Diszkrét molekuladinamikaés alkalmazásai

Gyimesi Gergely

2007. május 10.

Ding F, Dokholyan NV: Simple but predictive protein models. Trends Biotechnol. 2005 Sep;23(9):450-5.

Szimulációs módszerek alkalmazhatósági tartományai

Szimulációs módszerek

Newton egyenletek

Folytonos potenciálfüggvények

Numerikus integrálás

F ma2

2

d rU m

dt

pl. Lennard-Jones 6 12

( ) 4

U rr r

kisebbnek kell lennie, mint a leggyorsabb mozgás ideje a

rendszerben

(különben jelentős numerikus hibák)

tipikusan ~ 1 fs

Hagyományos Diszkrét molekuladinamika

Lépcsős potenciálfüggvények

U

r2r1r

minr

trajektória

ütközési események ballisztikus szakaszok

0( )r t r v t 0,F v const

egyszerű analitikus megoldás

Eseményvezérelt szimuláció

időlépés:

A

B

Ur

1U

2U

1

Diszkrét molekuladinamika

Rugalmas ütközések

belépés

kilépés

visszapattanás

belső visszapattanás

i i j jm v m v

k kE U E

U

rU

2

impulzus

energia

i j

j i

v m r

v m r

22

2

4

2

i j

m Ub s b

m m

m

megoldható

i

j

1s

1s

1s

1s

1 2

2

m mm

A mi DMD implementációnk

7400 sornyi C programkód és Python/Perl segédszkriptek

Az irodalomban fellelhető legújabb optimalizálási technikák

beépítve

Párhuzamosításra kész

Szimulációs rendszer

Polialanin 16-mer α–β átmenete

Szimulációs rendszer

Polialanin 16-mer

Szimulációs rendszer

Másodlagos szerkezeti elemek fluktuációja T=330K-en

Szimulációs rendszer

Másodlagos szerkezeti elemek előfordulása a hőmérséklet függvényében

Szimulációs rendszer

Polialanin 8-mer oligomerizáció – kezdeti állapot

Szimulációs rendszer

Polialanin 8-mer oligomerizáció I.

Szimulációs rendszer

Polialanin 8-mer oligomerizáció II.

Simulation system

Polyalanine 8-mer oligomerization III.

Nehézatom modell

Durva felbontású modell

gerincatomok: N, C, O, Cα

oldallánc atomok: Cβ, Cγ,

Cγ2 β-elágazóaknál(Thr, Ile, Leu)

Cδ nagyméretűeknél(Arg, Lys, Trp)

Ding F, Buldyrev SV, Dokholyan NV: Folding Trp-cage to NMR resolution native structure using a coarse-grained protein model. Biophys J. 2005 Jan;88(1):147-55.

oldallánc atom típusok:

H – hidrofóbA – amfipatikusAR – aromásP – polárosPC – pozitív töltöttNC – negatív töltött

Nehézatom modell

Hidrogénkötés

N és O atomok között

csak akkor jöhet létre, ha mind a négy távolságkényszer teljesül

orientációfüggés modellezésére távolságkényszerek

minden i és i+3 aminosav között megengedett

oldallánc-gerinc hidrogénkötés is lehetséges (donor és akceptor atomok)

U

rminr

U

r2r1r

minrij

U

rminr maxr

kötések hard-core taszítás nemkötő kölcsönhatások

2%

Nehézatom modell

Problémák az irodalomban leírt modellel:

hiányzó paraméterek, pl. O és Cβ atomokra (főleg hard-core sugarak)

kérdéses az 1-4 párok kezelése

Hard-core sugarak szerepe:

megszabják a Ramachandran-térben elérhető tartományokat

befolyásolják a másodlagos szerkezeti elemek (főleg hélixek) kialakulási valószínűségét

Javasolt megoldás:

lokális (1-4) és nemlokális atomi hard-core sugarak

N, N2, O, O2, C, C2, Cβ, Cβ2

Kérdés: hogyan lehet ezeket a paramétereket beállítani?

Nehézatom modell

Paraméterek beállítása – szempontok

a Ramachandran-térben bejárt terület megegyezzen az ismert megengedett területekkel

stabil α-hélixek tudjanak létrejönni

Az egyes tiltott tartományokat mely atomok ütközése hozza létre?

( (Ala)3 tesztrendszer )

Tiltott tartományok méretének beállítása az atomi sugarak

segítségével

Paraméterkészlet

(Ala)16-ban milyen típusú hélixek jönnek létre?

N 1.46 ÅN2 1.37 Å

O 1.35 ÅO2 1.20 Å

C 1.41 ÅC2 1.40 Å

Cβ 1.65 ÅCβ2 1.50 Å

Nehézatom modell

Paraméterek beállítása

nemlokális lokális

Nehézatom modell

Trp-cage

1.05

0.60

1.80

1.50

2.70

5.00

2.50

HH

HA

AR

AR PRO

SB

MMHB

SMHB

1 /kcal mol

Natív szerkezetet egyelőre nem sikerült létrehozni

Problémák:

310 hélix kialakulása túl gyakori

elképzelhető, hogy a hidrofób kölcsönhatások súlya túl kicsi a hidrogénkötésekéhez képest

Lehetséges továbbhaladási irányok:

energetikai paraméterek újrakalibrálása

kiterjedt konformációs vizsgálat széles hőmérséklettartományban