МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РФГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ

ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯЧИТИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

На правах рукописи

Зайцев Дмитрий Николаевич

ПАТОГЕНЕЗ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ

ХРОНИЧЕСКОМ ПРОСТАТИТЕ

14.03.03 - патологическая физиология

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степенидоктора медицинских наук

Научный консультант: Заслуженный врач РФ,

д.м.н., профессор А.В. Говорин

ЧИТА-2013

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………………………………....4

ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………………………8

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………………..20 1.1. Современные аспекты патогенеза хронического простатита………………………...20 1.2. Психовегетативные нарушения и вариабельность ритма сердца у больныххроническим простатитом………………………………………………………………………...27 1.3. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии ранних сердечно-сосудистыхнарушений………………………………………………………………………………………….34 1.4. Атеросклероз: роль инфекции, гормональных, иммунных и липидныхнарушений………………………………………………………………………………………….43 1.5. Структурно-функциональные изменения миокарда в патогенезекардиогемодинамических расстройств…………………………………………………………..60

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКОГОМАТЕРИАЛА……………………………………………………………………………………..66 2.1. Методы исследования…………………………………………………………………….66 Общее клиническое обследование………………………………………………………...66 Исследование вегетативного статуса ………………………………………..…………….66 Изучение тревожно-депрессивных расстройств……………………………………………68 Холтеровское мониторирование ЭКГ с анализом показателей вариабельности ритма

сердца……………………………………………………………………………………….69 Эхокардиографическое исследование…………………………………………………….71 Суточное мониторирование АД с анализом параметров центрального аортального

давления…………………………………………………………………………………….73 Исследование содержания половых гормонов……….………………………………….....75 Изучение липидного состава крови………………………………………………………75

Изучение фракционного состава жирных кислот в мембранахэритроцитов…………………………………………………………………………….…76

Исследование показателей энергетического обмена….………………………………..76 Методы изучения цитокинов……………………………………………………………..80 Оценка эндотелиальной функции………………...………………………………………..81 Статистическая обработка полученных результатов………………………………...86 2.2. Клиническая характеристика больных хроническим простатитом…………………...87 2.3. Клиническая характеристика контрольной группы……………………………………88 ГЛАВА III. ПСИХОВЕГЕТАТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМПРОСТАТИТЕ………………………………………………………………………………….. .90 3.1. Вегетативные нарушения и вариабельность ритма сердца при хроническомпростатите………………………………………………………………………………………….90 3.2. Тревожно-депрессивные нарушения у больных хроническим простатитом…..……96

ГЛАВА IV. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ МИОКАРДА ИСЕРДЕЧНЫЕ АРИТМИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМПРОСТАТИТОМ………………………......................................................................................102 4.1. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных хроническимпростатитом……………………………………………………………………………………….102 4.2. Сердечные аритмии при хроническом простатите………………………………..….110

3

ГЛАВА V. ЛИПИДНЫЕ НАРУШЕНИЯ, АНДРОГЕНОДЕФИЦИТ И СОДЕРЖАНИЕНЕКОТОРЫХ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМПРОСТАТИТОМ………………………………………………………………………………..115 5.1. Липидные нарушения у больных хроническим простатитом………………………..115 5.2. Андрогенодефицит при хроническом простатите…………….……………………...126 5.3. Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови больных хроническим простатитом……………………………………………………………………………………….137

ГЛАВА VI. НАРУШЕНИЯ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПРОСТАТИТЕ………………………………………..……………143 6.1. Особенности циркадных колебаний АД у больных хроническим простатитом......143 6.2. Центральное аортальное давление при хроническом простатите ………...…….......148

ГЛАВА VII. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМПРОСТАТИТЕ…………………………………………………………………………………..153 7.1. Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия и десквамированные эндотелиоциты вкрови больных хроническим простатитом……………………………………………………..153 7.2. Сосудодвигательная функция эндотелия у пациентов с хроническимпростатитом……………………………………………………………………………………….160

ГЛАВА VIII. СОДЕРЖАНИЕ НЭЖК, ГЛИЦЕРОЛА В ПЛАЗМЕ И АДЕНИЛОВЫХНУКЛЕОТИДОВ В ЭРИТРОЦИТАХ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМПРОСТАТИТОМ………………………………………………………………………………..166 8.1. Содержание неэстерифицированных жирных кислот, глицерола в плазме крови иадениловых нуклеотидов в эритроцитах больных хроническим простатитом в зависимости оттипа вегетативного обеспечения………………………………………………………………...166 8.2. Синдром нарушения утилизации жирных кислот в миокарде и диастолическаядисфункция левого желудочка при хроническом простатите……....………………………...170

ГЛАВА IX. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИХРОНИЧЕСКОМ ПРОСТАТИТЕ……………………………………………………………173 9.1. Прогнозирование риска раннего развития атеросклероза при хроническомпростатите………………………………………………………………………………………...173 9.2. Прогнозирование развития диастолической дисфункции левого желудочка у больныххроническим простатитом…………………………………………………………….175

ГЛАВА X. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ………………………….177

ВЫВОДЫ………………………………………………………………………………………...206

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………………………...209

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………………………..210

4

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АДФ – аденозиндифосфорная кислота

АМФ – аденозинмонофосфорная кислота

АТФ – аденозинтрифосфорная кислота

ВАРДАД – вариабельность диастолического артериального давления

ВАРСАД – вариабельность систолического артериального давления

ВИ – вегетативный индекс

ВИВР – время изоволюметрического расслабления

ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения

ВНС – вегетативная нервная система

ВРС – вариабельность ритма сердца

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДАД ао –диастолическое артериальное давление в аорте

ДДЛЖ – диастолическая дисфункция левого желудочка

ДЭЦ – десквамированные эндотелиоциты

ИА – индекс атерогенности

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИВДАД – индекс времени диастолического артериального давления

ИВСАД – индекс времени систолического артериального давления

ИММЛЖ – индекс массы миокарда левого желудочка

ИСТ – индекс свободного тестостерона

КАР – коэффициент атерогенного риска

КДР ЛЖ – конечный диастолический размер левого желудочка

КСР ЛЖ – конечный систолический размер левого желудочка

5

КДО ЛЖ – конечный диастолический объем левого желудочка

КСО ЛЖ – конечный систолический объем левого желудочка

ЛЖ – левый желудочек

ЛП – левое предсердие

Лп (а) – липопротеид (а)

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

МЖП – межжелудочковая перегородка

ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка

НЦД – нейроциркуляторная дистония

НЭЖК – неэтерифицированные жирные кислоты

ПАД ао – пульсовое артериальное давление в аорте

ПНЖК – полиненасыщенные жирные кислоты

ПЖ – предстательная железа

ПЦПР – предсказующая ценность положительного результата

ПЦОР – предсказующая ценность отрицательного результата

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД – систолическое артериальное давление

САД ао – систолическое артериальное давление в аорте

СВД – синдром вегетативной дисфункции

СЖК – свободные жирные кислоты

СМАД – суточное мониторирование артериального давления

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

СрДАД – среднее диастолическое артериальное давление

СрСАД – среднее систолическое артериальное давление

6

ср АД ао – среднее артериальное давление в аорте

ССГ – секссвязывающий глобулин

СУ – систолическое укорочение

ТАГ – триацилглицериды

ТДР – тревожно-депрессивные расстройства

ТЗС ЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка

УО ЛЖ – ударный объем левого желудочка

ФВ – фракция выброса

ФМН – фракция медленного наполнения

ХП – хронический простатит

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЦАД – центральное аортальное давление

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД – эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭКГ – электрокардиограмма

ЭхоКГ – эхокардиография

А – кровоток во время систолы предсердий

Alxао – индекс аугментации

DTe – время замедления раннего диастолического наполнения

Е – кровоток раннего диастолического наполнения левого желудочка

IL – интерлейкин

IVRT – время изоволюметрического расслабления левого желудочка

К – коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелии

7

NO – оксид азота

PPA – амплификация пульсового давления

TNF-α – фактор некроза опухоли альфа

vWF – фактор фон-Виллебранда

8

ВВЕДЕНИЕ

Хронический простатит является самым распространенным

урологическим заболеванием у мужчин моложе 50 лет и третьим по частоте – у

мужчин старше 50 лет (после доброкачественной гиперплазии и рака простаты),

составляя 8% амбулаторных визитов к урологу [69, 205, 220, 308, 378]. С

возрастом частота заболевания увеличивается и достигает 30-73% [335].

По мнению отечественных и зарубежных урологов, психотерапевтов

хронический простатит является одним из наиболее сильных

психотравмирующих факторов для мужчин [247]. Это во многом определяется

преобладанием в клинической картине таких синдромов, как болевой,

дизурический и нарушение половой функции [148]. Одним из ключевых

звеньев в патогенетической схеме психопатологических расстройств является

стресс, сопровождающийся хроническим эмоциональным напряжением и

вегетативным дисбалансом с преимущественной активацией симпатического

отдела вегетативной нервной системы [29, 30, 31, 136]. Психопатологические

нарушения выявляются примерно у 75% пациентов, страдающих хроническим

простатитом, при этом наиболее частыми расстройствами у них являются

ипохондрические идеи сверхценного характера, а также тревога и депрессия

[284].

Одну из ключевых ролей в патогенезе многих сердечно-сосудистых

заболеваний в настоящее время отводят вегетативной дисфункции [29, 30, 136].

В рамках данного синдрома в отечественной и зарубежной литературе

рассматриваются различные состояния и заболевания, включая и патологию

мочеполовой системы. Так, при хроническом простатите имеет место

нарушение половой функции, часто сопровождающееся дисбалансом в

функционировании симпатического и парасимпатического отделов

вегетативной нервной системы [220]. В свою очередь, длительно

существующая вегетативная дисфункция при хроническом простатите может

явиться одним из потенциальных факторов риска развития ранних сердечно-

9

сосудистых нарушений. В настоящее время наиболее перспективным

неинвазивным инструментальным методом, позволяющим определить

функциональное состояние вегетативной нервной системы, является

исследование вариабельности ритма сердца [233, 234]. В то же время работ,

посвященных изучению вариабельности ритма сердца при хроническом

простатите, в литературе нет.

Большое значение в развитии и прогрессировании атеросклероза и его

осложнений отводят эндотелиальной дисфункции [74, 116, 142]. Активно

изучается взаимосвязь вегетативных расстройств и нарушений

эндотелийзависимой вазодилатации, обусловленных такими факторами риска,

как артериальная гипертензия, курение, ожирение и дислипидемия [195, 218].

В то же время работ, посвященных изучению нарушений функционального

состояния эндотелия при хроническом простатите, практически нет.

Несомненна роль гормональных нарушений в патогенезе хронического

простатита. Известно, что возникающие при данной патологии физико-

химические сдвиги в предстательной железе приводят к снижению андрогенной

насыщенности организма с одновременным повышением эстрогенной

активности яичек [183, 247, 292, 347]. В последние годы много исследований

посвящено изучению взаимосвязи между уровнем мужских половых гормонов

(тестостерона) и кардиоваскулярной патологией [33, 41, 65, 80]. В частности,

показана отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем

свободного тестостерона и концентрацией триглицеридов, ЛПНП, а также

степенью атеросклеротического поражения коронарных артерий, и

положительная корреляция между уровнем тестостерона и холестерина ЛПВП

[11, 40]. Полученные данные свидетельствуют о возможном антиатерогенном

эффекте андрогенов. Однако следует отметить, что большинство исследований

посвящены возрастному андрогенодефициту у лиц, имеющих несколько

факторов риска и документированную ИБС. В то же время работ, посвященных

10

изучению атерогенных сдвигов у молодых лиц, страдающих хроническим

простатитом, в современной литературе нет.

Достаточно хорошо изучена роль снижения уровня тестостерона в

активации синтеза провоспалительных цитокинов IL-1β и ФНО-α,

сопровождающееся повышением ряда цитотоксических факторов клеточного

иммунитета [113, 153]. Механизм реализации их негативного

гемодинамического влияния состоит из отрицательного инотропного действия

на миокард, запуска процессов ремоделирования сердца в виде гипертрофии

кардиомиоцитов и усиления их апоптоза [36, 70, 84, 102, 176, 276]. Данные

механизмы лежат в основе раннего развития диастолической дисфункции

сердечной мышцы и формировании хронической сердечной недостаточности

[21, 70]. Достаточно хорошо освещен данный вопрос при таких

некоронарогенных поражениях миокарда как анемическое, тиреотоксическое

сердце, подагра, алкогольное поражение миокарда [51, 53, 54, 56, 57, 105, 167].

Лишь в единичных сообщениях отмечено нарушение процессов расслабления

миокарда у больных хроническим простатитом [80], однако вопрос о

механизмах их развития при данном заболевании до сих пор остается

открытым.

Известно, что неэcтерифицированные жирные кислоты являются

основным энергетическим субстратом для сердечной мышцы [201].

Установлено, что при таких заболеваниях как инфаркт миокарда, нестабильная

стенокардия, острое алкогольное поражение сердца развивается синдром

нарушения утилизации жирных кислот миокардом, характеризующийся их

накоплением в крови, наряду со снижением содержания глицерола [44, 45, 51,

56, 57]. Метаболические расстройства, в свою очередь, приводят к дисбалансу

в системе энергообеспечения кардиомиоцитов [115, 121]. Вместе с тем, роль

нарушений содержания в крови жирных кислот, изменения уровня и состава

адениловых нуклеотидов в развитии кардиогемодинамических расстройств при

хроническом простатите не определена.

11

В литературе достаточно широко освещены изменения, касающиеся

жирнокислотного состава сывороточных липидов, при таких заболеваниях как

ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, воспалительных

заболеваниях миокарда [51, 108] и практически нет подобных сведений

относительно хронического простатита. Известно, что избыток свободных

жирных кислот вызывает целый ряд неблагоприятных эффектов, а именно

повышение потребления миокардом кислорода, разобщение окислительного

фосфорилирования и биологического окисления, торможение

митохондриальных ферментов и снижение скорости энергообеспечения

мышечного сокращения [245]. Нарушения липидного обмена и разбалансировка

фракционного состава жирных кислот могут неблагоприятно сказываться на

функциональном состоянии миокарда и приводить к развитию ранних

кардиогемодинамических нарушений [51], однако таких данных относительно

больных хроническим простатитом в литературе нет.

Одним из маркеров вегетативной дисфункции, характеризующейся

повышением концентрации вазоактивных веществ сыворотки крови, является

нарушение регуляции сосудистого тонуса [360]. Это проявляется

патологическими типами суточного профиля артериального давления, которые

выявляются еще до развития артериальной гипертензии с поражением органов-

мишеней. Такие пациенты имеют повышенный риск развития сосудистых

осложнений и требуют своевременной коррекции данных нарушений.

В настоящее время высокочувствительным предиктором сердечно-

сосудистых осложнений является центральное аортальное давление, оценка

которого превосходит по прогностической значимости измерение

периферического артериального давления [261]. Однако исследований,

посвященных изучению особенностей суточного профиля артериального

давления и центрального аортального давления при хроническом простатите, в

современной литературе практически нет.

12

В связи с этим представляется актуальным изучение патогенетических

механизмов развития кардиогемодинамических расстройств при хроническим

простатите для разработки ранних лабораторно-инструментальных критериев

диагностики и прогнозирования сердечно-сосудистых нарушений у данной

категории больных.

Цель исследования: установить патогенетические механизмы развития

ранних сердечно-сосудистых нарушений у больных хроническим простатитом и

разработать их прогностические критерии.

Задачи исследования:

1. Изучить вегетативный статус, спектральные, временные и

геометрические показатели вариабельности ритма сердца, а также

оценить степень тревожно-депрессивных расстройств у больных

хроническим простатитом.

2. Изучить содержание половых гормонов и особенности клинической

картины приобретенного андрогенодефицита у больных хроническим

простатитом.

3. Исследовать параметры, характеризующие эндотелиальную функцию:

содержание в крови десквамированных эндотелиоцитов, эндотелина-1,

метаболитов оксида азота, включая оценку сосудодвигательной функции

эндотелия; исследовать толщину комплекса интима-медиа; изучить

содержание фактора фон-Виллебранда и гомоцистеина в плазме крови.

4. Исследовать липидный профиль и жирнокислотный состав мембран

эритроцитов у больных хроническим простатитом.

5. Определить содержание адениловых нуклеотидов (АТФ, АДФ, АМФ) в

эритроцитах и неэстерифицированных жирных кислот сыворотки крови

при хроническом простатите.

13

6. Исследовать уровень некоторых провоспалительных (IL-1β, IL-8, ФНО-α)

и противовоспалительных (IL-4, IL-10) цитокинов у пациентов с

хроническим простатитом.

7. Изучить структурно-функциональные изменения миокарда с помощью

оценки общепринятых морфофункциональных параметров у больных

хроническим простатитом.

8. Изучить закономерности изменения суточного профиля артериального

давления в зависимости от типа вегетативного обеспечения, а также

исследовать параметры центрального аортального давления у пациентов с

хроническим простатитом.

9. Оценить характер корреляционных взаимосвязей между параметрами

вариабельности ритма сердца, содержанием половых гормонов, липидов

крови, показателями эндотелиальной функции, суточным профилем АД и

структурно-функциональными изменениями миокарда при хроническом

простатите.

10.На основе многофакторного регрессионного анализа и выявленных

корреляционных взаимоотношений между изученными лабораторными и

инструментальными параметрами установить патогенетические

механизмы сердечно-сосудистых нарушений у больных хроническим

простатитом и разработать ранние диагностические критерии этих

расстройств.

Научная новизна. Впервые выявлены патогенетические механизмы

структурно-функциональных нарушений миокарда у больных хроническим

простатитом, характеризующихся дилатацией левого предсердия и

диастолической дисфункцией левого желудочка. Впервые при хроническом

простатите изучены показатели вариабельности ритма сердца и установлено,

что у пациентов с выраженными тревожно-депрессивными расстройствами в

наибольшей степени снижены параметры, отражающие общую мощность

14

спектра (Tp, SDNN), что свидетельствует о высоком уровне симпатотонии у

данной категории больных.

Впервые установлено, что в патогенезе развития патологических типов

суточного профиля артериального давления при хроническом простатите

ведущая роль принадлежит эндотелиальной дисфункции, характеризующейся

увеличением количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов и

уменьшением чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на

эндотелий. Выявлено, что при активации симпатического звена ВНС у

пациентов с ХП развивается дисбаланс между содержанием оксида азота, его

метаболитов и уровнем эндотелина-1. Впервые установлено, что утолщение

комплекса интима-медиа у больных хроническим простатитом обратно

пропорционально содержанию свободного тестостерона в сыворотке крови.

Установлено, что наиболее часто нарушение функции расслабления

левого желудочка регистрируется у больных нон-дипперов и пациентов с

лабильной ночной систолической артериальной гипертензией. У пациентов с

патологическим профилем артериального давления чаще увеличена масса

миокарда левого желудочка и толщина задней стенки, что сопровождается

ухудшением диастолической функции левого желудочка. Впервые при ХП

изучены такие параметры центрального аортального давления, как индекс

аугментации и амплификация пульсового давления. Установлено, что

параметры ЦАД более тесно связаны с размером левого предсердия и массой

миокарда левого желудочка, чем показатели артериального давления на

периферии.

У больных ХП выявлен синдром нарушения утилизации жирных кислот с

накоплением в крови НЭЖК при одновременном снижении уровня глицерола и

дисбалансом в системе адениловых нуклеотидов с преимущественным

снижением содержания АТФ и повышением уровня АМФ. Наиболее

выраженные изменения изученных параметров выявлены у больных с

вегетативными нарушениями и диастолической дисфункцией левого желудочка.

15

Установлено, что у всех пациентов с хроническим простатитом

развиваются нарушения в уровне и составе сывороточных липидов,

характеризующиеся повышением триглицеридов, аполипопротеина В,

липопротеина (а) и снижением содержания ХС ЛПВП, аполипопротеина А1.

Впервые при хроническом простатите выявлены изменения в

жирнокислотном составе мембран эритроцитов, характеризующиеся

увеличением относительного содержания насыщенных жирных кислот и

снижением – ПНЖК. Среди насыщенных ЖК в наибольшей степени

происходило увеличение миристиновой и пальмитиновой жирных кислот, а

среди ПНЖК снижение - -линоленовой, арахидоновой, эйкозопентаеновой и

докозопентаеновой кислот, а также ω-3 индекса, при этом основным

патогенетическим механизмом качественного изменения жирнокислотного

состава мембран эритроцитов у больных ХП является активация

симпатического звена вегетативной нервной системы.

Установлена патогенетическая роль цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-8, ФНО-α) в

развитии диастолической дисфункции левого желудочка у больных

хроническим простатитом. Наиболее высокий уровень про- и

противовоспалительных цитокинов зафиксирован у пациентов с

андрогенодефицитом.

Выявленные корреляционные взаимосвязи изученных показателей при

хроническом простатите позволили установить значительную роль

симпатотонии в развитии синдрома нарушений утилизации жирных кислот с

мобилизацией неэтерифицированных жирных кислот и дефицитом

полиненасыщенных жирных кислот, формировании дисбаланса в уровне и

составе адениловых нуклеотидов, цитокиновой агрессии, эндотелиальной

дисфункции и нарушении суточного профиля АД, что неблагоприятно влияет

на развитие структурно-функциональных изменений миокарда и сердечных

аритмий при данной патологии.

16

Теоретическая и практическая значимость работы.

В исследовании раскрыты патогенетические закономерности развития

липидных нарушений, дисфункции эндотелия, формирования патологического

суточного профиля артериального давления и диастолической дисфункции

левого желудочка у больных хроническим простатитом.

Наличие психовегетативных расстройств у больных хроническим

простатитом диктует необходимость их активного выявления с помощью

психометрического тестирования, а гиперсимпатикотония требует ее

верификации методом изучения параметров вариабельности ритма сердца.

Для ранней диагностики липидных нарушений у больных со сниженным

уровнем свободного тестостерона предложен способ расчета коэффициента

атерогенного риска. Выявление андрогенодефицита при хроническом

простатите является поводом для изучения липидного состава крови, при этом

нарушения жирнокислотного состава эритроцитов в виде снижения содержания

ПНЖК обосновывают необходимость применения ω-3 жирных кислот.

Продемонстрирована необходимость изучения функционального

состояния эндотелия путем определения его нитроксидпродуцирующей

функции, подсчета числа десквамированных эндотелиоцитов и проведения

ультразвуковой допплерографии плечевой артерии, а также исследование

концентрации гомоцистеина и фактора фон Виллебранда в плазме крови.

Наличие патологического суточного профиля АД в виде недостаточного

ночного снижения артериального давления и лабильной ночной систолической

артериальной гипертензии обосновывает необходимость проведения суточного

мониторирования АД и эхокардиографического исследования для выявления

диастолической дисфункции левого желудочка у данной категории пациентов.

Учитывая тот факт, что одним из механизмов кардиогемодинамических

расстройств является синдром нарушения утилизации жирных кислот, следует

считать патогенетически обоснованным необходимость изучения содержания

НЭЖК, глицерола в плазме крови и адениловых нуклеотидов в эритроцитах у

17

больных хроническим простатитом. Определены (в многофакторной

регрессионной модели) прогностические факторы развития ранних сердечно-

сосудистых нарушений (индекс свободного тестостерона, уровень ХС ЛПВП,

ТАГ, содержание пальмитоолеиновой ЖК в эритроцитах, временной показатель

pNN50, уровень неэcтерифицированных жирных кислот и АТФ, соотношение

∑ω3/∑ω6, ИММЛЖ).

Внедрение результатов в практику. Результаты настоящей работы

внедрены в работу отделения кардиологии ГУЗ Городская клиническая

больница №1. Материалы исследования используются в учебном процессе

кафедр патологической физиологии, факультетской терапии Читинской

государственной медицинской академии. По теме диссертации получено

положительное решение на выдачу патента РФ от 23.08.2013 по заявке

№2012127032 “Способ прогнозирования риска раннего развития атеросклероза

у больных хроническим простатитом”.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных хроническим простатитом выявлены психовегетативные

нарушения в виде тревожно-депрессивных расстройств и

гиперсимпатотонии, сопровождающиеся снижением основных параметров

вариабельности ритма сердца.2. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных хроническим

простатитом представлены преимущественно диастолической дисфункцией

левого желудочка, в патогенезе которой ведущая роль принадлежит

симпатотонии, сопровождающейся синдромом нарушения утилизации

миокардом жирных кислот, количественными и качественными изменениями

адениловых нуклеотидов, а также иммунным нарушениям с повышением

уровня провоспалительных цитокинов в сыворотке крови.3. Гиперсимпатотония при хроническом простатите является причиной

эндотелиальной дисфункции с повышением уровня эндотелина-1,

увеличением количества десквамированных эндотелиоцитов, ослаблением

18

нитроксидпродуцирующей функции эндотелия и сопровождается

нарушением суточного профиля артериального давления.4. В патогенезе липидных нарушений, цитокинового дисбаланса и утолщения

комплекса интима-медиа у пациентов с хроническим простатитом

существенное значение принадлежит андрогенодефициту; наиболее

выраженные нарушения жирнокислотного состава мембран эритроцитов

выявлены у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка.5. Индекс свободного тестостерона, уровень ХС ЛПВП, ТАГ, содержание

пальмитоолеиновой ЖК в эритроцитах, временной показатель pNN50,

уровень неэcтерифицированных жирных кислот и АТФ, соотношение ω3/ω6,

ИММЛЖ обладают прогностической значимостью в плане возникновения

ранних сердечно-сосудистых расстройств у больных хроническим

простатитом и могут эффективно использоваться для оценки риска развития

раннего атеросклероза и диастолической дисфункции левого желудочка у

данной категории пациентов.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на

Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы

клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2006);

Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007);

Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы

клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2007);

Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008); Российском

национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009); V Национальном

конгрессе терапевтов (Москва, 2010); Российском национальном конгрессе

кардиологов (Москва, 2010); Российском национальном конгрессе кардиологов

(Москва, 2011); Всероссийской научно-практической конференции

«Некоронарогенные поражения миокарда» (Чита, 2011); VI Национальном

конгрессе терапевтов (Москва, 2011); XIX Всероссийском конгрессе «Человек и

лекарство» (Москва, 2012); Российском национальном конгрессе кардиологов

(Москва, 2012); XX Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

19

2013); Всероссийской научно-практической конференции «Кардиоваскулярная

профилактика и реабилитация» (Барнаул, 2012); Всероссийской научно-

практической конференции «Кардиология на перекрестке наук» (Тюмень, 2013);

Всероссийской научно-практической конференции с международным участием

«Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация 2013» (Москва, 2013); I

съезде терапевтов Забайкальского края (Чита, 2013) и ряде других

Всероссийских и региональных форумов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 47 научных работ, в том

числе 15 статей в рецензируемых изданиях, определенных ВАК Министерства

образования и науки РФ, получено положительное решение на выдачу патента

РФ от 23.08.2013 по заявке №2012127032.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 250

страницах и состоит из введения, обзора литературы, характеристики методов

исследования, 7 глав собственных исследований, обсуждения полученных

результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы,

включающего 230 работ отечественных и 173 - зарубежных авторов;

иллюстрирована 38 таблицами, 15 рисунками и 1 схемой.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные аспекты патогенеза хронического простатита

Хронический простатит является самым распространенным

урологическим заболеванием у мужчин моложе 50 лет и третьим по частоте – у

20

мужчин старше 50 лет (после доброкачественной гиперплазии и рака простаты),

составляя 8% амбулаторных визитов к урологу [3, 4, 8, 205, 220, 308]. В

европейских странах распространенность хронического простатита составляет

12-14% [268]. В РФ хроническим простатитом страдают около 20% мужчин в

общей популяции [4, 8].

С возрастом частота заболевания увеличивается и достигает 30-73%

[335]. Так, в Российской Федерации в течение периода с 2002 по 2009 год

абсолютное число зарегистрированных больных с заболеваниями

предстательной железы, включая хронический простатит, увеличилось на 61,8%

[8].

Основными теориями развития ХП являются инфекционная и

конгестивная [220]. Имеющиеся в литературе данные относительно

инфекционной этиологии разноречивы. Так, по одним данным, наибольшее

значение в возникновении заболевания имеет кишечная палочка, которая

обнаруживается в секрете предстательной железы у 61-80% больных, другие

отводят ведущую роль хламидийной и уреаплазменной инфекции [148, 166,

175, 184, 185, 190]. Согласно исследованиям В.В. Щетинина и Е.А. Зотова

(2003), обследовавших 1560 пациентов кожно-венерологического диспансера,

переболевших хламидиозом, хронической гонореей, уреаплазмозом и т.д., у

1200 из них был впервые установлен диагноз хронического простатита [220].

Данный диагноз был выставлен в 77% случаев у больных, перенесших

специфический уретрит, что служит убедительным доказательством

инфекционной теории этиологии простатита. При этом в 96% случаев уретрит

был хламидийного генеза, в 84% - гонорейного, в 64% - трихомонадный, в 58%

- уреаплазменный. В основе конгестивной теории ХП лежит представление о

первостепенной роли гемодинамических нарушений в области мочеполового

венозного сплетения и нарушения дренирования ацинусов вследствие

анатомической особенности сосудистой системы и такими

предрасполагающими внешними условиями, как дизритмия половой жизни,

21

переохлаждение, травма, малоподвижный образ жизни, уретральные

вмешательства [189, 190, 220]. Приблизительно в 24% случаев причина

конгестивного простатита не может быть установлена.

По современным представлениям разделение инфекционной и

конгестивной составляющей ХП довольно условно, так как в результате

конгестии, сопровождающейся гормональными, иммунными и

нейровегетативными нарушениями, создаются благоприятные условия для

активизации инфекции и проникновения ее из других источников внутрь

предстательной железы [191, 220]. Хронический простатит, возникший в

результате действия одного или нескольких этиологических факторов,

приобретает затем волнообразное течение по типу порочного круга.

Хронический простатит протекает с чередованием обострения воспаления,

клинической ремиссии, клинических стадий альтерации, пролиферации,

склероза, сопровождающихся снижением функции ПЖ с каждой последующей

атакой воспалительного процесса. В настоящее время существует довольно

большое количество классификаций простатита, основанных на этиологических

факторах, патоморфологических особенностях, классификации, учитывающие

активность воспалительного процесса в ПЖ, степень поражения паренхимы

ПЖ и т.д. Согласно классификации 2000 года, принятой Международным

институтом изучения диабета, заболеваний пищеварительной и мочеполовой

системы (NIDDK) простатит подразделяется на следующие виды [220]:

1. Острый бактериальный простатит.

2. Хронический бактериальный простатит.

3. Хронический тазовый болевой синдром:

а) с воспалительной реакцией – выявление лейкоцитов в сперме/секрете

простаты или в 3-й порции мочи;

б) без воспалительной реакции.

4. Асимптомный невоспалительный простатит (гистологически выявленный).

22

Под хроническим тазовым болевым синдромом понимают боль,

локализующуюся в области таза, не связанyю со злокачественными

новообразованиями и длящуюся или рецидивирующую в течение 6 месяцев

[355]. Независимо от длительности ее можно считать хронической, если

доказано, что механизм образования боли заключается в повышении

чувствительности нейронов ЦНС и не совпадает с механизмом развития острой

боли. Хронический тазовый болевой синдром приводит к отицательным

изменениям со стороны высшей нервной деятельности, а также негативно

сказывается на эмоциональном состоянии человека и его половой жизни [287,

288].

Согласно классификационным критериям Европейской ассоциации

урологов выделяется также так называемый простатический болевой синдром,

под которым подразумевается персистирующая или рецидивирующая боль в

области простаты, при которой отмечаются симптомы половых расстройств и

нарушения мочеиспускания, при этом отсутствует инфекционное поражение

или явная патология органа [287, 288].

Наиболее удобной для практической работы является клиническая

классификация хронического простатита, дифференцирующая заболевание на

три стадии, имеющие характерные патогенетические, морфологические и

клинические особенности [189, 190].

I стадия (альтеративных изменений) характеризуется преобладанием в

ткани ПЖ процессов экссудации, эмиграции, выраженной артериальной и

венозной гиперемии с массивным повреждением микроциркуляторного русла,

отеком и повреждением интерстициальной и паренхиматозной ткани. Эта

стадия наблюдается в течение первых лет с момента возникновения болезни.

Для этой стадии характерно разнообразие клинических проявлений в виде

болевых ощущений в области прямой кишки, промежности, пояснично-

крестцовой, паховой области и в яичках. Одновременно могут появляться

слизистые выделения из уретры, а также учащенное и болезненное

23

мочеиспускание, никтурия. В сексуальном плане большинство пациентов

отмечают повышение либидо. Учащение спонтанных эрекций, уменьшение

продолжительности полового акта; возможна болезненность при эякуляции.

Общее самочувствие, как правило, не страдает и на первый план выступает

эмоциональная реакция больного, связанная с осознанием им заболевания

половой сферы. Данные симптомы сохраняются 1-2 года и в дальнейшем, по

мере уменьшения активности альтеративных и усиления пролиферативных

процессов в ПЖ, интенсивность клинических проявлений ХП уменьшается.

II стадия (пролиферативных изменений) характеризуется снижением

активности воспаления, преобладанием процессов пролиферации

соединительной ткани. В эту стадию, как правило, происходит тромбоз

венозной системы ПЖ, поддерживающий нарушения микроциркуляции, что

стимулирует пролиферацию соединительной ткани. Изменение архитектоники

железы приводит к выраженным нарушениям ее функции. Для этой стадии

характерны гормональные изменения, а также нарушения функции центральной

и периферической нервной системы. Интенсивность клинических проявлений

меньше, чем в I стадию и заболевание проявляется в виде сохраняющихся

болевых ощущений в промежности, дизурии, выделения из уретры, однако

интенсивность данных симптомов ослабевает. Наряду с этим нарастает

нарушение общего самочувствия, больных беспокоит повышенная сонливость,

разбитость, быстрая утомляемость, пациенты отмечают урежение и ослабление

спонтанных и адекватных эрекций, увеличении продолжительности полового

акта, снижение либидо. Больные могут отмечать некоторое улучшение акта

мочеиспускания, однако может сохраняться корковое (в связи с колликулитом)

торможение микционного рефлекса. В этой стадии получает максимальное

развитие нарушение функции вегетативной нервной системы: потливость,

гиперестезия кожи в области промежности, ягодичной и паховой областях,

проявления вегетососудистой дистонии и нарушения сердечного ритма, по

поводу чего пациенты часто обращаются к кардиологу, неврологу. Нередко

24

наблюдается развитие неврозов и неврозоподобных состояний с такими

осложнениями как астенический синдром, синдром ожидания, синдром

сверхценных идей, синдром навязчивости и др. Такой эмоциональный фон

затрудняет контакт больного с врачом и окружающими, способствует

формированию у него пассивного отношения к жизни. Несмотря на то, что

больные мало верят в успех лечения, они продолжают активно стремиться к

нему, меняя врачей и лечебные учреждения.

III стадия (фибросклеротических изменений) представляет собой исход

ХП, который имеет не только воспалительный, но и ишемический генез. В эту

стадию происходит выраженное снижение или прекращение активности

воспалительного процесса в ПЖ, которая практически полностью замещена

соединительной тканью с единичными очагами нефункционирующей

паренхимы с минимальными признаками воспаления. Жалобы больных связаны

преимущественно с нарушением мочеиспускания, а также со вторичным

пояснично-крестцовым радикулитом. Однако даже в эту стадию могут иметь

место симптомы, характерные для I и II стадии, что связано с наличием

функционирующих участков паренхимы ПЖ. Однако чаще всего для этой

стадии характерно нарастание дизурических явлений, вплоть до полного

прекращения мочеиспускания и развития симптомов хронической почечной

недостаточности наряду с полным угасанием половой функции.

Как заметил В.Н. Ткачук (2006), выделение этих стадий весьма условно,

так как они плавно переходят одна в другую и патоморфологические признаки

поражения паренхимы, характерные для каждой стадии, могут присутствовать

одновременно [190].

В клинической картине хронического простатита имеют место

следующие синдромы:

- болевой синдром (боль считается самым характерным признаком ХП и

отмечается у всех больных). Локализация боли различна, в том числе и у одного

и того же больного: по данным Ц.К. Боржиевского, Е.А. Артюшенко, (1980)

25

чаще – яички – 30-42%, по данным В.Н. Ткачука (1989) в надлобковой области –

26,7%, по данным М.И. Каплун (1975), В.Р. Бронер (1981) в промежности – в

26-32% случаев, в поясничной и крестцовых областях – примерно в 30%. Также

пациентов может беспокоить чувство жжения в промежности и уретре,

неприятные ощущения при дефекации.

- дизурический синдром (учащение и затруднение мочеиспускания,

повелительные позывы к мочеиспусканию, прерывистое мочеиспускание),

наиболее часто эти жалобы появляются на I стадии простатита. Ведущую роль в

происхождении дизурии при ХП отводят гемодинамическим нарушениям

(венозный стаз) в сосудах мочепузырного треугольника. По мере нарастания

дизурических нарушений у больных ХП ухудшается функция почек.

- синдром расстройства половой функции (большинство авторов считают, что

нарушение половой функции в виде ослабления эрекции, ускорения эякуляции,

стертости оргастических ощущений, болезненной эякуляции сопровождается

дисфункцией вегетативной нервной системы). Основными симптомами

вегетососудистой дистонии у этой категории больных, по данным И.Ф. Юнда

(1987), являются жалобы на головную боль, быструю утомляемость,

головокружение, слабость, разбитость, нарушение сна ночью и сонливость

днем, боли в суставах и мышцах, аритмии, повышенную потливость. Зябкость и

чувство жара, дисфункцию кишечника.

Половые расстройства у больных ХП протекают стадийно: в первую

стадию появляется преждевременная эякуляция, затем присоединяется

снижение эрекции, а в более поздних стадиях – снижается либидо. Многих

больных беспокоит ослабление и болезненность эрекции, ослабление и даже

исчезновение спонтанной (утренней) эрекции в связи с дисбалансом

симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы.

- синдром андрогенной недостаточности (возникающие при данной патологии

физико-химические сдвиги в предстательной железе приводят к снижению

андрогенной насыщенности организма с одновременным повышением

26

эстрогенной активности яичек. Кроме того, для этих больных характерно

повышение уровня лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов

сыворотки крови. В свою очередь гормональная дисфункция оказывает

существенное влияние на микроциркуляцию предстательной железы,

поддерживая в ней воспалительный процесс [189].

Все вышеописанные синдромы в значительной степени влияют на такой

показатель как качество жизни мужчины, страдающего хроническим

простатитом [205]. Для показателя качества жизни существует определение –

это полнота жизнеощущения, один из существенных субъективных критериев

выраженности длительно протекающих патологических процессов, позволяет

оценить актуальность и значимость для пациента имеющегося у него

хронического воспаления предстательной железы [158].

По мнению отечественных и зарубежных урологов, психотерапевтов

хронический простатит является одним из наиболее сильных

психотравмирующих факторов для мужчин [158, 247, 284]. Это во многом

определяется преобладанием в клинической картине таких синдромов, как

болевой, дизурический и нарушение половой функции [147]. Одним из

ключевых звеньев в патогенетической схеме психопатологических расстройств

является стресс, сопровождающийся хроническим эмоциональным

напряжением и вегетативным дисбалансом с преимущественной активацией

симпатического отдела вегетативной нервной системы [29, 30, 31, 51, 136].

Психопатологические нарушения выявляются примерно у 75% пациентов,

страдающих хроническим простатитом, при этом наиболее частыми

расстройствами у них являются ипохондрические идеи сверхценного характера,

а также тревога и депрессия [284]. Влияние этого заболевания на качество

жизни сопоставимо с инфарктом миокарда, стенокардией, болезнью Крона, что

обуславливает также и значительные психологические и социальные проблемы

у больных простатитом - мужчин трудоспособного возраста [178, 284]. В свою

очередь, длительно существующие психовегетативные нарушения при

27

хроническом простатите могут явиться одним из важных потенциальных

факторов риска развития ранних сердечно-сосудистых нарушений.

