CYSTISCHE FIBROSE

…ein Überblick

Dr. Katharina Mühlbacher

…in weiterer Folge

Vorstellung unserer Ambulanz

Keime und Therapie

Organmanifestationen

psychosoziale Aspekte

Inhalt

Einleitung Definition Genetik Pathophysiologie Chronisch pulmonale Infektion Diagnose Klinische Manifestation Therapie

Einleitung

Zu Beginn des neuen Jahrhunderts

stellt die Cystische Fibrose weiterhin

die häufigste angeborene, nicht

heilbare, letale Erkrankung der westlichen Gesellschaft

dar.

Welsh MJ NY:McGraw-Hill Inc.1995;3799-3876

Einleitung

Häufigkeit: 6.000-8.000 CF Pat. BRD 30.000 CF Pat. USA 5% der weißen Amerikaner und Europäer sind

Träger des defekten Gens Wahrscheinlichkeit zu erkranken 1:2.500

Geschichte: Ab 53.000 v. Chr.: Spontanmutationen

Ostafrika

17.Jh.:Almanache: „salzig schmeckende Kinder sterben früher“

1905 Landsteiner beschreibt Mekoniumileus

1928,36 Erstbeschreibung der CF durch Fanconi

Einleitung

Geschichte 1938 Anderson beschreibt das KHbild

1958 Gibson und Cooke : Schweißtest

1980 effektive Ps – Antibiose

1985 CF – Gen langem Arm des Chr 7 entdeckt

1993 Genreperatur an Bronchial- und Nasalzellen beim Menschen

Einleitung

Einleitung

Deutliche Verbesserung sowohl der Lebensqualität als auch der Überlebenszeit der Patienten durch:

weitgehende Aufklärung der pathophysiologischen und genetischen Grundlagen

optimierte Therapie

Einleitung

Altersentwicklung CF-Patienten/BRD

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

1980 1985 1990 1995 2000

Alter

(Jahre

)

0

10

20

30

40

50

Patiente

n >

18 J

ahre

(%

)

Mittleres AlterPatienten>18Jahre

AK Niedersachsen

Einleitung

Mit einem Überwiegen Erwachsener

gegenüber Kindern wird noch in diesem

Jahrzehnt gerechnet.

Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD

Einleitung

Mangel an Spezialambulanzen in BRD:

weniger als 30% der Erwachsenen können in einer Spezialambulanz behandelt werden, die übrigen in pädriatischer Betreuung.

Definition

Cystische Fibrose ist eine systemische

Erkrankung mit Beteiligung von einer

Vielzahl von Organsystemen mit

Dysfunktion exokriner Drüsen.

Genetik

1989 Identifizierung und Klonierung des CF Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 7 über 1000 Mutation in diesem Genlocus

• am häufigsten delta F508 (67,1%)

autosomal-rezessiv erbl.Stoffwechselstörung

geographische Häufung

Genetik

+ - + - - -

+ - + -

+ +

weiblich männlich

CF

1:25

TRÄGER

1:50

TRÄGER

1:50

gesund

1:25

Genetik

Hauptgenprodukt:

cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)

membrangebundenes Protein aus 1480 AS fungiert als cAMP abhängiger Chloridkanal

Genetik

In Abhängigkeit des zugrunde liegenden genetischen Defektes Unterscheidung in Mutationsklassen:

Klasse I völliges Fehlen Klasse II Reifestörung Klasse III Blockierung der Regulation Klasse IV gestörten Leitfähigkeit Klasse V eingeschränkter Synthese

…des CFTR Proteins

Mutation

Häufigkeit (%)

Klasse der CFTR-Mutation

exokrine

Pankreasfunk

tion

F508

73,2

II (III, IV)

Pl

delEx 2.3 (21 kb)

1,5

I

Pl

R347P

1,3

IV

Pl/PS

G542X

1,2

I

Pl

R553X

2,7

I

Pl

N1303K

1,2

II

Pl

3849+10kbC-T

1,2

VI

PS

Pl: pankreasinsuffizient; PS: pankreassuffizient

Pathophysiologie

Dadurch folgen auf zellulärer Ebene

unterschiedliche Konsequenzen in der

phänotypischen Krankheitsausprägung.

