt:

-indolente – netratate, supravietuire masurata in ani ( limfocitic difuz, imunocitom, HCL, limfom de zona marginala, folicular gr I, II, Mycosis fungoides/Sindrom Sezary, leucemia cu celule mari granulare T, limfom primar cutanat cu celula mare T)

58

LIMFOAME CU CELULE B-88% DIN TOTALUL LMNH

Limfomul limfocitic difuz cu celula mica B (7%)

Tablou clinic: afectare multiganglionara/+ determinare extraganglionara, determinare hepatica, splenica, medulara-diseminare- stadiu IV Ann Arbor-tablou leucemic, component monoclonal seric- Evolutie lenta, fara vindecare-progresie histologica- transformare intr-un limfom de agresivitate mare -

Limfomul folicular (25%) - poliadenopatii, determinare medulara , fara descarcare in periferie, rar cu simptome B

59

-agresive – netratate, supravietuirea se masoara in luni( limfom B cu celula mare, Burkitt like, limfom de manta, folicular gr.III, primar mediastinal cu celula mare B, angioimunoblastic, anaplastic T/null, hepatosplenic gama /delta, intestinal T, limfom T periferic, angiocentric – nazal tip NK/T)

60

Limfomul difuz cu celula mare B~30-40%-Determinari extraganglionare-Volum tumoral mare-Limfoame agresive – curabile!!

Limfomul de manta 5%- adenopatii , splenomegalie, leucocitozaTropism pentru mucoasa digestiva- diseminarea ia aspectul pseudopolipozei gastrointestinaleRaspuns mediocru la cht

61

-inalt agresive- netratate, supravietuirea se masoara in saptamani(limfom limfoblastic cu celula B sau T precursoare, limfom Burkitt,cu celule mici, neclivate, ATLL)

Limfomul Burkitt –forma endemica- Africa-t. Maxilar/mandibula/+ EBV- forma sporadica- debut extraganglionar cu tumora

abdominala ( iloen, cec, rinichi, ovar); localizare cerebromeningee/ det.medulara

62

Stadializarea limfoamelor:ANN ARBOR:

Stadiu I – Interesarea unei singure grupe ganglionare sau a unei singure regiuni extraganglionare(I E)

Stadiu II – Interesarea a doua sau mai multor grupe ganglionare de aceeasi parte a diafragmului sau interesarea localizata a unei regiuni extraganglionare si a uneia sau a mai multor grupe ganglionare de aceeasi parte a diafragmului(II E)

63

Stadiu III - Interesarea grupelor ganglionare de ambele parti ale diafragmului care poate fi insotita de interesari localizate de organ sau regiune extraganglionara(III E) sau de interesarea splinei (III S) sau a amandorura (III ES)

Stadiu IV – Interesarea difuza si diseminata a unuia sau mai multor organe sau tesuturi extraganglionare cu sau fara marirea de volum a ganglionilor

64

Toate stadiile se subampart in:

A – fara simptome generale

B – febra >38, transpiratii nocturne, scadere ponderala cu > 10% in ultimile 6 luni care preced prima internare

65

Diagnostic diferential:

ADENOPATII SATELITE INFECTIOASE

INFLAMATIILE ACUTE ALE PIELII SAU ALE TESUTULUI CELULAR SUBCUTANAT (FURUNCUL, ABCES, ERIZIPEL, ZONA, ZOSTER,PANARITIU, ETC.)INFECTIILE FARINGIENE, OTICE SAU DENTARE (SUBMANDIBULAR/PRE/RETROAURICULAR)•LUES PRIMAR - LEZIUNE+ADENOPATIE INGHINALA/ SUBMANDIBULARA•TBC GANGLIONARA•BOALA GHEARELOR DE PISICA- AXILAR

66

ADENOPATII CARCINOMATOASE METASTATICE

NEO MAMAR- ADENOPATIE AXILARA

NEO GASTRIC- GANGLIONUL LUI VIRCHOW-TROISIER

NEO GASTRIC/ALTE ORGANE ABDOMINALE- SEMNUL LUI STRAUSS/BLUMMER- PALPARE ENDORECTALA PE FATA ANTERIOARA A RECTULUI-GGL.PELVIENI