1.2. Психовегетативные нарушения и вариабельность ритма сердца у

больных хроническим простатитом

В физиологических условиях сердечный ритм регулируется ритмическим

воздействием на него двух частей вегетативной нервной системы -

симпатической и парасимпатической [29, 30]. Данная система обеспечивает

слаженное взаимодействие всех протекающих в организме обменных

процессов. В состоянии покоя активность симпатических и парасимпатических

воздействий на сердце уравновешены. При физических нагрузках, стрессовых

ситуациях резко возрастает вклад симпатических влияний, что сопровождается

увеличением основных показателей сердечно-сосудистой системы, таких как

систолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений, ударный

и минутный объемы крови. Во время пищеварения, сна доминирует активность

парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, характеризующаяся

противоположным воздействием на вышеописанные параметры [29, 30, 44].

Одну из ключевых ролей в патогенезе многих заболеваний в настоящее

время отводят синдрому вегетативной дисфункции (СВД). Данный синдром

имеет в своей основе дизрегуляцию на уровне надсегментарных и

сегментарных структур с нарушением баланса в функционировании

симпатической и парасимпатической частей вегетативной нервной системы [29,

30].

По классификации, предложенной Вейн, выделяют несколько типов

синдрома вегетативной дисфункции в зависимости от приоритетности

влияющих на них факторов [29, 30]:

1. СВД конституционального характера. Данное состояние носит семейно-

наследственный характер, возникает, как правило, в детском возрасте и при

вовремя начатом лечении достигает известной компенсации.

28

2. СВД патофизиологической природы. Возникает у здоровых людей на фоне

острого или хронического стресса.

3. СВД при гормональных перестройках. Данное состояние развивается в

периоды пубертата и климакса и уменьшается при миновании указанных

периодов.

4. СВД при органических соматических заболеваниях. Возникает при многих

эндокринных, системных, аутоиммунных, метаболических болезнях.

5. СВД при органических заболеваниях нервной системы.

6. СВД при профессиональных заболеваниях.

7. СВД при неврозах.

8. СВД при психических расстройствах.

В рамках данного синдрома в отечественной и зарубежной литературе

рассматриваются различные состояния и заболевания, включая и патологию

сердечно-сосудистой системы. Достаточно хорошо изучена вегетативная

дисфункция при таких заболеваниях как инфаркт миокарда, нестабильная

стенокардия, гипертоническая болезнь, некоронарогенные поражения миокарда

[50, 51, 55]. Показано, что наличие вегетативного дисбаланса с активацией

симпатического отдела вегетативной нервной системы и снижением защитного

вагусного контроля сердечной деятельности неблагоприятно сказывается на

состоянии коронарного кровотока у больных ИБС, способствуя усугублению

эндотелиальной дисфункции, спазму коронарных артерий и снижению порога

фибрилляции желудочков [55]. Все это в совокупности увеличивает риск

развития внезапной смерти аритмического генеза у данной категории пациентов

[55, 213, 290].

Нарушения вегетативной регуляции характерны и для больных

хроническим простатитом [100], в связи с чем в литературе различной

давности, включая и часть современных источников, часто встречаются такие

термины, как «простатоз», «простатоневроз», «нейровегетативная

простатопатия», «дефекационная простата», «вегетативный урогенитальный

29

комплекс», «простатический симптомокомплекс» [220]. Частыми жалобами

пациентов становятся повышенная потливость, кожная гиперестезия в паховых

областях, эмоциональная неустойчивость, склонность к покраснению лица при

любом волнении, учащенное сердцебиение. Пациенты отмечают чувство

неполноты вдоха, приступообразные головные боли, нарушения со стороны

желудочно-кишечного тракта, быструю утомляемость. Парасимпатическая

направленность вегетативных нарушений характеризуется снижением

артериального давления, брадикардией, потливостью, наличием стойкого

красного дермографизма, замедлением ритма дыхания. Наличие вегетативных

нарушений у больных хроническим простатитом, по данным И.Ф. Юнда и А.К.

Напреенко (1983), отмечается в 71,57% случаев. Длительное течение

заболевания и отсутствие коррекции вегетативных расстройств может

приводить к формированию различных форм неврозов и неврозоподобных

состояний. При длительном воспалительном процессе в предстательной железе

происходит "истощение" центра эрекции при продолжающемся возбуждении

центра эякуляции. Эту диссоциацию в работе спинальных половых центров

объясняют с позиции истериозиса, при этом воспалительный процесс в

предстательной железе является ирритативным очагом, который может вызвать

реактивный вегетативный синдром [82; 83].

Психопатологическая отягощенность выявляется примерно у 75%

пациентов, страдающих хроническим простатитом [82, 83]. При этом

психопатологическая отягощенность предшествует сексуальному расстройству,

а у части пациентов психоневрологическая симптоматика возникает при

длительном и неэффективном лечении простатита, что может усугублять

сексуальные расстройства у мужчин [152, 153]. Полученные данные убеждают в

необходимости более активно выявлять и оценивать изменения психического

статуса у больных ХП. Своевременная и направленная коррекция психических

расстройств при хроническом простатите позволяет предупредить развитие

30

более тяжелых психопатологических нарушений и успешнее лечить данное

заболевание [83].

По данным Б.Ю. Приленского (2003) от 20 до 70% больных ХП страдают

различными расстройствами психики: астенический, ипохондрический,

астенодепрессивный синдромы, которые существенно отягощают течение

хронического простатита. У таких пациентов нарушается сон, после чего на

протяжении дня сохраняются вялость, сонливость, снижение

работоспособности. Отмечаются вспыльчивость, раздражительность,

конфликтность. При астенодепрессивном синдроме у больных снижается

настроение, зачастую переживания связаны со снижением потенции,

уменьшением количества и качества эрекций. Из-за этого у пациентов может

развиться синдром навязчивых состояний, когда появляется страх неудачи перед

половым актом (невроз ожидания). Частые обострения болезни могут

приводить к развитию ипохондрической личности. В ряде исследований

показано, что при данном заболевании наиболее часто встречаются симптомы

легкой тревоги и депрессии в сочетании с повышенной раздражительностью и

сниженной самооценкой, что соответствует клинике дистимии и требует

разработки методов коррекции данных расстройств [206].

В настоящее время ведется активный поиск методов, позволяющих

оценить функциональное состояние вегетативной нервной системы и выявить

начальные проявления ее дисфункции.

Наиболее перспективным методом оценки регулирующего влияния

симпатических и вагусных воздействий на сердечный ритм в настоящее время

является исследование показателей вариабельности ритма сердца [22, 23, 76,

127, 163, 225, 226, 227, 228, 303, 321]. Физиологические механизмы

вариабельности ритма сердца основаны на том, что последовательный ряд

сердечных интервалов (R-R) отражает регуляторные влияния на синусовый узел

различных отделов вегетативной нервной системы [22, 235, 397, 398]. Таким

образом, вегетативная нервная система поддерживает оптимальный уровень

31

сердечно-сосудистой деятельности в зависимости от конкретных внешних и

внутренних условий.

На сегодняшний день существуют довольно большое количество методик

исследования вариабельности ритма сердца, классифицирующихся

следующим образом [127]:

1. Методы временного анализа (Time domain methods):

А. Статистические методы: (SDNN-квадратный корень дисперсии всех

интервалов RR и т.д.)

Б. Геометрические методы:

вычисление триангулярного индекса (HRV triangular index) и индекса

триангулярной интерполяции гистограммы интервалов R-R (TINN);

метод определения индекса «Святого Георга»;

метод оценки купола гистограммы по Л.Н. Лютиковой.

2. Анализ волновой структуры ритма сердца (частотный анализ, frequency

domain methods):

А. Спектральный анализ.

Б. Оценка ритмограммы:

визуально-логический анализ с выделением 6 классов ритмограмм по Д.И.

Жемайтите (модификация методики – 4 класса ритмограмм по Е.А. Березному);

анализ структуры мощности волн (HF%, LF%, VLF%);

3. Нелинейные методы анализа вариабельности ритма:

А. Показатели скаттерограммы (корреляционной ритмограммы),

Б. Методы анализа нелинейных хаотических колебаний кардиоритма

(детерминированный хаос, энтропия сердечного ритма и другие).

4. Вариационная пульсометрия по Р.М. Баевскому, включающая:

оценку показателей одномерного распределения;

оценку показателей двумерного распределения;

вычисление вторичных показателей одномерного распределения;

32

методы корреляционно-спектрального анализа.

Согласно стандартам Европейского общества кардиологов и Северо-

Американского общества электростимуляции и электрофизиологии 1996 года

анализ вариабельности ритма сердца рекомендуется проводить временными и

частотными методами, причём для длительных записей ЭКГ (24 часа)

предпочтение отдаётся временному анализу, а для коротких (5 минут) участков

ЭКГ - частотному [303].

Спектральный анализ ВРС основан на количественной характеристике

периодических изменений частоты синусового ритма с помощью специальных

математических методов (быстрое преобразование Фурье, реже

ауторегрессионный анализ). При этом последовательность синусовых

сокращений преобразуется в спектр мощности колебаний длительности

интервалов R-R, представляющих собой последовательность частот (в Гц),

характеризующих ВРС, каждой из которых соответствует определенная

плотность (амплитуда колебаний). При этом исследуется мощность (в мс2) в

пределах определенного частотного диапазона [127, 297, 303, 310, 338].

Временной анализ ВРС основан на статистическом анализе изменений

длительности последовательных интервалов R-R между синусовыми

сокращениями [127].

Сущность геометрического метода заключается в изучении закона

распределения кардиоинтервалов как случайных величин. При этом строится

вариационная кривая и определяются ее основные характеристики: Mo (Мода),

Амо (амплитуда моды), МхDMn (вариационный размах) [303, 336].

Область клинического применения анализа вариабельности сердечного

ритма довольно большая: этот метод применяется для ранней диагностики

вегетативной нейропатии, возникающей при диабетическом или алкогольном

поражении мелких нервных волокон [310], для оценки сохранности

вегетативной реактивности сердца при хронической сердечной недостаточности

[263], гипертрофии левого желудочка и при состояниях после трансплантации

33

сердца, при исследовании воздействия лекарственных средств и ряда других

вмешательств на автономную активность [303].

Наиболее изучены показатели ВРС у больных инфарктом миокарда,

нестабильной стенокардией, гипертонической болезнью [51, 55, 249, 297, 337,

357]. Так в работе G.Bigger и соавт. (1993) изучалась связь суточных

спектральных показателей вариабельности ритма сердца с отдалённым

прогнозом инфаркта миокарда. В этом исследовании оценивалась

прогностическая значимость показателей вариабельности ритма сердца, при

этом конечными точками явились смертность от всех причин, сердечная смерть

и смерть от аритмий за 2,5 года наблюдения. Установлено, что независимым

предиктором наступления смерти от любой из указанных выше причин

является: общая мощность спектра менее 2000 мс2, мощность в диапазоне ULF

(ультра низкая частота) менее 1600 мс2, в диапазоне VLF менее 180 мс2, в

диапазоне LF менее 35 мс2, в диапазоне HF менее 20 мс2 [248].

В работах отечественных и зарубежных ученых показано, что при

нестабильной стенокардии происходит активация симпатического звена

вегетативной нервной системы, что проявляется снижением абсолютного

большинства спектральных показателей вариабельности ритма сердца с

одновременным увеличением коэффициента LF/HF, отражающего

гиперсимпатикотонию. При этом пациенты с низкой ВРС имели наибольший

риск развития нефатального инфаркта миокарда и летальных исходов [55, 309].

В большинстве подобных исследований показано, что снижение спектральных

и временных параметров ВРС сопряжено с высоким риском развития

неблагоприятных исходов, включающих увеличение функционального класса

сердечной недостаточности, возникновение жизнеопасных нарушений

сердечного ритма и летальный исход [51, 55, 172, 227, 228, 263]. При этом

указывается, что наибольшей прогностической значимостью по коротким

участкам ЭКГ обладают спектральные показатели ВРС, а по длинным –

временные параметры [225, 226]. Исследований, посвященных изучению

34

вариабельности ритма сердца при хроническом простатите, в настоящее время

нет.

1.3. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии ранних сердечно-

сосудистых нарушений

Эндотелий имеет вес 1,5-1,8 кг и вырабатывает огромное количество

важнейших биологически активных веществ, являясь таким образом

гигантским паракринным органом, распределенным по всему человеческому

организму [100, 101]. Барьерная роль эндотелия сосудов заключается в

поддержании гомеостаза путем регуляции равновесного состояния

противоположных процессов - а) тонуса сосудов

(вазодилатация/вазоконстрикция); б) анатомического строения сосудов

(синтез/ингибирование факторов пролиферации); в) гемостаза (синтез и

ингибирование факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов); г) местного

воспаления (выработка про- и противовоспалительных факторов) [283, 333].

Известно, что каждая из четырех функций эндотелия, определяющая

тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения,

вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки, напрямую или

косвенно связана с развитием, прогрессированием атеросклероза, артериальной

гипертензии и ее осложнений [290]. Недавние исследования показали, что

надрывы бляшек, приводящих к инфаркту миокарда, отнюдь не всегда

происходят в зоне максимального стенозирования коронарной артерии, а часто

случаются в местах небольших сужений - менее 50% по данным

коронароангиографии. В связи с этим изучение роли эндотелия в патогенезе

сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) привело к пониманию, что эндотелий

регулирует не только периферический кровоток, но и другие важные функции.

Фактически, к концу XX века, а именно в 1998 году, после получения

Нобелевской Премии в области медицины Ф. Мурадом, Робертом Фуршготом и

Луисом Игнарро была сформирована теоретическая основа для нового

направления фундаментальных и клинических исследований в области АГ и

35

других ССЗ - разработки участия эндотелия в патогенезе АГ и других ССЗ, а

также способов эффективной коррекции его дисфункции. Под эндотелиальной

дисфункцией подразумевается дисбаланс между продукцией

вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов с

одной стороны (NO, простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип

натрийуретического пептида, эндотелиального гиперполяризующего фактора) и

вазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов с другой

стороны (эндотелин, супероксид-анион, тромбоксан А2, ингибитор тканевого

активатора плазминогена) [394]. В результате воздействия факторов сердечно-

сосудистого риска нарушается тонкий баланс между важнейшими функциями

эндотелия, что в конечном итоге реализуется в прогрессировании атеросклероза

и сердечно-сосудистых нарушениях. Главные факторы риска атеросклероза,

такие как гиперхолестеринемия [314, 389, 397], артериальная гипертензия [231,

285], сахарный диабет [314, 400], гипергомоцистеинемия [311],

сопровождаются нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации - как в

коронарном, так и в периферическом кровотоке. И хотя вклад каждого из этих

факторов в развитие атеросклероза до конца не определен, принципиальная

схема развития данного заболевания в настоящее время не подвергается каким-

либо серьезным сомнениям.

Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых

эндотелием, важнейшим является оксид азота – NO [78, 100, 154, 186, 215].

Открытие ключевой роли NO в сердечно-сосудистом гомеостазе было

удостоено Нобелевской премии в 1998 году. Сегодня - это самая изучаемая

молекула, вовлеченная в патогенез артериальной гипертензии и сердечно-

сосудистых заболеваний в целом. Достаточно сказать, что нарушенное

взаимоотношение ангиотензина-II и NO вполне способно определять развитие

артериальной гипертензии [162].

Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная

базальная выработка NO с помощью эндотелиальной NO-синтетазы (eNOS) из

36

L-аргинина. Это необходимо для поддержания оптимального базального тонуса

сосудов [389]. В то же время, NO обладает ангиопротективными свойствами,

подавляя пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов и моноцитов [334], и

предотвращая тем самым патологическую перестройку сосудистой стенки

(ремоделирование), прогрессирование атеросклероза. Оксид азота обладает

антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию и адгезию тромбоцитов,

эндотелиально-лейкоцитарные взаимодействия и миграцию моноцитов [326].

Таким образом, NO является универсальным ключевым ангиопротективным

фактором. При хронических заболеваниях, как правило, наблюдается снижение

синтеза NO. Причин тому достаточно много, однако ключевой момент - это

снижение синтеза NO, связанное с нарушением экспрессии или транскрипции

eNOS, в том числе метаболического происхождения, снижением доступности

запасов L-аргинина для эндотелиальной NOS [399], ускоренным метаболизмом

NO (при повышенном образовании свободных радикалов или их комбинацией)

[239, 383].

Известно, что NO уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию [327],

тормозит трансэндотелиальную миграцию моноцитов [353, 354], поддерживает

нормальную проницаемость эндотелия для липопротеидов и моноцитов [322],

ингибирует окисление ЛПНП в субэндотелии [244]. NO способен тормозить

пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток сосуда, а также синтез

ими коллагена [320]. Назначение ингибиторов NOS после сосудистой

баллонной ангиопластики или в условиях гиперхолестеринемии приводило к

гиперплазии интимы [257, 325], и напротив, применение L-apгинина или

доноров NO уменьшало выраженность индуцированной гиперплазии [385].

Оксид азота обладает антитромботическими свойствами, ингибируя

адгeзию тромбоцитов, их активацию и агрегацию, активируя тканевой

активатор плазминогена [24]. Появляются убедительные основания полагать,

что NO - важный фактор, модулирующий тромботический ответ на надрыв

бляшки [381]. Безусловно, NO является мощным вазодилататором,

37

модулирующим тонус сосудов, приводя к вазорелаксации опосредованно через

повышение уровня цГМФ, поддерживая базальный тонус сосудов и

осуществляя вазодилатацию в ответ на различные стимулы - напряжение сдвига

крови, ацетилхолин, серотонин [101].

Нарушенная NO-зависимая вазодилатация и парадоксальная

вазоконстрикция эпикардиальных сосудов приобретает особое клиническое

значение для развития ишемии миокарда в условиях умственного и физического

стресса или холодовой нагрузки. Учитывая тот факт, что перфузия миокарда

регулируется резистивными коронарными артериями, тонус которых зависит от

вазодилататорной способности коронарного эндотелия, даже при отсутствии

атеросклеротическнх бляшек, дефицит NO в коронарном эндотелии способен

привести к миокардиальной ишемии.

Оценка функции эндотелия осуществляется с помощью определения

оксида азота и его метаболитов. Снижение синтеза NO является главным в

развитии дисфункции эндотелия, однако нестабильность и короткий период

жизни молекулы резко ограничивают применение этого подхода. Поэтому

основным методом в настоящее время является определение стабильных

метаболитов NO в плазме или моче (нитратов и нитритов) [120, 123]. Наиболее

информативным способом оценки состояния эндотелия in vivo является

исследование эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии с

помощью инфузии ацетилхолина или серотонина, либо с использованием

венозно-окклюзионной плетизмографии, а также с помощью новейших методик

- пробы с реактивной гиперемией и применением ультразвука высокого

разрешения [221]. Кроме указанных методик, в качестве потенциальных

маркеров ДЭ рассматривается несколько субстанций, продукция которых может

отражать функцию эндотелия: тканевой активатор плазминогена и его

ингибитор, тромбомодулин, фактор фон-Виллебранда. В результате

многочисленных исследований показано, что улучшение функции эндотелия

предшествует регрессу структурных атеросклеротических изменений [278, 295].

38

Прием антиоксидантов (витамин Е, С) способствует коррекции функции

эндотелия и тормозит утолщение интимы сонной артерии [240, 279].

Физические нагрузки улучшают состояние эндотелия даже при сердечной

недостаточности [305]. Улучшение контроля гликемии у больных с сахарным

диабетом само по себе уже является фактором коррекции ДЭ [277], а

нормализация липидного профиля у пациентов с гиперхолестеринемией

приводила к нормализации функции эндотелия [397], что значительно

уменьшало частоту острых сердечно-сосудистых событий.

Фактор фон-Виллебранда является еще одним из показателей функции

эндотелия. Впервые в качестве маркера эндотелиальной дисфункции данный

параметр был использован B. Boneu и соавт. в 1975 году [280]. Благодаря

наличию трех активных центров в составе этого белка, два из которых

связываются с рецепторами тромбоцитов (GPIb), а один – с субэндотелием или

коллагеновыми волокнами, фактор фон-Виллебранда обеспечивает адгезию

тромбоцитов на субэндотелиальном матриксе поврежденных сосудов. Кроме

того, он осуществляет транспорт VIII фактора свертывания крови, предохраняя

его от разрушения, участвует в образовании мостиков через рецепторы

GPIIb/IIIa при активации тромбоцитов [17]. Необходимо отметить, что синтез

фактора фон-Виллебранда осуществляется с некоторым избытком, при этом

часть данного белка, не участвующего в процессах гемостаза, накапливается во

внутриклеточных органеллах клеток эндотелия (тельцах Weibel-Palade), откуда

могут освобожаться сильно полимеризованные гигантские молекулы vWF,

которые способны стимулировать адгезию и агрегацию тромбоцитов. В

условиях гемодинамических сдвигов (при артериальной гипертензии, в

стенозированной артерии) vWF меняет свою глобулярную конфигурацию на

волокнистую [384]. Основными биологически активными веществами,

стимулирующими выход vWF из органелл клеток эндотелия, являются

эндотоксин, гистамин, тромбин, интерлейкин 1, фактор некроза опухоли α.

39

Рядом авторов показано, что уровень фактора фон-Виллебранда связан с

возрастанием тяжести поражения коронарных артерий у больных ИБС [142].

В настоящее время еще одним из маркеров неблагоприятного прогноза

сердечно-сосудистых заболеваний является гипергомоцистеинемия [300, 342,

359, 382]. Гомоцистеин является продуктом превращения одной из восьми

незаменимых аминокислот - метионина. В свою очередь из гомоцистеина в

дальнейшем может образовываться другая аминокислота, цистеин, не входящая

в число незаменимых аминокислот. Избыток накапливающегося в организме

гомоцистеина может обратно превращаться в метионин. Кофакторами

ферментов метаболических путей метионина в организме выступают витамины,

самыми важными из которых являются фолиевая кислота, пиридоксин (витамин

B6), цианокобаламин (витамин B12) и рибофлавин (витамин B2).

Одной из возможных причин накопления гомоцистеина в организме

является снижение активности фермента 5,10-метилентетрагидрофолат-

редуктаза (MTHFR), в норме обеспечивающего превращение фолиевой кислоты

в ее активную форму [365, 393]. В течение жизни уровень гомоцистеина в крови

постепенно повышается. До периода полового созревания уровни гомоцистеина

у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В период

полового созревание уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л, у

мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек. У взрослых уровень

гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/мл, у мужчин этот показатель

обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно

возрастает, причем у женщин скорость этого нарастание выше, чем у мужчин.

Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют

снижением функции почек, а более высокие уровни гомоцистеина у мужчин —

большей мышечной массой. Уровень гомоцистеина в крови может повышаться

по многим причинам. Одним из факторов является повышенное поступление

метионина с пищей и витаминодефицитные состояния. Предрасполагающими к

гипергомоцистеинемии факторами могут быть недостаток фолиевой кислоты и

40

витаминов группы В [307]. Предполагается, что курение и потребление

больших количеств кофе предрасполагает к гипергомоцистеинемии, вследствие

чего у этой категории людей значительно повышен риск развития сосудстых

катастроф. Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни,

что, вероятно, связано с застоем крови в большом круге кровообращения и

склонностью к гиперкоагуляции. Умеренные физические нагрузки, напротив,

способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии

[282]. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень

гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту

гомоцистеина в крови. На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда

лекарств. Механизм их действия может быть связан с влиянием на действие

витаминов, на продукцию гомоцистеина, на функцию почек и на уровень

гормонов. Особое значение имеют метотрексат (антагонист фолиевой кислоты),

противосудорожные препараты (фенитоин), метформин и антагонисты H2-

рецепторов, влияющие на всасывание витамина B12, эуфиллин (подавляет

активность витамина B6). На уровень гомоцистеина может неблагоприятно

влиять прием гормональных контрацептивов.

Еще одним фактором, способствующим повышению уровня

гомоцистеина, являются некоторые сопутствующие заболевания,

сопровождающиеся витаминодефицитным состоянием и заболевания почек с

хронической почечной недостаточностью [280, 366, 387]. Заболевания

щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы могут способствовать

значительному росту уровня гомоцистеина в крови.

История изучения метаболизма гомоцистеина начинается в 1932 г., когда

De Vigneaud открыл гомоцистеин как продукт деметилирования метионина.

Через несколько лет был открыт и второй путь метаболизма гомоцистеина —

транссульфурация. В 1962 г. был открыт синдром гомоцистеинурии

(гомоцистеин в моче), связанный с дефицитом фермента цистатионин синтазы.

41

При данном заболевании отмечаются умственная отсталость, деформации

костей, смещение хрусталика, прогрессирующие сердечно-сосудистые

заболевания и очень высокая частота тромбоэмболии. Kilmer McCully

углубленно изучал больных с высокими уровнями гомоцистеина в крови и

обнаружил связь гипергомоцистеинемии с развитием тяжелых сосудистых

заболеваний. Эти исследования послужили основой предложенной им в 1975 г.

гомоцистеиновой теории атеросклероза, основанной на предположении о

существовании связи между уровнем гомоцистеина, витаминной

недостаточностью и заболеваниями сердца. Исследования последних лет

подтвердили и углубили гомоцистеиновую теорию риска развития сердечно-

сосудистых нарушений [259, 329, 340, 345, 361, 400]. Ежегодно появляются

десятки публикаций, посвященных разным сторонам этой проблемы. В

частности, результаты исследования European Collaborative Study показали, что

гипергомоцистеинемия представляет собой независимый фактор риска

заболеваний сердечно-сосудистой системы [300, 342, 359, 382].

Гипергомоцистеинемия вследствие ряда патогенетических механизмов

способствует развитию эндотелиальной дисфункции. Так, в процессе окисления

сульфгидрильных групп гомоцистеина образуются реактивные субстанции

кислорода, оказывающих токсическое воздействие на эндотелиальные клетки.

Эти соединения снижают биодоступность оксида азота, приводят к

ингибированию его вазодилатирующего эффекта и влияют на чувствительность

тканей к нему [219, 306]. В условиях гипергомоцистеинемии снижается синтез

простациклина, происходит накопление в мембранах клеток и межклеточном

пространстве липопротеинов низкой и очень низкой плотности и их

окисленных форм, а также снижается синтез серосодержащих гликозаминов,

что приводит к снижению эластичности стенок сосудов, приводя к

вазоконстрикции [19, 20]. Гомоцистеин воздействует также и на процессы

тромбообразования. С одной стороны, повреждение эндотелия способствует

активации некоторых факторов гемостаза, с другой - гомоцистеин ингибирует

42

экспрессию тромбомодулина на поверхности клеток. Кроме того, гомоцистеин

нарушает функцию тканевого активатора плазминогена, блокируя его

связывание с эндотелиоцитами, увеличивает сродство липопротеина (а) с

фибрином, а также ингибирует функцию естественных антикоагулянтов

(антитромбина III и протеина C), повышая активность тромбина и вероятность

тромбообразования [192]. Гомоцистеин способен стимулировать некоторые

факторы свертывания крови — V, X и XII [19, 28, 169, 182, 204, 217]. Таким

образом, гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на

механизмы, участвующие в регуляции сосудисто-тромбоцитарного гемостаза,

обмена липидов, коагуляционного каскада, что повышает риск раннего

развития таких сосудистых катастроф как инфаркт миокарда и мозговой

инсульт [296, 375].

Исследования, посвященные оценке маркеров эндотелиальной функции

при хроническом простатите немногочислены. Так, в исследовании А.В.

Шангичева (2009) показано, что у пациентов с невоспалительной формой

хронического абактериального простатита в крови отмечается снижение

продукции оксида азота, а в группе больных воспалительной формой, напротив,

его увеличение, наряду с повышением активности NO-синтазы [210]. Это

позволило авторам предположить, что увеличение содержания оксида азота

приводит к накоплению супероксида и увеличению образования

пероксинитрита в крови и секрете простаты, увеличивая проницаемость

сосудов и нарушая градиентность гематопростатического и гемотестикулярного

барьеров. Следует предположить, что патологическое действие избытка оксида

азота и его метаболитов носит не только местный, но и системный характер,

вовлекая в патологический процесс эндотелиальную выстилку сосудов

большинства органов и систем.

Известно, что одним из основных клинических синдромов хронического

простатита является синдром вегетативной дисфункции, характеризующийся

гиперсимпатотонией и снижением защитной вагусной активности сердечной

43

деятельности. Гиперактивность симпатической нервной системы приводит к

изменению скорости кровотока (увеличению напряжения сдвига), увеличению

активности тромбоцитарных агентов (серотонина, аденозиндифосфата,

тромбина), а также активации биологически активных веществ,

циркулирующих в крови и продуцируемых эндотелием (катехоламины,

вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, гистамин и др.). Все эти процессы

являются ключевыми механизмами развития дисфункции эндотелия. В этой

связи представляет интерес выявление маркеров эндотелиальной дисфункции у

больных хроническим простатитом.

1.4. Атеросклероз: роль инфекции, гормональных, иммунных и

липидных нарушений.

В последнее десятилетие основным направлением в изучении

атеросклероза является исследование самых ранних стадий атерогенеза,

которые еще не сопровождаются клинической симптоматикой [130]. На

сегодняшний день существуют несколько теорий развития атеросклероза и его

роли в механизмах старения, одна из которых — нейроэндокринная

(гормональная) теория. Тезис, выдвинутый в рамках нейроэндокринной теории,

гласит: уровень гормонов падает не потому, что мы стареем, а стареем мы

потому, что снижается уровень гормонов. К гормонам, дефицит которых

приводит к старению, относится и мужской половой гормон — тестостерон.

Тестостерон - стероидный гормон из группы андрогенов, вырабатываемый

главным образом яичками (90%), а также надпочечниками (10%), у женщин – в

яичниках и плаценте. В юношеском возрасте тестостерон вызывает развитие

вторичных половых признаков, таких как увеличение пениса и яичек, развитие

лобкового и подмышечного оволосения, рост волос на лице, увеличение

мышечной массы и силы; регулирует сперматогенез и половое поведение, а

также оказывает влияние на азотистый, фосфорный обмен, на образование

кровяных клеток, чувствительность организма к глюкозе, липидный состав

крови.

44

Структура тестостерона была расшифрована Леопольдом Ружичкой в 1935

году, а в 1939 году он вместе с Адольфом Бутенандтом получил Нобелевскую

премию за работу, связанную с открытием основных свойств тестостерона.

Последний может метаболизироваться по двум направлениям: с образованием

эстрадиола (Е2) с утратой андрогенных свойств и 5 -восстановленных

метаболитов, когда образуются андрогены более активные, чем сам

тестостерон. Суточная экскреция тестостерона у мужчин колеблется в пределах

5-7 мг. Нормальный уровень тестостерона в крови здорового мужчины

колеблется от 12,5 до 40,6 нмоль/л. При этом только 2% тестостерона

циркулирует в свободной форме, 44% транспортируется глобулином,

связывающим половые стероиды и 54% - альбумином. Биологически активен

только свободный тестостерон и его части, непрочно связанной с альбумином.

Биологическое действие тестостерона наиболее специфично проявляется в

тканях-мишенях, где происходит его избирательное накопление: в клетках

семенных канальцев, придатке яичка, предстательной железе, семенных

пузырьках, гипоталамусе, матке, овариальных фолликулах. Синтез и секреция

тестостерона регулируются лютеинизирующим и фолликулостимулирующими

гормонами гипофиза [60]. Согласно данным А. Я. Кравченко (2008) у мужчин,

как и у женщин, процесс постепенного снижения синтеза половых гормонов в

организме является естественным [98]. В результате проведенного

Массачусетского Исследования Старения Мужчин (ММАS) установлено, что

количество общего тестостерона снижается с 30-35 летнего возраста на 0,8%, а

свободного тестостерона и связанного с альбумином – на 2% в год [151].

Параллельно снижению тестостерона с возрастом увеличивается уровень

гормона связывающего половые стероиды (ГСПС) на 1,6% в год, участвуя в

снижении свободной (наиболее биологически активной) фракции тестостерона.

Концентрация ГСПС повышается при заболеваниях печени, при

тиреотоксикозе. Это также приводит к снижению уровня свободного

тестостерона [151]. В некоторых случаях уменьшение активности синтеза

45

тестостерона происходит быстрее и реакция организма на этот процесс может

сопровождаться рядом патологических проявлений, которые ранее

определялись термином “мужской климакс” [38, 41]. Данное состояние

встречается примерно у 10% мужчин. В настоящее время понятие “мужского

климакса” нельзя считать корректным, поскольку у мужчин отсутствует столь

резкое, как у женщин, падение уровня гормонов, а репродуктивная функция в

некоторых случаях сохраняется до глубокой старости.

Существует множество терминов для обозначения процессов,

происходящих в мужском организме с возрастом: пенопауза, виропауза,

андропауза, “частичный андрогенодефицит пожилых мужчин” (PADAM – partial

androgen deficiency in aging male), недостаточность андрогенов у мужчин

зрелого возраста” (ADAM–Androgen Deficiency in the Aging Male), возрастной

гипогонадизм (LOH – Late Onset Hypogonadism) [41, 64]. Основными

симптомами гипогонадизма являются сексуальные, психоэмоциональные и

вегетососудистые проявления. Сексуальные симптомы: снижение либидо,

ухудшение качества и частоты эрекции, особенно ночной, трудности

достижения и снижение интенсивности оргазма, уменьшение чувствительности

полового члена [260, 347]. Снижение или потеря сексуального влечения, а

также ухудшение эрекции могут быть единственными проявлением возрастного

андрогенного дефицита у мужчин [64, 65]. Психоэмоциональные и

поведенческие нарушения (пониженный эмоциональный фон, плохое

настроение вплоть до депрессий, снижение умственной и физической

работоспособности, ухудшение памяти, повышенная сонливость в дневное

время и нарушения ночного сна, ослабление памяти и внимания, бедность

эмоций, чувство страха). Вегето-сосудистые проявления (нестабильность АД со

склонностью к гипертензии, сердцебиения, боли в сердце, мигренозные

головные боли, повышенная потливость, головокружения, приливы жара,

частые запоры). Нарушения обмена веществ (увеличение относительной массы

жировой ткани и уменьшение мышечной массы и силы мышц, снижение

46

физической выносливости, снижение темпа роста волос, атрофия кожи, анемия,

повышенная ломкость костей или остеопороз) [32, 33]. Конечно, у одного

человека чаще всего имеют место не все проявления андрогенодефицита.

Однако, начало и развитие этого состояния может привести к значительному

ухудшению качества жизни и преждевременному старению. Учёными

достоверно доказано увеличение относительного риска развития сахарного

диабета, инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, внезапной

остановки сердца у мужчин с гипогонадизмом [7, 38]. При снижении уровня

тестостерона развивается целый комплекс компенсаторно-приспособительных

реакций, затрагивающий различные уровни эндокринной регуляции организма.

Известно, что под влиянием андрогенов повышается толерантность к

физическим нагрузкам, усиливается вазодилатация за счет модулирования

активности К-каналов, происходит улучшение коронарного кровотока,

снижается уровень фибриногена, повышается уровень антитромбина III. Так, в

частности, в ряде исследований был подтвержден тот факт, что уровень

свободного тестостерона имеет прямую зависимость от уровня

антиатерогенных фракций липидов (ЛПВП) и обратную - с атерогенными

фракциями (ЛПНП, ТГ). Косвенно влияние уровня тестостерона на

выраженность атеросклеротических изменений сосудов было подтверждено в

Роттердамском исследовании, где было обнаружено, что у мужчин уровень

эндогенного тестостерона находится в обратной связи с выраженностью

кальцификации брюшного отдела аорты, отражающей степень

атеросклеротического поражения интимы. В работе Phillips и соавт. (1994) была

получена обратная зависимость между уровнем свободного тестостерона и

степенью окклюзии коронарных артерий по данным коронароангиографии

[357]. Еще одним подтверждением взаимосвязи уровня тестостерона и

липидных нарушений могут служить исследования, в которых отмечается

положительная динамика атерогенных (общий холестерин, ЛПНП, апопротеин

47

В, ТГ) и антиатерогенных (ЛПВП) фракций липидов под влиянием терапии

андрогенами (Zgliczynski S., 1996).

Тестостерон, метаболизируясь по двум путям, в первом случае

восстановливается с помощью 5α-редуктазы до 5α-дигидротестостерона, а во

втором – до 17β-эстрадиола. С увеличением активности последнего метаболита,

происходит цепь патологических изменений, начинающихся с усиления синтеза

соматотропного гормона и заканчивающихся развитием толерантности тканей к

глюкозе, повышением уровня инсулина и формированием

инсулинорезистентности [386]. Инсулинорезистентность и повышение уровня

инсулина в крови приводят к дислипопротеинемии, особенно повышая уровень

ТАГ, так как избыток инсулина стимулирует липогенез и синтез ЛПОНП в

печени. Поэтому в ряде исследований назначение препаратов тестостерона

больным сахарным диабетом снижало инсулинорезистентность этих пациентов

и увеличивало эффективность проводимой сахароснижающей терапии [242,

380].

Существует мнение, что низкий уровень тестостерона и клинические

симптомы дефицита андрогенов могут быть ранними признаками повышения

риска метаболического синдрома. Так, в исследовании MMAS (Massachusetts

Male Aging Study) показано повышение частоты метаболического синдрома у

мужчин с гипогонадизмом, особенно в среднем возрасте [292]. Это

исследование подтверждается и тем фактом, что недостаток тестостерона

влияет на формирование инсулинорезистентности и дислипидемии -

составляющими метаболического синдрома [382]. Кроме того, повышение

уровней 5α-дигидротестостерона и 17β-эстрадиола считается ведущим в

патогенезе развития доброкачественной гиперплазии и рака предстательной

железы [109, 110].

Ведущим механизмом развития многих сердечно-сосудистых заболеваний

является дисфункция эндотелия. Гипогонадизм может служить фактором риска

развития дисфункции эндотелия. В эксперименте на крысах обнаружено, что

48

кастрация и введение антагонистов 5α-редуктазы, нарушающих превращение

тестостерона в его биологически активную форму дигидротестостерон,

сопровождается выраженными изменениями в эндотелиальных клетках [255].

При микроскопическом исследовании эндотелиальные клетки были

сморщенными, их форма была изменена, а межклеточные соединения

нарушены. Кроме того, многие эндотелиальные клетки были покрыты

эритроцитами. Предполагается, что тестостерон и другие андрогены

стимулируют пролиферацию в костном мозге предшественников

эндотелиальных клеток, а также их выход в кровоток и соединение с областями

дефектов эндотелия. Кроме того, активная форма тестостерона -

дигидротестостерон - также стимулирует пролиферацию самих эндотелиальных

клеток сосудов [263, 264].

Тестостерон влияет на выделение эндотелиальными клетками различных

пара- и аутокринных медиаторов, а также цитокинов. В частности, показано,

что гипогонадизм сопровождается повышением уровня эндотелина-1,

оказывающего выраженное вазоконстрикторное действие [323]. Лечение

препаратами тестостерона сопровождалось снижением концентрации данного

вещества. Тестостерон также подавляет синтез в эндотелии многих цитокинов,

негативно влияющих на функцию эндотелиальных клеток [270].

Мнения о влиянии тестостерона на систему гемостаза и риск развития

тромбоза сосудов в настоящее время является противоречивыми. G.S.

Ferenchick и соавт. (1991) выявили повышенный риск тромбоза у спортсменов,

принимающих андрогены, в то же время А. Mohamed и соавт. (1998) выявили

отрицательную связь между уровнями свободного тестостерона и фибриногена.

В работе К.Н. Керимовой и соавт. (2012) было показано, что у мужчин моложе

40 лет, перенесших инфаркт миокарда, снижение уровня тестостерона

сопровождалось повышением уровня фибриногена, что может указывать на то,

что тестостерон до определенного возраста положительно действует на

49

регуляцию уровня фибриногена и снижает риск тромбоза в различных

сосудистых бассейнах [89].