Betroffene Organsysteme:

Atemwege

Leber

Pankreas

Dünndarm

Reproduktionsorgane

Haut

Pathophysiologie

Pathophysiologie

Atemwege

Retention von hochviskösem Schleim

Infektion und Inflammation

Destruktion und Remodelling

Pathophysiologie

Leber

Gestörter Abfluß der Gallensekrete

Cholezystolithiasis

Leberzzirrhose

Pankreas

Exokrine Pankreasinsuffizienz

• HCO3

- - Cl

- - Austausch gestört,

Sekreteindickung und-retention

• Mangelhafte/fehlende Produktion von Enzymen

Malabsorption Kachexie

Pathophysiologie

Pathophysiologie

Pankreas

Endokrine Pankreasinsuffizienz (25%) • Durch Fortschreiten der fibrotischen

Organdegeneration und Entstehung von

CF related DM

Dünndarm

Malabsorption

Distales intestinales Obstruktionssyndrom • Fehlender epithelialer Schleim in Dick-und

Dünndarm

• Verlängerte Passagezeit

• Gestörte Darmmotorik

Pathophysiologie

Reproduktionsorgane

Sekundäre Infertilität Vas – deferens – Aplasie

Haut Massiver Verlust von NaCl

-

• Verminderte Cl- Reabsorption, NaCl

- Gehalt im

Schweiß gesteigert (Diagnoseweisend!)

Pathophysiologie

Pathophysiologie

Atemwege progrediente Verschlechterung im

Vordergrund stehend für Prognose

respiratorische Insuff f. 90% der Todesfälle verantwortlich.

Paul K 2001;149:222-238

Pathophysiologie

Atemwege

CFTR Defekt im Atemepithel bewirkt Störung des Cl

- Transportes aus den

Zellen kompensatorisch Na

+ Einstrom begünstigt

(Hypertones Milieu) intraluminale Dehydrierung veränderte Zusammensetzung der Atemwegssekrete

Pathophysiologie

Atemwege

Folge:

Retention zäher Sekrete Behinderung der mukoziliären Clearance endobronchiale Inflammation und bakterielle Infektion

Pathophysiologie

Atemwege Hypertones Milieu bedeutet Zellstreß

behindert Komponenten der endobronchialen Abwehr

Pathophysiologie

Atemwege Chronisch bakterielle Besiedelung

exzessiver Einstrom von neutrophilen Granulozyten proteolytische Enzyme (zB neutrophile Elastase) übersteigen Aktivität endogener Proteasen

Pathophysiologie

Atemwege Folge:

Destruktion und Umbauprozesse • der Atemwege (Bronchiektasien)

• des Lungenparenchyms (Emphysem, Dystelektasen)

Pathophysiologie

Veränderte Atemwegssekrete

Inaktivierung antimikrobieller

Peptide

Verminderte mukoziliäre Clearance

Erhöhte Viskosität der Atemwegs-

sekrete

Vermehrte bakterielle Adhäsion

Gendefekt/abnormes CFTR

Obstruktion Inflammation Infektion

Respiratorische Insuffizienz

Zerstörung der Atemwege Bronchiektasien

Schädigung des Parenchyms Überblähung, Emphysem

Konstan et al Ped Pulm 1997;24:137-142

Chronisch pulmonale Infektion

Säuglings-und Kleinkindesalter

Isolation von

Staphylokokkus aureus

Hämophilus influenza

Chronisch pulmonale Infektion

Erwachsene

Pseudomonas aeruginosa 73,8% Ubiquitär anzutreffend (z.B.:

Wasserreservoir)

Wesentliches Langzeitpathogen bei chronisch progredienten Lungenzerstörung

Chronisch pulmonale Infektion

Ps.aeruginosa Hohe Prävalenz

Durch spezifische Adhäsionsfaktoren zur Anbindung an Mukosaoberfläche

Tendenz zur Kolonisierung

Chronisch pulmonale Infektion

Ps.aeruginosa Frühphase der Kolonisierung

• Nichtmukoide Stämme

Latenz von Mo-J Mutation in CF-typische • Mukoide Form

– Verminderte Motilität

– Ausbildung von Mikrokolonien

Chronisch pulmonale Infektion

Ps.aeruginosa Mikrokolonien nährstoffreicher, anaerober Umgebung

Bildung von Biomembranen

• Schutzfaktor gegen – Phagozytose – Penetration hochdosierter AB-Regime

Chronisch pulmonale Infektion

Burkholderia cepacia

MRSA

Diagnose

Diagnosestellung in BRD in medianem Alter von 1 Jahr (MW 3,4)

Diagnosestellung nach 18.LJ 2,5%

Neugeborenensreening in Ö seit 1998

Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD

Diagnose

Schweißtest zum Ausschluß mehrere neg Tests erf. bei Gesunden: <30mmol/l Grenzwertig: 30-60mmol/l Pathologisch: >60mmol/l

Potentialdifferenzmessung an Nasen- bzw Rektumschleimhaut

Nachweis von Mutation des CFTR-Gens Kein Ausschluß bei neg Untersuchung

unbekannte Mutationen könnten vorliegen

Klinische Manifestation

Physische stigmata Untergewicht

Thoraxdeformität (Fassthorax)