67

POLIADENOPATIILE SUGEREAZA O PATOLOGIE:

INFECTIOASA:

1. INFECTII VIRALE:EBV, RUBEOLA, CMV, HIV, VARICELA, PARVOVIRUS, ADENOVIROZA

2. INFECTII BACTERIENE: BRUCELOZA, SIFILIS, TBC3. INFECTII PARAZITARE: TOXOPLASMA, LEISHMANIA

68

NEINFECTIOASA:

•COLAGENOZE•BOLI ENDOCRINE•HIPERSENSIBILITATE LA MEDICAMENTE, BOALA SERULUI•TULBURARI METABOLICE: TEZAURISMOZE

GAUCHERNIEMANN-PICKHAND-SCHULER-CHRISTIAN

•PATOLOGIE TUMORALA – HEMOPATII MALIGNEMETASTAZE CU NUMEROASE PUNCTE DE PLECARE (CANCERUL PULMONAR IN BOB DE OVAZ, SARCOMUL EWING, CARCINOM GASTRIC, CANCER DE SAN, TIROIDA)

•ALTE BOLI RARE: SARCOIDOZA, BOALA CASTELMAN, HISTIOCITOZA MALIGNA, BOALA KIKUCHI

69

IN FUNCTIE DE LOCALIZARE SE IMPUNE UN DIAGNOSTIC DIFERENTIAL SPECIFIC:

-ADENOPATIE LATEROCERVICALA- INFECTII BACTERIENE SAU VIRALE/LH/MTS NEO GASTRIC, BRONHOPULMONAR, SAN-ADENOPATIE EPITROHLEANA- INFECTII BACTERIENE LA DISTANTE(TRAUMATISME ALE MAINII)/ SARCOIDOZA-ADENOPATIE MEDIASTINALA- TBC, HISTOPLASMOZA, SARCOIDOZA, MI, NEOPLASE CU DEBUT PRIMITIV MEDIASTINAL

70

Prognosticul si terapia depind nu numai de stadiul bolii dar mai ales de tipul histologic si sunt influentate si de o serie de parametri clinic si biologici.

Indicele de Prognostic international( IPI) coreleaza mai multi factori predictivi ai supravietuirii in limfoame:

-factori clinici: stadiu (I/II vs III/IV), varsta ( <60 vs>60 ani), sex, status de performanta, simptome B, marimea tumorii ( bulky disease), numarul determinarilor extranodale (<2 vs >2), determinarea medulara, numarul curelor polichimioterapice pana la obtinerea remisiunii complete ( <3 vs >3)

71

-parametri de laborator: LDH, beta 2 microglobulina, albumina serica, citokine( receptor IL 2, TNF)

-caracteristici biologice ale tumorii: histologie, linia celulara ( B vs T), rata de proliferare a tumorii( Ac Ki-67, marker de proliferare nucleara), expresia moleculelor de adeziune, anomaliile citogenetice si expresia oncogenelor( limfoamele in care apar anomalii care implica CRS 1,7,17 au prognostic prost; mutatia p53 se asociaza cu transformare histologica in limfomul folicular- fenomen asociat cu prognostic nefavorabil)

72

Dupa stabilirea diagnosticului ( prin examen morfologic, analiza imunofenotipica), clasificare conform WHO, stadializare dupa sistemul ANN-Arbor , evaluare clinico-hematologica si imagistica, incadrare in grupele de risc(inalt, intermediar, scazut) conform Indexului International de Prognostic se alege conduita terapeutica.