Доказано, что гипогонадизм ассоциирован с повышенной

заболеваемостью и смертностью [7, 38, 41]. Так, итальянским ученым Antonio

Aversa было показано, что общая смертность у мужчин (850 человек) со

стойким снижением уровня тестостерона ниже 8,7 нмоль/л оказалась выше, чем

у мужчин с нестойким снижением; самая низкая смертность была у мужчин с

нормальным уровнем тестостерона. В исследовании MMAS, в которое было

включено 3500 мужчин (наблюдение в течение 17 лет), при уровне общего

тестостерона ниже 7 нмоль/л наблюдалось повышение риска общей

смертности, а также смертности от рака и сердечно-сосудистых заболеваний, по

сравнению с мужчинами с уровнем тестостерона 14,2-17,5 нмоль/л [292].

Профессором Ridwan Shabsigh описано популяционное исследование с

участием мужчин, подвергнутых лечению агонистами гонадотропин-рилизинг

гормона для подавления синтеза андрогенов при раке предстательной железы. У

этих мужчин показано достоверное повышение риска развития сахарного

диабета, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда и внезапной смерти.

Еще в 1930 году было показано, что артериальная гипертония чаще

развивается у мужчин со снижением половой функции, а терапия

тестостероном оказывает мощное гипотензивное действие. В современном

исследовании Tromso Study на 1548 мужчинах в возрасте 25-84 лет показано,

что уровень общего тестостерона и ГСПС имеют обратную зависимость от

уровня систолического АД. Также выявлена взаимосвязь концентрации общего

тестостерона и массы миокарда левого желудочка [11].

Встречаемость андрогенного дефицита повышается при комбинации

артериальной гипертензии с сахарным диабетом и ожирением [33, 315]. В

середине прошлого века была показана взаимосвязь между назначением

гормонозамещающей терапии и уменьшения функционального класса

стенокардии [33]. В исследовании M.D. Jaffe (1977) продемонстрировано

50

уменьшение депрессии сегмента ST под влиянием тестостерона у пациентов с

ИБС. При хронической сердечной недостаточности применение препаратов

тестостерона улучшало ряд гемодинамических показателей по данным ЭхоКГ

(усиление сердечного выброса, уменьшение постнагрузки на левый желудочек),

уменьшало функциональный класс ХСН [33]. Согласно клиническим

рекомендациям 2006 года, опубликованным под редакцией Н.А. Лопаткина,

перечень исследований при эректильной дисфункции, которая может быть

проявлением, в том числе и возрастного андрогенодефицита, должен включать:

общий анализ крови и мочи; при подозрении на заболевание простаты – УЗИ и

анализ секрета предстательной железы; биохимический анализ крови:

определение СРБ, глюкозы крови, липидного профиля (общий холестерин,

ЛПНП, ЛПОНП, ТГ, α-ЛП. апоВ), АСТ, АЛТ, креатинина; определение уровня

тиреотропного гормона, пролактина, тестостерона, ГСПС, ЛГ, ФСГ, эстрадиола,

ПСА [110]. Учитывая тот факт, что одной из причин эректильной дисфункции

может служить дефицит тестостерона, обследование всех мужчин с данной

патологией должно начинаться с определения уровня тестостерона, а для

дифференциальной диагностики гипофизарного генеза дефицита тестостерона

– определение концентрации пролактина, гонадотропинов и ТТГ [32, 332, 350].

Эталонным лабораторным методом определения уровня общего тестостерона

является газовая хроматография. Учитывая отсутствие достаточно точного

метода определения свободного тестостерона (в том числе и методика его

определения в слюне), в настоящее время рекомендуется это делать путем

расчета по специальным графикам-номограммам, где необходимо знать уровень

общего тестостерона и ГСПС. При этом кровь для исследования должна

забираться в утренние часы с 8-11 часов (учитывая циркадность секреции

данного гормона), перед исследованием пациент должен исключить физические

нагрузки и курение. Для облегчения диагностической процедуры создано

множество анкет. Одним из наиболее простых и популярных опросников

является ADAM (Androgen Deficiency in Aging Males questionnaire),

51

включающий 10 вопросов, при положительном ответе на любые 3 вопроса

возможно заподозрить дефицит тестостерона.

Предстательной железе принадлежит важная роль в трансформации

тестостерона в его активную форму – дегидротестостерон, функция которого

заключается в регуляции секреции простаты и защите предстательной железы

от инфекции. Известно, что возникающие при хроническом простатите физико-

химические сдвиги в предстательной железе приводят к снижению андрогенной

насыщенности организма с одновременным повышением эстрогенной

активности яичек, при этом синтез андрогенов смещается в сторону менее

активного гормона - андростендиона. Снижение концентрации тестостерона

ослабляет продукцию секрета простатой и снижает ее противомикробную

функцию, поддерживая в ней хронический воспалительный процесс. В этом

случае только назначение препаратов тестостерона может прервать

патогенетический круг и предотвратить рецидивирующее воспаление

предстательной железы [113, 146]. Е.П. Завадецкая и соавт. (1985), изучавшие

содержание половых гормонов у больных с различными формами хронического

простатита, выявили у всех больных снижение уровня тестостерона. При всех

формах оказалось значительно увеличенным содержание лютеотропного

гормона, а при паренхиматозном простатите отмечено повышение уровней

фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола [73]. В работе Б.М. Касымова

(2005) было показано, что у 46,5% обследованных им больных хроническим

простатитом был снижен уровень тестостерона в сыворотке крови, что часто

сопровождалось нарушением половой функции [88]. Тем не менее, работ,

посвященных влиянию приобретенного андрогенодефицита на развитие ранних

кардиогемодинамических нарушений у молодых мужчин с хроническим

простатитом, в литературе не найдено.

Известно, что процессы атерогенеза тесно связаны с воспалением [72, 90,

98, 102, 179, 209, 268, 279, 301, 319]. В атероме обнаружены клетки, которые

играют огромную роль в этом процессе и вырабатывают провоспалительные

52

цитокины – ФНОα, ИЛ-1β [392]. Показано, что при снижении концентрации

тестостерона, высокие уровни ФНОα, ИЛ-1β сочетаются с угнетением синтеза

TGF – фактора, подавляющего Th1-иммунный ответ. Данные изменения

сопровождаются повышением ряда цитотоксических факторов клеточного

иммунитета. ФНОα, гидролазы, компоненты комплемента, активные формы

кислорода активируют цитолитические свойства моноцитов, макрофагов,

нейтрофилов, NK-клеток. Цитокиновая агрессия способствует повреждению

эндотелия и запуску, либо прогрессированию атерогенеза [102, 179, 209, 230,

268, 279, 301, 319]. Известно, что активированные эндотелиальные клетки

способны экспрессировать различные цитокины – ИЛ-1, ФНО-α, а также

хемокины и факторы роста. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО-α)

играют ключевую роль в привлечении лейкоцитов к эндотелию, увеличивают

связывание эндотелиоцитов с ЛПНП, изменяют гомеостатические свойства

эндотелия, способствуя формированию протромботического статуса [102, 128].

В ряде работ показана роль цитокиновой агрессии в патогенезе

бессимптомного атеросклероза [112, 207, 208], острых и хронических форм

ИБС [75, 94, 401, 402], острого алкогольного поражения сердца [56, 57],

хронической сердечной недостаточности [141, 197, 203], сахарного диабета 2

типа [9], гиперлипидемии [102, 207, 208], подагры [105, 194], артериальной

гипертензии [95, 224].

Немаловажное значение в повреждении кардиомиоцитов и развитии

сердечной недостаточности играет ФНО-α [102, 137]. Основным

патогенетическим механизмом действия данного цитокина на сердечную

мышцу является подавление сократительной способности миокарда, дилатация

камер сердца, нарушение эндотелийзависимой дилатации артериол и усиление

апоптоза кардиомиоцитов. Известно, что интактное сердце не синтезирует

цитокины. Вместе с тем, как показывают экспериментальные исследования,

продукция цитокинов кардиомиоцитами возможна, причем количество

производимого цитокина находится в прямой зависимости от уровня

53

“диастолического стресса”, то есть от уровня диастолического давления в левом

желудочке [134].

В последние годы большое внимание уделяется роли цитокинов,

являющихся факторами местного и системного воспаления, в патогенезе

хронического простатита [113]. При наличии у больных ХП абдоминального

ожирения повышение уровня провоспалительных цитокинов является

следствием их избыточного синтеза в адипоцитах [214]. В свою очередь

цитокины способствуют активации условно патогенной флоры, а также

вторичному абактериальному воспалению ткани предстательной железы. В

работе М.Н. Шатохина (2012) установлено, что при хроническом

абактериальном простатите повышаются показатели адаптивного иммунитета,

оксидантного статуса при отсутствии изменений функциональной активности

нейтрофилов периферической крови. При бактериальной форме хронического

простатита выявлено еще более значительное повышение лабораторных

показателей адаптивного иммунитета при снижении врожденного [211]. В

исследовании Е.В. Репина (2009) показано, что при хроническом бактериальном

и абактериальном простатите с длительностью заболевания более 2 лет

выявляются однотипные изменения, выражающиеся в угнетении

интенсивности свободно-радикальных процессов, изменении

субпопуляционного состава лимфоцитов крови, дисфункции клеток

моноцитарно-макрофагальной системы, истощении компонентов системы

комплемента, повышении уровня циркулирующих иммунных комплексов, что

характерно для гипореактивного состояния различных звеньев иммунной

системы, ведущего к длительно текущему воспалению в предстательной

железе. При исследовании эякулята у больных хроническим простатитом

выявлен цитокиновый дисбаланс, проявляющийся относительным

преобладанием противовоспалительных цитокинов над провоспалительными и

снижением содержания секреторного IgA [160].

54

В повышенных концентрациях цитокины, являясь медиаторами

воспаления, вызывают воспалительную реакцию в эндотелии сосудов,

впоследствии приводя к апоптозу гладкомышечных клеток, деградации

фибрина, активации тромбоцитов и нарушению микроциркуляции в системном

кровотоке [34, 35, 36, 103, 104, 171].

Таким образом, учитывая приведенные факты, можно предполагать, что

длительное существование андрогенодефицита при хроническом простатите

приводит к повышению уровня цитокинов - маркеров воспаления, способствуя

развитию эндотелиальной дисфункции и более быстрому прогрессированию

атеросклероза.

Одним из основных звеньев атерогенеза является дислипидемия,

характеризующаяся повышением содержания в крови атерогенных фракций

(ЛПНП, ЛПОНП, ТАГ, АпоВ, ЛПа) наряду со снижением антиатерогенных

фракций (ЛПВП, АпоА) [124]. Однако сам по себе факт повышения отдельных

фракций липопротеидов в сыворотке крови играет сомнительную роль в

возникновении и агрессивном росте атеросклеротической бляшки в стенке

сосуда. Результатами последних исследований в лаборатории атеросклероза им.

Н.Н. Аничкова показано, что большое значение в раннем атерогенезе придается

модифицированным (перекисно-модифицированным) апоВ-содержащим

липопротеинам низкой плотности (мЛПНП) и их взаимодействию с

эндотелиальными клетками сосудистой стенки [130]. Трансформация нативных

ЛПНП в мЛПНП осуществляется путем их гликозилирования, сиалилирования

и перекисного окисления. Модифицированные ЛПНП и повышенная

проницаемость для них артериальной стенки достаточны для инициации

процессов атерогенеза в интиме артерий, однако этот процесс может

развиваться только в присутствии клеток воспаления. Модифицированные

ЛПНП поступают в стенку артерий в роли антигенов и аутоиммунных

комплексов, на этом принципе построена аутоиммунная теория атеросклероза.

В исследовании А.Н. Климова (2003) у больных атеросклерозом более чем в

55

90% случае в крови был обнаружен аутоиммунный комплекс мЛПНП-IgG (ЛП-

АТ) [93].

В литературе достаточно широко освещены изменения, происходящие в

жирнокислотном составе сывороточных липидов, при таких заболеваниях как

ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, острое алкогольное

поражение сердца, у женщин в постменопаузе [14, 43, 44, 51, 56, 57, 107, 108,

403] и практически нет подобных сведений относительно хронического

простатита.

Основными источниками энергии в нашем организме являются углеводы

и липиды [25, 91, 138]. Среди утилизируемых углеводов наибольший вклад в

образовании богатых энергией связей принадлежит глюкозе и лактату, а среди

липидов – жирным кислотам [192]. Оптимальное соотношение между

окислением жирных кислот и углеводов обеспечивает нормальную

сократительную способность миокарда. Известно, что основным источником

энергии для миокарда являются жирные кислоты [133]. Это связано с их

большей энергоемкостью по сравнению с другими субстратами. Так, при

утилизации 1 моль жирных кислот (в пересчете на пальмитат) образуется 129

молекул АТФ, в то время как при окислении 1 моль глюкозы – только 38

молекул АТФ. В норме окисление жирных кислот покрывает 70-80%

энергетической потребности сердечной мышцы [138].

Жирные кислоты, захватываемые кардиомиоцитами, образуются из

свободных жирных кислот, связанных с альбуминами плазмы. В цитоплазме

под воздействием ацилКоА-синтетазы жирные кислоты превращаются в

длинные цепи ацилКоА, которые с помощью карнитинтрансферазы переносятся

внутрь митохондрий. В них длинные цепи ацилКоА подвергаются бета-

окислению с образованием ацетилКоА, который затем включается в цикл

Кребса, где происходит его окисление для образования АТФ [25, 91].

Избыток СЖК вызывает целый ряд неблагоприятных эффектов, а именно

повышение потребления миокардом кислорода, разобщение окислительного

56

фосфорилирования и биологического окисления, торможение

митохондриальных ферментов и снижение скорости энергообеспечения

мышечного сокращения [133, 245].

В результате накопления больших количеств СЖК проявляется их

способность нарушать посредством дестабилизации мембранных ферментных

систем функционирование в кардиомиоцитах калий-натриевого насоса. Это в

значительной мере изменяет клеточную проницаемость для ионов калия, что

создает условия для возникновения электрофизиологических нарушений по

типу re-entry [46, 48].

Жирные кислоты в избыточных концентрациях способны нарушать

упорядоченное расположение фосфолипидов клеточных мембран, что

способствует активации процессов перекисного окисления липидов [138]. В

результате увеличивается проницаемость клеточных мембран для ионов Са,

избыток которого в клетке активирует фосфолипазы. Данные процессы играют

большую роль в повреждении клеточных мембран, гибели кардиомиоцитов и

возникновении некоронарогенных участков повреждения миокарда [121].

Свободные жирные кислоты ингибируют синтез простациклина, угнетая тем

самым дезагрегантные и вазодилатирующие свойства сосудистой стенки [142].

Имеются сообщения о влиянии избытка СЖК на мембрану тромбоцитов, при

этом насыщенные и мононенасыщенные жирные кислоты способствуют

агрегации тромбоцитов, а полиненасыщенные – препятствуют ей [68].

Определенный интерес представляет также изучение фракционного

состава жирных кислот липидов плазмы крови и мембран эритроцитов. Так, в

ряде исследований показано, что у больных инфарктом миокарда, нестабильной

стенокардией развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот, при

этом нарушение соотношения жирных кислот и повышение коэффициента

ненасыщенности было сопряжено с учащением развития сердечной

недостаточности и ухудшением прогноза [44, 45, 52].

57

В работе И.В. Неверова (1990) показано, что в остром периоде инфаркта

миокарда происходит увеличение содержания в крови общего уровня жирных

кислот, преимущественно за счет возрастания доли полиненасыщенных

жирных кислот (линолевой, линоленовой, эйкозотриеновой) [133]. Это

объясняется тем, что миокардом в качестве источника энергии

преимущественно используются ненасыщенные жирные кислоты и в условиях

недостатка кислорода их потребление значительно снижается, приводя к

возрастанию уровня последних в крови. Таким образом, по увеличению

концентрации жирных кислот в крови и изменению их соотношения можно

судить о тяжести течения инфаркта миокарда.

При гипертонической болезни, по данным Д.Д. Байматовой (1984),

отмечается повышение уровня свободных жирных кислот в плазме крови со

снижением относительного содержания полиненасыщенных жирных кислот

[14]. Кроме того, при артериальной гипертензии снижается удельный вес

ненасыщенных жирных кислот в мембранах различных клеток, что сопряжено с

изменением жидкостных свойств клеточных мембран. Эти нарушения

жирнокислотного состава фосфолипидов мембран эритроцитов влияют на

состояние Na-Li противотранспорта, играющего определенную роль в

становлении и прогрессировании артериальной гипертензии [108].

В исследовании Н.В. Ларевой (2002), посвященном изучению

взаимосвязи показателей суточного мониторирования АД и структурно-

функциональных изменений левого желудочка с уровнем свободных жирных

кислот показано, что у больных гипертонической болезнью происходит

увеличение содержания отдельных насыщенных и мононенасыщенных жирных

кислот с одновременным снижением доли ПНЖК (линолевой и α-линоленовой),

причем степень повышения АД и изменения структуры левого желудочка

положительно коррелируют с увеличением насыщенности жирных кислот

[108].

58

В ряде работ установлено, что увеличение потребления ω-3 ПНЖК

приводит к снижению продукции метаболитов простагландина Е2, уменьшению

концентрации тромбоксана А2, лейкотриена В4 (индуктора воспаления,

хемотаксиса и адгезии лейкоцитов), повышению содержания в крови

тромбоксана А3, простациклина, лейкотриена В5. Конечным эффектом терапии

является снижение артериального давления [245]. Имеются указания на

противоаритмические свойства ω-3 ПНЖК, которые увеличивают текучесть

клеточных мембран, усиливают обменные процессы, повышая порог

фибрилляции желудочков и снижая риск возникновения инфаркта миокарда и

мозгового инсульта [258].

В единичных работах изучался липидный состав крови при хроническом

простатите [211]. Так, в исследовании А.В. Шангичева и соавт. (2009) отмечено

повышение уровня общего холестерина и ЛПНП у пациентов с

невоспалительной формой хронического абактериального простатита, что

позволило авторам предположить, что одним из механизмов развития болевого

синдрома при ХП является ишемия тазовых органов, обусловленного развитием

дислипидемии и атеросклероза [211]. Такие пациенты, по мнению

исследователей, нуждаются в коррекции липидного обмена с целью замедления

прогрессирования тазовой ишемии и уменьшения болевой симптоматики. Тем

не менее работ, посвященных нарушению жирнокислотного состава мембран

эритроцитов, и их роли в патогенезе сердечно-сосудистых расстройств при

хроническом простатите, нет.

Однако оценка дислипидемии и нарушения жирнокислотного состава

мембран эритроцитов как ведущих этиологических факторов атерогенеза не

исключает роли других факторов риска атеросклеротического процесса. В

последнее время большую роль в иммунном воспалении сосудистой стенки

отводят облигатным микроорганизмам, проникающим в сосудистую стенку, в

частности цитомегаловирусам, вирусу простого герпеса, вирусу гриппа,

59

хеликобактерной инфекции и Chlamydia pneumonia (Chl. pneum.) [10, 62, 86,

117].

Около 80 опубликованных исследований, выполненных в 18 странах,

показали положительную связь между Chl. pneum. и ИБС [86]. Суммируя 18

публикаций (около 2700 наблюдений) L. Danesh и соавт. показали, что

повышение титра анти- Chl. pneum.-антител ассоциировано с 2-4 кратным

увеличением приступов ИБС [256].

Большой интерес к выяснению роли хламидийной инфекции в патогенезе

атеросклероза связан с общностью местного ответа на Chl. pneum. и мЛПНП.

Выход хламидийного антигена (липополисахарида LPS), белков теплового шока

HSP60/65 приводит к активации эндотелиальных клеток, аналогичной

развививающейся реакции в ответ на образование мЛПНП. Кроме того,

хламидийный HSP60 и свободные радикалы, происходящие из

инфицированных клеток, вносят вклад и в образование мЛПНП in situ. Как

мЛПНП, так и Chl. pneum.вызывают экспрессию провоспалительных цитокинов

в зоне формирования липидных пятен и, в первую очередь, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8,

ФНОα, -интерферона [130].

В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что

возможным этиологическим фактором в развитии хронического простатита

могут являться персистирующие хламидийные инфекции. В пределах этого

рода выделяют 4 вида хламидий: Chl. pecorum, Chl. psittaci, Chl. pneumoniae и

Chl. trachomatis. Проникновение хламидий в организм происходит через

слизистые оболочки нижнего отдела урогенитального тракта (Chl. trachomatis),

прямой кишки, легких, глаз [322]. При развитии воспаления слизистых

оболочек в ответ на инвазию хламидийной инфекции происходит секреция

воспалительных цитокинов IL8, GRO-альфа, GM-CSF и IL6, опосредованная

IL-1, который повышает воспалительный ответ путем стимулирования

продукции цитокинов неинфицированными соседними клетками (Rasmussen SJ,

Eckmann L, 1997). Это сопровождается хроническим окислительным стрессом,

60

увеличением проницаемости сосудистой стенки, нарушением

микроциркуляции, тромбообразованием. При этом характерными

последствиями персистенции хламидий у восприимчивых пациентов могут

стать увеличение уровня фибриногена, факторов свертывания крови и

дисфункция эндотелия [77].

Однако роль хламидийной инфекции как патогенетического звена в

развитии эндотелиальной дисфункции у больных хроническим простатитом в

настоящее время еще не определена.

1.5. Структурно-функциональные изменения миокарда в патогенезе

кардиогемодинамических расстройств

Структурное ремоделирование сердца при различных заболеваниях

отягощает сердечно-сосудистый прогноз и определяет стратегию лечения

пациентов [180, 272]. Так, развитие гипертрофии левого желудочка является

независимым фактором частоты сердечно-сосудистых осложнений и

сопровождается увеличением летальности от них в 5 раз [180, 341].

Воздействие на миокард повреждающих факторов приводит к дефициту

макроэргических фосфатов [121], что активирует генетический аппарат клетки,

вызывая гипертрофию. Увеличение массы миокарда значительно опережает

рост аксонов симпатических нейронов, снижается плотность симпатической

иннервации, расход норадреналина превышает объем его ресинтеза, при этом

уменьшается положительное инотропное и расслабляющее действие

симпатической нервной системы на миокард. Масса клеток увеличивается

больше, чем площадь поверхности сарколеммы, снижается мощность систем

ионного транспорта в сарколемме, которые отвечают за удаление кальция из

клетки. Внутри клетки масса митохондрий оказывается уменьшенной по

сравнению с массой миофибрилл, что приводит к снижению мощности систем

энергообеспечения кардиомиоцита. Эти процессы приводят к снижению

функциональных возможностей гипертрофировнного миокарда [121].

Несмотря на тот факт, что прогноз пациентов с сердечно-сосудистыми

61

заболеваниями значительно ухудшается при развитии систолической сердечной

недостаточности, начальные проявления ХСН могут иметь место еще при

нормальной сократительной способнстью миокарда [118]. Это связано с

развитием диастолической дисфункции левого желудочка [249, 343]. Под

термином “диастолическая дисфункция” подразумевают неспособность

желудочков принимать кровь под низким давлением без компенсаторного

повышения давления в предсердиях [131]. При развитии диастолической

дисфункции наполнение желудочков кровью из предсердий замедлено или

происходит не в полном объеме, вследствие чего в дальнейшем может

происходить перегрузка предсердий и, как следствие, развитие застоя в одном

или обоих кругах кровообращения. Среди нескольких причин диастолической

дисфункции миокарда важнейшим механизмом является нарушение его

расслабления, то есть процесс возвращения волокон сердечной мышцы к

первоначальному состоянию после их сокращения [71, 250].

Процесс релаксации желудочков включает в себя вторую половину

систолы, период изоволюмического снижения давления в желудочке и начало

фазы его быстрого наполнения [344]. Известно, что расслабление миокарда

является энергоемким процессом, при котором расходуется около 15% всех

энергетических затрат сердечной мышцы [192]. В связи с этим при

заболеваниях, сопровождающихся несоответствием между потребностью

миокарда в кислороде и его доставкой, нарушается, прежде всего, процесс

расслабления. В основе патогенетических механизмов развития диастолической

дисфункции при миокардиальной гипертрофии лежит перегрузка

кардиомиоцитов кальцием, снижение мощности релаксирующей системы

саркоплазматического ретикулума и снижению скорости диастолического

расслабления с возрастанием напряжения покоя – так называемый синдром

незавершенной диастолы [121].

В патогенезе диастолической дисфункции миокарда имеет значение

замедление удаления кальция из саркоплазмы с увеличением кальциевой

62

нагрузки на митохондрии, снижение эффективности окислительного

фосфорилирования и утилизиции кислорода сердцем, нарушение синтеза и

утилизации адениловых нуклеотидов. Причиной одновременного снижения

скорости расслабления и растяжимости миокарда может быть их совместная

зависимость от энергетических процессов, происходящих в миофибриллах. В

связи с тем, что время расслабления миокарда должно быть пропорционально

скорости удаления кальция, при условии достаточного наличия АТФ в

миофибриллах, этот процесс значительно нарушается ввиду перегрузки

кардиомиоцитов кальцием. В условиях дефицита макроэргов в диастолу

увеличивается число неразомкнутых актомиозиновых комплексов, что

способствует снижению растяжения миофибрилл и повышению

диастолической ригидности левого желудочка [121].

В результате последних исследований появились данные, что нарушения

диастолической функции не всегда развиваются на фоне наличия гипертрофии

левого желудочка. Так, у части пациентов с артериальной гипертензией

диастолическая дисфункция левого желудочка выявляется при неизмененной

массе и геометрии миокарда, что может рассматриваться как неблагоприятный

дезадаптивный вариант ремоделирования миокарда с высоким риском развития

выраженной сердечной недостаточности [135].

Достаточно хорошо изучены процессы ремоделирования левого

желудочка у больных с артериальной гипертензией. Согласно классификации A.

Canau (1992) выделяют концентрическую и эксцентрическую гипертрофию, а

также концентрическое ремоделирование левого желудочка [252]. Выделение

данных типов ремоделирования левого желудочка при артериальной

гипертензии имеет большое клиническое значение, так как от типа

ремоделирования зависит количество осложнений и сердечно-сосудистый

прогноз пациентов. По данным отечественных исследователей наличие

концентрической гипертрофии левого желудочка у больных артериальной

гипертензией предрасполагает к развитию ишемической болезни сердца и

63

желудочковых нарушений ритма, а формирование эксцентрической

гипертрофии – к прогрессированию сердечной недостаточности [161].

Так, в работе Н.В. Ларевой (2008) было показано, что у женщин в

постменопаузе развитие артериальной гипертензии обусловливает развитие

концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка, что имеет

непосредственную связь с особенностями циркадных колебаний АД. При этом

нарушения диастолического наполнения ЛЖ зависят от геометрической модели

архитектоники левого желудочка. Автором было выдвинуто предположение, что

при наличии у пациенток синдрома артериальной гипертензии основной

причиной нарушений кардиогемодинамики и развития концентрической

гипертрофии ЛЖ является перегрузка давлением, а при нормотонии имеет

место нейрогуморальный дисбаланс, приводящий к изменению массы миокарда

ЛЖ и структурных характеристик его полости [107].

У больных железодефицитной анемией имеют место процессы

ремоделирования сердца с нарушением сегментарной диастолической

дисфункции ЛЖ, глобальной диастолической дисфункцией ЛЖ и ПЖ, а также

гипертрофии ЛЖ, в основном за счет межжелудочковой перегородки и

увеличением размеров левого предсердия. У пациентов с легкой степенью

анемии выявлено увеличение показателей центральной гемодинамики (МО, УО,

СИ), связанное с компенсаторно-приспособительными механизмами, однако

при нарастании степени тяжести заболевания данные параметры прогрессивно

снижались, что приводило к развитию тканевой гипоксии миокарда и

ухудшению кардиогемодинамики [53, 54].

В работе О.В. Серебряковой (2008) показано, что у больных с

гиперфункцией щитовидной железы развивается тиреотоксическая

кардиомиопатия, характеризующаяся различными типами ремоделирования

миокарда в виде концентрического ремоделирования, эксцентрической и

концентрической гипертрофии. Диастолическая дисфункция левого желудочка

была выявлена у 18,5% больных тиреотокискозом. У данных больных

64

отмечалось увеличение камер сердца, толщины задней стенки и массы

миокарда левого желудочка, возрастание ударного и минутного объемов, а

также ударного и сердечного индекса при умеренном снижении фракции

выброса левого желудочка [167, 168].

При остром алкогольном поражении сердца кардиогемодинамические

расстройства у 54% больных были представлены диастолической, у 29,8% -

систолической дисфункцией. Начальные процессы ремоделирования у этих

больных проявлялись тенденцией к утолщению стенок, увеличению полостей

сердца и развитию диастолической дисфункции левого желудочка, при этом

кардиогемодинамические расстройства сопровождались жизнеопасными

нарушениями сердечного ритма [51, 56, 57].

Исследования кардиогемодинамики у больных хроническим простатитом

немногочисленны. Так, в работе Б.Г. Искендерова и соавт. (2004) установлено,

что у больных хроническим простатитом с нарушением половой функции при

отсутствии изменений полости левого желудочка и гипертрофии его стенок

значительно увеличивался передне-задний размер левого предсердия. Значения

ММЛЖ и ИММЛЖ в группе больных в 1,5 раза превышали аналогичные

значения контроля. У мужчин с эректильной дисфункцией были нарушены

показатели трансмитрального потока, характеризующие диастолическую

дисфункцию левого желудочка, связанную с повышением ригидности

миокарда. Кроме того, была показана тесная взаимосвязь между показателями

трансмитрального потока и содержанием половых гормонов, что позволило

авторам предположить о влиянии последних на метаболизм миокарда и его

кинетику [80].

Таким образом, несмотря на наличие единичных разрозненных данных о

значении психовегетативных, гормональных, иммунных нарушений в

поддержании хронического воспалительного процесса в предстательной

железе, целостного представления о патогенетических механизмах развития

ранних сердечно-сосудистых нарушений при хроническом простатите еще не

65

сформировано. Учитывая рост заболеваемости ХП и социальную значимость

данной патологии становится актуальным комплексное изучение

метаболических, гормональных, иммунологических и кардиогемодинамических

нарушений у больных хроническим простатитом с целью прогнозирования

сердечно-сосудистых расстройств у этой категории пациентов.

ГЛАВА II. ХАРАКТЕРИСТИКА МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И

КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

66

2.1. Методы исследования.

Общее клиническое исследование

Помимо общеклинического обследования, включавшего сбор жалоб,

анамнеза, физикальное обследование, в том числе пальцевое исследование

предстательной железы, всем больным хроническим простатитом проводилось

комплексное лабораторное и инструментальное исследование: клинические

анализы крови и мочи, биохимические анализы крови (билирубин, мочевина,

креатинин, электролиты крови, общий белок, глюкоза крови, липидный спектр),

ультразвуковое исследование почек, трансректальное УЗИ предстательной

железы, ЭКГ в 12 стандартных отведениях, тредмил-тест, рентгеноскопия

органов грудной клетки, холтеровское мониторирование ЭКГ.

Исследование вегетативного статуса

Исследование вегетативного статуса производилось с помощью

объективного осмотра и выявления признаков активации симпатического звена

ВНС (тахикардия, эмоциональная неустойчивость, раздражительность,

склонность к сухости и бледности кожных покровов, чувство жара, дрожь в

теле), либо гипертонуса парасимпатической нервной системы (брадикардия,

снижение артериального давления, потливость, наличие стойкого красного

дермографизма, замедление ритма дыхания).

В дальнейшем проводилось анкетирование больных с помощью

вопросника для выявления признаков вегетативных изменений с последующим

расчетом вегетативных показателей: индекса Кердо и минутного объема крови

непрямым способом Лилье-Штрандера и Цандера. В анкете обследуемый

подчеркивает соответствующий ответ “Да” или “Нет”. Суммирование баллов

происходит только в случае положительного ответа на вопрос. Общая сумма

баллов, полученная при изучении признаков по вопроснику, у здоровых лиц не

должна превышать 15, в случае же превышения можно говорить о наличии

синдрома вегетативной дисфункции (СВД) (таблица 1).

67

Таблица 1

Вопросник для выявления признаков вегетативных изменений (по Вейн)

Вопросы Да Нет Баллы1. Отмечаете ли Вы (при любом волнении) склонность к:а) покраснению лица?б) побледнению лица?

ДаДа

НетНет

33

2. Бывает ли у Вас онемение или похолодание:а) пальцев кистей, стоп?б) целиком кистей, стоп?

ДаДа

НетНет

34

3. Бывает ли у Вас изменение окраски(побледнение, покраснение, синюшность):а) пальцев кистей, стоп?б) целиком кистей, стоп?

ДаДа

НетНет

55

4. Отмечаете ли Вы повышенную потливость?В случае ответа “Да” подчеркните слово “постоянная” или “приволнении”

Да Нет 4

5. Бывают ли у Вас часто ощущения сердцебиения,“замирания”,“остановки” сердца?

Да Нет 7

6. Бывают ли у Вас часто ощущения затруднения придыхании: чувство нехватки воздуха, учащенное дыхание?В случае “Да” уточните: при волнении, в душном помещении(подчеркните нужное слово)

Да Нет 7

7. Характерно ли для Вас нарушение функции желудочно-кишечного тракта: склонность к запорам, поносам, “вздутиям”живота, боли?

Да Нет 6

8. Бывают ли у Вас обмороки (потеря сознания или чувство,что можете его потерять?) Если “Да”, то уточните условия:душное помещение, волнение, длительность пребывания ввертикальном положении (подчеркнуть нужное слово)

Да Нет 7

9. Бывают ли у Вас приступообразные головные боли?Если “Да”, уточните: диффузные или только половина головы,“вся голова”, сжимающие или пульсирующие (нужноеподчеркнуть)

Да Нет 7

10. Отмечаете ли Вы в настоящее время снижениеработоспособности, быструю утомляемость? Да Нет 511. Отмечаете ли Вы нарушения сна?В случае ответе “Да” уточните:а) трудность засыпания;б) поверхностный, неглубокий сон с частыми пробуждениями;в) чувство невыспанности, усталости при пробуждении утром

Да Нет 5

Проводилась оценка следующих вегетативных показателей:

68

1. Вегетативный индекс Кердо

ВИ = (1 - Д/ЧСС) × 100,

где Д – величина диастолического давления; ЧСС – частота сердечных

сокращений в 1 мин.

Трактовка результатов: при полном вегетативном равновесии (эйтония) в

сердечно-сосудистой системе ВИ=0. Если коэффициент положительный, то

преобладают симпатические влияния; если цифровое значение коэффициента

получают со знаком минус, то повышен парасимпатический тонус.

2. Исследование минутного объема крови (непрямым методом Лилье-

Штрандера и Цандера). Схема расчета:

Амплитуда АД = АДсист – АДдиаст;

АДср = Адсист + АДдиаст / 2;

АДред = амплитуда АД / АДср × 100;

МО = АДред × ЧСС,

где МО – минутный объем; АДср – среднее АД; АДред – редуцированное АД.

Трактовка результатов: у здоровых МО = 4,4 л. При повышении

симпатического тонуса минутный объем повышается, при увеличении

парасимпатического – понижается.

Изучение тревожно-депрессивных расстройств. Всем больным

определяли уровень личностной и ситуативной тревожности при помощи теста

Спилбергера – Ханина. Так, низкая степень тревожности диагностировалась у

пациентов, набравших по шкале до 30 баллов, умеренная 31-44 балла, высокая

45 и более баллов. Уровень депрессии определяли с помощью шкалы Бека: 0-9

– отсутствие депрессивных симптомов; 10-15 – легкая депрессия

(субдепрессия); 16-19 – умеренная депрессия; 20-29 – выраженная депрессия

(средней тяжести); 30-63 – тяжелая депрессия.

Холтеровское мониторирование ЭКГ с анализом параметров

вариабельности ритма сердца

69

Суточное мониторирование ЭКГ проводилось с помощью мониторного

комплекса “Astrocard” ЗАО Медитек с одноименным программным

обеспечением.

По данным суточного мониторирования ЭКГ производился подсчет

количества суправентрикулярных, желудочковых экстрасистол, пароксизмов

наджелудочковой тахикардии, фибрилляции предсердий.

Запись коротких участков ЭКГ выполнялась с соблюдением следующих

условий: начало обследования не ранее чем через 1,5-2 часа после еды, в тихой

затененной комнате, в положении больного лежа на спине, в состоянии

бодрствования, после периода адаптации в течение 5-10 минут.

На основании результатов холтеровского мониторирования ЭКГ

проводился автоматизированный анализ спектральных, временных и

геометрических показателей вариабельности ритма сердца.

Спектральный анализ ВРС основан на количественной характеристике

периодических изменений частоты синусового ритма с помощью специальных

математических методов (быстрое преобразование Фурье, реже -

ауторегрессионный анализ). При этом последовательность синусовых

сокращений преобразуется в спектр мощности колебаний длительности

интервалов R-R, представляющих собой последовательность частот (в Гц),

характеризующих ВРС, каждой из которых соответствует определенная

плотность (амплитуда колебаний). При этом исследуется мощность (в мс2) в

пределах определенного частотного диапазона.

В нашем исследовании проводился анализ следующих спектральных

показателей:

LF, мс² - мощность в диапазоне низких частот (0,04-0,15 Гц) – маркер

симпатических механизмов регуляции;

HF, мс² - мощность в диапазоне высоких частот (0,15-0,4 Гц) – маркер вагусных

влияний;

LF/HF – показатель баланса симпатической и парасимпатической активности;

70

VLF, мс² - мощность в диапазоне очень низких частот (0,003-0,04 Гц) – маркер

церебральной симпатико-адреналовой активности;

Tp, мс² - общая мощность колебаний длительности интервалов R-R –

интегральный показатель, характеризующий ВРС в целом, отражает

воздействие как симпатического, так и парасимпатического отделов

вегетативной нервной системы.

Временной анализ ВРС основан на статистическом анализе изменений

длительности последовательных интервалов R-R между синусовыми

сокращениями.

Во временной области оценивались следующие параметры:

Mean RR, мс – средняя длительность интервалов R-R;

SDNN, мс – стандартное отклонение величин нормальных интервалов R-R –

интегральный показатель баланса двух частей вегетативной нервной системы;

SDANN, мс – стандартное отклонение от средних длительностей синусовых

интервалов R-R, рассчитанных на всех 5-минутных участках записи ЭКГ;

SDNN index, мс – средняя для стандартных отклонений от средних значений

продолжительности синусовых интервалов R-R на всех 5-минутных участках

записи ЭКГ;

PNN50, % - доля последовательных интервалов N-N, различие между которыми

превышает 50 мс;

RMSSD, мс – квадратный корень из среднего квадратов разностей величин

последовательных пар интервалов N-N. Значения двух последних показателей

определяются преимущественно влиянием парасимпатического отдела

вегетативной нервной системы.

Геометрический метод – сущность которого заключается в изучении закона

распределения кардиоинтервалов как случайных величин. При этом строится

вариационная кривая и определяются ее основные характеристики: Mo (Мода),

Амо (амплитуда моды), МхDMn (вариационный размах), после чего

вычисляются следующие показатели:

71

TINN, мс – индекс триангулярной интерполяции гистограммы интервалов R-R.

Эхокардиографическое исследование проводилось по методике

Американской ассоциации эхокардиографии на аппарате «Logic 400» [216].

Измерения проводились в шести последовательных сердечных циклах с

последующим усреднением полученных данных.

У каждого обследуемого мужчины определялись следующие параметры:

размер левого предсердия в диастолу;

размер правого желудочка в диастолу;

конечный систолический и конечный диастолический размеры левого

желудочка (КСР и КДР ЛЖ, соответственно);

конечный систолический и конечный диастолический объемы левого

желудочка (КСО и КДО, соответственно), а также ударный объем левого

желудочка (УО ЛЖ);

минутный объем сердца:

МО=УО ЛЖ×ЧСС;

толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого

желудочка (ТМЖПд и ТЗСд, соответственно);

относительная толщина стенки левого желудочка (ОТС ЛЖ):

ОТС ЛЖ = (ТМЖПд+ТЗСд)/КДР ЛЖ;

по формуле R. Devereux и N. Reichek рассчитывалась масса миокарда

левого желудочка (ММЛЖ):

ММЛЖ = 1,04×((ТМЖПд+ТЗСд+КДР3)- КДР3)-13,6 [266];

индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) по формуле:

ММЛЖ/ППТ (площадь поверхности тела)

Предварительно ППТ рассчитывалась по формуле [125]:

ППТ (м2)=0,007184×Р0,725+В0,425, где Р-рост, В-вес.