Trommelschlegelfinger

Uhrglasnägel

Klinische Manifestation

Auskultation Apikal betonte, feuchte RG`s

Giemen

Brummen

amphorisches AG bei großen Bullae

Klinische Manifestation

Nasale Sprache (häufig Polypen)

Husten

Sputum Große Mengen

Zäh

Purulent

Klinische Manifestation

Verlaufskriterium Sputum bakteriologische Untersuchung

Qualität • Volumen

• Purulenz

• Viskosität

• Färbung

• Blutbeimengung

Klinische Manifestation

Thoraxschmerz Pleural

• Atelektasen • subpleurales pneumonisches Infiltrat • Pneumothorax

Osteogen • Osteoporose • statische WS Veränderungen

Klinische Manifestation

Komplikationen Hämoptysen (Erw 3,3%, Kinder 0,3%)

• Embolisation kann notwendig werden

• Geringe Hämoptysen im Rahmen einer Infektexazerbation

Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD

Klinische Manifestation

Respiratorische Insuffizienz

Symptome • Dyspnoe

• Periphere Zyanose

• Vermehrte Kachexie

• Morgentliche Cephalgien

Klinische Manifestation

Symptome • Abnahme der Schlafqualität

• RH Insuffizienz infolge eines cor pulmonale – Sehr spät

– schlechte Prognose (med Überleben < 1J)

Pin I, Grenet D, Rev Mal Resp 2000;17:758-778

Klinische Manifestation

Lungenfunktion Regelmäßige Messungen

• Evolution der KH zu verfolgen

• Schleichende Veränderungen zu dokumentieren

• Effekt therapeutischer Maßnahmen zu überprüfen

Klinische Manifestation

Lungenfunktion FEV1 > 80% des Soll

• 60% Kinder, Jugendliche

• 19% Erwachsene

Sens B, Stern M, Wiedemann B, BRD

Klinische Manifestation

Lungenfunktion FEV1 < 30% des Soll

• Mittlere Sterblichkeit von 50% innerh. von 2 J

wichtiger Schwellenwert zur Evaluation für LTX

Hayllar KM et al Thorax 1997;52:313-317

Klinische Manifestation

Verschlechterung der Prognose bei Abfall FEV1 < 30%

Respiratorischer Insuffizienz

Zunehmender Belastungsintoleranz

Milla CE, Warwick WJ Chest 1998;113:1230-1234

Klinische Manifestation

Radiologie

Milde klinische Symptomatik

• lange unauffälliges C/P

• diskrete bronchiale Veränderungen CT

Klinische Manifestation

Radiologie Schwere klinische Symptomatik

• Zeichen der pulmonalen Überblähung

• bandförmige Bronchialwandverdickungen

• multiple, unscharf begrenzte, fleckförmige Verschattungen

• zystische, teilweise bullöse Veränderungen

Therapie

Aufgrund des systemischen Charakters ist ein multidiziplinärer Ansatz erforderlich.

Pulmologen Internisten Bakteriologen Physiotherapeuten Pflegepersonal (specialist nurse) Ernährungsberater Sozialarbeiter Psychologen Thoraxchirugen

Therapie

„3 Säulen“ Antibiotikatherapie

Physiotherapie

Ernährungs – Enzymsubstitutionstherpie

weitere Standardtherpien Inhalationstherapie

Vitaminsubstitution

Transplantation

Therapie

Zukunft Gentherapie

Antioxidantien

Lungentransplantation

Mittlerweile realistische Therapieoption im Endstadium

Überlebensrate nach 5J :75% (gesamt 2J 72%,5J 25%)

Abhängig von

• Sorfältiger Empfänger-/Spenderauswahl • Größe und Erfahrung des Transplantzentrums

Stuhrmann M, et al Internist 1999;40:476-485

Kaplan Meier survival curve

CF patients 1996-2004 , n=62

days

21001750140010507003500

cu

m s

urv

iva

l

1,1

1,0

,9

,8

,7

,6

,5

,4

,3

,2

,1

0,0

Überlebensfunktion

Zensiert

Lungentransplantation

Indikation LUFU

• FEV1 < 30%

BGA • pO2 < 50 und/oder

• pC02 > 50

ausgeschöpfte konservative Therapie

stark progredienter Krankheitsverlauf in den vorausgegangenen vier Jahren

Paul K, Hetzer R, Heidelberg

Lungentransplantation

Komplikationen Chronische Abstoßung

Bronchiolitis-obliterans-Syndrom

Infektionen

…in weiterer Folge

Vorstellung unserer Ambulanz

Keime und Therapie

Organmanifestationen

psychosoziale Aspekte

…Danke für Ihre Aufmerksamkeit !