73

PRINCIPII GENERALE DE TRATAMENT IN LMNH

•TIP HISTOLOGIC

•GRAD MALIGNITATE

•STADIU CLINIC

•DETERMINARI SECUNDARE ( CARE POT IMPUNE RADIOTERAPIE, INTERVENTIE CHIRURGICALA)

•INDIVIDUALIZAREA TRATAMENTULUI PENTRU FIECARE CAZ IN PARTE

74

PRINCIPALELE MODALITATI TERAPEUTICE:

•CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA

•RADIOTERAPIE

•TRATAMENT CHIRURGICAL

•TRATAMENT DE SALVARE

•INTERFERON

•ANALOGI PURINICI

•ANTICORPI MONOCLONALI(imunoterapie, radioimunoterapie)

•TRANSPLANT DE CELULE STEM PERIFERICE/ MADUVA

75

LIMFOAMELE CU GRAD SCAZUT DE MALIGNITATE

- FORME LOCALIZATE (STADII I SI IIA):

RADIOTERAPIE (STADIU I)

CHIMIOTERAPIE (3 CICLURI) +RADIOTERAPIE

-FORME AVANSATE:

FORME AVANSATE

“WATCH AND WAIT”- asimptomatici, varstnici, status prost de performanta/BP, adenopatii masive, manifestari sistemice

MONO/POLICHIMIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE/CHIMIOTERAPIE AGRESIVA/RAIOTERAPIE AGRESIVA/ INTERFERON, TMO, ACMO, ANALOGI PURINICI

76

LIMFOAMELE CU GRAD INTERMEDIAR DE MALIGNITATE

FORME LOCALIZATE:

3-4 CICLURI CHIMIOTERAPIE+RADIOTERAPIE TINTITA

FORME AVANSATE:

CHIMIOTERAPIE AGRESIVA: CHOP, m-BACOD, ProMACE-CytaBOM, MACOP-B

TRANSPLANT

77

LIMFOAMELE CU GRAD INALT DE MALIGNITATE

CHIMIOTERAPIE CONVENTIONALA SISTEMICA ASOCIATA CU PROFILAXIA SNC

(INDUCTIE, CONSOLIDARE, INTRETINERE)

ASOCIERE DE ANTICORPI MONOCLONALI

ANALOGI PURINICI

AUTO/ALLO TRANSPLANT

78

TRATAMENTUL IN RECADERI

•REGIMURI CHIMIOTERAPICE DE GENERATIA AII-A, AIII-A, DE “SALVARE”(DHAP, MINE, ESHAP, EPOCH)

•ANTICORPI MONOCLONALI

•IMUNOTOXINE= ACMO+TOXINE(RICIN, TOXINA DIFTERICA, EXOTOXINA PSEUDOMONAS)

•RADIOIMUNOCONJUGATELE=ACMO+RADIONUCLIZI(Iod, Ytriu)

VACCINURI SPECIFICE ANTITUMORALE(faza experimentala)

•INTERFERON

•TRANSPLANT MEDULAR SI DE CELULE STEM PERIFERICE

79

Metode de tratament: radioterapie si chimioterapie

IRADIERE- localizata/ pe regiuni extinse supra si subdiafragmatic/ iradiere corporeala totala

doze: 25-40 Gy

-ca metoda unica: stadiile I-IE sau II- IIE

- pentru prevenirea sau tratamentul determinarilor SNC

80

CHIMIOTERAPIA - tratamentul de baza

- Schemele polichimioterapice ( Chlorambucil, Ciclofosfamia, Vincristin, antraciclina, Etoposide, Bleomicin, Metotrexat,Cytozar, cortizon) se fac conform protocoalelor standard carespunzator tipului histologic si prognosticului: COP, CHOP, CHOEP - interferon

- analogi nucleozidici(Fludara),

81

ANTICORPI MONOCLONALI:

1. RITUXIMAB = AC ANTI CD20

2. TOSITUMOMAB= AC ANTI CD20 MARCAT CU IOD RADIOACTIV

3. IPRITUMOMAB = AC ANTI CD20 MARCAT CU YT

82

Curele tip:

CHOP: Ciclofosfamida 750mg/m2 IV, ziua 1Doxorubicin 50mg/m2 IV ziua 1Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg)

ziua 1Prednison 100mg per os zilele 1-5

COP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5

Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg) ziua 1

Prednison 100mg per os zilele 1-5

83

COEP: Ciclofosfamida 400mg/m2, IV zilele 1-5Oncovin 1,4mg/m2 IV (max.2mg)

ziua 1Etoposide 100mg/m2 IV, ziua 1

Prednison 100mg per os zlele 1-5

Fludara 25mg/m2, 5 zile

6-8 cure R-CHOPR-CHOP= CHOP + Rituximab 375mg/m2/luna sau la 21zile sau la 14 zile (in functie de

agresvitate boala)

84

In plus: profilaxia determinarilor SNC prin administrare intratecala de citostatice .