систолическое укорочение:

72

%FS=((КДР ЛЖ-КСР ЛЖ)/КДР ЛЖ)×100%

фракция выброса левого желудочка (%EF):

%EF=((КДО ЛЖ-КСО ЛЖ)/КДО ЛЖ)×100%.

Изучалась диастолическая функция левого желудочка [199]. Для ее

оценки проводилось исследование трансмитрального потока методом

допплеровской эхокардиографии из апикального доступа в 4-камерном сечении

при положении контрольного (стробируемого) объема на уровне концов створок

митрального клапана (согласно рекомендациям Американского общества по

эхокардиографии, 2009 г.) [370]. Оценивались следующие показатели:

максимальная скорость потока быстрого наполнения (Е), м/с;

максимальная скорость потока атриального наполнения (А), м/с;

отношение Е/А, усл. ед;

время замедления пика Е, мс;

фаза медленного наполнения (ФМН): интервал от окончания потока

быстрого наполнения до начала потока атриального наполнения, мс;

время изоволюметрического расслабления (ВИВР): интервал от

момента окончания аортального потока до начала трансмитрального

потока, мс.

Кроме определения значений отдельных параметров трансмитрального

потока проводилось определение типа спектра потока. Для этого

использовались следующие критерии:

нормальный тип: E/A=1,0-2,0; ВИВР ЛЖ = 50-60 мс; ФМН ЛЖ>170 мс;

гипертрофический тип: E/A=1,0; ВИВР ЛЖ > 60 мс; ФМН ЛЖ<170 мс;

псевдонормальный тип: E/A=1,0-2,0; ВИВР ЛЖ < 50 мс; ФМН ЛЖ→0;

декомпенсированный тип: E/A>2,0; ВИВР ЛЖ < 50 мс; ФМН ЛЖ→0;

Оценка сегментарной диастолической функции ЛЖ проводилась с

помощью методики импульсного тканевого допплеровского картирования.

Определялись следующие параметры:

73

пиковые миокардиальные скорости: Sm (см/с) - пиковая систолическая

скорость (S1 – пик, отражающий изоволюмическое систолическое

напряжение миокарда; S2 – пик, отражающий собственно систолическое

напряжение миокарда);

пиковая скорость раннего диастолического расслабления (Em), см/с;

пиковая скорость в фазу систолы предсердий (Am), см/с.

отношение Еm/Аm, усл. ед;

фаза медленного наполнения (ФМН), мс;

время изоволюметрического расслабления (ВИВР), мс.

Суточное мониторирование артериального давления с анализом

параметров центрального аортального давления

Суточное мониторирование артериального давления проводилось с

помощью аппаратно-программного комплекса BPLab (ООО «Петр Телегин»).

Проводилась регистрация систолического (САД) и диастолического (ДАД)

артериального давления в дневное время суток (7.00-22.00) каждые 15 мин., в

ночное время (22.00-7.00) – каждые 30 мин. Средняя длительность

мониторирования составила 23,5±1,06 часа. Во время проведения СМАД не

ограничивались физические нагрузки, больному было рекомендовано вести

привычный образ жизни. При проведении СМАД рассчитывались следующие

показатели:

Средняя ЧСС за весь период наблюдения, отдельно среднедневная и

средненочная;

Циркадный индекс: отношение среднедневных значений ЧСС к

средненочным;

Усредненные показатели систолического, диастолического и среднего АД

(САД, ДАД и СрАД, соответственно) за 24 часа;

74

Максимальные и минимальные значения САД, ДАД, и СрАД за 24 часа,

периоды бодрствования и сна;

Вариабельность САД, ДАД и СрАД за весь период наблюдения, отдельно за

периоды бодрствования и сна, оцениваемая по стандартному отклонению от

средней величины;

Индекс времени — процент времени, в течение которого АД превышает

нормальный уровень в отдельные временные интервалы (днем выше 140/90 мм

рт. ст., ночью выше 120/80 мм рт. ст.)

Суточный индекс САД и ДАД: отношение соответствующих среднедневных

величин к средненочным;

Степень ночного снижения САД и ДАД, оцененная как отношение разности

соответствующих среднедневных и средненочных величин к среднедневной

величине, выраженное в процентах;

Скорость и величина утреннего подъема САД и ДАД.

Оценка данных, полученных при СМАД, проводилась согласно

рекомендациям Канадского общества по артериальной гипертензии [350]. За

верхнюю границу нормальных показателей АД принимались следующие

значения: 140/90 мм.рт.ст. для среднедневных величин, 120/80 мм.рт.ст. для

средненочных величин. В зависимости от степени ночного снижения САД

(СНС САД) и ДАД (СНС ДАД) больного относили к той или иной группе по

профилю АД:

дипперы (dippers) – степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД от 10 до

20% (достаточное ночное снижение АД);

нондипперы (nondippers) – СНС САД и ДАД от 0 до 10% (недостаточное

ночное снижение АД);

найтпикеры (nightpeakers) – СНС САД и ДАД ниже 0 (АД ночью не

снижается, а напротив, повышается);

75

гипердипперы (overdippers) – СНС САД и ДАД более 20% (избыточное

снижение АД в ночные часы).

Проводилось измерение центрального аортального давления с определением

следующих параметров:

среднесуточные значения систолического (САДср), диастолического,

среднего (ДАДср), пульсового аортального давления (ПАДср), мм.рт.ст.;

индекс аугментации (Alxао) – характеризует соотношение амплитуд

прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой

волны (в процентах);

амплификация пульсового давления (PPA) – отношение пульсового

давления в плечевой артерии к центральному пульсовому давлению (в

процентах).

Исследование содержания половых гормонов включало определение

уровня общего тестостерона (за нормальные значения принимали уровень 12,1–

38,3 нмоль/л), секссвязывающего глобулина (ССГ) (норма 0-70 нмоль/л)

методом иммуноферментного анализа набором реагентов “СтероидИФА-

тестостерон-01”. В последующем рассчитывался индекс свободного

тестостерона (ИСТ) (норма 4,5-42).

Липидный состав крови. Изучался липидный состав крови (набор фирмы

“Lachema”). Проводилось определение уровня общего холестерина (ОХ) (норма

3,0-5,0 ммоль/л), холестерина в составе липопротеинов высокой плотности

(ХСЛПВП) (норма 1,18-1,8 ммоль/л), холестерина в составе липопротеинов

низкой плотности (ХСЛПНП) (1,8-4,6 ммоль/л), холестерина в составе

липопротеинов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) (норма 0,13-0,9),

триацилглицеридов (ТАГ) (норма 0,45-1,6 ммоль/л), аполипопротеина А1

(АпоА1)(норма 115-190 мг/дл), аполипопротеина В (АпоВ) (норма 60-138

76

мг/дл), липопротеина а (Лп(а) (норма до 30 мг/дл). Рассчитывался индекс

атерогенности по формуле: ОХ - ХСЛПВП / ХСЛПВП (норма до 2,5 ЕД).

Определение фракционного состава жирных кислот в мембранах

эритроцитов.

Экстракцию липидов из эритроцитов осуществляли по методу К.М.

Синяк и соавт. (1976) [170]. Суспензию отмытых эритроцитов в объёме

0,25 мл лизировали в 2 мл дистиллированной воды. Лизат эритроцитов

затем экстрагировали 2 раза 3 мл хлороформ-метанольной и однократно 3

мл гексан-эфирной смесью. Объединенный экстракт концентрировали

упариванием до капли. Метилирование жирных кислот осуществляли так

же, как и метилирование жирных кислот липидов сыворотки. Обсчет,

идентификация пиков проводились с помощью программно-аппаратного

комплекса «Analytica for Windows» с использованием IBM Pentium VI 1800.

В липидах мембран эритроцитов определяли содержание следующих

высших жирных кислот: миристиновой (С14:0), пентадекановой (С15:0),

пентадеценовой (С15:1ω7), пальмитиновой (С16:0), пальмитоолеиновой (С16:1ω7),

гептадекановой (С17:0), гептадеценовой (С17:1ω7), стеариновой (С18:0), олеиновой

(С18:1ω7), линолевой (С18:2ω6), α-линоленовой (С18:3ω3), γ-линоленовой (С18:3ω6),

эйкозановой (С20:0), дигомо-γ-линоленовой (С20:3ω6), арахидоновой (С20:4ω6),

эйкозапентаеновой (С20:5ω3), докозапентаеновой (С22:5ω3), докозагексаеновой

(С22:6ω3).

Исследование показателей энергетического обмена.

Определение общего уровня неэстерифицированных жирных кислот

(НЭЖК) в сыворотке крови.

Для определения общего уровня НЭЖК использовали колориметрический

метод определения медных солей [157].

Реактивы. Экстракционная смесь (250 мл хлороформа, 250 мл гептана и

12 мл метанола), медный реактив (в день определения смешивали 10 мл

77

раствора меди нитрата 0,5 моль/л, 10 мл раствора триэтаноламина 1 моль/л и 6

мл 1 н едкого натра; объем раствора доводили до 100 мл насыщенным

раствором хлористого натрия, после чего устанавивали рН раствора, равный 8,0

путем добавления нужного количества 1 н раствора едкого натра),

дифенилкарбазида спиртовый раствор, калибровочный раствор, содержащий

стеариновую кислоту.

Ход определения. К 0,05 мл плазмы добавляли 3 мл экстракционной смеси

и 0,9 мл медного реактива, закрывали пробирку пробкой, встряхивали в течение

3 мин, затем центрифугировали в течение 10 мин при 5000 об/мин. Отбирали

1,8 мл верхней фазы и добавляли к ней 0,5 мл раствора дифенилкарбазида,

через 15 мин фотометрировали при длине волны 550 нм против холостого

опыта, в которй брали 1,8 мл экстракционной смеси, к которой добавлено 0,5 мл

дифенилкарбазида. Расчет проводили по калибровочной кривой, для

построения которой использовали рабочие калибровочные растворы,

содержащие 40-1000 мкмоль жирной кислоты в 1 л хлороформа (0,05

калибровочного раствора обрабатывали так же, как пробу).

Уровень глицерола в сыворотке крови определяли методом

ферментативного фотометрического теста с глицерол-3-фосфатодексазой [384].

Реактивы. Стандарт глицерола – 0,543 ммоль/л. Рабочий реактив

содержит: трис-HCl-буфер (рН 7,6) 100 ммоль/л, парахлорфенол – 5,4 ммоль/л,

магний хлористый – 4 ммоль/л, аминоантипирин – 0,4 ммоль/л, глицерокиназа

200 Ед/л, глицерол-3-фосфатоксидаза 2000 Ед/л, пероксидаза 200 Ед/л, АТФ –

0,8 ммоль/л. Стабильность рабочего раствора: 5 дней при температуре +20-

250С.

Ход определения. К 1 мл рабочего раствора добавляли 10 мкл пробы или

стандарта, инкубировали в течение 10 минут при температуре +370С. Измеряли

оптическую плотность опытной пробы и стандарта против рабочего реагента

при длине волны 500 нм. Стабильность интенсивности окраски – 30 минут.

Линейность – 1000 мг/дл (114 ммоль/л).

78

Расчет:

(Экстинкция пробы/Экстинкция стандарта)×концентрация стандарта.

Определение концентрации АТФ в мембранах эритроцитов.

Концентрацию АТФ в эритроцитах определяли по методу П.М. Явербаума

и соавт. (1984). [229].

Реактивы. 0,05 М Трис-буфер (рН 7,5-7,6), 0,1 М раствор MgCl2,

стандартный раствор глюкозы (100 мг глюкозы растворяют в 100 мл

насыщенного водного аствора бензойной кислоты, перед применением разводят

в 20 раз), 1% раствор гексокиназы (готовят перед применением), 5 М раствор

КСО3, 1% раствор глюкозооксидазы, 1% раствор пероксидазы, 0,25 н ацетатный

буфер (рН 4,8), 1% раствор о-толидина в абсолютном спирте, о-толидиновый

реактив, 15% раствор трихлоруксусной кислоты.

Кровь собирали в смоченную раствором гепарина пробирку, эритроциты

отделяли от плазмы центрифугированием. К 1 объему эритроцитов прибавляли

2 объема 15% раствора трихлоруксусной кислоты и помещали на 10 мин в

холод, после чего центрифугировали 10 мин при 2500 об/мин. Центрифугат

переносили в чистую пробирку.

Ход определения. В опытную и контрольную пробирки помещали 4 мл

0,05 М Трис-буфера, 0,35 мл 0,1 М растовра MgCl2, 1 мл безбелкового

центрифугата. Доводили рН до 7,4-7,5 с помощью 1-2 капель 5 М раствора

К2СО3. Далее в опытную пробирку добавляли 0,05 мл 1% раствора гексокиназы,

в контрольную – 0,05 мл ТЭА-буфера. Обе пробирки помещали в термостат при

370С на 20 мин, затем в них определяли содержание глюкозы. В две пробирки

помещали по 1 мл реакционной смеси из контрольной и опытной пробирок,

приливали по 0,01 мл 1% раствора глюкозооксидазы, по 0,1 мл 1% раствора

глюкозооксидазы и по 0,1 мл 1% раствора пероксидазы, затем добавляли по 3

мл о-толидинового реактива.

Одновременно готовили стандартную пробу, при этом вместо 1 мл

реакционной смеси брали 1 мл 5% раствора глюкозы. Через 20 мин измеряли

79

оптическую плотность на ФЭК при красном светофильтре в кювете с длиной

оптической волны 1 см.

Расчет:

230,45×(Ек-Е0) / Ест = мг% АТФ или

мг% × 10 / мол. масса АТФ = моль АТФ / л,

где Ек – экстинкция контрольной пробы; Е0 - экстинкция опытной пробы;

Ест - экстинкция стандартного раствора; 230,45 – коэффициент, выведенный на

основании следующих расчетов:

5,4×0,05×507,2×100 / 180×0,33,

где 5,4 – объем реакционной смеси; 0,05 – количество глюкозы (в мг),

содержащейся в стандартном растворе; 507,2 – молекуляная масса АТФ; 100 –

коэффициент перерасчета на 100 мл эритроцитов; 180 – молекулярная масса

глюкозы; 0,33 – объем эритроцитов (в мл), взятый для определения глюкозы.

Определение концентрации АДФ и АМФ в мембранах эритроцитов.

Концентрации АДФ и АМФ в эритроцитах определяли по методике H.U.

Bergmeyer (1965). [248].

Реактивы. 0,4 М трис-HCl-буфер (рН 7,6), раствор NADH -7 мг в 1 мл

Р2О, 0,75 М KCl, 0,5% раствор фосфоенолпирувата, 1 М раствор MgSO4, 1%

раствор лактатдегидрогеназы, 1% раствор миокиназы, 1% раствор

пируваткиназы.

Ход определения. В опытную и контрольную пробирки помещали 1,4 мл

0,4 М трис- HCl-буфера рН 7,6, 0,02 мл 1% раствора лактатдегидрогеназы, в

контроль добавляли 1,6 мл Н2О. Далее в опытную пробирку вносили 0,02 мл

NADH, 0,4 мл 0,75 М раствора, 0,02 мл 1 М раствора MgSO4, 0,2 мл 0,5%

раствора фосфоенолпирувата, 0,5 мл экстракта, 0,3 мл Н2О. Измеряли

оптическую плотность (Е0) опыта против контроля при длине волны 340 нм.

Затем в пробы вносили по 0,01 мл 1% раствора пируваткиназы, перемешивали и

помещали в термостат при 370С на 20 мин, затем в пробах измеряли

оптическую плотность (Е1) при длине волны 340 нм. Добавляли в пробы 0,02 мл

80

1% раствора миокиназы, перемешивали и помещали в термостат при 370С на 20

мин, измеряли оптическую плотность (Е2) при длине волны 340 нм.

Расчет:

((Е0- Е1)×Vкюв×Разведение)/(6,22×Vэкстр×Vэрит).

Расчет концентрации АМФ производили по формуле:

((Е1- Е2)×Vкюв×Разведение)/(6,22×Vэкстр×Vэрит),

Где V кюв – объем кюветы; Vэкстр – объем экстракта, вносимого в

реакционную смесь; Е - экстинкция стандартного раствора; 6,22 – коэффициент

молярной экстинкции для NADH при длине волны 340 нм.

Методы изучения цитокинов

Концентрацию ИЛ-1β, ФНО-α ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, в плазме крови

проводили методом твердофазного ИФА с помощью набора реагентов фирмы

«Вектор-Бест» (г. Новосибирск) в соответствии с инструкцией фирмы

производителя.

Кровь забирали из вены натощак, в пробирку с ЭДТА в конечной

концентрации 1 мг/мл.

Реактивы. Стандартные образцы цитокинов; моноклональные

биотинилированные антитела (АТ-2); конъюгат пероксидазы хрена со

стрептавидином; буфер С для разбавления образцов и конъюгата; буфер В для

промывки; 1N серная кислота; «реагент», «субстрат».

Ход определения. В ячейки планшета вносили стандарты циткинов. В

оставшиеся ячейки планшета вносили образцы. Инкубировали в термостате при

+370С при непрерывном встряхивании. Удаляли жидкость из ячеек и вносили в

каждую лунку раствор АТ-2. Далее вновь инкубировали в термостете при

+370С при непрерывном встряхивании. В дальнейшем удаляли жидкость из

ячеек и вносили необходимое для анализа количество конъюгата стрептавидина

с пероксидазой хрена. Затем инкубировали 30 минут при +370С при

непрерывном встряхивании. После удаления жидкости из ячеек микропланшета

туда вносили приготовленный раствор «субстрата» и «реагента», после

81

инкубации при комнатной температуре останавливали реакцию добавлением

раствора серной кислоты. После этого производили учет результатов с

использованием автоматического фотометра при длине волны 450 нм,

устанавливая нулевое поглощении по лунке со стандартом 0. Концентрации

интерлейкинов выражали в пкг/мл. Минимальная достоверно определяемая

набором концентрация интерлейкинов в исследуемых образцах не превышала 1

пкг/мл.

Оценка эндотелиальной функции

Нитроксидпродуцирующую способность эндотелия оценивали по

содержанию стабильных метаболитов оксида азота по методу Голикова П.П.

(2004).

Определение уровня монооксида азота (NO).

Уровень монооксида азота определяли с помощью регистрации в крови

ближайшего стабильного метаболита нитроксида – нитрита (NO2) [37].

Кровь для исследования брали в объеме 2 мл утром натощак.

Реактивы и оборудование. 0,12 моль/л раствор NaOH, 5,4 г/л раствор

сульфата цинка, 3 моль/л раствор водного аммиака, 0,1 моль/л раствор соляной

кислоты, 1 мкг/мл раствор нитрита натрия, реактив Грисса, биохимический

полианализатор ФП-901.

Приготовление реактива Грисса: смешивали равные объемы раствора 1 (0,5 г

раствора сульфаниловой кислоты, растворенной в 150 мл 12% раствора

уксусной кислоты) и раствора 2 (0,2г α-нафтиламина кипятили 15 мин с 20 мл

воды, фильтровали и прибавляли 180 мл 12% раствора уксусной кислоты).

Ход определения. Для осаждения белков к 1 мл сыворотки добавляли 1 мл

0,12 моль/л раствора NaOH, 4 мл 5,4 г/л раствора сульфата цинка и нагревали 6

мин на кипящей водяной бане. После охлаждения и фильтрации через

обеззоленный бумажный фильтр брали 900 мкл фильтрата, добавляли 100 мкл 3

моль/л водного аммиака, 200 мкл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты и 600

мкл 1 мкг/мл раствора нитрита натрия для усиления окрашивания. Приливали

82

1,8 мл реактива Грисса. Через 15 мин измеряли интенсивность окраски на

спектрофотометре при длине волны 540 нм. Параллельно с исследованием

сыворотки каждый раз проводили холостую (вода для инъекций) и контрольную

(фиксанал 1 мкг/мл нитрита) пробы. Массовую концентрацию нитрита в

микрограммах на 1 мл вычисляли по формуле:

X = 12(CX – C0), где CX – массовая концентрация нитрита, найденная по

градуировочному графику; C0 – массовая концентрация нитрита в холостой

пробе.

Определение концентрации эндотелина-1 в плазме крови проводили

методом иммуноферментного анализа с помощью набора “ENDOTELIN (1-21),

Biomedica Group» (Вена, Австрия), измеряли в фмоль/л.

Исследование содержания фактора фон-Виллебранда.

Уровень фактора фон-Виллебранда определялся с помощью

иммуноферментного набора для количественного определения коллаген-

связывающей активности vWF в плазме (Technoclone, Австрия) на

микропланшетном ридере с фильтром волны 450 нм и фильтром

сравнения >620нм. В основе метода лежит определение способности vWF

связываться с сорбированным коллагеном. Реакция останавливается

добавлением кислоты. Интенсивность окраски, измеренная на длине волны 450

нм, прямо пропорциональна концентрации связанного vWF, присутствующего в

образцах.

Исследование содержания гомоцистеина.

Определение концентрации гомоцистеина в плазме крови проводили по

методу иммуноферментного анализа системы Axis-Shield (Норвегия).

Определение количества десквамированных эндотелиальных клеток.

Количество десквамированных эндотелиоцитов в крови определяли по

методу J Hladovec. Метод основан на изоляции клеток вместе с тромбоцитами с

последующим осаждением тромбоцитов с помощью аденозиндифосфата

(АДФ). Кровь из локтевой вены брали утром натощак в количестве 5 мл. В

83

качестве стабилизатора добавляли 3,8% лимоннокислый натрий в соотношении

1: 9.

Реактивы и оборудование. Натриевая соль аденозиндифосфата,

физиологический раствор, моноклональные антитела к антигену CD – 31

(фирма «Dako»), камера Горяева, микроскоп, центрифуга ОПН-3, предметные

стекла, стеклянная палочка.

Ход определения. Для получения богатой тромбоцитами плазмы сразу

после взятия кровь центрифугировали 10 мин при 1000 об/мин. Затем 1 мл

плазмы смешивали с 0,2 мл натриевой соли аденозиндифосфата в концентрации

1 мг/мл. Полученную смесь механически перемешивали в течение 10 мин

аккуратным встряхиванием пробирок, после чего вновь центрифугировали в

прежнем режиме для удаления агрегатов тромбоцитов. Свободный от

тромбоцитов супернатант переносили в другую емкость и центрифугировали

при 3000 об/мин в течение 15 мин для осаждения эндотелиальных клеток. Затем

надосадочную плазму аккуратно удаляли, а полученный осадок суспендировали

в 0,1 мл 0,9% раствора хлорида натрия и перемешивали стеклянной палочкой.

Готовой суспензией заполняли камеру Горяева и подсчитывали в 2 сетках

камеры методом фазово-контрастной микроскопии. Учитывая соотношение

между количеством клеток в сетке и объемом камеры Горяева, объема

полученной суспензии и объема плазмы, при подсчете количества

эндотелиальных клеток результат умножали на 104/л.

Цитологический контроль исследуемой клеточной популяции

осуществляли иммуноцитохимически с помощью стрептавидин-биотинового

метода. Суспензию клеток наносили на предметные стекла и инкубировали с

моноклональными антителами к антигену CD-31.

Определение состояния эндотелия с помощью ультразвукового теста.

Исследование состояния эндотелия проводили с помощью ультразвукового

сканера “Vivid-3”. Существует тесная корреляционная связь между

изменениями в коронарном русле и реакцией периферических сосудов на

84

эндотелийзависимые вазодилататоры [129, 131, 190, 230, 237, 247], в связи с чем

плечевая артерия может служить достаточно удовлетворительным материалом

для изучения сосудодвигательной функции эндотелия.

Плечевая артерия лоцировалась на правой верхней конечности в

продольном сечении на 2–15 см выше локтевого сгиба. Ее диаметр измеряли от

передней до задней линии, разделяющей мышечную и адвентициальную

оболочки сосуда. При изучении функции эндотелия использовались пробы с

реактивной гиперемией, в ответ на увеличивающийся поток крови

(эндотелийзависимая реакция) и нитроглицерином (эндотелийнезависимая

реакция).

Перед проведением исследования пациент находился в горизонтальном

положении не менее 10 минут. В исходном состоянии измеряли диаметр

плечевой артерии и максимальную линейную скорость кровотока. Затем

проводили пробы.

Проба с реактивной гиперемией: На верхнюю треть плеча, выше места

локации плечевой артерии, накладывали манжету тонометра и накачивали ее до

давления, превышающее систолическое на 50 мм.рт.ст., что приводило к

блокированию кровотока в плече. Компрессию сохраняли в течение 5 мин,

затем вызывали быструю декомпрессию. Сразу после выпуска воздуха из

манжеты в течение 15 сек (фаза реактивной гиперемии) измеряли скорость

кровотока и в течение 60 сек – диаметр плечевой артерии.

Затем 15 мин отдыха, после восстановления исходного диаметра плечевой

артерии проводили следующую пробу.

Проба с нитроглицерином: пациенту давали 500 мкг нитроглицерина

сублингвально и измеряли диаметр плечевой артерии через 1, 2, 3, 4, 5 мин.

Рассчитывались следующие показатели:

Потокзависимая вазодилатация, равная отношению изменения диаметра

плечевой артерии в течение реактивной гиперемии к ее диаметру в покое.

85

Нитроглицеринзависимая вазодилатация, равная отношению изменения

диаметра плечевой артерии в течение пробы с нитроглицерином к ее диаметру

в покое.

Напряжение сдвига на эндотелии (τ) вычисляли по формуле:

τ = 4ηV/D,

где η – вязкость крови (в среднем 0,05 Пз), V – максимальная скорость

кровотока, D – диаметр плечевой артерии.

Производили расчет исходного напряжения сдвига на эндотелии (τ0) и

напряжение сдвига на эндотелии при реактивной гиперемии (τ1):

τ0 = 4ηV0/D0,

где V0 – исходная скорость кровотока, D0 – исходный диаметр плечевой

артерии;

τ1 = 4ηV1/D1

где V1 –скорость кровотока в первые секунды реактивной гиперемии, D1 –

диаметр плечевой артерии в первые секунды реактивной гиперемии;

Учитывая сложность сопоставления результатов исследования

сосудодвигательной функции эндотелия в исследуемых группах, когда у одних

больных значительно возрастала скорость кровотока, но при этом не

происходило достоверного изменения диаметра сосуда, а у других в

значительно меньшей степени изменялся диаметр артерии при сравнимых

скоростях кровотока, проводился расчет чувствительности плечевой артерии к

напряжению сдвига на эндотелий (К) [149].

Чувствительность плечевой артерии к напряжению сдвига кровотока на

эндотелий вычисляли по формуле:

К = (ΔD/D0)/(Δτ/τ0),

где ΔD – изменение диаметра плечевой артерии, Δτ – изменение напряжения

сдвига.

Измерение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) проводили методом

дуплексного сканирования с использованием линейного датчика с частотой 10

86

МГц в продольном сечении с коррекцией допплеровского угла с определением

средней максимальной КИМ сонной артерии.

Статистическая обработка

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью

пакета статистических программ Statistica, версия 6,0 (StatSoft) [16, 42, 126,

159]. Перед началом анализа вариационные ряды тестировались на

нормальность при помощи расчета статистики Колмогорова-Смирнова, а также

методом оценки коэффициентов асимметрии и эксцесса. При нормальном

распределении признака использовали параметрические методы статистики. В

случае, если распределение признака было асимметричным, применялись

методы непараметрической статистики. Для оценки различия между

несколькими группами использовались критерий Крускалла-Уоллиса и

медианный тест. Для сопоставления двух групп применялся U-критерий Манна-

Уитни и Т-критерий Стьюдента. Данные представлены в виде медианы [25й;

75й перцентили], либо, в случае нормального распределения, в виде М±SD. Для

сравнения качественных показателей использовался критерий χ2. Статистически

значимыми считали различия при значениях двустороннего P<0,05; в случае

множественных сравнений уровень значимости подвергался коррекции с

использованием поправки Бонферрони. Корреляционный анализ выполнен с

использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Многофакторный регрессионный анализ проведен при помощи программы

Statistica, версия 6,0 (StatSoft). В математическую модель включались

показатели, которые продемонстрировали наличие статистически значимой

корреляции с результирующим (зависимым) признаком. При составлении

уравнения регрессии использовался пошаговый подход, при этом

первоначально выделялся признак, наиболее тесно связанный с исходом, а

включение последующих переменных происходило только в случае, если их

87

добавление к уже отобранным факторам демонстрировало значимость вклада

на уровне α<0,05. Кроме того, вычислялись следующие показатели:

- предсказующая ценность положительного результата (ПЦПР) - доля больных с

повышенным уровнем триацилглицеридов, сниженным содержанием

липопротеидов высокой плотности и низким индексом свободного тестостерона

среди пациентов, имеющих низкий уровень общего тестостерона;

- предсказующая ценность отрицательного результата (ПЦОР) - доля больных с

нормальным уровнем триацилглицеридов, липопротеидов высокой плотности и

индексом свободного тестостерона среди лиц с нормальным содержанием

общего тестостерона.

2.2. Клиническая характеристика больных хроническим

простатитом.

В настоящей работе представлены результаты обследования 183 мужчин,

находившихся на лечении в 2006-2012 гг. в отделениях урологии ГУЗ Городская

клиническая больница №1 и НУЗ Дорожная клиническая больница на станции

Чита-2. Обследования проводились в клинике факультетской терапии

Читинской Государственной Медицинской Академии (ректор – заслуженный

врач РФ, д.м.н., профессор А.В. Говорин).

Критерии включения в исследование:

183 мужчины с хроническим простатитом в стадии обострения, средний

возраст которых составил 34,7±7,5 лет. Средняя длительность заболевания ХП

составила 6,2±4,1 года (в среднем от 1 года до 10 лет). Основной диагноз был

установлен на основании оценки данных анамнеза, клинической картины,

физического исследования, включающего пальцевое исследование простаты,

микробиологического исследования мочи, секрета простаты и трансректального

ультразвукового исследования предстательной железы. При изучении этиологии

хронического простатита у 64 (35%) мужчин была установлена бактериальная

природа заболевания, у остальных 119 (65%) пациентов хронический простатит

носил абактериальный характер. Так, у 49 (26,8%) пациентов при ИФА были

88

выявлены антитела (Ig G и/или Ig M) к Chlamydia trachomatis, из них у 11

(22,5%) больных антитела как хронической (Ig G), так и острой (Ig M) фазы, у

35 (71,4%) пациентов - только Ig G, у 3 (6,1%) – только Ig M. У 5 (2,7%)

мужчин выявлены антитела класса Ig G, к Mycoplasma hominis, у 10 (5,5%)

антитела класса Ig G к Ureaplasma urealyticum.

Критерии исключения из исследования:

возраст старше 45 лет;

различные заболевания сердца (все формы ишемической болезни сердца,

некоронарогенные поражения миокарда, сердечная недостаточность);

гипертоническая болезнь и симптоматические артериальные гипертензии;

аденома предстательной железы;

эндокринная патология (сахарный диабет, нарушение функции

щитовидной железы, гиперпаратиреоз, алиментарно-конституциональное

ожирение);

хронический алкоголизм;

злокачественные новообразования, болезни крови;

хроническая обструктивная болезнь легких с тяжелой дыхательной

недостаточностью, синдром обструктивного апноэ сна;

заболевания почек с хронической почечной недостаточностью;

хроническая печеночная недостаточность;

воспалительные заболевания любой другой локализации (острые,

хронические в стадии обострения).

2.3. Клиническая характеристика контрольной группы

Контрольную группу составили 32 здоровых мужчины, сопоставимых по

возрасту, у которых при клиническом, лабораторном и инструментальном

обследовании не выявлено патологических отклонений от принятых в регионе

нормативов. У лиц контрольной группы проводилось исследование суточного

89

профиля АД, изучение липидного профиля и жирнокислотного состава

мембран эритроцитов, содержание в сыворотке крови свободных жирных

кислот и адениловых нуклеотидов в эритроцитах, уровень общего тестостерона,

секссвязывающего глобулина с расчетом индекса свободного тестостерона,

исследование цитокинового статуса, эндотелиальной функции, количества

гомоцистеина и фактора фон-Виллебранда, холтеровское мониторирование

ЭКГ, эхокардиографическое исследование.

90

ГЛАВА III. ПСИХОВЕГЕТАТИВНЫЕ НАРУШЕНИЯ ПРИ

ХРОНИЧЕСКОМ ПРОСТАТИТЕ

3.1. Вегетативные нарушения и вариабельность ритма сердца при

хроническом простатите

При анкетировании пациентов с хроническим простатитом в 70% случаев

(128 пациентов) имели место вегетативные расстройства. Так, у 117 пациентов

(64%) вегетативные нарушения были представлены активацией симпатического

отдела ВНС - симпатотоники; у 11 (6%) больных - с преимущественной

активацией парасимпатического отдела ВНС - ваготоники; у 55 (30%)

пациентов наблюдалось вегетативное равновесие - эйтоники (рисунок 1)

Рис. 1. Соотношение типов вегетативного обеспечения у больных хроническим

простатитом.

При объективном осмотре симпатическая направленность вегетативных

расстройств проявлялась в виде эмоциональной неустойчивости, склонности к

покраснению лица при любом волнении, тахикардии, чувства неполноты вдоха,

приступообразных головных болей, нарушениями со стороны желудочно-

кишечного тракта, быстрой утомляемости.

91

Парасимпатическая направленность характеризовалась снижением

артериального давления, брадикардией, потливостью, наличием стойкого

красного дермографизма, замедлением ритма дыхания. Количество пациентов,

имеющих те или иные вегетативные нарушения, представлены в таблице 2 в

абсолютном и относительном значении.

Таблица 2

Клинические признаки вегетативной дисфункции у больных хроническим

простатитом

При изучении вегетативного статуса у больных хроническим простатитом-

симпатотоников было выявлено значительное увеличение индекса Кердо,

минутного объема крови и частоты сердечных сокращений по сравнению с

аналогичными параметрами пациентов ваготоников, эйтоников и лиц

контрольной группы (таблица 3). Так, количество баллов по вегетативной шкале

у пациентов-симпатотоников на 35% превышало аналогичный параметр

Вегетативные проявленияКоличество

больных(абс. (%))

Склонность к изменению окраски кожи лица (побледнение,

покраснение)

95 (52%)

Чувство онемения или похолодания пальцев кистей, стоп 104 (57%)Повышенная потливость 111 (61%)Ощущения сердцебиения, “замирания”,

“остановки” сердца?

79 (43%)

Чувство неполноты вдоха, учащенное дыхание 60 (33%)

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта:

склонность к запорам, поносам, “вздутиям” живота, боли

60 (33%)

Появление чувства “дурноты”, наличие обмороков. 34 (19%)Приступообразные головные боли 95 (52%)Снижение работоспособности, быстрая утомляемость 104 (57%)Нарушения сна (трудность засыпания, поверхностный,

неглубокий сон с частыми пробуждениями; чувство

невыспанности, усталости при пробуждении утром)

86 (47%)

92

ваготоников, в 5 раз - показатель эйтоников и более чем в 2 раза – лиц

контроля. Частота сердечных сокращений в группе симпатотоников была на

26% выше, чем у больных-ваготоников, и на 30% больше пациентов-эйтоников

и лиц контроля. Изменения аналогичного характера имели такие параметры как

вегетативный индекс Кердо и минутный объем крови. Полученные данные

свидетельствуют о существовании вегетативного дисбаланса у пациентов с

хроническим простатитом, преимущественно в сторону симпатикотонии.

Таблица 3 Вегетативный статус у больных хроническим простатитом

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контрольнаягруппа(n=24)

Больные ХПэйтоники

(n=55)

Больные ХПваготоники

(n=11)

Больные ХПсимпатотоники

(n=117)Количествобаллов повегетативнойанкете

12,64[8,16;14,5]

5,0#

[3,0;6,0]19,0

[16,5;21,0]29,0*,**,#

[24,0;37,0]

ИндексКердо (балл) -7,5

[-11;1,5]0,62#

[0,54;0,76]-8,0#

[-14,0;-5,0]17,0*,**,#

[7,0;23,0]Минутныйобъем крови(литр)

3,24[3,16;3,32]

3,45[3,4;3,5]

3,1[2,4;4,2]

4,47**[3,9;4,8]

Частотасердечныхсокращений(в мин.)

68,0[64,5;71,5]

67,0[65,0;69,0]

72,0[54,0;87,0]

97,0*,**,#

[87,0;103]

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению сбольными эйтониками (P<0,05), ** - статистическая значимость различий посравнению с ваготониками (P<0,05), # - статистическая значимость различий посравнению с лицами контрольной группы (P<0,05).

При проведении холтеровского мониторирования ЭКГ по коротким

участкам были изучены только спектральные показатели ВРС, так как оценка

временных параметров за короткий промежуток времени не является

корректной (таблица 4). Поскольку больных-ваготоников, выделенных по

клиническим симптомам и с помощью индекса Кердо, было существенно

93

меньше, чем пациентов двух других групп, а по параметрам вариабельности

ритма сердца они не имели существенных различий с эйтониками, данные

пациенты были объединены с группой эйтоников. Таким образом, в первую

группу вошли 117 пациентов симпатотоников, вторую группу составили 66

эйтоников. У пациентов ХП – симпатотоников наблюдалось снижение

основных спектральных параметров ВРС по сравнению с больными двух

других групп, причем наиболее значительно изменялся показатель Тр, который

в 3 раза был ниже аналогичного параметра лиц контроля. У симпатотоников

выявлено существенное увеличение коэффициента LF/HF, отражающего баланс

симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы,

который в 4 раза превысил аналогичное соотношение контроля (7,1 и 1,84,

соответственно) (P<0,05).

Таблица 4. Спектральные показатели вариабельности ритма сердца, оцененные по

коротким записям ЭКГ, у больных хроническим простатитом (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=24)

Пациенты ХПнормотоники

(n=66)

Пациенты ХПсимпатотоники

(n=117)

Ln (Tp, мс²) 9862 [4561;12789] 8754 [4316;10809] 3176# [1487;5018]Ln (VLF, мс²) 2631 [1380;4782] 2473 [1362;4645] 928 [752;4307]Ln (LF, мс²) 1720[1146;1924] 1693[1154;1807] 1849 [562;2479]Ln (HF, мс²) 346 [196;458] 187 [119;509] 229 [65;397]Ln(LF/HF) 1,84 [1,21;3,12] 6,18# [3,55;14,25] 7,1*,# [5,79;12,72]

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнениюбольными - нормотониками, # - статистическая значимость различий посравнению с контролем (P<0,05).

При проведении суточного мониторирования ЭКГ были изучены

основные спектральные и временные показатели ВРС. Установлено, что у

больных ХП – симпатотоников большинство спектральных и временных

показателей ВРС существенно отличались от аналогичных параметров

эйтоников и лиц контрольной группы. Так, среди спектральных показателей у

пациентов первой группы наиболее низкое значение имел маркер вагусной

активности – HF-компонент, который был в 3,6 раза ниже аналогичного

94

параметра лиц контроля и в 1,9 раза - нормотоников, что сопровождалось

увеличением коэффициента LF/HF, указывающего на преобладание

симпатических влияний на сердечный ритм. Так, в группе симпатотоников

данный коэффициент в 3,3 раза превышал аналогичный параметр лиц контроля

и вдвое – показатель мужчин-эйтоников. Среди временных показателей

наибольшие изменения касались параметров SDNN, SDANN, RMSSD и PNN50.