Tratamente asociate: antivirale (Zidovudina ) in cazurile HTLV I (+).

Tratament adjuvant:•factori de crestere granulocitara•substitutie cu sange si produse de sange•antibioterapie

85

Dozele se ajusteaza in functie de parametrii hematologici monitorizati pentru urmarirea toxicitatii chimioterapicelor: se opreste administrarea

-granulocite:<1000/mmc-leucocite: <2500/mmc- Trombocite: <50000/mmc

86

Reactiile adverse mai frecvent intalnite in cursul terapiei specifice de boala:

- agentii alkilanti(Ciclofosfamida)- supresie hematopoietica; greata si varsaturi; alopecie; cistita hemoragica; atrofie gonade; risc crescut de aparitie a celei de-a doua neoplazii

- antraciclinele(doxorubicin)- mielosupresie, greata, varsaturi, alopecie, mucozite, cardiotoxicitate

-alcaloizi de vinca-(Vincristin, Velbe)- neurotoxicitate

87

-epipodofilotoxine(Etoposide)- risc crescut de LAM

-bleomicin- febra, pneumonita cronica interstitiala, toxicitate cutanata

-fludarabina- mielosupresie, imunosupresie, AHAI, toxicitate hepatica

-interferon- febra, mialgii, depresie

-cortizon: imunosupresie, depresie, hipertensiune, diabet, atrofie tesut subcutanat, obezitate centripeta.

88

-Radioterapia:

• efecte imediate: greata, varsaturi, astenie, inhibitie hematopoieza

•tardive( in functie de locul iradiat): pneumonita de iradiere(IR), pericardita de iradiere(tamponada cardiaca), enterite, colite, hepatita, nefrita de iradiere)

89

Masuri suportive:

- hidratare parenterala in timpul curei- neutropenie febrila- antibiotice cu spectru larg, terapie empirica antifungica ( revenirea febrei dupa o perioada de afebrilitate)

- factori de crestere granulocitara 12mcg/kg/zi

- profilaxia cistitei hemoragice: uromitexan

90

- hiperuricemie: uricozuric- anemie: eritropoietina; clinic manifesta- transfuzii- trombopenie- transfuzii cu MT- antiemetice: metoclopramid, palonosetronum, granisetron, ondansetron, antihistaminice, benzodiazepine

91

LIMFOAMELE CUTANATE CU CELULA T

INFILTRAT TEGUMENTAR CU CELULE T TRANSFORMATE MALIGN CARE AU TROPISM PENTRU EPIDERM + REACTIE INFLAMATORIE

STADII PREMALIGNE: PARAPSORIAZIS IN PLACI, POIKILODERMA ATROPHICANS VASCULARE, INFILTRATE JESSNER, ALOPECIA MUCINOSA- POT PRECEDA CU 4-10 ANI LIMFOMUL CUTANAT

DINTRE STADIILE MALIGNE:

•MYCOSIS FUNGOIDES

•SINDROM SEZARY

92

TRATAMENT

TERAPIE LOCALA-BOALA LIMITATA LA PIELE <10% DIN SC

-CHIMIOTERAPIE LOCALA TOPICA CU NITROGEN MUSTARD SAU CARMUSTINA

-IRADIERE CORPOREALA TOTALA

-FOTOTERAPIE CU PSORALEN ORAL+ULTRAVIOLETE (PUVA)

TERAPIE LOCALA ABLATIVA+TERAPIE SISTEMICA

-CEI CU PLACI/PAPULE >10%DIN SC/BOALA DISEMINATA

TERAPIE PALEATIVA CUTANATA + TERAPIE SISTEMICA - BOALA VISCERALA EVIDENTA

93

Pacientii sunt monitorizati clinic, biologic si imagistic apreciindu-se raspunsul la tratament:

•remisiune completa( reducerea sindromului tumoral, normalizarea parametrilor hematologici si biochimici)

•partiala(scaderea cu 50% a sindromului tumoral)

•recadere de boala

•boala progresiva

•boala refractara

949494

PACIENT M.D., 50 ANI-IN EVIDENTA CLINICII DIN 1999 CU LIMFOM NON-HODGKIN CU CELULA MARE (EX.HP)– BIOPSIE GGL.SUPRACLAVICULAR DR.-POLICHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE- FARA RASPUNS, BOALA PROGRESIVA-COMPLICATII INFECTIOASE: PNEUMONIE CU PLEUREZIE, ABCES PULMONAR LOB INFERIOR STANG-2004- BIOPSIE GGL.AXILAR STG. (EX.HP+ IHC)- LIMFOM HODGKIN SCLEROZA NODULARA- CURE ABVD – CU REMISIUNE COMPLETA CONFIRMATA IMAGISTIC

959595

PACIENTA C.L.M., 26 ANI-DEBUT IN NOI 2007- SINDROM DUREROS ABDOMINAL, SCADERE PONDERALA, SINDROM COLESTAZA; MULTIPLE ADENOPATII SUBDIAFRAGATICE CONFLUATE INTR-O MASA TUMORALA CE INGLOBA AO, TR.CELIAC, V.SPLENICA, PORTA SI V. RENALA + SPLENOMEGALIE-SPLENECTOMIE- LMNH CU ASPECT POLIMORF PROBABIL T PERIFERIC- IHC CONFIRMA T PERIFERIC -CHIMIOTERAPIE + RADIOTERAPIE + IFN-SEPT.2009 – ADENOPATIE INGH.STG DUREROASA--BIOPSIE- EX.HP- CEL MARE PROBABIL T- EX.IHC LIMFOM HODGKIN CHT+ AUTOTRANSPLANT CSP- REMISIUNE

969696

MULTUMESC!

97

Bibliografie selectiva:

1. PETROV L, CUCUIANU A - MANUAL DE HEMATOLOGIE CLINICA – ED.”CASA CARTII DE STIINTA”, 1994

2. .BRICE P – LA REVUE DU PRACTICIEN (PARIS) 1998, P.1070- 10743. COIFFIER B - NON-HODGKIN’S LYMPHOMAS- CLINICAL

PRESENTATION, TREATMENT AND OUTCOME4. COLITA D -TRATAT DE MEDICINA INTERNA – HEMATOLOGIE, VOL II

SUB REDACTIA RADU PAUN5. COLITA D- PROGRESE IN DIAGNOSTICUL SI TERAPIA LIMFOAMELOR

NON-HODGKIN- IONITA H, ISAC A, ED.MIRTON TIMISOARA, 1997, P.11.-21

6. GOURNEY KA, CARTWRIGHT RA-THE HEMATOLOGY JOURNAL-VOL.3-ISSUE 2-2002, P.95-104

7. LUPU A.R.- HEMATOLOGIE CLINICA-ED.UNIVERSITARA “CAROL DAVILA’BUCURESTI

8. MUT POPESCU D - HEMATOLOGIE CLINICA- EDITIA A 5-A, EM, 19949. PAGANO S J - THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE-VOL.347,

NR.2, JULY 11, 2002, P.78-7910. PAZDUR R, COIA LR, HOSKINS WJ ET AL- CANCER MANAGEMENT:A

MULTIDISCIPLINARY APPROACH, 6TH EDITION- MEDICAL, SURGICAL ET RADIATION ONCOLOGY

11. VLADAREANU AM- ACTUALITATI IN LIMFOAMELE MALIGNE NONHODGKINIENE-ED.MEDICALA AMALTEA

12. WINTROBE’S CLINICAL HEMATOLOGY 11TH EDITION, vol.2 - GR LEE, J FORESTER, J LUKENS ET AL