Показатель SDNN, отражающий общий тонус вегетативной нервной системы,

был снижен у симпатотоников на 22% относительно данного параметра

нормотоников и на 31,5% - по сравнению с контролем. Параметр SDANN

снижался на 21,8% в первой группе по сравнению с нормотониками и на 27% -

по сравнению со здоровыми лицами. Маркеры парасимпатических влияний

также были значительно ниже в группе-симпатотоников, по сравнению с двумя

другими группами. Так, разница в значении RMSSD между двумя группами

пациентов и контролем составила 25,6% и 41,7%, соответственно; что касается

параметра PNN50, то различие между изучаемыми группами было еще больше:

его значения у симпатотоников были в 2,4 раза меньше аналогичного параметра

двух других групп. Среди пациентов-нормотоников отмечено снижение

спектрального показателя HF на 45,2% по сравнению с контрольной группой

(таблица 5).

Полученные данные свидетельствуют о значительном дисбалансе в

функционировании двух отделов вегетативной нервной системы у больных ХП

с преимущественной активацией ее симпатического звена и снижением

вагусного контроля сердечной деятельности.

Таблица 5

Спектральные и временные показатели вариабельности ритма сердца,

оцененные при суточной записи, у больных хроническим простатитом

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=24)

Больные ХПнормотоники

(n=66)

Больные ХПсимпатотоники

(n=117)

95

Tp, мс² 41474[36480;41563]

39184[25290;52191]

23925#[13937;31082]

VLF, мс² 2538[1807;2756]

2633 [1739;3410]

2049 [1381;2967]

LF, мс² 2460[2453;2504]

1644[1155;1738]

1532 [952,5;1957]

HF, мс² 952[897;1338]

522* [345;561]

264*,# [191;336]

LF/HF 1,83[1,74;2,63]

3,12 [2,47;3,7]

6,07*,# [5,14;7,95]

SDNN, мс 199 [189;199]

175 [145;221]

136,5*,# [115;166,5]

SDNNi, мс 77 [66;79]

69 [54;81,5]

64,0 [45,75;73,5]

SDANN, мс

182 [181;182]

170 [134;207]

133*,# [86,75;156,5]

RMSSD, мс

60 [52;64]

47 [36;53,5]

35,0*,# [25,0;38,25]

PNN50, % 21,25[16,72;26,1]

21,1 [12,15;23,38]

8,65*,# [6,2;14,1]

Примечание: * - статистическая значимость по сравнению с показателямилиц контроля (Р<0,05); # - статистическая значимость по сравнению споказателями нормотоников (Р<0,05).

Таким образом, при изучении параметров ВРС по коротким участкам

наиболее существенно снижаются спектральные параметры, отражающие

общую вариабельность сердечного ритма (Тр) с повышением коэффициента

LF/HF, а при длительной регистрации ЭКГ – наиболее снижены частотные

показатели Тр, HF и временные SDNN, SDANN, PNN50, RMSSD. Выявленные

изменения указывают на то, что изучение спектральных параметров по

коротким участкам ЭКГ у больных ХП может являться скрининговым методом

для выделения группы пациентов, которым показано суточное

мониторирование ЭКГ с более полной оценкой частотных и временных

показателей вариабельности ритма сердца.

Итак, у больных хроническим простатитом в 70% случаев встречается

синдром вегетативной дисфункции, проявляющийся преимущественно

гиперсимпатикотонией. У больных ХП-симпатотоников при изучении

96

параметров ВРС, оцененных как по коротким участкам ЭКГ, так и при суточной

записи отмечается снижение основных спектральных и временных показателей

с одновременным увеличением коэффициента LF/HF, что свидетельствует о

преобладании симпатических влияний на сердечный ритм и снижении

защитного вагусного контроля сердечной деятельности.

3.2. Тревожно-депрессивные нарушения у больных хроническимпростатитом

Известно, что хронический простатит является одним из наиболее

сильных психотравмирующих факторов для мужчин [158, 247]. Это во многом

определяется преобладанием в клинической картине таких синдромов, как

болевой, дизурический и зачастую - симптомами эректильной дисфункции.

Ключевым звеном в патогенетической схеме психопатологических расстройств

является стресс, сопровождающийся хроническим эмоциональным

напряжением и вегетативным дисбалансом с преимущественной активацией

симпатического отдела вегетативной нервной системы.

С целью выявления психопатологических расстройств у больных

хроническим простатитом было проведено анкетирование с помощью шкалы

Спилбергера-Ханина, определяющей степень ситуативной (ЛТ) и личностной

тревожности (ЛТ), а также шкалы Бека для определения степени депрессивных

расстройств. Аффективные расстройства у больных ХП были представлены

тревогой различной степени выраженности, связанной с фиксацией на

тягостных ощущениях в промежности, снижением количества и качества

эрекции, стертости ощущения оргазма, снижением полового влечения. При

изучении аффективных расстройств с помощью анкетирования у пациентов с

ХП было установлено, что легкую степень ситуативной тревожности имеют

15,2% больных, умеренную – 50% и высокую – 34,8% пациентов. При оценке

личностной тревожности легкая степень расстройств зафиксирована у 9,1%

больных ХП, умеренная – у 42,4%, высокая – у 48,5% пациентов.

97

При изучении уровня депрессивных расстройств у 29,5% больных

выявлена гипотимия различной степени выраженности. Так, у 53,8% пациентов

фон настроения был снижен незначительно, у 30,8% - умеренно выраженная

симптоматика, у 15,4% настроение было подавленное и соответствовало

клинике отчетливой депрессии. Соотношение больных в зависимости от

степени тяжести тревожно-депрессивных расстройств показано на рисунке 2.

.

Рис. 2. Психопатологические нарушения у больных хроническим простатитом.

Таким образом, в структуре психопатологических расстройств у больных

ХП тяжесть тревожных расстройств преобладает над депрессивной

симптоматикой, при этом наиболее часто встречается умеренная ситуативная

98

тревожность и высокая степень личностной тревожности. Эти данные

несколько отличаются от структуры ТДР при различных формах ИБС. В

частности, по данным В.В. Горбунова (2001), у больных нестабильной

стенокардией в структуре психопатологических расстройств депрессивная

симптоматика, выявленная более чем у 70% пациентов с ТДР, преобладала над

тревожными расстройствами, предопределяя более тяжелое течение основного

заболевания.

Необходимо отметить, что у 29,5% пациентов психопатологические

нарушения носили характер смешанных тревожно-депрессивных расстройств,

при этом наличие даже легкой гипотимии сопровождалось высокой степенью

тревожных нарушений. Так, тяжелая депрессия в 1,8 раза увеличивала степень

личностной тревожности по сравнению с больными без депрессии, на 25% - с

легкой депрессией и на 14% - с умеренной депрессией. Степень личностной

тревожности при тяжелой депрессии была на 20% выше, чем у пациентов без

признаков гипотимии (таблица 6).

Таблица 6

Психосоматические взаимоотношения у больных хроническим простатитом

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Без

депрессии

Легкая

депрессия

Умеренная

депрессия

Тяжелая

депрессия Ситуативная

тревожность

(баллы)

34,0

[30,0;37,0]

48,0*

[43,0;56,0]

55,0*

[53,0;59,5]

63,5*,**,#

[63,0;64,0]

Личностная

тревожность

(баллы)

42,0

[34,0;46,0]

48,0*

[45,0;53,0]

57,5*

[51,5;62,5]

52,0*

[50,0;54,0]

Примечание: * - по сравнению с больными без депрессии (P<0,05); ** - посравнению с больными с умеренной депрессией (P<0,05); # - по сравнению сбольными с легкой депрессией (P<0,05).

99

При проведении корреляционного анализа между показателями тревожно-

депрессивного синдрома у больных ХП была выявлена сильная прямая

(r=0,77) связь между уровнем ситуативной и личностной тревожности, прямая

связь средней силы между уровнем ситуативной, личностной тревоги и

количеством баллов по шкале Вейн (r=0,54 и r=0,45, соответственно). Между

тяжестью ситуативной тревоги и выраженностью гипотимии обнаружена

сильная прямая связь (r=0,72), а между личностной тревогой и гипотимией –

прямая связь средней силы (r=0,6). Данный характер связи между отдельными

компонентами психопатологических нарушений свидетельствует об

усугублении тяжести последних при появлении гипотимии на фоне уже

имеющихся тревожных расстройств.

В дальнейшем у пациентов ХП были изучены основные спектральные и

временные показатели вариабельности ритма сердца в зависимости от тяжести

тревожно-депрессивных расстройств. Параметры ВРС в группе с легкими и

умеренными ТДР не имели статистически значимых отличий, поэтому они

были объединены в одну группу. Большинство спектральных и временных

параметров были значительно снижены у пациентов с выраженными ТДР по

сравнению с группой легких и умеренных расстройств. Так, спектральный

показатель Тр был снижен на 27%, VLF – на 25%, LF – в 2 раза; аналогичные

изменения касались временных параметров SDNN, SDNNi, сниженных на 20%

и 23%, соответственно, в группе больных с выраженными ТДР (таблица 7).

100

Таблица 7

Спектральные и временные показатели вариабельности ритма сердца у больных

ХП в зависимости от тяжести тревожно-депрессивных расстройств

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Больные ХП слегкими и

умеренными ТДР(n=110)

Больные ХП с выраженнымиТДР

(n=73)

Tp, мс² 28973 [22634;33583] 21375* [14710;28218]

VLF, мс² 2055 [1751;3264] 1545* [957;2541]

LF, мс² 1483 [1266;1796] 711,5* [553,5;1573]

HF, мс² 324 [184;412] 251,3 [88,5;521,5]

LF/HF 5,29 [3,69;6,56] 5,65 [3,39;7,87]

SDNN, мс 157 [145;181] 126,5* [117;157,5]

SDNNi, мс 65,0 [58,0;76,0] 50,5* [41,5;67,5]

SDANN, мс 149 [123;170] 131,5 [100;157]

RMSSD, мс 31,0 [29,0;41,0] 27,0 [18,0;40,0]

PNN50, % 10,52 [8,16;18,41] 6,17 [2,09;13,93]

Примечание: * - статистическая значимость по сравнению с больными слегкими и умеренными ТДР (P<0,05).

При проведении корреляционного анализа между основными

параметрами вариабельности ритма сердца и тяжестью тревожных расстройств

было выявлено наличие обратной связи средней силы между степенью

выраженности тревоги и такими параметрами как Тр, VLF, LF, SDNN и SDNNi

(таблица 8).

Таблица 8

101

Корреляционные взаимосвязи между спектральными и временными

показателями ВРС и степенью выраженности тревожных расстройств

Показатель SDNN, мс SDNNi, мс Tp, мс² VLF, мс² LF, мс²

Степень

выраженност

и тревожных

расстройств

-0,43

(р=0,01)

-0,47

(р=0,009)

-0,37

(р=0,04)

-0,37

(р=0,04)

-0,42

(р=0,02)

Примечание: указаны коэффициенты линейной корреляции Спирмена.

Таким образом, наличие тревожно-депрессивных расстройств у больных

хроническим простатитом сопровождается гиперсимпатотонией,

проявляющейся снижением основных показателей вариабельности ритма

сердца, при этом степень снижения параметров ВРС напрямую зависит от

тяжести психопатологических нарушений.

ГЛАВА IV. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯМИОКАРДА И СЕРДЕЧНЫЕ АРИТМИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ

ПРОСТАТИТОМ

102

4.1. Структурно-функциональные изменения миокарда у больных

хроническим простатитом

Исследования кардиогемодинамики у больных хроническим простатитом

немногочисленны. Так, в работе Б.Г. Искендерова и соавт. (2004) установлено,

что у больных хроническим простатитом с нарушением половой функции при

отсутствии изменений полости левого желудочка и гипертрофии его стенок

значительно увеличивался передне-задний размер левого предсердия. Значения

ММЛЖ и ИММЛЖ в группе больных в 1,5 раза превышали аналогичные

значения контроля. У мужчин с эректильной дисфункцией были нарушены

показатели трансмитрального потока, характеризующие диастолическую

дисфункцию левого желудочка, связанную с повышением ригидности миокарда

[80]. При проведении ЭхоКГ были изучены параметры трансмитрального

потока. Из четырех известных типов потока (нормальный, гипертрофический,

псевдонормальный, декомпенсированный) у больных ХП встречались 2 типа:

нормальный и гипертрофический тип. Диастолическая дисфункция была

оценена как качественный показатель, имеющий две характеристики: «есть-

нет». При проведении стандартного эхокардиографического исследования

нарушения диастолического наполнения были выявлены у 16,6% пациентов.

Эхокардиографические признаки незначительной дилатации левого предсердия

были зафиксированы у 8,7% пациентов. Следует отметить, что стандартная

эхокардиография позволяет оценивать локальную сократимость исследуемого

сегмента левого желудочка только визуально в сравнении с сократимостью

соседних зон, при этом на результат оценки в большой степени влияют опыт и

квалификация исследователя [352].

В настоящее время для изучения диастолической функции левого

желудочка при различных заболеваниях стал использоваться новый метод

исследования – тканевая миокардиальная допплер-эхокардиография, который

позволяет выявлять нарушения расслабления миокарда на уровне отдельных

сегментов. Однако применение данного метода для выявления диастолической

103

дисфункции левого желудочка у больных хроническим простатитом в

современной литературе не найдено. В этой связи части пациентам была

проведена тканевая миокардиальная допплер-эхокардиография. Оценивались

следующие параметры: 1. Пиковые миокардиальные скорости: Sm (см/с) -

пиковая систолическая скорость (S1 – пик, отражающий изоволюмическое

систолическое напряжение миокарда; S2 – пик, отражающий собственно

систолическое напряжение миокарда); Em (см/с) - пиковая скорость раннего

диастолического расслабления; Am (см/с) - пиковая скорость в фазу систолы

предсердий. 2. IVRT - время изоволюметрического расслабления левого

желудочка; DTe - время замедления пика раннего диастолического наполнения.

При проведении данного вида исследования количество пациентов с

нарушением функции расслабления того или иного сегмента миокарда

увеличилось до 33%, что свидетельствует о двухкратном возрастании частоты

выявления диастолической дисфункции левого желудочка методом тканевого

допплера по сравнению со стандартной эхокардиографией (рисунок 3).

Рис. 3. Диагностическая ценность тканевой допплер-ЭхоКГ в выявлениидиастолической дисфункции ЛЖ у больных хроническим простатитом.

Методом импульсно-волновой тканевой допплерографии были изучены

скорости движения миокарда в точке, соответствующей митральному кольцу

(МК), трикуспидальному кольцу (ТК) и задней стенке левого желудочка

104

(ЗСЛЖ). Выявлено, что основные изменения движения миокарда касаются

области МК и ЗСЛЖ, тогда как различия движения в точке ТК между группой

больных ХП и контролем были статистически незначимы. Установлено, что в

точке МК пиковая скорость раннего диастолического расслабления (Еm) у

больных ХП была снижена на 14,3%, пиковая скорость в фазу систолы

предсердий (Am) – на 25%, а их соотношение (Em/Am) – более чем в 1,5 раза

ниже по сравнению с аналогичными показателями здоровых лиц. В точке ЗСЛЖ

у больных ХП показатель Еm был снижен на 35,3%, соотношение Em/Am

уменьшено 2 раза, а систолический временной интервал ФМН, напротив, был

увеличен на 17% по сравнению с контролем (таблица 9).

Таблица 9

Показатели диастолической функции левого желудочка по данным тканевой

допплер-ЭхоКГ (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показа

тель

Митральный клапан Трикуспидальный клапан Задняя стенкаКонтроль

(n=24)

Больные

ХП

(n=30)

Контроль

(n=24)

Больные

ХП

(n=30)

Контроль

(n=24)

Больные

ХП

(n=30)

Sm1

(см/c)

7,0

[5,5;9,0]

8,0

[7,0;11,0]

13,0

[11,5;14,5]

12,0

[9,0;16,0]

8,0

[7,5;11,0]

9,0

[6,0;11,0]Sm2

(см/c)

8,5

[8,0;9,5]

10,0

[8,0;11,0]

14,5

[13,5;15,5]

15,0

[14,0;16,0]

9,0

[7,0;10,0]

10,0

[7,0;13,0]Em

(см/c)

14,0

[13,0;15,5]

12,0*

[9,0;14,0]

15,5

[12,0;17,5]

13,0

[11,0;16,0]

17,0

[14,5;19,5]

11,0*

[10,0;15,0]Am

(см/c)

9,0 [8,0;10,5] 12,0*

[11,0;13,0]

10,0

[8,5;12,5]

13,0

[10,0;17,0]

8,5

[5,0;12,0]

9,0

[7,0;12,0]Em/A

m

1,63

[1,24;1,98]

0,97*

[0,84;1,18]

1,29

[1,19;1,54]

1,03

[0,78;1,5]

2,42

[1,17;4,0]

1,1*

[0,85;2,01]Продолжение таблицы 9

IVRT, мс 75,0 78,0 75,0 83,0 69,5 71,0

105

[69,5;78,0] [61,0;83,0] [58,5;97,0] [67,0;94,0] [65,0;75,0] [63,0;83,0]DTe, мс 77,5

[69,5;86,0]

88,0

[68,0;94,0]

84,0

[69,5;92,0]

83,0

[64,0;94,0]

66,5

[53,5;78,0]

78,0*

[67,0;88,0]Примечание: * - статистическая значимость по сравнению с показателями лицконтрольной группы (р<0,05).

Таким образом, при проведении тканевой допплер-эхокардиографии у

больных хроническим простатитом выявлено, что основными зонами

нарушения движения миокарда являются область митрального кольца и задней

стенки левого желудочка. Это свидетельствует о нарушении функции

расслабления преимущественно левых отделов сердца при интактности правого

желудочка.

В дальнейшем у пациентов, распределенных на две группы в зависимости

от наличия структурно-функциональных изменений миокарда (нарушение

диастолической функции левого желудочка и/или расширение левого

предсердия (1-я группа), либо их отсутствия (2-я группа), были изучены

большинство кардиогемодинамических показателей. Так, основные отличия

касались таких показателей, как толщина задней стенки (ТЗС),

межжелудочковая перегородка (МЖП), масса миокарда левого желудочка

(ММЛЖ), время изоволюметрического расслабления левого желудочка (ВИВР),

которые у больных 1-й группы значительно превышали аналогичные параметры

лиц 2-й и контрольной группы (P<0,05). Толщина задней стенки ЛЖ у

пациентов со структурно-функциональными изменениями миокарда превышала

данный параметр лиц 2-й и контрольной группы на 14% и 17%, соответственно.

Межжелудочковая перегородка и ИММЛЖ были увеличены на 17% и 18,8%,

соответственно, по сравнению с аналогичным показателем здоровых лиц

(таблица 10).

Таблица 10

106

Кардиогемодинамические показатели у больных хроническим простатитом взависимости от структурно-функциональных изменений миокарда левого

желудочка (Медиана [25й; 75й перцентили])

Примечание: Р1-К – статистическая значимость различий между 1-й группой ипоказателями лиц контроля; Р2-К – статистическая значимость различий между 2-й группойи показателями лиц контроля; Р1-2 – статистическая значимость различий междупоказателями пациентов 1 и 2 группы; нд – различия незначимы.

Показатель Контрольнаягруппа(n=18)

Без структурно-функциональных изменений

миокарда (n= 111)

Со структурно-функциональн

ымиизменениями

миокарда (n= 72)

Уровеньзначимости,

р

ЛП, см 3,1 [2,8;3,2]

3,7 [3,6;3,9]

3,9 [3,7;4,4]

Р1-К <0,001Р2-К <0,001

КСР, см 3,0 [2,9;3,2]

3,0 [2,8;3,2]

3,2 [3,0;3,2]

Р1-К =0,02

КДР, см 4,4 [4,4;4,5]

4,9 [4,7;5,1]

4,95 [4,65;5,1]

Р1-К <0,001Р2-К <0,001

ТЗСЛЖ (см)

0,88[0,87;0,93]

0,90 [0,86;1,2]

1,03 [1,0;1,09]

Р1-2 0,008Р1-К <0,001

МЖП (cм) 0,94[0,93;0,95]

0,9 [0,8;1,1]

1,1 [1,05;1,1]

Р1-2 =0,001Р1-К <0,001

КСО ЛЖ (мл)

35[32,21;40,96]

33,5 [30,0;40,2]

39,5 [32,7;41,0]

Р1-К=0,02

КДО ЛЖ (мл)

90,52[87,68;92.44]

113 [103,5;124]

115 [99,0;124]

Р2-К <0,001Р1-К <0,001

УО ЛЖ (мл)

55,47[50,85;59,42]

81,5 [73,0;88,7]

77,0 [68,2;83,0]

Р2-К <0,001Р1-К <0,001

СИ 3,9[3,5;4,1]

2,9 [2,4;3,1]

2,5[2,3;2,9]

Р2-К <0,001Р1-К <0,001

ФВ, % 70,0[65,0;71,0]

70,0 [65,5;72,7]

66,5 [64,0;68,5]

нд

ММЛЖ, г 152,9[149, 2;156,5]

170,0[147,5;187,5]

198,5[182;206]

Р1-2 = 0,02Р2-К = 0,02Р1-К <0,001

ИММЛЖ, г/м2

83,31[74,06;87,88]

90 [79,2;97]

99 [92,5;106,7]

Р2-К = 0,02Р1-К <0,001

IVRT, мс 128 [123;143]

78,0 [72,0;94,0]

95 [90,2;111,0]

Р1-2 = 0,04

Р2-К<0,001Р1-К = 0,02

DTe, мс 168[167;178]

169,5 [119;200,2]

190[149;202]

нд

107

Такие показатели, как конечный систолический размер (КСР), конечный

диастолический размер (КДР), конечный систолический объем (КСО),

конечный диастолический объем (КДО), индекс массы миокарда левого

желудочка (ИММЛЖ), ударный объем (УО) левого желудочка у лиц 1 группы

различались лишь с параметрами лиц контроля (P<0,05)

Так, среднее значение ММЛЖ у больных 1-й группы было больше

аналогичного параметра пациентов без структурно-функциональных изменений

миокарда и лиц контрольной группы в 1,2 и 1,3 раза, соответственно. При

отсутствии значимых отклонений размеров левого предсердия (ЛП) от

нормативных значений было выявлено достоверное увеличение его

переднезаднего размера на 25% у пациентов с 1-й группы по сравнению с

параметрами лиц контроля (P<0,001).

У больных ХП без структурно-функциональных изменений миокарда

было выявлено увеличение размеров левого предсердия на 19%, КДР ЛЖ на

24,8%,УО ЛЖ на 47%, массы миокарда ЛЖ и КДР на 11%, ИММЛЖ на 8%, и

снижение СИ на 25,7%, IVRT на 39% по сравнению с аналогичными

параметрами здоровых мужчин (P<0,05). Это свидетельствует о раннем начале

процессов ремоделирования миокарда левого предсердия и желудочка у

больных хроническим простатитом, что диктует необходимость включения

эхокардиографии в план обследования данной категории пациентов.

При анализе показателей вариабельности ритма сердца было

зафиксировано снижение основных спектральных, временных и

геометрических параметров ВРС у больных 1-й группы, по сравнению с

аналогичными параметрами пациентов без структурно-функциональных

нарушений миокарда и лиц контроля. Так, у больных 1-й группы отмечалось

значительное снижение спектрального показателя Tp – на 25% по сравнению с

аналогичным параметром пациентов 2-й группы, и на 48,1% - с лицами

контрольной группы (P<0,05). Аналогичные изменения касались временного

показателя SDNN, отражающего общий тонус вегетативной нервной системы

108

(на 22,7% и 35,7% ниже данного параметра больных 2-й группы и здоровых

лиц, соответственно), SDANN – маркера симпатических влияний (снижен на

19,4% и 33,6%, соответственно) и геометрического показателя TINN. Такие

параметры как LF, HF, RMSSD были одинаково снижены у лиц 1-й и 2-й

группы по сравнению с данными показателями здоровых лиц, при этом

соотношение LF/HF в изучаемых группах больных, напротив, было увеличено в

3 раза, что свидетельствует о преобладающем влиянии симпатического отдела

ВНС на сердечный ритм у больных хроническим простатитом со структурно-

функциональными изменениями миокарда (таблица 11).

109

Таблица 11

Показатели вариабельности ритма сердца у больных ХП в зависимости от

структурно-функциональных изменений миокарда

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель

Контрольнаягруппа (n=18)

Без структурно-функциональных

изменениймиокарда (n=111)

Со структурно-функциональн

ымиизменениями

миокарда(n= 72)

Уровеньзначимости,

р

Tp, мс² 41474[36480;41563]

28710[22582;38979]

21543[14254;30601]

Р1-2 = 0,027Р2-К = 0,02Р1-К = 0,007

VLF,мс²

2538[1807;2756]

2197 [1721;3180]

1832[1452;2364]

нд

LF, мс² 2460[2453;2504]

1410 [961;2016]

1398 [705;1834]

Р1-К = 0,017Р1-К = 0,04

HF, мс² 952 [897;1338]

291 [158;461]

275 [135;458]

Р1-К = 0,001Р2-К = 0,002

LF/HF 1,83[1,74;2,63]

5,31 [3,77;6,71]

5,25 [4,04;6,07]

Р1-К = 0,005Р2-К = 0,004

SDNN,мс

199 [189;199]

165,5 [145,7;189]

128 [115;164]

Р1-2 = 0,005Р1-К = 0,005

SDANN, мс

182 [181;182]

150 [131;183]

121 [88;154]

Р1-2 = 0,018Р1-К = 0,007

SDNNi,мс

77 [66;79]

65,0 [57,5;76,0]

60,0 [47,0;70,0]

нд

PNN50,%

21,25[16,72;26,1]

10,69 [7,79;16,94]

8,6 [4,72;13,93]

Р1-К = 0,013

RMSSD,мс

60 [52;64]

33,5# [28,7;46,2]

31,0 [24,0;38,0]

Р1-К = 0,002Р2-К = 0,01

TINN,мс

805,5[647;963]

668 [624;771]

522 [421;658]

Р1-2 = 0,017Р1-К = 0,005

Примечание: Р1-К – статистическая значимость различий между 1-йгруппой и показателями лиц контроля; Р2-К – статистическая значимостьразличий между 2-й группой и показателями лиц контроля; Р1-2 –статистическая значимость различий между показателями пациентов 1 и 2группы; нд – различия незначимы.

110

В дальнейшем был проведен анализ корреляционных взаимоотношений

между показателями вариабельности ритма сердца и морфофункциональными

параметрами миокарда у больных хроническим простатитом. Так, большинство

спектральных, временных и геометрических показателей ВРС было связано

прямой положительной связью средней силы с соотношением Е/А,

характеризующим диастолическую функцию левого желудочка (SDNN=0,71,

SDANN=0,69, SDNNi=0,51, Tp=0,69, VLF=0,57 при P≤0,02). Аналогичный

характер и силу связи имел маркер симпатической активности LF и такие

структурно-функциональные параметры как КСР, МЖП, ММЛЖ и частота

сердечных сокращений. Временные показатели rMSSD и pNN50,

характеризующие защитную вагусную активность вегетативной нервной

системы, напротив, были отрицательно связаны с частотой сердечных

сокращений.

Таким образом, одним из механизмов ремоделирования левого желудочка

у больных хроническим простатитом, вероятно, является вегетативный

дисбаланс с гиперсимпатотонией, сопровождающейся снижением основных

спектральных, временных и геометрических показателей вариабельности ритма

сердца. Длительная активация симпатического звена ВНС, как известно, может

прямо или опосредованно (через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему)

инициировать и поддерживать процессы избыточного роста кардиомиоцитов,

способствуя гипертрофии миокарда и нарушению функции расслабления левого

желудочка [289].

4.2. Сердечные аритмии при хроническом простатите

У пациентов с хроническим простатитом была изучена частота и

структура нарушений ритма сердца. У 74% больных зарегистрированы

суправентрикулярные и желудочковые нарушения ритма сердца, тогда как у

26% пациентов нарушений ритма зафиксировано не было.

Суправентрикулярные аритмии были представлены наджелудочковыми

111

экстрасистолами (у 76,2% пациентов) и пароксизмальной формой фибрилляции

предсердий (2,4%). Желудочковые экстрасистолы различных градаций - от I до

IVB по классификации Лаун-Вольф встречались у 21,4% больных ХП.

Нарушений проводимости по данным холтеровского мониторирования у

больных хроническим простатитом зарегистрировано не было.

Принимая во внимание тот факт, что основным патогенетическим

механизмом в развитии нарушений ритма при различных заболеваниях

сердечно-сосудистой системы является мощная активация симпатоадреналовой

системы, нами были изучены основные спектральные, временные и

геометрические показатели вариабельности ритма сердца у больных

хроническим простатитом в зависимости от наличия/отсутствия

суправентрикулярных и желудочковых аритмий. Установлено, что у пациентов с

аритмиями значительно снижены основные параметры ВРС по сравнению с

больными без аритмий и показателями лиц контроля. Параметры Tp и SDNN,

отражающие общий тонус вегетативной нервной системы, у пациентов с

аритмиями были на 39,5% и 20%, соответственно, ниже аналогичных

показателей больных без аритмий (P<0,05). Спектральный параметр HF и

временные показатели RMSSD и PNN50, отражающие вагусную активность,

были снижены на 25,5%, 20% и 40%, соответственно, относительно

аналогичных параметров больных без нарушений ритма сердца (P<0,05).

Коэффициент LF/HF, свидетельствующий о соотношении симпатической и

вагусной активности, напротив, был на 27% выше у лиц с аритмиями по

сравнению с больными без таковых, и в 3 раза превышал данный показатель

лиц контроля (P<0,05) (таблица 12).

112

Таблица 12

Спектральные, временные и геометрические показатели вариабельности ритма

сердца у больных хроническим простатитом в зависимости от наличия

нарушений ритма сердца (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=24)

Больные ХП безаритмий

(n=48)

Больные ХП саритмиями

(n=135)Tp, мс² 41474

[36480;41563]37664

[24257;49363]22788*,#

[14254;30601]VLF, мс² 2538

[1807;2756]2636

[1721;3399]1832*,#

[1406;2479]LF, мс² 2460

[2453;2504]1527*

[1135;2016]1266*

[779;1834]HF, мс² 952

[897;1338]365*

[183,2;541,5]272*,#

[118;356]LF/HF 1,83

[1,74;2,63]4,51*

[3,64;5,85]5,73*,#

[4,04;7,0] SDNN, мс 199

[189;199]180

[150;208] 144*,#

[118;166]SDNNi, мс 77

[66;79]74,5

[58,0;85,5]60,0*,#

[49,0;70,0]SDANN, мс

182 [181;182]

174,5 [141;199]

134*,# [104,0;154,0]

RMSSD, мс

60 [52;64]

40,0 [29,0;53,5]

32,0*,# [22,0;38,0]

PNN50, % 21,25[16,72;26,1]

15,77 [8,2;24,5]

9,44*,# [3,0;13,8]

TINN, мс 805,5[647;963]

679*[571;942]

628*,#[490;741]

Примечание: * - по сравнению с показателями лиц контроля (Р<0,05); # - по сравнению с показателями больных без аритмий (Р<0,05).

Известно, что довольно часто структурно-функциональные изменения

миокарда в виде диастолической дисфункции левого желудочка, гипертрофии и

дилатации полостей сердца различного генеза (инфаркт миокарда,

артериальноая гипертензия, миокардит, кардиомиопатии) являются причиной

электрической нестабильности миокарда и служат основой развития сердечных

113

аритмий. В этой связи нами была изучена частота встречаемости различных

нарушений сердечного ритма в зависимости от наличия структурно-

функциональных изменений миокарда при хроническом простатите. У всех

пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка регистрировались

нарушения ритма сердца: у 72,7% больных – суправентрикулярные, у 27,3% -

желудочковые аритмии. Дилатация левого предсердия, зафиксированная при

эхокардиографическом исследовании сердца, в 60% случаев сопровождалась

суправентрикулярной экстрасистолией и пароксизмальной формой

фибрилляции предсердий. Суправентрикулярные экстрасистолы при наличии

дилатации левого предсердий и нарушения диастолической функции ЛЖ

выявлялись на 18,7% чаще, чем у пациентов без изменений миокарда.

Структура аритмий у пациентов с хроническим простатитом представлена на

рисунке 4.

Примечание: СВ-экстрасистолия – суправентрикулярная экстрасистолия

Рис. 4. Структура нарушений ритма сердца у больных хроническим

простатитом.

114

Интересно отметить тот факт, что при наличии пролапса митрального

клапана у больных хроническим простатитом в 73,7% случаев

регистрировались суправентрикулярные и желудочковые аритмии, однако

количество и тяжесть аритмий была меньше, чем у больных со структурными

изменениями в миокарде левого желудочка и предсердия.

Таким образом, у больных хроническим простатитом довольно часто

выявляются суправентрикулярные и желудочковые нарушения ритма сердца,

качественный и количественный состав которых зависит от структурно-

функциональных изменений миокарда (дилатации левого предсердия и

диастолической дисфункции левого желудочка). Одним из механизмов развития

сердечных аритмий у пациентов с хроническим простатитом, вероятно,

является вегетативный дисбаланс с длительной симпатотонией,

проявляющейся снижением основных параметров вариабельности ритма

сердца. В свою очередь, наличие нарушений сердечного ритма может вносить

дополнительный вклад в развитие электрического ремоделирования миокарда

левого предсердия и желудочка с ухудшением кардиогемодинамических

показателей при хроническом простатите.

115

ГЛАВА V. ЛИПИДНЫЕ НАРУШЕНИЯ, АНДРОГЕНОДЕФИЦИТ ИСОДЕРЖАНИЕ НЕКОТОРЫХ ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ

БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПРОСТАТИТОМ

5.1. Липидные нарушения у больных хроническим простатитом

Ведущее значение в патогенезе многих заболеваний сердечно-сосудистой

системы имеют нарушения липидного обмена. Дисбаланс между атерогенными

и антиатерогенными фракциями липидов лежит в основе холестериновой

теории атерогенеза. Действительно, при наличии большого количества

причинных факторов без участия липопротеинов и, особенно, их окисленных

форм, невозможно объяснить наличие и рост атеросклеротической бляшки,

состояние которой порой предопределяет судьбу живого организма. Эти данные

подтверждаются многочисленными исследованиями, занимающимися

изучением эффективности липидснижающей терапии. Изучению параметров

липидного обмена при хроническом простатите посвящены единичные

исследования, в которых в основном проводится анализ влияния дислипидемии

на развитие тазовой ишемии и болевого синдрома у данной категории

пациентов [211]. В то же время работ, посвященных анализу причин ранних

липидных нарушений у молодых мужчин с хроническим простатитом, в

литературе нет. В связи с этим нами были изучены показатели липидного

профиля у больных хроническим простатитом и их зависимость от типа

вегетативного обеспечения и тяжести андрогенодефицита. При изучении параметров липидного обмена у больных хроническим

простатитом было выявлено повышение атерогенного потенциала крови при

одновременном снижении антиатерогенных фракций липопротеидов. Так,

основные различия касались содержания общего холестерина, концентрация

которого на 23% превышала данный показатель здоровых лиц. Содержание

ТАГ, ЛПОНП было на 16%, а ЛПНП – на 28% выше аналогичных значений

контрольной группы (P<0,05). Индекс атерогенности, отражающий

соотношение общего ХС и антиатерогенной фракции липидов крови - ЛПВП,

на 35% преобладал в группе пациентов с ХП. Содержание АпоВ и одной из

116

наиболее атерогенных фракций – липопротеида (а) были выше данных

показателей лиц контроля на 53% и 31%, соответственно (P<0,05). Одними из наиболее атерогенных фракций липидов, участвующих в

развитии атеросклероза и связанных с ним неблагоприятных сердечно-

сосудистых событий, являются триацилглицериды и ЛП (а). Вместе с тем в

современной литературе обсуждается роль так называемого “очень плохого

холестерина”, определяемого как разницу между общим содержанием

холестерина и холестерином в составе липопротеидов высокой плотности.

Получаемая таким образом величина является отражением суммарной

концентрации всех атерогенных фракций липидов, играющих

основополагающую роль в атерогенезе и развитии ряда сердечно-сосудистых

заболеваний. В нашем исследовании у больных ХП также было рассчитано содержание

очень плохого холестерина и установлено, что его концентрация на 34,5%

превышает значения аналогичного параметра здоровых лиц (Р<0,05).

Полученные данные свидетельствуют о нарушениях липидного обмена при

хроническом простатите, характеризующиеся повышением атерогенного

потенциала крови в виде как суммарного повышения атерогенных фракций

липидов, так и отдельных компонентов - ТАГ, ЛПОНП, ЛПНП, АпоВ, Лп (а)

(таблица 13).

Таблица 13

Показатели сывороточных липидов у больных хроническим простатитом

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=32)

Больные хроническимпростатитом

117

(n=183)ОХ (ммоль/л) 3,6 [3,38;4,23] 4,44* [3,6;5,26]ХСЛПВП (ммоль/л) 1,2 [1,13;1,19] 1,18 [1,1;1,22]ТАГ (ммоль/л) 1,19 [0,96;1,45] 1,38* [1,13:1,95]ХСЛПОНП (ммоль/л) 0,54 [0,44;0,65] 0,63* [0,51;0,89]ХСЛПНП (ммоль/л) 1,91 [1,56;2,57] 2,46* [1,83;3,31]ИА (ед.) 2,1 [1,84;2,72] 2,85* [2,02;3,85]АпоА1(мг/дл) 121,28

[118,1;124,7]124,76

[120,03;128,92]АпоВ (мг/дл) 74,68

[66,23;84,02]114,42*

[85,37;174,22]Лп (а) (мг/дл) 24,7

[21,64;31,97]32,58*

[23,43;41,67]

Очень плохой холестерин (ммоль/л)

2,43 [2,19;3,09]

3,27* [2,4;4,2]

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению с показателями лиц контроля (p<0,05);

На следующем этапе нами была предпринята попытка установить

возможные патогенетические механизмы развития липидных нарушений при

хроническом простатите.

Учитывая значительный вклад гиперактивации симпатической нервной

системы в патогенезе сердечно-сосудистых расстройств, в том числе через

инициацию процессов липолиза жировой ткани и высвобождения избытка

жирных кислот, были изучены показатели липидного обмена у больных ХП в

зависимости от типа вегетативного обеспечения. Так, было выявлено

статистически значимое увеличение таких параметров, как общий холестерин и

ХСЛПНП, а также наиболее важных маркеров атеросклероза –

аполипопротеина В, липопротеина (а) при хроническом простатите по

сравнению с аналогичными показателями лиц контрольной группы. Наиболее

значимые изменения липидного состава крови касались группы пациентов-

симпатотоников.

Уровень общего холестерина в группе больных ХП превышал

аналогичный показатель здоровых лиц на 10%, содержание холестерина низкой

плотности – на 18%, концентрация триглицеридов на 21%, аполипопротеина В

118

– на 28% и липопротеина (а) – на 13%. При этом индекс атерогенности на

19,5% превышал данный коэффициент нормотоников и на 13,3% - лиц

контрольной группы (таблица 14).

Таблица 14

Показатели сывороточных липидов у больных ХП в зависимости от типа

вегетативного обеспечения

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=32)

Больные ХПнормотоники (n=66)

Больные ХПсимпатотоники

(n=117)ОХ (ммоль/л) 3,6 [3,38;4,23] 3,61 [3,47;3,81] 3,97* [3,57;4,52]ХСЛПВП (ммоль/л)

1,2 [1,13;1,19]1,21 [1,18;1,22] 1,2 [1,14;1,21]

ТАГ (ммоль/л) 1,19 [0,96;1,45] 1,28 [0,94;1,30] 1,44* [1,01:1,6]ХСЛПНП (ммоль/л)

1,91 [1,56;2,57]1,93 [1,78;2,05] 2,26* [1,84;2,71]

ИА (ед.) 2,1 [1,84;2,72] 1,99 [1,78;2,23] 2,38* [1,9;3,0]АпоА1(мг/дл) 121,28

[118,1;124,7]127,03*

[124,03;128,53]126,03

[120,03;127,03]АпоВ (мг/дл) 74,68

[66,23;84,02]81,79

[75,94;87,26]96,29*

[78,21;115,25]Лп (а) (мг/дл) 24,7

[21,64;31,97]23,39

[21,02;26,23]28,01*

[22,29;35,22] Примечание: * - по сравнению с показателями лиц контрольной группы(p<0,05).

Несмотря на тенденцию к увеличению атерогенного потенциала крови

при активации симпатического звена ВНС, статистической разницы в

содержании отдельных компонентов липидного спектра между группами

больных ХП не получено. В связи с этим нами был изучен жирнокислотный

состав мембран эритроцитов в зависимости от типа вегетативного обеспечения.

Отмечается статистически значимое увеличение содержания насыщенных

жирных кислот мембран эритроцитов у пациентов-симпатотоников на 13% и

снижение пула ненасыщенных кислот на 10% по сравнению с аналогичными

параметрами лиц контроля. Изменения в уровне отдельных насыщенных

119

жирных кислот носили однонаправленный характер, при этом в мембране

эритроцитов симпатотоников в 2 раза повышалась концентрация миристиновой

и на 13,7% - пальмитиновой жирных кислот. Рассматривая уровень отдельных

ненасыщенных кислот мембран эритроцитов, обращала на себя внимание

разнонаправленность происходящих изменений. Так, при незначительной

разнице в содержании моноеновых кислот у лиц всех изучаемых групп, отличие

в содержании полиеновых кислот между 1-й и 2-й группой достигло 6,7%, а

содержание ПНЖК у больных ХП – симпатотоников составило лишь 90% от

уровня, зарегистрированного в контрольной группе (таблица 15).

В последние годы активно изучаются различные электрофизиологические

и гуморальные факторы риска внезапной сердечной смерти у пациентов с

сердечно-сосудистой патологией, в том числе такой биомаркер, как ω-3 индекс,

представляющий собой сумму процентного содержания эйкозопентаеновой и

докозогексаеновой полиненасыщенных жирных кислот в мембране эритроцитов

[305, 336]. Наибольшая степень кардиопротекции достигается при значении ω-3

индекса ≥ 8, наименьшая – когда он < 4. При изучении данного параметра было

установлено его значительное снижение в группе больных ХП-симпатотоников,

составляя 81,8% от аналогичного показателя пациентов-нормотоников, и 52,6%

- от значения лиц контрольной группы, что свидетельствует о сниженном

уровне кардиопротекции у больных ХП при активации симпатического звена

ВНС (P<0,05).

Таблица 15

Жирнокислотный состав липидов мембран эритроцитов у больных ХП в

зависимости от типа вегетативного обеспечения

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=32)

Больные ХП -нормотоники

(n=66 )

Больные ХП -симпатотоники

(n=117)

120

С14:0, %1,07

[0,82;1,45]1,87*

[1,55;2,13]2,49*

[2,06;3,17]

С15:0, %1,32

[1,26;2,14]1,55

[1,28;1,74]1,7

[1,34;2,46]

С15:1ω7, %1,2

[0,77;1,59]1,04

[0,65;1,58]1,06

[0,6;2,04]

С16:0, %22,2

[21,06;23,07]24,74*

[23,77;25,66]25,26*

[24,36;27,08]

С16:1 ω 7, %2,02

[1,85;3,03]2,15

[1,75;2,73]2,87

[2,39;3,75]

C17:0, %1,41

[1,33;1,63]1,62

[1,25;2,12]1,7

[1,52;2,38]

С17:1ω7, %1,03

[0,65;1,32]1,32

[0,72;1,91]1,34

[0,92;1,67]

C18:0, %15,69

[14,05;16,51]15,2

[14,58;15,79]15,46

[13,95;15,76]

С18:1ω7, %14,74

[13,2;15,65]12,42*

[11,43;13,66]12,1*

[11,53;13,23]

C18:2ω6, %9,47

[9,08;10,4]14,72*

[13,97;15,11]14,06*

[12,3;15,2]

C18:3ω3, %1,27

[1;1,51]1,95*

[1,71;2,19]1,74

[1,4;2,56]

С18:3ω6, %1,91

[1,6;3,57]1,71

[1,21;1,86]1,52*

[1,15;1,84]

С20:0, %1,14

[1,06;1,57]1,04

[0,7;1,22]1,29

[1,08;1,47]

С20:3ω6, %1,71

[1,45;2,85]1,34

[1,12;1,46]1,58

[1,19;1,72]

C20:4ω6, %11,14

[10,6;11,43]9,74

[8,85;10,92]9,43*

[7,99;9,88]

C20:5ω3, % 2,97 [1,95;3,5]

2,51 [2,34;2,68]

1,86*,# [1,36;2,61]

продолжение таблицы 15

C22:5ω3, %3,47

[2,54;5,15]2,41*

[2,15;2,88]2,02*

[1,85;2,83]

C22:6 ω 3, %3,97

[3,16;4,69]2,6*

[1,71;2,85]1,78*

[1,4;2,29]∑насыщенных кислот

42,5 [40,7;43,42]

45,5* [44,6;47,87]

48,06* [46,24;51,32]

121

∑ненасыщенных кислот

57,5 [56,58;59,3]

54,5* [52,13;55,4]

51,94* [48,64;53,76]

∑моноеновых кислот

18,91 [18,6;20,41]

16,74 [16,47;17,62]

17,8 [17,28;18,35]

∑полиеновых кислот

38,11 [35,65;40,39]

36,89 [34,32;39,95]

34,56* [30,64;36,95]

∑ω3 кислот12,32

[11,6;13,6]9,52*

[9,16;10,14]8,74*

[6,6;9,66]

∑ω6 кислот25,75

[24,05;26,93]28,0*

[27,36;29,22]25,80#

[23,19;27,85]∑насыщ/∑ненасыщ,ед.

0,74 [0,68;0,76]

0,83*[0,8;0,91]

0,92* [0,85;1,05]

∑поли/∑моно, ед.2,01

[1,86;2,18]2,18

[1,94;2,39]1,97

[1,64;2,14]∑ω3/∑ω6, ед. 0,46

[0,42;0,58]0,34*

[0,3;0,35]0,3*

[0,26;0,37]

ω-3 индекс7,71

[6,29;9,85]4,96

[3,6;5,62]4,06*

[3,47;4,73]

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению споказателями лиц контроля (Р<0,05); # - статистическая значимость различийпо сравнению с показателями нормотоников (Р<0,05).

Наибольшие изменения касались следующих жирных кислот: -

линоленовой, арахидоновой, эйкозопентаеновой и докозопентаеновой кислоты.

Содержание -линоленовой кислоты в группе симпатотоников было снижено на

20%, а арахидоновой, эйкозопентаеновой и докозопентаеновой на 16%, 38% и

42% - по сравнению с контролем. Уровень эйкозопентаеновой кислоты у

больных ХП – симпатотоников был на 26% ниже, чем концентрация данной

ПНЖК у пациентов-нормотоников (рисунок 5).

122

Примечение: * - достоверность различий по сравнению с показателямилиц контроля (Р<0,05); # - достоверность различий по сравнению споказателями группы эйтоников (Р<0,05)

Рис. 5. Содержание отдельных полиненасыщенных жирных кислот в мембранах

эритроцитов у больных хроническим простатитом.

Таким образом, наибольшие изменения в уровне и составе свободных

жирных кислот мембран эритроцитов касаются больных ХП с активацией

симпатического звена ВНС. В условиях симпатотонии происходит

разбалансировка жирнокислотного состава липидов в виде возрастания доли

насыщенных ЖК, значительного снижения пула ПНЖК, особенно класса ω3, и

уменьшения ω-3 индекса.

В ряде исследований показано, что дисбаланс в жирнокислотном составе

мембран эритроцитов с увеличением уровня насыщенных и снижением

полиненасыщенных жирных кислот неблагоприятно влияет на

кардиогемодинамические параметры вследствие снижения текучести

123

клеточных мембран и ухудшения обменных процессов в сердечной мышце [51,

140, 200, 275].

В связи с этим нами был изучен жирнокислотный состав мембран

эритроцитов в зависимости от состояния диастолической функции левого

желудочка. Установлено, что у больных ХП с диастолической дисфункцией ЛЖ

уровень таких насыщенных жирных кислот как пальмитиновая и

гептадеценовая ЖК на 21,8% и 7,5%, соответственно, превышал содержание

данных кислот у больных без нарушения функции расслабления, а

концентрация миристиновой кислоты была более чем в 2 раза выше, чем у

здоровых мужчин (Р<0,05). Суммарное содержание насыщенных жирных

кислот, а также соотношение насыщенных/ненасыщенных ЖК также было

значительно повышено у больных ХП с диастолической дисфункцией ЛЖ.

Суммарное содержание полиеновых жирных кислот у больных с

диастолической дисфункцией левого желудочка было в среднем на 17% ниже

аналогичного показателя мужчин без таковой и здоровых лиц. Среди

полиненасыщенных ЖК в большей степени происходило уменьшение

содержания ω-3, и в меньшей - ω-6 жирных кислот.

Рассматривая содержание отдельных полиненасыщенных жирных кислот

в мембранах эритроцитов у больных ХП в зависимости от состояния

диастолической функции левого желудочка, нами отмечено, что уровень

арахидоновой и эйкозопентаеновой кислот при нарушении релаксации ЛЖ

снижался на 30% и 22,5%, соответственно, по сравнению с аналогичными

параметрами лиц без диастолической дисфункции, и на 42,5% и 43,3% - по

сравнению с контролем. Индекс ∑ω3/∑ω6 был снижен у пациентов как с

диастолической дисфункцией ЛЖ, так и без таковой, на 35% и 24%,

соответственно (таблица 16).

124

Таблица 16

Жирнокислотный состав липидов мембран эритроцитов у больных ХП в

зависимости от диастолической функции левого желудочка

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=32)

Больные ХП бездиастолической

дисфункции ЛЖ (n=123 )

Больные ХП сдиастолической

дисфункцией ЛЖ(n=60)

С14:0, %1,07

[0,82;1,45]1,98*

[1,5;2,31]2,31*

[1,69;2,71]

С15:0, %1,32

[1,26;2,14]1,42

[1,24;1,92]1,73#

[1,31;2,65]

С15:1ω7, %1,2

[0,77;1,59]1,17

[0,67;1,79]1,74*,#

[0,64;2,72]

С16:0, %22,2

[21,06;23,07]24,5*

[23,38;26,03]25,39*

[23,45;27,86]

С16:1ω7, %2,02

[1,85;3,03]2,75

[1,9;3,53]2,83

[2,2;4,19]

C17:0, %1,41

[1,33;1,63]1,52

[1,28;2,51]1,96*

[1,54;2,32]

С17:1ω7, %1,03

[0,65;1,32]1,36

[0,74;1,89]1,64*

[1,17;2,07]

C18:0, %15,69

[14,05;16,51]14,66

[13,55;15,61]15,76#

[15,57;17,2]

С18:1ω7, %14,74

[13,2;15,65]11,77*

[11,25;13,55]13,09*

[11,61;13,69]

C18:2ω6, %9,47

[9,08;10,4]14,49*

[12,1;15,11]12,36*,#

[10,83;12,48]

C18:3ω3, %1,27

[1;1,51]1,96*

[1,47;2,32]1,73

[1,39;2,29]

С18:3ω6, %1,91

[1,6;3,57]1,69

[1,12;1,89]1,81

[1,43;2,06]

С20:0, %1,14

[1,06;1,57]1,23

[0,9;1,46]1,43

[1,03;1,79]

С20:3ω6, %1,71

[1,45;2,85]1,41

[1,15;1,79]1,53

[1,27;1,87]

C20:4ω6, %11,14

[10,6;11,43]10,49

[8,7;11,74]9,52*

[7,42;9,9]

C20:5ω3, %2,97

[1,95;3,5]2,45

[2,12;2,73]1,71*,#

[1,27;2,17]

125

продолжение таблицы 16

C22:5ω3, %3,47

[2,54;5,15]2,54*

[2,15;3,64]1,97*,#

[1,79;2,76]

C22:6ω3, %3,97

[3,16;4,69]2,17*

[1,46;2,89]2,05*

[1,51;2,77]∑насыщенных кислот

42,5 [40,7;43,42]

45,62* [43,38;48,68]

49,84*,# [48,06;51,24]

∑ненасыщенных кислот

57,5[56,58;59,3]

54,08* [51,32;56,62]

50,16*,# [48,76;51,94]

∑моноеновых кислот

18,91 [18,6;20,41]

17,42 [16,44;19,57]

18,9 [17,38;21,33]

∑полиеновых кислот

38,11 [35,65;40,39]

37,12 [33,82;39,36]

31,3*,# [28,4;34,56]

∑ω3 кислот12,32

[11,6;13,6]9,1*

[7,98;10,64]8,64*,#

[7,32;9,44]

∑ω6 кислот25,75

[24,05;26,93]27,18

[25,56;29,06]21,08#

[21,02;26,76]∑насыщ/∑ненасыщ,ед.

0,74 [0,68;0,76]

0,84* [0,76;0,94]

0,99*,# [0,92;1,05]

∑поли/∑моно, ед.2,01

[1,86;2,18]2,08

[1,77;2,38]1,65*,#

[1,33;1,93]∑ω3/∑ω6, ед. 0,46

[0,42;0,58]0,35*

[0,3;0,39]0,30*

[0,27;0,35]Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению с

показателями лиц контроля (Р<0,05); # - статистическая значимость различийпо сравнению с показателями группы больных ХП без диастолическойдисфункции ЛЖ (Р<0,05).

Таким образом, у больных хроническим простатитом с диастолической

дисфункцией левого желудочка регистируются наиболее выраженные

нарушения жирнокислотного состава мембран эритроцитов. Неблагоприятные

сдвиги в уровне и составе жирных кислот характеризуются накоплением

миристиновой, пальмитиновой и гептадеценовой насыщенных кислот и

снижением суммарного содержания ПНЖК, преимущественно за счет

уменьшения концентрации арахидоновой и эйкозопентаеновой жирных кислот.

126

5.2. Андрогенодефицит при хроническом простатите

Известно, что воспаление ткани предстательной железы сопровождается

нарушением местной микроциркуляции и, как следствие, снижением ее

секреторной, инкреторной и барьерной функций [220]. Данные изменения,

наряду с инфекционно-токсическим фактором, могут оказывать негативное

влияние на инкреторную функцию яичек [189]. Происходит снижение синтеза

тестостерона с одновременным увеличением менее активного гормона –

андростендиона, при этом гормональный дисбаланс оказывает неблагоприятное

влияние на микроциркуляцию в самой предстательной железе, поддерживая тем

самым воспаление в ней [190]. При исследовании гормонального статуса

пациентов с хроническим простатитом было установлено, что уровень половых

гормонов (общий тестостерон, ССГ, ИСТ) в сыворотке крови больных ХП

значительно отличался от изучаемых показателей здоровых лиц. Содержание

общего тестостерона при ХП было на 59,5% ниже аналогичного показателя лиц

контрольной группы, а индекс свободного тестостерона у пациентов с

хроническим простатитом был на 40% меньше данного параметра здоровых

мужчин (Р<0,05). Концентрация секссвязывающего глобулина в сравниваемых

группах значимо не различалась (таблица 17).

Таблица 17.

Содержание половых гормонов у больных хроническим простатитом

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=32)

Больные хроническимпростатитом (n=183)

Общий тестостерон(нмоль/л)

36,25 [30,55;38,01] 14,68 *[11,8;23,74]

Секссвязывающийглобулин (нмоль/л)

58,59 [49,22;67,86] 49,01 [33,2;70,2]

Индекс свободноготетостерона (Ед)

16,0 [11,5;19,0] 9,62* [6,0;15]

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению слицами контрольной группы (P<0,05).

127

Полученные данные свидетельствуют о неблагоприятном воздействии

физико-химических сдвигов в предстательной железе при обострении ХП,

приводящих к уменьшению продукции яичками мужских половых гормонов и

снижению андрогенной насыщенности организма.

В дальнейшем все больные ХП были разделены на две группы в

зависимости от содержания общего тестостерона в сыворотке крови. Так, 1-ю

группу составили 49 пациентов, страдающих ХП, которые имели клинически

значимое снижение уровня общего тестостерона (ниже 12 нмоль/л), во 2-ю

группу вошли 134 больных, содержание общего тестостерона у которых

превысило значение 12 нмоль/л. Необходимо отметить, что четкой связи между

степенью андрогенной недостаточности и возрастом больных ХП не

прослеживалось. В то же время “стаж” хронического простатита оказывал

негативное влияние на содержание половых гормонов и в 1-й группе пациентов

длительность заболевания в среднем была на 4,5 года больше, чем у лиц 2-й

группы.

В связи с тем, что андрогенная недостаточность имеет одинаковые

клинические проявления как у молодых лиц, так и у пациентов с возрастным

андрогенодефицитом, а их выраженность зависит преимущественно от степени

недостаточности половых гормонов, при анализе клинической картины

использовалась шкала оценки симптомов возрастного андрогенодефицита.

Суммируя количество баллов по данной шкале было установлено, что чаще

всего клинические симптомы дефицита андрогенов варьировали от

незначительной до средней степени выраженности, причем наиболее часто они

диагностировались у пациентов со снижением уровня общего тестостерона

менее 12 нмоль/л. При обострении хронического простатита больных

беспокоило ухудшение общего самочувствия (в 66% случаях), повышенная

потливость (71%), проблемы со сном (52%), повышенная потребность во сне

(71%), снижение мышечной силы (47%), раздражительность (71%),

тревожность (57%). Данные симптомы чаще были связаны с болевыми,

128

тягостными ощущениями внизу живота и в промежности, дизурическим

синдромом, а также сопровождались жалобами на снижение количества

утренних эрекций (в 57% случаях), снижение сексуального желания и частоты

сексуальных контактов (43%) (рисунок 6).

Рис. 6. Клинические симптомы андрогенной недостаточности у

больных хроническим простатитом.

Необходимо отметить, что расстройства эрекции и связанное с этим

снижение частоты сексуальных контактов у больных хроническим простатитом

обусловлены не только психоэмоциональным аспектом, но также и снижением

андрогенной насыщенности организма. Это объясняется участием тестостерона

в осуществлении синтеза МО-фактора эндотелием кавернозных тел полового

члена. При этом наряду с возрастным снижением уровня тестостерона не

меньший вклад в развитие андрогенодефицита вносит и длительность

заболевания. Так, для оценки влияния длительности заболевания на

гормональный фон больные ХП были разделены на две группы в зависимости

от длительности основного заболевания, за границу которого принимался

“стаж” хронического простатита 5 лет. Уровень общего тестостерона в

129

сыворотке крови у длительно болеющих пациентов ХП был на 45% ниже

аналогичного параметра больных со стажем менее 5 лет и был в 2 раза ниже

аналогичного параметра лиц контроля. Индекс свободного тестостерона при

длительном анамензе ХП был на 30% ниже, чем у пациентов с

продолжительностью заболевания менее 5 лет и здоровых мужчин (Р<0,05).

Разница в содержании секссвязывающего глобулина в исследуемых группах

была недостоверна (таблица 18).

Таблица 18

Содержание половых гормонов у больных ХП в зависимости от длительности

заболевания (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контрольнаягруппа (n=28)

Больные сдлительностьюХП менее 5 лет

(n=101)

Больные сдлительностью ХП

более 5 лет (n=82)

Общийтестостерон

(нмоль/л)

36,25[30,55;38,01]

31,37[24,67;36,58]

17,39*,# [14,75;20;36]

ССГ(нмоль/л) 58,59[49,22;67,86]

55,78[41,22;67,13]

59,87 [35,84;68,52]

ИСТ (Ед) 16,0 [11,5;19,0]

17,0 [12,0;19,75]

11,0*,# [7,0;11,0]

Примечание:* - статистическая значимость различий по сравнению споказателями лиц контроля (p<0,05); # - статистическая значимость различий посравнению с показателями больных со стажем ХП менее 5 лет (p<0,05).

Полученные результаты свидетельствуют о неблагоприятном влиянии

хронического воспаления предстательной железы на инкреторную функцию

яичек, необходимости более тщательного наблюдения таких пациентов с

обязательным исследованием гормонального фона и, возможно, проведения у

них гормонзаместительной терапии препаратами тестостерона.

Известно, что внутриклеточная инфекция играет особую роль в развитии

острого простатита, а также в случаях хронизации данного заболевания. При

этом, как правило, типичная клиническая картина инфекционной патологии в

виде болевого, общевоспалительного синдромов, выделений из

130

мочеиспускательного канала у мужчин отсутствует. Это затрудняет

своевременную диагностику инфекционных простатитов, способствуя

развитию вялотекущих форм, что усугубляет андрогенодефицит у данной

категории пациентов.

Одним из основных микроорганизмов, который был выявлен у наших

пациентов методов иммуноферментного анализа, является Chlamydia trahomatis.

Так, у 49 (26,8%) пациентов при ИФА были выявлены антитела (Ig G и/или Ig

M) к Chl. trachomatis, из них у 11 (22,5%) больных антитела как хронической

(Ig G), так и острой фазы (Ig M), что свидетельствовало о повторном

обострении инфекционного процесса в предстательной железе, наряду с

хроническим процессом хламидийной этиологии. У 35 пациентов (71,4%) -

антитела только Ig G, у 3 (6,1%) – антитела только Ig M. В контрольной группе

антител к хламидиям выявлено не было.

Исследование уровня общего тестостерона у больных в зависимости от

инфицированности хламидийной инфекцией показало, что у лиц, имеющих

антитела как хронической (IgG), так и острой фазы (IgМ) содержание данного

гормона составило 9,83 [9,62;10,77] нмоль/л, что было на 39% ниже

аналогичного показателя мужчин, у которых в сыворотке крови был обнаружен

только IgG (16,05 [13,61;23,19] нмоль/л) и пациентов без антител к Chlamydia

trahomatis (14,99 [11,9;24,06]) нмоль/л), а также в 3,6 раза ниже по сравнению со

здоровыми мужчинами (36,25 [30,55;38,01]) (Р<0,05) (рисунок 7).

Полученные данные свидетельствуют о снижении андрогенной функции

яичек больных хроническим простатитом, связанном с воспалительными

изменениями предстательной железы хламидийной этиологии. При этом

наиболее выраженные изменения касаются гормонального статуса больных

повторно инфицированных Chlamydia trahomatis на фоне хронического

процесса в предстательной железе.

131

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению споказателями здоровых лиц (Р<0,05); # - статистическая значимость различийпо сравнению с показателями больных ХП без антител к Chl. trahomatis(Р<0,05).Рис. 7. Содержание общего тестостерона в сыворотке крови больных ХП в

зависимости от инфицированности Chlamydia trahomatis.

Известно, что мужские половые гормоны влияют на электролитный

баланс и обмен веществ в миокарде [246]. Дефицит тестостерона вызывает

повышение пролиферативной активности, нарушает регуляцию клеточного

цикла и ускоряет процессы апоптоза [151]. Нарушение метаболизма в

миокарде может инициировать развитие структурно-функциональных

изменений в миокарде, способствуя увеличению массы миокарда и изменению

его сократительной способности.

В связи с этим нами было изучено содержание половых гормонов в

зависимости от наличия либо отсутствия нарушений диастолической функции

левого желудочка. При исследовании гормонального статуса пациентов с

хроническим простатитом было установлено, что уровень половых гормонов

(общий тестостерон, ССГ, ИСТ) в сыворотке крови больных ХП c

диастолической дисфункцией левого желудочка значительно отличался от

изучаемых показателей больных без нарушения функции расслабления левого

желудочка и параметров здоровых лиц (таблица 19).

132

Таблица 19

Содержание половых гормонов в плазме крови у больных хроническим

простатитом в зависимости от состояния диастолической функции левого

желудочка (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=32)

Больные бездиастолическойдисфункции ЛЖ

(n= 123)

Больные сдиастолической

дисфункцией ЛЖ (n=60)

Общийтестостерон(нмоль/л)

36,25[30,55;38,01]

16,2*[11,9;27,11]

14,72*,#[12,26;18,33]

Секссвязывающийглобулин (нмоль/л)

58,59[49,22;67,86]

48,76[32,74;71,13]

49,79 [33,86;66,15]

Индекс свободноготестостерона (Ед)

16,0[11,5;19,0]

10,0* [6,0;16,0]

7,43*,# [6,01;11,0]

Примечание: # - статистическая значимость различий по сравнению сбольными без диастолической дисфункции (Р<0,05); * - статистическаязначимость различий по сравнению с показателями лиц контроля (Р<0,05).

Содержание общего тестостерона при ХП с диастолической дисфункцией

ЛЖ было на 10% ниже аналогичного показателя пациентов без нарушения

функции расслабления и в 2,5 раза ниже здоровых мужчин. Индекс свободного

тестостерона в первой группе был на 25,7% ниже аналогичного параметра

пациентов второй группы и в 2 раза меньше данного показателя лиц контроля

(р<0,05). Несмотря на сохранение диастолической функции левого желудочка

во второй группе больных ХП, содержание общего тестостерона было в 2,2 раза

ниже аналогичного параметра лиц контроля, а разница ИСТ достигла 37,5%.

Таким образом, при изучении гормонального статуса у больных

хроническим простатитом выявлено снижение содержания как общего, так и

свободного тестостерона без существенного изменения концентрации

секссвязывающего глобулина. Пациенты со сниженной концентрацией половых

гормонов имеют клинические признаки андрогенодефицита, которые зачастую

схожи со многими симптомами хронического простатита, однако становятся

выраженными при уменьшении уровня тестостерона ниже порогового значения.

133

В наибольшей степени общий тестостерон снижался у пациентов со стажем

основного заболевания более 5 лет, с наличием в сыворотке крови

иммуноглобулинов класса М и G, что свидетельствует о повторном обострении

хламидийного простатита на фоне длительно текущего хронического процесса.

У пациентов с нарушением функции расслабления левого желудочка

регистрируется сниженное содержание общего и свободного тестостерона, что

свидетельствует о возможном участии андрогенной недостаточности в

патогенезе кардиогемодинамических расстройств при хроническом простатите.

Согласно ряду исследований существует прямая корреляция между

содержанием эндогенного тестостерона и уровнем антиатерогенных фракций

холестерина (ХС ЛПВП) и обратная – с уровнем атерогенных липопротеидов

(ЛПНП, ТАГ) [372]. Однако следует отметить, что большинство публикаций

посвящено проблеме возрастного андрогенодефицита и у лиц с

дополнительными факторами риска атеросклероза (артериальная гипертензия,

ожирение, сахарный диабет и др.). В нашем исследовании мы изучили

липидный спектр у больных ХП в зависимости от содержания свободного

тестостерона. Так, у пациентов с низким индексом свободного тестостерона

(ИСТ) наибольшие изменения касались уровня общего холестерина, который на

25% превышал данный параметр лиц с нормальным ИСТ и на 39% - показатель

здоровых лиц (Р<0,05). У лиц с андрогенодефицитом содержание холестерина в

составе ЛПНП превышало аналогичный параметр пациентов с нормальным

ИСТ и лиц контроля на 42% и 61%, соответственно (Р<0,05). При снижения

ИСТ коэффициент атерогенности, содержание АпоВ и ЛП (а) на 40%

превышали данные показатели лиц с нормальным индексом свободного

тестостерона. Коэффициент атерогенности и ЛП (а) были увеличены в группе

больных с андрогенодефицитом на 64%, а содержание АпоВ - повышено в 2

раза по сравнению с контролем. У больных ХП со сниженной концентрацией

свободного тестостерона зарегистрировано увеличение концентрации ТАГ на

22% по сравнению со здоровыми мужчинами (Р<0,05) (таблица 20).

134

Таблица 20

Показатели сывороточных липидов у больных ХП в зависимости от индекса

свободного тестостерона (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=32)

Больные ХП снормальным

индексом свободноготестостерона

(n=131)

Больные ХП снизким индексом

свободноготестостерона

(n=52)ОХ (ммоль/л) 3,6 [3,38;4,23] 4,0 [3,55;4,71]* 5,02 [4,0;5,9]*, **ХСЛПВП (ммоль/л)

1,2 [1,13;1,19] 1,18 [1,15;1,22] 1,2 [1,15;1,22]

ХСЛПНП (ммоль/л)

1,91 [1,56;2,57] 2,17 [1,79;2,8] 3,09 [2,29;3,58]*,**

ТАГ (ммоль/л)

1,19 [0,96;1,45] 1,33 [1,1;1,83]* 1,45 [1,23;2,27]*

КА (ед.) 2,1 [1,84;2,72] 2,45 [1,97;3,19] 3,45 [2,42;4,2]*,**АпоА1 (мг/дл)

121,28 [118,1;124,7]

124,03 [120,6;128,9]

126,03[116,59;129,71]

АпоВ (мг/дл) 74,68[66,23;84,02]

102,72*[85,14;152,49]

143,19*,**[111,76;209,59]

Лп (а) (мг/дл) 24,7 [21,64;31,97]

28,82* [23,19;37,47]

40,55 [28,43;49,39]*,**

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению споказателями здоровых лиц (Р<0,05); ** - статистическая значимость различийпо сравнению с показателями больных с нормальным ИСТ (Р<0,05).

Таким образом, у больных хроническим простатитом содержание

атерогенных фракций липопротеидов (ОХ, ЛПНП, ТАГ, АпоВ, ЛП (а)) обратно

пропорционально уровню свободного тестостерона, что свидетельствует о том,

что генез андрогенодефицита (возрастной либо вследствие воспалительных

изменений в предстательной железе) одинаково неблагоприятно сказывается на

липидном составе крови.

С целью прогнозирования риска раннего развития атеросклероза у

больных ХП со сниженным уровнем тестостерона нами предложен способ

расчета коэффициента атерогенного риска (КАР) (положительное решение на

135

выдачу патента РФ от 23.08.2013 по заявке №2012127032), включающий

определение уровня общего тестостерона, секссвязывающего глобулина с

расчетом индекса свободного тестостерона, далее определяют содержание

липопротеидов высокой плотности, триацилглицеридов и рассчитывают

коэффициент атерогенного риска по формуле КАР=(ЛПВП /ТАГ)×ИСТ, где

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности (ммоль/л), ТАГ – триацилглицериды

(ммоль/л), ИСТ – индекс свободного тестостерона. При значении этого

показателя <3,7 прогнозируют высокий риск раннего развития атеросклероза у

больных хроническим простатитом. Данный показатель является

интегральным и отражает нарастание атерогенного потенциала крови у

больных хроническим простатитом, преимущественно за счет снижения

содержания липопротеидов высокой плотности и повышения содержания

триацилглицеридов, пропорционально снижению свободного тестостерона. При

этом предсказующая ценность положительного и отрицательного результата

коэффициента атерогенного риска в прогнозировании риска раннего развития

атеросклероза (за его морфологическую основу принята толщина комплекса

интима-медиа) превышает аналогичные параметры составляющих его

компонентов – липопротеидов высокой плотности, триацилглицеридов и

индекса свободного тестостерона. Данный коэффициент применим у пациентов

молодого возраста (по классификации ВОЗ), не имеющих традиционных

факторов риска развития атеросклероза и заболеваний сердечно-сосудистой

системы, которые могут повлиять на составляющие компоненты коэффициента

атерогенного риска. Коэффициент позволяет стратифицировать пациентов в

группу высокого риска по раннему развитию атеросклероза и, соответственно,

разработать методы первичной профилактики раннего развития атеросклероза у

данной категории больных.

У пациентов с хроническим простатитом предсказующая ценность

положительного результата составила 76%, а предсказующая ценность

отрицательного результата – 64% (таблица 21).

136

Таблица 21

Прогностические возможности липопротеидов высокой плотности,

триацилглицеридов и свободного тестостерона в стратификации риска

раннего развития атеросклероза при хроническом простатите

Показатель ЛПВП

(ммоль/л)

ТАГ

(ммоль/л)

ИСТ

(ед)

(ЛПВП (ммоль/л) / ТАГ

(ммоль/л))×ИСТ (КАР)ПЦПР (%) 38 61 46 76ПЦОР (%) 51 48 29 64

Таким образом, у больных хроническим простатитом происходит

нарушение гормонального гомеостаза в виде снижения андрогенной

насыщенности организма, сопровождающееся повышением атерогенного

потенциала крови. Сочетание андрогенодефицита и дислипидемии у данной

категории пациентов может играть немаловажное значение в повышении риска

раннего развития атеросклероза.

5.3. Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови больных

хроническим простатитом

С целью изучения иммунных нарушений у больных хроническим

простатитом в сыворотке крови исследовалось содержание основных

137

провоспалительных цитокинов – интерлейкина-1β (ИЛ-1β), интерлейкина-8

(ИЛ-8) и фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), и противовоспалительных

цитокинов интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-10 (ИЛ-10). Наиболее

значимые различия выявлены в содержании ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-10 и ФНО-α. Так,

у больных ХП содержание ИЛ-1β в 10 раз, а ФНО-α в 7,3 раза превышало

аналогичный параметр лиц контроля. У пациентов с ХП концентрация

противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в 5,3 раза, а ИЛ-10 в 10,7 раза

превышала содержание данных интерлейкинов у здоровых мужчин (Р<0,05)

(таблица 22).

Таблица 22.

Содержание цитокинов сыворотки крови у больных хроническим простатитом

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=32)

Больные хроническимпростатитом

(n= 183)ИЛ-1β (пг/мл) 1,7 [1,4;2,3] 17,1* [11,4;21,3]

ИЛ-4 (пг/мл) 2,5 [1,4;3,2] 13,2* [10,6;16,2]

ИЛ-8 (пг/мл) 5,38 [4,04;6,26] 1,71* [1,07;3,59]

ИЛ-10 (пг/мл) 1,25 [0,99;1,63] 13,4* [8,7;16,5]

ФНО-α (пг/мл) 1,04 [0,47;1,29] 7,65* [2,38;11,1]

Примечание: * - статистическая значимость различий с группой контроля (Р<0,05).

В ряде исследований подтверждено участие некоторых цитокинов в

патогенезе сердечной недостаточности при различных заболеваниях – инфаркте

миокарда, миокардитах, кардиомиопатиях [61, 102, 202, 401]. Однако

большинство работ посвящено изучению влияния цитокинового дисбаланса в

нарушении систолической функции левого желудочка, в то же время значение

цитокинов в развитии диастолической дисфункции ЛЖ у больных хроническим

простатитом в настоящее время не определено.

138

С этой целью нами было изучено содержание ряда цитокинов в сыворотке

крови в зависимости от состояния диастолической функции левого желудочка у

93 пациентов с хроническим простатитом. Так, содержание ИЛ-1β в группе

пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ в 12 раза превышало данный

параметр лиц контроля, при этом значительно не отличаясь от аналогичного

показателя больных без нарушения функции расслабления ЛЖ. Концентрация

ФНО-α в группе с нарушением релаксации ЛЖ была в 2 раза выше показателя

пациентов без диастолической дисфункции и в 10 раз превышала данный

параметр лиц контроля (Р<0,05). Содержание ИЛ-4 в группе с ДДЛЖ было на

15,5% больше, чем у больных с сохраненной диастолической функцией ЛЖ и в

5,4 раз выше аналогичного параметра лиц контроля (Р<0,05). Концентрация

ИЛ-10 в группе с нарушением процессов расслабления ЛЖ на 30% превышала

аналогичный показатель больных без ДДЛЖ и была в 12,7 раза выше, чем в

контрольной группе (таблица 23).

Таким образом, у больных ХП с диастолической дисфункцией левого

желудочка содержание основных провоспалительных и

противовоспалительных цитокинов превышает аналогичные параметры

пациентов без нарушения релаксации ЛЖ (ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-10) и показатели

лиц контроля (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-10).

Таблица 23

Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных хроническим простатитом

в зависимости от нарушения диастолической функции левого желудочка

(Медиана [25й; 75й перцентили])

139

Показатель Контроль

(n=32)

Больные бездиастолической

дисфункции

(n= 123)

Больные сдиастолической

дисфункцией

(n=60)

ИЛ-1β (пг/мл) 1,7 [1,4;2,3] 16,7* [9,4;20,2] 20,4* [14,7;21,3]

ИЛ-4 (пг/мл) 2,5 [1,4;3,2] 11,6* [9,9;15,5] 13,4*,# [12,5;23,5]

ИЛ-8 (пг/мл) 5,38 [4,04;6,26] 1,97* [1,14;3,44] 1,67*,# [0,87;3,8]

ИЛ-10 (пг/мл) 1,25 [0,99;1,63] 12,2* [7,8;16] 15,9*,# [14,5;18,9]

ФНО-α (пг/мл) 1,04 [0,47;1,29] 5,04* [2,06;9,75] 10,3*,# [8,14;11,1]

Примечание: # - статистическая значимость различий по сравнению сбольными без диастолической дисфункции ЛЖ (Р<0,05), * - статистическаязначимость различий по сравнению с контролем (Р<0,05).

В экспериментах на животных было показано, что тестостерон уменьшает

выработку цитокинов, являющихся основными медиаторами воспаления [152].

Известно, что в общей популяции мужчины реже страдают некоторыми

аутоиммунными заболеваниями, в частности системной красной волчанкой и

ревматоидным артритом, что может свидетельствовать о

противовоспалительных свойствах мужских половых гормонов.

Соответственно, при снижении уровня тестостерона – возрастном, либо

связанном с какой-либо соматической патологией, у молодых пациентов

снижение противовоспалительного статуса мужского организма может

способствовать развитию воспаления с локализацией в любой системе, включая

и сосудистую стенку.

У 93 больных ХП был исследован уровень цитокинов в зависимости от

содержания свободного тестостерона. Так, первую группу составили мужчины

с нормальным уровнем свободного тестостерона (ИСТ 12,25±6,67 Ед), что было

значительно выше, чем его значение у пациентов второй группы (ИСТ 5,32±2,39

Ед). У лиц контрольной группы индекс свободного тестостерона составил

140

16,31±6,84 Ед. Значения свободного тестостерона статистически значимо

различались во всех сравниваемых группах (Р<0,05).

При изучении уровня основных про- и противовоспалительных

цитокинов в сыворотке крови больных ХП в зависимости от индекса

свободного тестостерона было установлено, что у мужчин второй группы

содержание ИЛ-1β было выше аналогичных параметров первой группы на

25,5%, а ФНО-α в 2 раза (Р<0,05). Сравнивая концентрацию всех изучаемых

цитокинов в сыворотке крови пациентов со сниженным индексом свободного

тестостерона и здоровых лиц, необходимо отметить значительное повышение

уровня ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-10 у больных хроническим простатитом с

андрогенодефицитом (таблица 24).

При сравнении исследуемых параметров пациентов первой группы и

здоровых мужчин были выявлены следующие закономерности: несмотря на

нормальное содержание свободного тестостерона в первой группе больных ХП

содержание таких цитокинов, как ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-α также

значительно превышало концентрацию данных интерлейкинов лиц контроля

(Р<0,05). Так, у пациентов с хронически простатитом содержание ИЛ-1β было

увеличено в 8,5 раза, ИЛ-4 – в 5 раз, ИЛ-10 – в 10,2 раза, ФНО – в 4,8 раза, что,

вероятно, связано с активным воспалением в самой предстательной железе,

независимо от содержания мужских половых гормонов.

Таблица 24

Содержание цитокинов в сыворотке крови у больных хроническим простатитом

в зависимости от содержания свободного тестостерона

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль Больные ХП с Больные ХП с

141

(n=32) нормальнымсодержаниемтестостерона

(n=131)

низкимсодержаниемтестостерона

(n=52)ИЛ-1β (пг/мл) 1,7

[1,4;2,3]14,5*

[6,03;20,8]18,2*,#

[15,2;22,6]ИЛ-4 (пг/мл) 2,5

[1,4;3,2]12,5*

[10,04;15,9]13,5*

[10,8;16,3]ИЛ-8 (пг/мл) 5,38

[4,04;6,26]1,97*

[1,26;3,66]1,4*,#

[0,86;3,61]ИЛ-10 (пг/мл) 1,25

[0,99;1,63]12,7*

[7,37;15,7]14,3*

[9,76;18,07]ФНО-α (пг/мл) 1,04

[0,47;1,29]5,04*

[2,25;9,57]10,45*,#

[4,98;12,5]Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению с

параметрами лиц контроля (P<0,05); # - статистическая значимость различий посравнению с больным ХП с нормальным содержанием тестостерона (P<0,05).

На следующем этапе мы изучили взаимосвязь между содержанием

общего, свободного тестостерона, ССГ и уровнем некоторых цитокинов

сыворотки крови. При проведении корреляционного анализа было установлено

наличие прямой связи средней силы между содержанием ССГ и уровнем ИЛ4

(r=0,34) и ФНО-α (r=0,5). Индекс свободного тестостерона был связан обратной

сильной связью с уровнем ФНО-α (r=-0,7). Общий тестостерон имел прямую

связь средней силы с концентрацией ИЛ1β (r=0,38), что вероятно связано с

преобладанием в общей фракции доли тестостерона, связанной с белком и

сниженной концентрацией свободного тестостерона.

Таким образом, снижение содержания свободного тестостерона, вероятно,

приводит к повышению уровня как провоспалительных цитокинов, так и,

компенсаторно, противовоспалительных цитокинов. При отсутствии

андрогенодефицита у больных хроническим простатитом повышение уровня

интерлейкинов может являться маркером активности воспаления в

предстательной железе. Повышенное содержание ИЛ1β и ФНО-α

неблагоприятно воздействует на показатели кардиогемодинамики и через такие

механизмы, как индукция гипертрофии кардиомиоцитов и их апоптоз, ухудшает

142

диастолическую функцию левого желудочка. Длительное существование

гипертрофического типа спектра потока с увеличением массы миокарда может

усугублять ремоделирование левого желудочка и являться фактором риска для

более раннего развития ишемической болезни сердца.

ГЛАВА VI. НАРУШЕНИЯ СУТОЧНОГО ПРОФИЛЯ АРТЕРИАЛЬНОГОДАВЛЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПРОСТАТИТЕ

6.1. Особенности циркадных колебаний АД у больных хроническим

простатитом

143

При проведении суточного мониторирования АД у больных ХП средние

величины САД и ДАД не выходили за границы нормальных значений,

рекомендованных Европейским обществом по артериальной гипертензии

(таблица 25).

Таблица 25

Показатели суточного мониторирования АД у больных хроническим

простатитом (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Больные хроническим простатитом

Среднее САД днем, мм.рт.ст. 123,0 [118,0;128,0]

Среднее ДАД днем, мм.рт.ст. 77,0 [71,0;83,0]Вариабельность САД днем, мм.рт.ст. 13,0 [11,0;14,0]Вариабельность ДАД днем, мм.рт.ст. 11,0 [9,0;12,0]Индекс времени САД днем, % 6,0 [2,0;11,0]Индекс времени ДАД днем, % 9,0 [3,0;21,0]Среднее САД ночью, мм.рт.ст. 111,0 [106,0;117,0]Среднее ДАД ночью, мм.рт.ст. 68,0 [63,0;72,0]Вариабельность САД ночью, мм.рт.ст. 11,0 [8,0;14,0]Вариабельность ДАД ночью, мм.рт.ст. 9,0 [7,0;11,0]Индекс времени САД ночью, % 17,0 [0,0;38,0]Индекс времени ДАД ночью, % 13,0 [0,0;27,0]Степень ночного снижения САД, % 9,0 [3,0;12,0]Степень ночного снижения ДАД, % 12,0 [6,0;16,0]Скорость утреннего подъема САД, мм.рт.ст./ч

13,5 [10,0;22,5]

продолжение таблицы 25

Скорость утреннего подъема ДАД, мм.рт.ст./ч

12,0 [8,5;19,0]

Величина утреннего подъема САД, мм.рт.ст.

34,5 [23,5;45,5]

Величина утреннего подъема ДАД, мм.рт.ст.

27,0 [22,0;38,5]

При анализе суточного профиля АД в дневные и ночные часы лишь в

19,7% случаев регистрировался нормальный суточный профиль АД, а у 147

144

(80,3%) пациентов с хроническим простатитом его значения были

патологическими. Так, у 88 (48,1%) больных ХП не происходило достаточного

ночного снижения систолического и/или диастолического АД (нон-дипперы). У

23(12,6%) пациентов ночные величины систолического/диастолического АД

превышали аналогичные показатели в дневное время (найтпикеры). У 36 (19,6

%) больных происходило чрезмерное ночное снижение

систолического/диастолического АД (гипердипперы) (рисунок 8).

Рис. 8. Распределение больных хроническим простатитом по типу

суточного профиля артериального давления.

При этом необходимо отметить, что возраст пациентов, а соответственно

и связанное с ним возможное увеличение жесткости артериальной стенки, не

имели значения в нарушении суточного профиля АД. Так, средний возраст

дипперов составил 40,0±2,8 лет, нон-дипперов - 34,2±7,1 года, гипердиперов -

33,4 ±10 года, найтпикеров - 32,6 ±5,4 года, при этом нарушения суточного

профиля регистрировались у пациентов более молодого возраста, однако

имеющих больший стаж простатита.

145

При изучении вариабельности систолического и диастолического АД в

29,2% случаев выявлено повышение вариабельности САД и в 14,6% - ДАД в

дневные часы, у 19,5% отмечено повышение вариабельности САД и ДАД

ночью. При изучении индекса времени (нагрузки давлением) в 4,8% случаев в

дневные часы была выявлена лабильная систолическая и диастолическая

артериальная гипертензия. В ночные часы нагрузка давлением у больных ХП

была выше, чем в период бодрствования. Так, лабильная систолическая ночная

гипертензия встречалась у 24,4% пациентов, а лабильная диастолическая АГ – в

12,2% случаев. У лиц контрольной группы нарушения суточного профиля АД

не регистрировались.

Как известно, большая величина таких показателей СМАД, как скорость и

величина утреннего подъема систолического и диастолического АД, является

независимым фактором риска развития гипертрофии левого желудочка [332]. В

работе K. Kario и соавт (2003) была показана положительная корреляционная

связь между частотой мозговых инсультов и величиной утреннего подъема АД,

причем степень повышения АД не зависела от уровня среднесуточного АД

[323]. По мнению ряда исследователей повышенная величина утреннего

подъема АД является независимым и прогностически неблагоприятным

фактором риска развития мозговых осложнений [348].

При изучении показателей утренней динамики АД у больных

хроническим простатитом было выявлено, что у 80,5% пациентов была

повышена скорость утреннего подъема САД, у 88,9% - скорость утреннего

подъема ДАД, у трети пациентов наблюдалось увеличение величины утреннего

подъема ДАД, при этом величина утреннего подъема САД повышалась лишь у

5,5%. Необходимо отметить, что в подавляющем большинстве случаев (90%)

нарушения утренней динамики АД регистрировались у лиц с недостаточным

ночным снижением САД и/или ДАД (нон-дипперов). Полученные данные

свидетельствуют о нарушении регуляции сосудистого тонуса и патологическом

изменении динамики АД в утренние часы не только у больных с артериальной

146

гипертензией, но и у лиц с нормальными среднесуточными значениями САД и

ДАД, имеющих нарушенный суточный индекс АД.

Таким образом, при проведении суточного мониторирования АД были

выявлены следующие закономерности: на фоне нормальных средних значений

САД и ДАД регистрируются нарушения суточного профиля АД, большей

частью представленные недостаточным ночным снижением как систолического,

так и диастолического АД, а также ночной лабильной систолической

артериальной гипертензией. У большинства больных ХП регистрировались

нарушения утренней динамики АД в виде повышения скорости и величины

утреннего подъема САД и ДАД.

Необходимо отметить, что анамнестических данных за артериальную

гипертензию, клинической симптоматики, связанной с нарушениями суточного

профиля АД, а также инструментальных и лабораторных маркеров поражения

органов-мишеней у больных хроническим простатитом выявлено не было. Это

касается и пациентов с лабильной артериальной гипертензии, рассчитанной по

индексу нагрузки давлением. Длительное существование нарушенного

суточного профиля, возможно, в дальнейшем способствует развитию

артериальной гипертензии с поражением органов-мишеней.

В дальнейшем у больных хроническим простатитом были изучены

основные показатели диастолической функции левого желудочка в зависимости

от нарушения суточного профиля АД. При проведении ЭхоКГ были изучены

параметры трансмитрального потока. Из четырех известных типов потока

(нормальный, гипертрофический, псевдонормальный, декомпенсированный) у

больных ХП встречались 2 типа: нормальный тип (78%) и гипертрофический

тип (у 22% пациентов), при этом последний тип спектра в подавляющем

большинстве случаев регистрировался у лиц с недостаточным снижением САД

и ДАД. У пациентов с нарушенным суточным профилем АД диастолическая

дисфункция ЛЖ была выявлена в 83% случаев, тогда как у больных-дипперов –

лишь в 30%. Среди нон-дипперов функция расслабления ЛЖ была нарушена у

147

45% пациентов, у найтпикеров – в 20% случаев, у гипердипперов – в 18%

случаев. Так, было выявлено снижение пика Е на 15% и соотношения

допплеровских скоростей трансмитрального кровотока Е/А на 14% у пациентов

с нарушениями суточного профиля АД (нон-дипперы и мужчины с лабильной

ночной систолической артериальной гипертензией) по сравнению с больными с

сохраненным суточным профилем АД. Уровень снижения данных параметров

по сравнению с показателями лиц контрольной группы составил 30% и 36%,

соответственно. Параметры трансмитрального потока пациентов с другими

типами профиля АД (гипердипперы, найтпикеры) представлены в таблице 26.

Таблица 26

Показатели диастолической функции левого желудочка у пациентов с

хроническим простатитом в зависимости от суточного профиля АД

(Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контрольнаягруппа(n=32)

Дипперы(n=16)

Гипер-дипперы(n=16)

Найт-пикеры(n=10)

Нон-дипперы(n=40)

Е, см/сек 0,75[0,66;0,84]

0,78[0,6;0,93]

0,6[0,6;0,83]

0,76[0,56;0,85]

0,68[0,59;0,78]

148

А, см/сек 0,42[0,38;0,52]

0,5[0,39;0,63]

0,51[0,4;0,67]

0,44[0,39;0,51]

0,59#,*

[0,51;0,65]Е/А, усл. ед

1,88[1,45;2,02]

1,55[1,28;2,13]

1,4[1,1;1,52]

1,48[1,16;2,0]

1,29#,*

[0,98;1,45]ФМН, мс 158

[144;177]168,0

[128;198]175

[167;199]183

[151;219]171

[127,191]ВИВР, мс 73,5 [61;94] 89,0

[80,0;95,0]90,0

[87,0;103]83,5

[76,0;87,0]90,0

[78,0;103]Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению с

дипперами (Р<0,05); # - статистическая значимость различий по сравнению сконтрольной группой (Р<0,05).

Таким образом, наиболее выраженные изменения трансмитрального

кровотока выявлены у больных ХП нон-дипперов и мужчин с лабильной

ночной систолической артериальной гипертензией, что определяет более раннее

нарушение диастолической функции левого желудочка у этой категории

пациентов.

6.2. Центральное аортальное давление при хроническом простатите

В настоящее время высокочувствительным предиктором сердечно-

сосудистых осложнений является центральное аортальное давление, оценка

которого превосходит по прогностической значимости измерение

периферического артериального давления [181, 261]. Однако исследований,

посвященных изучению особенностей суточного профиля артериального

давления и центрального аортального давления при хроническом простатите, в

современной литературе практически нет.

В связи с тем, что нормативных значений для параметров центрального

аортального давления в настоящее время не существует, сравнение данного

показателя было проведено у больных ХП, распределенных в две группы в

зависимости от наличия (1-я группа), либо отсутствия (2-я группа) структурно-

функциональных изменений миокарда (диастолическая дисфункция левого

желудочка и/или увеличения размеров левого предсердия), а также с

параметрами здоровых лиц. При измерении центрального аортального давления

такие параметры как ДАД ао мин, ДАД ао ср, ср АД ао мин, ср АД ао ср. у

149

больных 1-й группы значительно превышали аналогичные показатели

пациентов 2-й группы и здоровых лиц (Р<0,05). Минимальное систолическое

АД в аорте (САД ао мин) у пациентов 1-й группы на 10% превышало данный

параметр лиц 2-й группы и на 15% - показатели контроля. У пациентов со

структурно-функциональными изменениями миокарда отмечалось

существенное увеличение индекса аугментации AIxao, что свидетельствует о

взаимосвязи увеличения АД в аорте с феноменом аугментации давления. У

больных ХП со структурно-функциональными изменениями в миокарде

зафиксировано снижение амплификации пульсового давления, причем наиболее

значительно – PPA макс (таблица 27).

Таблица 27

Показатели центрального аортального давления у больных хроническим

простатитом (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=18)

Больные ХП безструктурно-

функциональныхизменений

миокарда (n=28)

Больные ХП соструктурно-

функциональнымиизменениями

миокарда (n=14)САД ао мин. (мм.рт.ст.)

80,0 [75,0;84,0]

83,5* [80,0;90,0]

92,0* [86,0;95,0]

САД ао ср.(мм.рт.ст.)

109,0[96,0;110]

108,5 [105;111]

117* [108;124]

САД ао макс.(мм.рт.ст.)

142 [134;143]

140,5 [136;145]

145 [132;159]

продолжение таблицы 27

ДАД ао мин.(мм.рт.ст.)

46,0 [45,0;47,0]

53,5* [50,0;56,0]

58,0#,* [51,0;70,0]

ДАД ао ср.(мм.рт.ст.)

75,0 [69,0;76,0]

75,5 [73,0;78,0]

84,0#,*[78,0;90,0]

ДАД ао макс.(мм.рт.ст.)

115 [95,0;127]

113 [103;124]

108 [102;129]

ср АД ао мин.(мм.рт.ст.)

61,0 [56,0;66,0]

63,5 [58,0;67,0]

66,0#,* [64,0;72,0]

150

ср АД ао ср.(мм.рт.ст.)

86,0 [80,0;92,0]

87,0 [86,0;89,0]

94,0#,* [89,0;103]

ср АД ао макс.(мм.рт.ст.)

122 [109;140]

126,5[118;133]

120 [115;147]

ПАД ао мин.(мм.рт.ст.)

15,0 [15,0;26,0]

17,0 [14,0;21,0]

18,0 [16,0;22,0]

ПАД ао ср.(мм.рт.ст.)

34,0 [27,0;35,0]

31,0 [30,0;34,0]

33,0 [30,0;37,0]

ПАД ао макс.(мм.рт.ст.)

47,0 [34,0;54,0]

50,5 [45,0;57,0]

52,0 [43,0;57,0]

AIxao мин. (%) -3,0 [-14,0;4,0]

-13,5* [-16,0;-5,0]

-3,0# [-8,0;1,0]

AIxao ср. (%) 13,0 [1,0;14,0] 9,5 [6,0;11,0] 17,0#,* [10,0;18,0]

AIxao макс. (%) 37,0 [14,0;63,0]

41,5 [35,0;49,0]

39,0 [36,0;46,0]

AIxao привед. (%) 14,0 [-1,0;15,0]

9,0 [6,0;11,0]

17,0# [10,0;18,0]

PPA мин. (%) 119,0 [117;123]

117,5 [110;125]

112 [111;124]

PPA ср. (%) 139,0 [136;140]

137,5 [133;143]

130* [125;134]

PPA макс. (%) 163,0 [163;173]

169,5 [167;171]

153* [150;162]

PPA привед. (%) 137,0 [137;144]

138,5 [137;143]

134#,* [133;135]

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению сконтрольной группой (Р<0,05), # - статистическая значимость различий посравнению с группой больных без структурно-функциональных изменениймиокарда (Р<0,05).

Далее был проведен корреляционный анализ между показателями

периферического артериального давления, центрального аортального давления

и основными кардиогемодинамическими показателями.

Количество параметров ЦАД, которые были связаны прямой и/или

обратной связью средней силы с основными показателями

кардиогемодинамики, было намного больше, чем количество аналогичных

значений периферического АД. Так, САД ао мин, САД ао ср, ДАД АО ср, Ср

151

АД АО ср. и индекс аугментации связаны прямой связью средней силы с

такими параметрами, как размер левого предсердия, толщина задней стенки

ЛЖ, МЖП и ММЛЖ, и обратной связью средней силы - с сердечным индексом.

Амплификация пульсового давления, напротив, была связана обратной связью

средней силы с размером левого предсердия, ТЗС, МЖП и прямой связью

средней силы - с сердечным индексом (таблица 28).

Таблица 28

Характер корреляционных взаимосвязей показателей центрального

аортального давления со структурно-функциональными параметрами левого

желудочка у больных ХП

Показатель ЛП ТЗС МЖП ММЛЖ СИСАД ао мин. (мм.рт.ст.)

0,62(p=0,005)

0,54(p=0,018)

САД ао ср. (мм.рт.ст.)

0,49(p=0,03)

0,60(p=0,007)

0,60(p=0,008)

-0,56(p=0,01)

ДАД ао ср. (мм.рт.ст.)

0,52(p=0,02)

0,57(p=0,01)

0,52(p=0,02)

Ср АДао ср. (мм.рт.ст.)

0,56(p=0,01)

0,60(p=0,008)

0,50(p=0,03)

Alao ср. (%) 0,56(p=0,01)

0,64(p=0,004)

Alao привед. (%)

0,51(p=0,02)

0,61(p=0,006)

0,52(p=0,02)

РРА ао ср. (%) -0,48(p=0,04)

-0,50(p=0,03)

-0,50(p=0,03)

0,64(p=0,003)

РРА ао привед. (%)

-0,54(p=0,01)

-0,64(0,003)

0,67(p=0,001)

Таким образом, даже при отсутствии артериальной гипертензии и

гипертрофии левого желудочка, у пациентов с нарушениями суточного профиля

АД, преимущественно нон-дипперов и найт-пикеров, происходит изменение

основных кардиогемодинамических параметров в виде диастолической

дисфункции левого желудочка и увеличения размера левого предсердия. Одним

из механизмов нарушений суточного профиля АД, сопровождающегося

процессами ремоделирования ЛЖ, вероятно, является вегетативный дисбаланс

152

с длительной симпатотонией, которая, инициируя и поддерживая процессы

избыточного роста кардиомиоцитов, может приводить к развитию гипертрофии

миокарда. Изменение таких параметров центрального аортального давления как

индекс аугментации и амплификация пульсового АД может косвенно

свидетельствовать об ухудшении структурно-функциональных характеристик

миокарда левого желудочка и предсердия.

ГЛАВА VII. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ПРИ

ХРОНИЧЕСКОМ ПРОСТАТИТЕ

7.1. Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия и

десквамированные эндотелиоциты в крови больных хроническим

простатитом

При изучении эндотелиальной функции у больных ХП было установлено,

что количество десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) в крови пациентов -

153

симпатотоников составило 4,2±0,63·104/л, что было на 73% больше, чем у

больных ХП-ваготоников (2,42±0,14·104/л) и на 57% выше, чем у эйтоников

(2,66±0,57·104/л) (p<0,05). Количество циркулирующих десквамированных

эндотелиоциов у больных хроническим простатитом с активацией

симпатического звена ВНС в 2,6 раза превышало данный показатель здоровых

мужчин (1,57±0,75·104/л). Содержание ДЭЦ у пациентов группы ваготоников,

эйтоников по сравнению со здоровыми лицами также было различно на 54% и

69%, соответственно (p<0,05) (рисунок 9).

Примечание: * - статистическая значимость различий с группой контроля(Р<0,05), # - статистическая значимость различий по сравнению с группойваготоников и эйтоников (Р<0,05). Рис. 9. Содержание десквамированных эндотелиоцитов в крови больных

хроническим простатитом.

Далее было изучено содержание нитритов, нитратов, суммарных

метаболитов оксида азота и уровень эндотелина у больных хроническим

простатитом в зависимости от нарушения диастолической функции левого

желудочка. Так, уровень нитратов и суммарных метаболитов оксида азота у

больных ХП с диастолической дисфункцией ЛЖ был на 21% и 16,3%,

соответственно, меньше аналогичных параметров лиц контрольной группы

(Р<0,05). Максимальное содержание нитритов зафиксировано у пациентов без

154

нарушения расслабления левого желудочка, с его снижением при развитии

диастолической дисфункции ЛЖ, что может свидетельствовать об истощении

компенсаторных механизмов сосудистой релаксации у данной категории

пациентов. Максимальная концентрация эндотелина-1 зафиксирована у

пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка, превысив на

44,2% и 38,8%, соответственно, данный показатель мужчин без диастолической

дисфункции и аналогичный параметр лиц контрольной группы (таблица 29).

Таблица 29

Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия и содержание эндотелина-1

сыворотки крови у больных хроническим простатитом в зависимости от

диастолической функции левого желудочка (М±SD)

Показатель Контрольнаягруппа (n=32)

Больные ХП бездиастолическойдисфункции ЛЖ

(n=123)

Больные ХП сдиастолической

дисфункцией ЛЖ(n=60)

NO2 (мкмоль/л) 5,68±1,55 7,68±4,26* 6,32±3,65NO3 (мкмоль/л) 33,5±8,23 29,48±10,76 26,48±9,89*NOх (мкмоль/л) 39,19±9,3 37,16±11,29 32,81±11,33*Эндотелин-1,(фмоль/мл)

1,08±0,39 1,04±0,54 1,5±1,12*,#

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению сгруппой контроля, # - статистическая значимость различий по сравнению спациентами без диастолической дисфункции ЛЖ (Р<0,05).

Было изучено содержание фактора фон-Виллебранда в плазме крови

больных хроническим простатитом. Его концентрация при хроническом

простатите на 27,9% превышала уровень данного гликопротеина здоровых

мужчин (1,43±0,47 IU/ml и 1,11±0,25 IU/ml, соответственно) (Р<0,05). При

изучении содержания фактора фон-Виллебранда в плазме крови больных

хроническим простатитом в зависимости от состояния диастолической функции

левого желудочка было выявлено повышение его уровня в группе пациентов с

диастолической дисфункцией ЛЖ (1,63±0,49 IU/ml) на 19% по сравнению с

больными без нарушения релаксации левого желудочка (1,37±0,45 IU/ml), и

155

увеличение его концентрации на 46% по сравнению со здоровыми мужчинами

(1,11±0,25 IU/ml) (рисунок 10).

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению сгруппой контроля (Р<0,05); # - статистическая значимость различий посравнению с пациентами без диастолической дисфункции ЛЖ (Р<0,05).

Рис. 10. Содержание фактора фон-Виллебранда в плазме крови больных

хроническим простатитом.

При изучении нитроксидпродуцирующей функции эндотелия и

содержания эндотелина-1 в зависимости от типа вегетативного обеспечения

было выявлено, что у больных-симпатотоников уровень нитритов и суммарное

содержание метаболитов оксида азота было меньше на 43,6% и 19,1%

соответствующих параметров пациентов-эйтоников. Концентрация нитратов и

суммарное содержание метаболитов оксида азота при активации

симпатического звена ВНС была снижена на 22% относительно данных

параметров как больных-эйтоников, так и здоровых лиц (Р<0,05).

Содержание эндотелина-1 в условиях симпатотонии увеличивалось по

сравнению с пациентами со сбалансированной функцией вегетативной нервной

156

системы и здоровыми мужчинами на 88,3% и 79,6%, соответственно (Р<0,05)

(таблица 30).

Таблица 30

Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия и содержание эндотелина-1

сыворотки крови у больных хроническим простатитом в зависимости от типа

вегетативного обеспечения (М±SD)

Показатель Контрольнаягруппа

(n=32)

Больные ХПэйтоники

(n=66)

Больные ХПсимпатотоники

(n=117)

NO2 (мкмоль/л) 5,68±1,55 7,57±3,66* 4,27±3,01#

NO3 (мкмоль/л) 33,5±8,23 29,94±9,58 26,09±12,49*

NOх (мкмоль/л) 39,19±9,3 37,52±10,54 30,37±12,46*,#

Эндотелин-1,(фмоль/мл)

1,08±0,39 1,03±0,59 1,94±1,22*,#

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению сгруппой контроля (Р<0,05); # - статистическая значимость различий посравнению с пациентами-эйтониками (Р<0,05).

Нарушение нитроксидпродуцирующей функции эндотелия и увеличение

содержание эндотелина-1 играют немаловажное значение в дизрегуляции

сосудистого тонуса и участвуют в формировании патологических типов

суточного профиля артериального давления. В связи с этим у пациентов с

хроническим простатитом было изучено содержание нитритов, нитратов,

суммарное содержание метаболитов оксида азота и концентрация эндотелина в

сыворотке крови в зависимости от суточного профиля АД. Наибольшие

изменения изученных параметров были зафиксированы в группе нон-дипперов

и найт-пикеров, представляющих наиболее неблагоприятные типы суточного

профиля артериального давления. Так, содержание NO2 в группе больных-нон

дипперов и найтпикеров было снижено на 33,3% и 83,2%, соответственно, по

сравнению с пациентами с нормальным суточным профилем АД (Р<0,05).

157

Содержание эндотелина-1 у пациентов с недостаточным ночным снижением АД

и найтпикеров, напротив, в среднем было повышено на 65% по сравнению с

больными-дипперами (Р<0,05). У больных ХП с чрезмерным ночным

снижением артериального давления содержание NO2 также было ниже уровня,

зафиксированного в группе дипперов на 42,5%, что свидетельствует о

нарушении регуляции сосудистого тонуса у этой категории больных.

Содержание нитратов и суммарное содержание метаболитов оксида азота в

исследуемых группах не различалось (таблица 31).

Таблица 31

Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия и содержание эндотелина-1

сыворотки крови у больных хроническим простатитом в зависимости от типа

суточного профиля артериального давления (М±SD)

Показатель Больные ХПдипперы (n=36)

Больные ХПовер-дипперы

(n=36)

Больные ХПнайтпикеры

(n=23)

Больные ХПнон-дипперы

(n=88)

NO2

(мкмоль/л)8,08±3,3 5,67±2,21* 4,41±2,66* 6,06±3,01*

NO3

(мкмоль/л)27,73±9,82 25,03±9,16 35,07±13,45 29,42±9,86

NOх

(мкмоль/л)35,81±8,99 30,69±10,53 39,48±13,25 35,48±10,63

Эндотелин-1,(фмоль/мл)

0,86±0,36 0,92±0,61 1,44±0,46* 1,4±1,01*

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению спациентами-дипперами (Р<0,05).

Кроме таких основных факторов риска атеросклероза, как артериальная

гипертензия, нарушения углеводного обмена, ожирение и ряда других

состояний, в настоящее время немаловажное значение придают

гипергомоцистеинемии. Известно, что гипергомоцистеинемия может вызвать

дисфункцию эндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных

реакций в нем, повышения уровня свободных радикалов, снижения

антирадикальной защиты и уменьшения уровня оксида азота [306, 307]. Кроме

158

того, эндотелиальная дисфункция может развиваться вследствие влияния

избыточного количества гомоцистеина на активацию коагуляционных факторов

(тканевого фактора и фактора XII) и/или их ингибиторов. Данные процессы

могут являться самостоятельным фактором риска раннего развития и

неблагоприятного клинического течения атеросклероза, в том числе и у

больных хроническим простатитом. В этой связи было изучено содержание

гомоцистеина в крови у 63 пациентов хроническим простатитом и установлено,

что уровень гомоцистеина превышал верхнюю границу нормы у 33 больных ХП

(52,4%). При этом у пациентов с ХП содержание гомоцистеина было увеличено

на 33,2% по сравнению со здоровыми мужчинами (15,34±7,31 мкмоль/л – при

хроническом простатите и 11,51±6,18 мкмоль/л – в группе контроля) (Р<0,05)

(рисунок 11).

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению

с параметром группы контроля (Р<0,05).

Рис. 11. Содержание гомоцистеина в крови больных хроническим простатитом.

В дальнейшем пациенты с хроническим простатитом были распределены

на две группы в зависимости от содержания в крови гомоцистеина и в каждой

группе изучено содержание нитритов, нитратов, суммарное содержание

метаболитов оксида азота и уровень эндотелина-1. Так, 1-ю группу составили

больные с нормальным уровнем гомоцистеина (9,57±4,73 мкмоль/л), 2-ю группу

– мужчины с повышенным содержанием данной аминокислоты (20,87±4,47)

(таблица 32).

159

Таблица 32

Нитроксидпродуцирующая функция эндотелия, содержание эндотелина-1 и

фактора фон-Виллебранда в плазме крови в зависимости от уровня

гомоцистеина у больных ХП (М±SD)

Показатель Больные ХП снормальным

уровнемгомоцистеина

(n=30)

Больные ХП сповышенным

уровнемгомоцистеина

(n=33)NO2 (мкмоль/л) 7,24±2,54 6,25±1,58*NO3 (мкмоль/л) 29,45±9,24 28,51±8,21NOх (мкмоль/л) 36,69±9,82 34,76±8,77Эндотелин-1,(фмоль/мл)

0,77±0,26 0,92±0,39*

vWF (IU/ml) 1,23±0,43 1,58±0,44*

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению с больными ХП с нормальным уровнем гомоцистеина (Р<0,05).

Основные различия между изучаемыми группами пациентов касались

содержания нитритов и уровня эндотелина-1. Так, уровень NO2 у пациентов с

хроническим простатитом 2-й группы был снижен на 13,7% по сравнению с

аналогичным параметром лиц с нормальным содержанием гомоцистеина.

Концентрация эндотелина-1 у мужчин с повышенной концентрацией изучаемой

аминокислоты, напротив, превышал указанный параметр лиц 1-й группы на

19,5% (Р<0,05).

Уровень нитратов, а также суммарное содержание метаболитов оксида

азота в сыворотке крови пациентов с хроническим простатитом 2-й группы

также имел тенденцию к снижению, однако различие не было статистически

значимым. Содержание фактора фон Виллебранда в плазме крови 2-й группы на

28,4% превышало его уровень пациентов с нормальным уровнем гомоцистеина

(Р<0,05).

При проведении корреляционного анализа между содержанием

гомоцистеина, нитритов, нитратов, суммарным содержанием метаболитов азота

160

и уровнем эндотелина-1 выявлена прямая положительная связь средней силы

между концентрацией гомоцистеина и эндотелина-1 (r=0,49 при Р<0,001).

Аналогичный характер направления и силу связи имели взаимоотношение

между содержанием гомоцистеина и фактора фон-Виллебранда (r=0,56 при

Р<0,001). Таким образом, повышенный уровень гомоцистеина сыворотки крови

у больных хроническим простатитом может являться неблагоприятным

фактором риска развития эндотелиальной дисфункции путем снижения уровня

нитритов и увеличения содержания мощного вазоконстриктора – эндотелина-1.

Одним из патогенетических механизмов, опосредующим патологические

эффекты гипергомоцистеинемии как в артериальном, так и в венозном русле,

вероятно, является развитие оксидантного стресса. С другой стороны

повышение уровня фактора фон-Виллебранда в плазме крови на фоне развития

эндотелиальной дисфункции может предрасполагать к развитию тромбозов у

больных ХП.

7.2. Сосудодвигательная функция эндотелия у больных хроническим

простатитом

У 60 больных хроническим простатитом была изучена

сосудодвигательная функция эндотелия в пробах с реактивной гиперемией и

эндотелийнезависимой вазодилатацией.

При ультразвуковом исследовании плечевой артерии у больных ХП с

вегетативными расстройствами было отмечено значительно меньшая исходная

скорость кровотока у симпатотоников по сравнению с ваготониками и

эйтониками при отсутствии существенной разницы исходного диаметра

плечевой артерии в обследуемых группах (таблица 33).

Таблица 33

Показатели сосудодвигательной функции эндотелия, вызванные потоком, у

больных ХП с различным типом вегетативного обеспечения (М±SD)

Показатель Пациенты-эйтоники

(n=18)

Пациенты-

ваготоники

Пациенты-

симпатотоники

161

(n=11) (n=36)D0, мм 3,86±0,5 3,18±0,23 4,24±0,59V0, м/с 1,17±0,2 1,19±0,14 0,38±0,09*,#D, мм 4,63±0,96 4,71±0,46 4,4±0,67V, м/с 1,78±0,13 1,76±0,12 1,86±0,23*,#∆D, мм 0,86±0,76 0,56±0,16 0,2±0,6

Дилатация,

вызванная

потоком, %

14,12±3,4 10,12±2,4 3,18±1,4*,#

К, ед. 0,73±0,14 0,43±0,18 0,02± 0,005*,#Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению с

показателями пациентов – ваготоников (Р<0,05); # - статистическая значимостьразличий по сравнению с эйтониками (Р<0,05).

При проведении пробы с реактивной гиперемией обращает на себя

внимание отсутствие должной степени дилатации плечевой артерии у

симпатотоников по сравнению с показателями ваготоников и эйтоников

(степень дилатации, вызванная потоком, составила 3,18±1,4%, 10,12±2,4% и

14,12±3,4%, соответственно).

Аналогично снижалась и чувствительность плечевой артерии к

напряжению сдвига на эндотелий при проведении пробы с

эндотелийнезависимой вазодилатацией. До проведения пробы с

нитроглицерином по основным показателям кровотока, включая диаметр

плечевой артерии, достоверных различий между группами обследованных

пациентов не выявлено. При проведении данной пробы диаметр плечевой

артерии был значительно меньше в группе пациентов-симпатотоников по

сравнению с аналогичным показателем ваготоников и эйтоников (Р<0,05).

Соответственно этому значительно различалась и степень дилатации,

вызванной нитроглицерином в группе симпатотоников, ваготоников и

эйтоников (таблица 34).

Таблица 34

162

Показатели сосудодвигательной функции эндотелия после пробы с

нитроглицерином у больных ХП с различным типом вегетативного обеспечения

(М±SD)

Показатель Пациенты-

эйтоники

(n=18)

Пациенты-

ваготоники

(n=11)

Пациенты-

симпатотоники

(n=36)D0, мм 4,63±0,96 4,53±0,26 4,4±0,67D, мм 5,86±1,49 4,96±0,24 4,84±0,48*,#

∆D, мм 0,9±0,36 0,7±0,12 0,45±0,36Дилатация,

вызванная

нитроглицерином, %

21,2±3,14 14,2±2,18 10,4±2,58*,#

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению споказателями пациентов–ваготоников (Р<0,05); # - статистическая значимостьразличий по сравнению с эйтониками (Р<0,05).

Учитывая сложность сопоставления результатов исследования

сосудодвигательной функции эндотелия в исследуемых группах, когда у одних

больных значительно возрастала скорость кровотока, но при этом не

происходило достоверного изменения диаметра сосуда, а у других в

значительно меньшей степени изменялся диаметр артерии при сравнимых

скоростях кровотока, проводился расчет чувствительности плечевой артерии к

напряжению сдвига на эндотелий (К). Его величина у пациентов исследуемых

групп имела обратную зависимость от степени вегетативных нарушений. Так в

группе эйтоников К составил 0,73±0,14, у ваготоников 0,43± 0,18; а у

симпатотоников 0,02±0,005 (Р<0,05) (рисунок 12).

163

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению с показателями пациентов – ваготоников и эйтоников (p<0,05).

Рис. 12. Коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению

сдвига на эндотелий у больных ХП в зависимости от типа вегетативного

обеспечения.

Таким образом, у больных с вегетативными расстройствами,

представленными активацией симпатического звена ВНС, имеет место

нарушение функции эндотелия в виде увеличения количества циркулирующих

десквамированных эндотелиоцитов и уменьшения чувствительности плечевой

артерии к напряжению сдвига на эндотелий.

Известно, что липидные нарушения не являются единственной причиной

атерогенеза, а составляют лишь часть многоликого процесса, механизмы

которого полностью до сих пор не изучены. В настоящее время одним из

маркеров раннего атеросклероза является увеличение комплекса интима-медиа

(КИМ), который не всегда прямо коррелирует с содержанием в плазме крови

164

атерогенных фракций липопротеидов [27, 132]. Вместе с тем в литературе

имеется достаточное количество публикаций, свидетельствующих о прямой

взаимосвязи между гормональной насыщенностью мужского организма и

увеличением КИМ, однако данные исследования чаще проводились у лиц с

возрастным андрогенодефицитом [33]. В связи с этим нами была изучена

толщина комплекса интима-медиа у больных ХП в зависимости от содержания

тестостерона.

Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов

(2009 г.) предлагается использовать пороговую величину КИМ у мужчин и

женщин до 40 лет – 0,7 мм, для мужчин от 40 до 50 лет – 0,8 мм [132].

У больных хроническим простатитом с низким содержанием общего и

свободного тестостерона толщина комплекса интима-медиа составила 0,85

[0,8;0,9] мм, на 30,7% превышая аналогичный параметр пациентов с

нормальной гормональной насыщенностью (0,65 [0,6;0,7]) мм и была в 2,4 раза

больше показателя лиц контроля (0,46 [0,41;0,47]) мм. (P<0,05) (рисунок 13).

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению с показателями больных с нормальным уровнем тестостерона (Тс); # - статистическая значимость различий по сравнению с контролем; (p<0,05).

165

Рис. 13. Толщина комплекса интима-медиа у больных ХП в зависимости от

содержания свободного тестостерона.

При изучении характера корреляционных взаимосвязей между

содержанием тестостерона и толщиной КИМ установлено, что уровень общего

тестостерона имеет обратную связь средней силы (r=-0,64 при P=0,01), а индекс

свободного тестостерона - сильную обратную связь (r=-0,8 при P=0,0005) с

толщиной комплекса интима-медиа.

Учитывая полученные данные, можно сделать заключение о том, что

дефицит андрогенов при хроническом простатите отрицательно сказывается на

состоянии комплекса интима-медиа - чувствительного предиктора ранних

сосудистых событий.

166

ГЛАВА VIII СОДЕРЖАНИЕ НЭЖК, ГЛИЦЕРОЛА В ПЛАЗМЕ ИАДЕНИЛОВЫХ НУКЛЕОТИДОВ В ЭРИТРОЦИТАХ КРОВИ У БОЛЬНЫХ

ХРОНИЧЕСКИМ ПРОСТАТИТОМ

8.1. Содержание НЭЖК, глицерола в плазме крови и адениловых

нуклеотидов в эритроцитах больных хроническим простатитом в

зависимости от типа вегетативного обеспечения

Известно, что основным энергетическим субстратом для сердечной мышцы

являются неэтерифициованные жирные кислоты, которые в процессе своего

метаболизма обеспечивают сократительную функцию миокарда. Вместе с тем

избыток свободных жирных кислот обладает детергентным действием на

кардиомиоциты, приводя к снижению интенсивности энергетического обмена, что

неизбежно сказывается на систолической функции левого желудочка. Данные

процессы достаточно хорошо изучены при ишемической болезни сердца,

алкогольном поражении миокарда, артериальной гипертензии, сердечной

недостаточности [51, 56, 57, 133, 201], однако работ, посвященных исследованию

субстратного и энергетического метаболизма у больных хроническим

простатитом, в литературе нет. В связи с этим нами были изучено содержание

НЭЖК, глицерола в плазме, а также адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови

у больных хроническим простатитом.

Так, содержание АТФ в эритроцитах крови больных ХП составило 1,04±0,46

ммоль/л, что на 75% превысило данный параметр лиц контроля (1,82±0,31

ммоль/л) (Р<0,05). Содержание в эритроцитах АДФ и АМФ также имело

тенденцию к увеличению, однако не достигло статистически значимой разницы.

Вместе с тем, коэффициент АТФ/АДФ, отражающий интенсивность

энергетического обмена, у больных ХП был на 30% ниже по сравнению со

здоровыми мужчинами, в то время как соотношение АДФ×АМФ/АТФ, напротив,

возрастало в 2,5 раза в группе пациентов с хроническим простатитом (Р<0,05)

(рисунок 14).

167

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению спараметрами здоровых лиц (Р<0,05).

Рис. 14. Содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови больных

хроническим простатитом.

Содержание НЭЖК в плазме крови при хроническом простатите в 1,5 раза

превышало аналогичный параметр лиц контроля (739,37±265,29 и 467±110,64

мкмоль/л, соответственно), при этом концентрация глицерола снижалась на 27% в

группе больных ХП (2,47±0,93 и 3,34±0,43 мкг%, соответственно) (Р<0,05)

(рисунок 15).

168

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению с параметрами здоровых лиц (Р<0,05).

Рис. 15. Содержание НЭЖК (рисунок слева) и глицерола (рисунок справа) в

плазме крови больных хроническим простатитом.

Известно, что одной из основных причин дисбаланса свободных жирных

кислот является гиперактивация симпатической нервной системы. Избыток

циркулирующих в крови катехоламинов способствует липолизу жировой ткани и

поступлению в кровь избытка жирных кислот. Однако в условиях гипоксии

нарушается процесс окисления и этерификации жирных кислот с их избыточным

накоплением в кардиомиоцитах. Вместе с тем симпатотония, разобщая

окислительное фосфорилирование и биоокисление, может усиливать гипоксию

всех органов и тканей, и, в первую очередь – клеток миокарда [51, 133]. Как было

показано выше, у пациентов с ХП происходит активация симпатического звена

вегетативной нервной системы со снижением защитного вагусного контроля

сердечной деятельности. В связи с этим на следующем этапе нами было изучено

содержание адениловых нуклеотидов, уровень НЭЖК и глицерола в плазме крови

больных ХП в зависимости от типа вегетативного обеспечения. При изучении

показателей энергетического обмена было установлено, что у пациентов-

симпатотоников уровень АТФ в эритроцитах был снижен на 36,8% по сравнению

169

с параметрами эйтоников, и в 1,9 раза ниже - по сравнению с показателями лиц

контрольной группы (Р<0,05). Различие содержания АДФ в эритроцитах у

пациентов всех исследуемых групп было статистически незначимо. При этом

соотношение АТФ/АДФ у больных 1-й группы было снижено в 2,3 раза по

сравнению с аналогичным показателем пациентов 2-й группы, и на 36,5% - по

сравнению с группой контроля (Р<0,05). Содержание АМФ в эритроцитах, а

также НЭЖК, глицерола в сыворотке крови не имело существенных различий у

лиц 1-й и 2-й группы, тогда как данные показатели у симпатотоников значительно

отличались от аналогичных параметров лиц контрольной группы (таблица 35).

Таблица 35

Содержание НЭЖК в плазме крови и адениловых нуклеотидов в эритроцитах

крови у больных хроническим простатитом в зависимости от типа вегетативного

обеспечения (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=24)

Пациенты ХП -эйтоники(n= 66)

Пациенты ХП -симпатотоники

(n=117)АТФ, ммоль/л 1,88

[1,72;1,96]1,55#

[1,41;1,56]0,98*,#

[0,87;1,47]АДФ, ммоль/л 1,16

[1,04;1,24]0,66

[0,59;0,7]0,83

[0,60;0,97]АМФ, ммоль/л 0,94

[0,76;0,97]1,45

[1,17;1,53]1,77#

[1,06;2,17]АТФ/АДФ, ед. 1,62

[1,50;1,79]2,37

[2,23;2,44]1,03*

[0,88;2,42]АДФ×АМФ/АТФ, ед.

0,56 [0,47;0,63]

0,62 [0,49;0,68]

0,57 [0,39;2,43]

НЭЖК,мкмоль/л

456,27[409,35;488,78]

763,59#[725,71;855,73]

788,01#[748,07;874,15]

Глицерол,мкг/дл

3,44 [2,89;3,69]

2,08# [1,72;2,54]

2,33# [2,08;2,59]

НЭЖК/Глицерол, ед.

131,59[119,14;149,28]

368,88#[279,53;480,6]

347,42#[296,2;433,2]

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению сбольными – эйтониками (Р<0,05), # - статистическая значимость различий посравнению с показателями лиц контроля (Р<0,05).

170

Содержание в крови глицерола у симпатотоников было на 32,3% меньше по

сравнению с показателями контроля, при этом концентрация АМФ была

увеличена в 1,8 раза, а уровень НЭЖК на 72,7% превышал данный параметр лиц

контрольной группы (Р<0,05)

Таким образом, у больных хроническим простатитом имеет место синдром

нарушения утилизации жирных кислот, характеризующийся накоплением в крови

НЭЖК при одновременном снижении уровня глицерола, а также снижением

содержания в эритроцитах АТФ и повышением АМФ. Наиболее выраженные

изменения изученных показателей зарегистрированы у больных с активацией

симпатического отдела вегетативной нервной системы.

8.2. Синдром нарушения утилизации жирных кислот в миокарде и

диастолическая дисфункция левого желудочка при хроническом простатите

Принимая во внимание тот факт, что нарушения энергетического и

субстратного метаболизма неизбежно сказываются на функциональном состоянии

левого желудочка, а процесс расслабления является таким же энергозависимым,

как и сокращение, нами было изучены содержание НЭЖК, глицерола в плазме и

адениловых нуклеотидов эритроцитов крови в зависимости от наличия

диастолической дисфункции левого желудочка.

Так, содержание АТФ в эритроцитах крови больных с диастолической

дисфункцией было снижено на 29% по сравнению с пациентами без таковой, а по

сравнению с группой контроля снижение произошло в 2,3 раза. Уровень АДФ при

нарушении расслабления ЛЖ, напротив, был повышен на 68% и 56%,

соответственно, по сравнению с больными без диастолической дисфункции и

здоровыми мужчинами (Р<0,05). Коэффициент АТФ/АДФ, отражающий

интенсивность субстратного метаболизма, у больных с диастолической

дисфункцией ЛЖ был в 3,6 раза ниже, чем у лиц контроля, и составил лишь 46%

от уровня, зафиксированного у пациентов без нарушения расслабления левого

желудочка.

171

Содержание НЭЖК в плазме крови больных ХП с диастолической

дисфункцией ЛЖ на 12,7% превышало аналогичный параметр лиц без таковой и

на 70% - уровень жирных кислот в контроле. Содержание глицерола у больных

ХП с нарушением расслабления ЛЖ отличалось на 30% с группой здоровых лиц,

не имея существенных различий со сравниваемой группой пациентов (таблица

36).

Таблица 36

Содержание НЭЖК в плазме крови и адениловых нуклеотидов в эритроцитах

крови у больных хроническим простатитом в зависимости от диастолической

функции левого желудочка (Медиана [25й; 75й перцентили])

Показатель Контроль(n=32)

Пациенты ХП бездиастолическойдисфункции ЛЖ

(n= 123)

Пациенты ХП сдиастолической

дисфункцией ЛЖ(n=60)

АТФ, ммоль/л 1,88 [1,72;1,96]

1,12# [0,78;1,54]

0,8*,# [0,29;1,11]

АДФ, ммоль/л 1,16 [1,04;1,24]

1,08 [0,72;1,84]

1,82*,# [0,96;2,18]

АМФ, ммоль/л 0,94[0,76;0,97]

1,15# [0,81;1,52]

0,95 [0,41;1,41]

АТФ/АДФ, ед. 1,62 [1,50;1,79]

0,97 [0,48;2,11]

0,45*,# [0,15;0,95]

АДФ×АМФ/АТФ, ед. 0,56 [0,47;0,63]

0,85# [0,52;2,45]

2,34# [0,79;2,95]

НЭЖК, мкмоль/л 456,27[409,35;488,78]

688,03#[566,32;805,39]

775,97*,#[604,53;994,45]

Глицерол, мкг/дл 3,44 [2,89;3,69]

2,27# [1,73;2,71]

2,41#[2,05;2,87]

НЭЖК/Глицерол, ед. 131,59[119,14;149,28]

316,28#[241,39;428,58]

328,91#[224,97;427,59]

Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению сбольными ХП без диастолической дисфункции ЛЖ (Р<0,05); # - статистическаязначимость различий по сравнению с показателями лиц контроля (Р<0,05).

Таким образом, у больных хроническим простатитом показатели

субстратного и энергетического метаболизма значительно изменены по сравнению

172

с лицами контрольной группы, при этом тяжесть нарушений зависит от

функционального состояния левого желудочка.

173

ГЛАВА IX. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ

НАРУШЕНИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПРОСТАТИТЕ

9.1. Прогнозирование риска раннего развития атеросклероза при

хроническом простатите

Для определения влияния изученных факторов на риск развития раннего

атеросклероза при хроническом простатите был проведен многофакторный

регрессионный анализ при помощи пакета статистических программ Statistica 6.0.

(StatSoft). В математическую модель было включено 53 фактора (показатели

эндотелиальной функции, ИЛ-1β, ИЛ4, ИЛ8, ИЛ10, ФНО-α, показатели липидного

спектра, параметры вариабельности ритма сердца, высшие жирные кислоты).

Результаты регрессионного анализа показали, что наиболее тесно связанным с

риском раннего развития атеросклероза оказалось снижение индекса свободного

тестостерона (шаг 1). Точность предсказания раннего развития атеросклероза

увеличивалась при добавлении данных о содержании ХС ЛПОНП (шаг 2), уровне

пальмитоолеиновой жирной кислоты (шаг 3), содержании пентадеценовой

жирной кислоты в липидах эритроцитарных мембран (шаг 4), уровне

триацилглицеридов (шаг 5), уровне АроВ (шаг 6), содержании ИЛ-1β (шаг 7). При

добавлении других показателей, в дополнение к уже отобранным не отмечалось

нарастание значимой прогностической мощности (таблица 37).

174

Таблица 37

Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования развития

раннего атеросклероза у больных хроническим простатитом

Шаг Показатель beta* Относительный риск (95%

границыдоверительного

интервала)

Р

1 Индекссвободного

тестостерона

-0,94±0,04 (-0,52;-0,98) <0,001

2 ХС ЛПВП -0,58±0,07 (0,19;0,87) <0,0013 С16:1ω7 0,27±0,05 (0,13;0,78) <0,0014 С15:1ω7 0,22±0,07 (0,07;0,58) 0,0055 ТАГ 0,4±0,04 (0,41;0,86) <0,0016 АроВ 0,42±0,18 (0,05;0,46) 0,037 Интерлейкин-1β 0,14±0,05 (0,06;0,52 0,01

Примечание: * - beta – регрессионный коэффициент.

Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации R2>0,5

и величина F-критерия составила 20,19 с уровнем значимости Р<0,001, что

свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности данной

математической модели.

При оценке удельного веса каждого из вышеперечисленных независимых

факторов прогноза установлено, что наибольший вклад в прогнозирование риска

раннего развития атеросклероза вносят:

снижение индекса свободного тестостерона;

снижение холестерина в составе липопротеинов высокой плотности;

повышение пальмитоолеиновой жирной кислоты в липидах

эритроцитарных мембран;

повышение уровня триацилглицеридов в сыворотке крови.

Суммарный вклад указанных факторов в прогнозирование развития

липидных нарушений у больных хроническим простатитом составляет 73,7%.

175

9.2. Прогнозирование развития диастолической дисфункции левого

желудочка у больных хроническим простатитом

Для определения независимых предикторов развития диастолической

дисфункции левого желудочка у больных хроническим простатитом проведен

многофакторный пошаговый регрессионный анализ. В математическую модель

было включено 67 параметров (содержание адениловых нуклеотидов в

эритроцитах, НЭЖК и глицерола в плазме крови, показатели эндотелиальной

функции, ИЛ-1β, ИЛ4, ИЛ8, ИЛ10, ФНОα, показатели липидного спектра,

параметры вариабельности ритма сердца, высшие жирные кислоты, некоторые

кардиогемодинамические параметры). Результаты регрессионного анализа

показали, что наиболее тесно связанным с прогнозом развития диастолической

дисфункции ЛЖ при хроническом простатите оказались временной показатель

pNN50 (шаг 1), содержание NO2 (шаг 2), уровень НЭЖК в плазме крови (шаг 3),

индекс массы миокарда левого желудочка (шаг 4), содержание АМФ в

эритроцитах (шаг 5), уровень триацилглицеридов в сыворотке крови (шаг 6),

содержание АТФ в эритроцитах (шаг 7), коэффициент ω3/ω6 (шаг 8) (таблица 38).

Таблица 38

Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования развитиядиастолической дисфункции ЛЖ у больных хроническим простатитом

Шаг Показатель beta* Относительный риск(95% границы

доверительногоинтервала)

Р

1 pNN50 -0,55±0,12 (-0,4;-0,56) <0,0012 NO2 -0,32±0,09 (-0,29;-0,44) 0,0013 НЭЖК 0,49±0,12 (0,36;0,52) 0,00014 ИММЛЖ 0,53±0,18 (0,26;0,39) 0,0055 АМФ 0,32±0,12 (0,23;0,36) 0,016 ТАГ 0,28±0,11 (0,22;0,34) 0,017 АТФ -0,88±0,05 (-0,79;-0,97) <0,0018 ∑ω3/∑ω6 -0,18±0,05 (-0,16;-0,68) 0,006

Примечание: * beta – регрессионный коэффициент.

Для построенного уравнения регрессии коэффициент детерминации R2>0,5

и величина F-критерия составила 6,32 с уровнем значимости Р<0,001, что

176

свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности данной

математической модели.

При оценке удельного веса каждого из вышеперечисленных независимых

факторов прогноза установлено, что наибольший вклад в прогнозирование риска

развития диастолической дисфункции левого желудочка вносят:

снижение временного показателя pNN50;

повышение уровня НЭЖК в плазме крови;

увеличение индекса массы миокарда левого желудочка;

снижение содержания АТФ в эритроцитах;

уменьшение соотношения ∑ω3/∑ω6

Суммарный вклад указанных факторов в прогнозирование развития

липидных нарушений у больных хроническим простатитом составляет 71,6%.

Таким образом, проведение многофакторного пошагового регрессионного

анализа позволило выявить независимые предикторы раннего развития

атеросклероза и диастолической дисфункции левого желудочка у больных

хроническим простатитом.

177

ГЛАВА X. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Заболевания предстательной железы являются самой распространенной

патологией мужской урологической сферы с ее значительным ростом в последние

годы [4, 220]. По данным ряда авторов за последние несколько лет абсолютное

число зарегистрированных больных с заболеваниями ПЖ увеличилось на 61,8%

[8]. Хронический простатит – это самое частое, клинически и социально значимое

заболевание предстательной железы, значительно снижающее качество жизни

мужчин трудоспособного возраста, обусловливая наибольшее количество

обращений к врачу-урологу. Существует даже мнение, что каждый мужчина

репродуктивного возраста “носит в себе свой простатит”, зачастую

бессимптомный [220]. Это обусловлено, во-первых, частой заболеваемостью

такими инфекциями, передающимися половым путем, как хламидиоз,

микоплазмоз, трихомониаз, обусловливающими хроническое, зачастую

бессимптомное воспаление в простате, что приводит к несвоевременной

диагностике и лечению данных пациентов. Во-вторых, в эпоху урбанизации с

малоподвижным образом жизни современных мужчин немаловажным

неинфекционным фактором в развитии патологии ПЖ является венозная

конгестия, способствующая асептическому воспалению ткани простаты [191].

Социальная значимость хронического простатита обусловлена

значительным снижением качества жизни мужчин, связанное с наличием болевого

синдрома, расстройствами мочеиспускания, развитием андрогенодефицита и

эректильной дисфункции, причем последний фактор занимает ведущее значение в

психоастенизации таких пациентов [158]. Несмотря на то, что хронический

простатит, в отличие от заболеваний сердечно-сосудистой, дыхательной систем,

онкологической патологии и травм, не является причиной инвалидизации и

смертности населения, широкая распространенность данного заболевания среди

мужчин трудоспособного возраста требует пристального внимания к нему врачей

различных специальностей. Это обусловлено тем, что клинические проявления и

патофизиологические механизмы хронического простатита выходят далеко за

178

рамки только урологической составляющей данного заболевания и требуют

тщательного анализа в плане его влияния на другие органы и системы, включая и

патологию сердечно-сосудистой системы.

В наше исследование были включены 183 мужчины с хроническим

простатитом в стадии обострения, средний возраст которых составил 34,7±7,5 лет.

Средняя длительность заболевания ХП составила 6,2±4,1 года. Основной диагноз

был установлен на основании оценки данных анамнеза, клинической картины,

физического исследования, включающего пальцевое исследование простаты,

микробиологического исследования мочи, секрета простаты и трансректального

ультразвукового исследования предстательной железы. Известно, что в

подавляющем большинстве причиной развития хронического простатита является

нарушение микроциркуляции в предстательной железе, связанном с застоем в

венозных сплетениях малого таза. Венозный застой может приводить к

нарушению дренирования ацинусов, присоединению инфекции и повышению

частоты рецидивов данного заболевания после проведенного лечения [69]. В

нашем исследовании при изучении этиологии хронического простатита у 35%

мужчин была установлена бактериальная природа заболевания, у остальных 65%

пациентов хронический простатит носил абактериальный характер. Молодой

возраст включенных в исследование пациентов объясняется необходимостью

исключения возможного влияния на сердечно-сосудистую систему таких

заболеваний как атеросклероз, артериальная гипертензия, ХОБЛ, возрастной

андрогенодефицит, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и др.

В литературе последних лет имеются единичные сообщения о нарушениях

липидного обмена, дисбалансе половых гормонов, структурно-функциональных

изменениях миокарда у больных ХП [80, 113, 211], однако целостного

представления о факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний и механизмах

их раннего развития при хроническом простатите на сегодняшний день не

существует. В связи с этим целью нашего исследования явилось изучение

патогенетических механизмов развития ранних сердечно-сосудистых нарушений у

179

больных хроническим простатитом и разработка прогностических критериев этих

расстройств.

В литературе различной давности, включая и часть современных

источников, часто встречаются такие термины, как «простатоз»,

«простатоневроз», «нейровегетативная простатопатия», «дефекационная

простата», «вегетативный урогенитальный комплекс», «простатический

симптомокомплекс» [220]. По данным ряда исследователей психопатологическая

отягощенность выявляется примерно у 75% пациентов с хроническим

простатитом, при этом у одной части пациентов психопатологические изменения

предшествуют сексуальному расстройству, у другой – являются следствием

эректильной дисфункции [158].

В нашей работе у 70% больных хроническим простатитом выявлены

вегетативные расстройства, преимущественно в виде гиперсимпатотонии и

снижения защитного вагусного контроля сердечной деятельности. Аффективные

нарушения при хроническом простатите представлены тревогой различной

степени выраженности, а в 29,5% случаев - депрессивной симптоматикой.

Основными причинами развития психопатологических расстройств у больных

хроническим простатитом являются болевой синдром, дизурия, эректильная

дисфункция, а также андрогенодефицит, который значительно усугубляет

тревожно-депрессивную симптоматику у данной категории пациентов.

Достаточно хорошо изучена вегетативная дисфункция при таких заболеваниях

сердечно-сосудистой системы как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия,

гипертоническая болезнь [51, 52, 55]. Показано, что наличие вегетативного

дисбаланса и тревожно-депрессивных расстройств сопровождается активацией

симпатического отдела вегетативной нервной системы, что неблагоприятно

сказывается на состоянии коронарного кровотока, способствуя усугублению

эндотелиальной дисфункции, спазму коронарных артерий и снижению порога

фибрилляции желудочков [51]. Все это в совокупности увеличивает риск развития

внезапной смерти аритмического генеза у данной категории пациентов [55].

180

Современным инструментальным неинвазивным методом исследования,

позволяющим определить риск развития неблагоприятных исходов при различных

заболеваниях, является исследование показателей вариабельности сердечного

ритма. Достаточно хорошо изучены параметры ВРС при инфаркте миокарда,

нестабильной стенокардии, гипертонической болезни, алкогольном поражении

сердца и ряде другой патологии [55, 163, 225, 226, 227, 228]. В большинстве

подобных исследований показано, что снижение спектральных и временных

параметров ВРС сопряжено с высоким риском развития неблагоприятных

исходов, включающих увеличение функционального класса сердечной

недостаточности, возникновение жизнеопасных нарушений сердечного ритма и

летальный исход. При этом установлено, что наибольшей прогностической

значимостью по коротким участкам ЭКГ обладают спектральные показатели ВРС,

а по длинным – временные параметры. Вместе с тем данных об изучении

параметров вариабельности ритма сердца при хроническом простатите в

литературе нет.

При изучении параметров ВРС у больных ХП по коротким участкам

установлено, что наиболее существенно снижаются спектральные параметры,

отражающие общую вариабельность сердечного ритма (Тр) с повышением

коэффициента LF/HF, а при длительной регистрации ЭКГ – наиболее снижены

частотные показатели Тр, HF и временные SDNN, SDANN, PNN50, RMSSD.

Полученные данные свидетельствуют о дисбалансе в функционировании двух

отделов вегетативной нервной системы при хроническом простатите с

преобладанием симпатической активности и снижением защитных вагусных

влияний на сердечный ритм. Применение данного метода исследования позволяет

оценить тонус вегетативной нервной системы при данном заболевании и дать

количественную характеристику степени тяжести вегетативных расстройств.

У пациентов с выраженными тревожно-депрессивными расстройствами

значительно снижены как спектральные, так и временные параметры

вариабельности ритма сердца, при этом среди спектральных показателей

наибольшие изменения касаются маркера общей мощности Тр, VLF и LF, а среди

181

временных – SDNN и SDNNi. При проведении корреляционного анализа между

основными параметрами вариабельности ритма сердца и тяжестью тревожных

расстройств выявлено наличие обратной связи средней силы между степенью

выраженности тревоги и такими параметрами как Тр, VLF, LF, SDNN и SDNNi.

Можно полагать, что тревожно-депрессивные расстройства у больных

хроническим простатитом изменяют вегетативный баланс в сторону

симпатотонии, ухудшая сердечно-сосудистый прогноз при данном заболевании.

В настоящее время достаточно хорошо изучены механизмы патологических

изменений сердца при инфаркте миокарда, артериальной гипертензии, а также

таких некоронарогенных заболеваниях как алкогольное поражение сердца,

подагра, анемическое, тиреотоксическое сердце [53, 55, 105, 167]. Установлено,

что основным неблагоприятным, хотя и не единственным, вариантом

ремоделирования миокарда, являются различные типы гипертрофии миокарда.

Характер ремоделирования миокарда зависит от целого ряда механических

(увеличение объема циркулярующей крови, повышение общего периферического

сопротивления, систолическое напряжение стенок левого желудочка), а также

нейрогуморальных механизмов (активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и

симпатической нервной системы) [1,2]. Исследования кардиогемодинамики у

больных хроническим простатитом немногочисленны, а механизмы ее нарушения

до сих пор не изучены. В работе Искендерова Б.Г. (2004) установлено, что у

больных хроническим простатитом с половой дисфункцией происходит

увеличение передне-заднего размера левого предсердия, а также массы миокарда

левого желудочка и индекса массы миокарда левого желудочка, а у ряда пациентов

выявлена диастолическая дисфункция левого желудочка. При этом степень

структурно-функциональных изменений зависела от тяжести эректильной

дисфункции [80].

В нашем исследовании у пациентов с хроническим простатитом выявлены

два из четырех известных типов потока - нормальный и гипертрофический.

Эхокардиографические признаки незначительной дилатации левого предсердия

были зафиксированы у 8,7% пациентов. Нарушения диастолического наполнения

182

ЛЖ с помощью стандартной трансторакальной эхокардиографии были выявлены

у 16,6% пациентов, при этом применение тканевой миокардиальной допплер-

эхокардиографии увеличило частоту выявления диастолической дисфункции

левого желудочка до 33%, что свидетельствует о предпочтительном применении

данного метода исследования у больных хроническим простатитом.

При изучении кардиогемодинамических показателей при хроническом

простатите было выявлено увеличение таких показателей как толщина задней

стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки, масса миокарда левого

желудочка и индекс массы миокарда ЛЖ. При отсутствии значимых отклонений

размеров левого предсердия (ЛП) от нормативных значений было выявлено

достоверное увеличение его передне-заднего размера на 25% у больных ХП с

диастолической дисфункцией ЛЖ. Известно, что у больных с артериальной

гипертензией основным механизмом развития гипертрофии левого желудочка

является перегрузка давлением, что зачастую приводит к концентрической

гипертрофии ЛЖ – самого неблагоприятного в плане развития сердечной

недостаточности типа геометрии. В течение последних нескольких лет появились

данные, что диастолическая дисфункция левого желудочка при артериальной

гипертензии не всегда развивается на фоне его гипертрофии. Некоторые авторы

рассматривают такой вариант ремоделирования как дезадаптивный с высоким

риском развития тяжелой сердечной недостаточности [135]. Необходимо

отметить, что нарушений архитектоники левого желудочка по типу его

гипертрофии ни у одного пациента с хроническим простатитом выявлено не было.

При анализе показателей вариабельности ритма сердца установлено, что у

больных со структурно-функциональными изменениями миокарда левого

предсердия и левого желудочка происходит значительная активация

симпатического звена ВНС со снижением таких праметров как Tp, SDNN,

SDANN, LF, HF, RMSSD и одновременным повышением коэффицента LF/HF.

Оценка характера корреляционных взаимосвязей между основными показателями

вариабельности ритма сердца и структурно-функциональными параметрами

миокарда левого желудочка позволила сделать вывод, что одним из

183

патогенетических механизмов развития диастолической дисфункции левого

желудочка при хроническом простатите является нейрогуморальный дисбаланс с

гиперсимпатотонией, приводящий к увеличению относительной толщины стенки

левого желудочка и, как следствие, нарушению диастолической функции левого

желудочка. В свою очередь левое предсердие, компенсируя нарушенные процессы

расслабления ЛЖ путем повышения давления в его полости, также подвергается

процессам ремоделирования с развитием дилатации. Еще одним из механизмов

нарушения диастолы при хроническом простатите является дефицит андрогенов,

при котором происходит повышенная резорбция кальция из костной ткани с

развитием гиперкальциемии и кальциевой перегрузкой кардиомиоцитов, что

приводит к нарушению расслабления миокарда. Известно, что мужские половые

гормоны влияют на электролитный баланс и обмен веществ в миокарде [246].

Дефицит тестостерона вызывает повышение пролиферативной активности,

нарушает регуляцию клеточного цикла и ускоряет процессы апоптоза. Это

подтверждается нашими данными о высокой частоте выявления

андрогенодефицита у больных с диастолической дисфункцией левого желудочка.

Индекс свободного тестостерона у больных с нарушением расслабления миокарда

левого желудочка был на 25,7% ниже аналогичного параметра пациентов без

диастолической дисфункции ЛЖ и в 2 раза меньше данного показателя лиц

контроля. Полученные данные свидетельствуют о раннем начале процессов

ремоделирования миокарда левого предсердия и желудочка у больных

хроническим простатитом, задолго до появления клинических симптомов

хронической сердечной недостаточности.

В нашей работе у 74% пациентов с хроническим простатитом выявлены

суправентрикулярные и желудочковые нарушения ритма сердца.

Суправентрикулярные аритмии были представлены наджелудочковыми

экстрасистолами (у 76,2% пациентов) и пароксизмальной формой фибрилляции

предсердий (2,4%). Желудочковые экстрасистолы различных градаций - от I до

IVB по классификации Лаун-Вольф встречались у 21,4% больных ХП.

Установлено, что у пациентов с аритмиями значительно снижены основные

184

параметры вариабельности ритма сердца (Tp, SDNN, HF, RMSSD и PNN50) с

одновременным увеличением коэффициента вегетативного баланса LF/HF по

сравнению с больными без аритмий и показателями лиц контроля. Наиболее часто

сердечные аритмии регистрировались у пациентов-симпатотоников с нарушением

диастолической функции левого желудочка и расширением левого предсердия (у

72,7% больных – суправентрикулярные, у 27,3% - желудочковые аритмии).

Несмотря на то, что подавляющее количество нарушений сердечного ритма не

являлись жизнеопасными, их длительное существование может вносить

дополнительный вклад в развитие кардиогемодинамических расстройств при

хроническом простатите и требует своевременной коррекции. Основным

патогенетическим механизмом развития аритмий при хроническом простатите

является вегетативный дисбаланс с гиперсимпатотонией, поддерживаемой

высоким уровнем тревожно-депрессивных расстройств. Как известно,

катехоламины в избыточном количестве дестабилизируют клеточные мембраны

кардиомиоцитов, способствуя развитию электрической нестабильности миокарда.

С другой стороны, структурно-функциональные изменения миокарда приводят к

замедленной и фрагментированной, электрически неоднородной активации

предсердий и желудочков, обусловливая тем самым предуготованность сердца к

развитию сердечных аритмий.

Считается, что ведущим фактором в патогенетических механизмах развития

и прогрессирования атеросклероза является нарушение липидного обмена [91,

92]. Тем не менее, атерогенез является достаточно сложным процессом и

складывается из взаимодействия и взаимоотягощения таких факторов, как

эндотелиальная дисфункция, активация провоспалительных цитокинов,

нейрогуморальные воздействия и рядом других [93, 102]. Изучению параметров

липидного обмена при хроническом простатите посвящены единичные

исследования, в которых в основном проводился анализ влияния дислипидемии на

усугубление урологической симптоматики, то есть изучение последствий

дислипидемии, а не ее причины [211]. В то же время работ, посвященных поиску

причин развития ранних липидных нарушений у молодых мужчин с хроническим

185

простатитом, в литературе нет. В связи с этим нами были изучены показатели

липидного профиля у больных хроническим простатитом в зависимости от типа

вегетативного обеспечения. При изучении параметров липидного обмена у больных хроническим

простатитом было выявлено повышение атерогенного потенциала крови в виде

увеличения содержания общего холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, ТАГ, АпоВ и Лп (а)

при одновременном снижении антиатерогенных фракций липопротеидов – ЛПВП

и АпоА. Также было рассчитано содержание очень плохого холестерина и

установлено, что его концентрация на 34,5% превышает значения аналогичного

параметра здоровых лиц. Учитывая значительный вклад гиперактивации

симпатической нервной системы в патогенезе сердечно-сосудистых расстройств, в

том числе через инициацию процессов липолиза жировой ткани с

высвобождением избытка жирных кислот, были изучены показатели липидного

обмена у больных ХП в зависимости от типа вегетативного обеспечения. Так, было выявлено значимое увеличение таких параметров, как общий

холестерин и ХСЛПНП, а также наиболее важных маркеров атеросклероза –

аполипопротеина В, липопротеина (а), причем наиболее значимые изменения

липидного состава крови касались группы пациентов-симпатотоников. При

изучении жирнокислотного состава мембран эритроцитов было отмечено

статистически значимое увеличение содержания насыщенных жирных кислот

мембран эритроцитов у пациентов с активацией симпатического звена ВНС.

Изменения в уровне отдельных насыщенных жирных кислот носили

однонаправленный характер, при этом в мембране эритроцитов больных-

симпатотоников повышалась концентрация миристиновой и пальмитиновой

жирных кислот. Рассматривая уровень отдельных ненасыщенных кислот

мембран эритроцитов, обращало на себя внимание разнонаправленность

происходящих изменений: при незначительной разнице в содержании моноеновых

кислот у лиц всех изучаемых групп, отмечается значительное снижение уровня

ПНЖК у больных ХП – симпатотоников, преимущественно за счет дефицита -

линоленовой, арахидоновой, эйкозопентаеновой и докозопентаеновой кислот. У

186

больных ХП выявлено синжение ω-3 индекса, представляющего собой сумму

процентного содержания эйкозопентаеновой и докозогексаеновой

полиненасыщенных жирных кислот в мембране эритроцитов, что свидетельствует

о сниженном уровне кардиопротекции у больных ХП при активации

симпатического звена ВНС.

Одной из теорий патогенеза атеросклероза в настоящее время является

теория внутриклеточного дефицита ω-3 полиненасыщенных жирных кислот [185].

Перенос ω-3 ПНЖК через мембрану клетки происходит с помощью активного

рецепторного механизма, в то время как путь проникновения ω-6 и ω-9 ПНЖК

является пассивным. Дефицит ω-3 ПНЖК, возникающий при блокаде данного

рецептора, запускает многостадийный процесс, приводящий в итоге к развитию

атеросклероза; однако даже при нормальном функционировании мембранных

рецепторов сниженная концентрация ω-3 ПНЖК в плазме крови приводит к их

дефициту внутри клетки. Кроме того, доказано, что ω-3 ПНЖК обладают

противоаритмическим эффектом за счет повышения под их влиянием текучести

клеточных мембран и усиления обменных процессов. Выявленный у пациентов с

хроническим простатитом дефицит отдельных ω-3 ПНЖК может быть причиной

электрической нестабильности миокарда с развитием сердечных аритмий, а в

дальнейшем стать одной из причин раннего развития атеросклероза.

При изучении содержания высших жирных кислот у больных хроническим

простатитом в зависимости от диастолической функции левого желудочка

установлено, что у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ регистрируются

наиболее выраженные нарушения жирнокислотного состава мембран эритроцитов

по сравнению с больными ХП без нарушения функции расслабления левого

желудочка и здоровыми лицами. Неблагоприятные сдвиги в уровне и составе

жирных кислот характеризуются накоплением миристиновой, пальмитиновой и

гептадеценовой насыщенных кислот и снижением суммарного содержания

ПНЖК, преимущественно за счет уменьшения концентрации арахидоновой и

эйкозопентаеновой жирных кислот. Дефицит полиненасыщенных жирных кислот

у больных хроническим простатитом, вероятно, связан с их предпочтительным

187

использованием миокардом в процессах энергообразования, а также с их

использованием в качестве субстратов перекисного окисления липидов, которое

усиливается при обострении хронического простатита [212]. Таким образом,

дисбаланс в составе высших жирных кислот в сторону уменьшения концентрации

ω-3 полиненасыщенных жирных кислот неблагоприятно сказывается на

архитектонике миокарда левого желудочка и является одной из причин нарушения

его диастолической функции.

Известно, что воспаление ткани предстательной железы сопровождается

нарушением местной микроциркуляции и, как следствие, снижением секреторной,

инкреторной и барьерной функции простаты [189, 190, 220]. Данные изменения

наряду с инфекционно-токсическим фактором могут оказывать негативное

влияние на инкреторную функцию яичек. При хроническом простатите

происходит снижение синтеза тестостерона с одновременным увеличением менее

активного гормона – андростендиона, при этом гормональный дисбаланс

оказывает неблагоприятное влияние на микроциркуляцию в самой предстательной

железе, поддерживая тем самым воспаление в ней [189, 190]. Причиной

андрогенодефицита при хроническом простатите может быть конгестия

мочеполового венозного сплетения с нарушением микроциркуляции и

транскапиллярного обмена в органах малого таза [191]. Это связано с

особенностями анатомического расположения простаты: все мочеполовые органы

мужчины, находящиеся в малом тазу и мошонке имеют анатомо-

морфофункциональное единство и патология одного из органов данного

комплекса (в данном случае – предстательной железы) неизбежно ведет к

нарушению функционирования и другого органа, включая

гормонпродуцирующую функцию яичек [183, 220]. Это подтверждается опытами

Serralach и Pares (1911), которые показали, что экстирпация предстательной

железы у собак сопровождается атрофией яичек и исчезновением сперматозоидов

в семени [221]. Кроме того, предстательной железе принадлежит важная роль

трансформации тестостерона в его активную форму – дегидротестостерон,

который регулирует продукцию секрета простатой. С другой стороны, низкий

188

уровень тестостерона при хроническом простатите связан с нарушением

гипофизарно-тестикулярного звена системы нейроэндокринной регуляции синтеза

тестостерона в яичках [165].

При исследовании гормонального статуса пациентов с хроническим

простатитом было установлено, что у больных ХП в сыворотке крови снижен

уровень общего тестостерона, повышена концентрация секссвязывающего

глобулина со значительным снижением индекса свободного тестостерона.

Необходимо отметить, что наибольшее снижение половых гормонов происходило

у мужчин с длительным анамнезом хронического простатита. Так, уровень общего

тестостерона и индекс свободного тестостерона в сыворотке крови у длительно

болеющих пациентов ХП был значительно ниже аналогичного параметра больных

со “стажем” заболевания менее 5 лет. Это связано с нарастанием склеротических

изменений в ткани простаты и снижением гормонпродуцирующей активности

яичек. Также необходимо отметить, что расстройства эрекции и связанное с этим

снижение частоты сексуальных контактов у больных хроническим простатитом

обусловлены не только психоэмоциональным аспектом, но также и снижением

андрогенной насыщенности организма. Это объясняется участием тестостерона в

осуществлении синтеза МО-фактора эндотелием кавернозных тел полового члена.

Пациенты со сниженной концентрацией половых гормонов имели клинические

признаки андрогенодефицита зачастую схожие со многими симптомами

хронического простатита (ухудшение самочувствия, усталось, раздражительность,

нервозность, снижение частоты сексуальных отношений), однако они становились

более выраженными при снижении уровня тестостерона ниже порогового

значения.

Известно, что внутриклеточная инфекция играет особую роль в развитии

острого простатита, а также в случаях хронизации данного заболевания; при

этом, как правило, типичная клиническая картина инфекционной патологии в виде

болевого, общевоспалительного синдрома, выделений из мочеиспускательного

канала у мужчин отсутствует. Это затрудняет своевременную диагностику

инфекционных простатитов, способствуя развитию велотекущих форм

189

воспаления, что усугубляет андрогенодефицит у данной категории пациентов.

Известно, что при развитии воспаления слизистых оболочек в ответ на инвазию

хламидийной инфекции происходит секреция воспалительных цитокинов IL8,

GRO-альфа, GM-CSF и IL6, опосредованная IL-1, который повышает

воспалительный ответ путем стимулирования продукции цитокинов

неинфицированными соседними клетками (Rasmussen SJ, Eckmann L, 1997). Это

сопровождается хроническим окислительным стрессом, увеличением

проницаемости сосудистой стенки, нарушением микроциркуляции,

тромбообразованием. При этом характерными последствиями персистенции

хламидий у восприимчивых пациентов могут стать увеличение уровня

фибриногена, факторов свертывания крови и дисфункция эндотелия [77]. У 26,8%

исследуемых пациентов с хроническим простатитом при ИФА были выявлены

антитела к Chl. trachomatis, из них у 22,5% больных обнаружены антитела как

хронической, так и острой фазы, что свидетельствует о повторном обострении

инфекционного процесса в предстательной железе, наряду с хроническим

процессом хламидийной этиологии. Необходимо отметить, что уровень общего

тестостерона был наиболее низкий при наличии антител как хронической, так и

острой фазы заболевания. В экспериментальных исследованиях одним из

инфекционных факторов риска развития и прогрессирования атеросклероза

вследствие наибольшей тропностью к сосудам доказана роль Chlamydia

pneumoniae [37, 86]. Это связано с тем, что часть антител, образующихся к

липополисахариду данного вида хламидий, обладает аутоантигенными

свойствами и перекрестно реагирует с липидами плазмы крови, приводя к

повышенному окислению липопротеинов и усилению процессов атерогенеза. Не

исключено, что антитела, образующиеся к Chlamydia trachomatis, могут обладать

подобным действием на липопротеиды, приводя к дисфункции эндотелия и

образованию атеромы, однако данная гипотеза, безусловно, требует своего

экспериментального и клинического подтверждения.

Известно, что существует обратная корреляция между содержанием

эндогенного тестостерона и уровнем атерогенных фракций липопротеидов

190

(ЛПНП, ЛПОНП, ТАГ) [371]. Более того, у пациентов с гиперхолестеринемией

низкая концентрация тестостерона – не только неблагоприятный фактор,

усугубляющий дислипидемию, но и причина неэффективности

гиполипидемической терапии статитнами [33].

В ходе проведения нашего исследования установлено, что у пациентов с

хроническим простатитом с низким индексом свободного тестостерона в

наибольшей степени был повышен общий холестерин, ЛПНП, уровень АпоВ и

ЛП (а). При этом концентрация ТАГ была увеличена на 22%, а коэффициент

атерогенности - более чем на 64%. Это подтверждает тот факт, что сниженная

концентрация мужских половых гормонов способствует раннему развитию

атеросклероза. С целью прогнозирования риска раннего развития атеросклероза у

больных ХП со сниженным уровнем тестостерона нами предложен способ расчета

коэффициента атерогенного риска (положительное решение на выдачу патента РФ

от 23.08.2013 по заявке №2012127032 “Способ прогнозирования риска раннего

развития атеросклероза у больных хроническим простатитом”), который

позволяет прогнозировать высокий риск раннего развития атеросклероза у

больных хроническим простатитом в зависимости от содержания свободного

тестостерона, триацилгицеридов и холестерина в составе липопротеидов высокой

плотности. Предсказующая ценность положительного и отрицательного

результата данного коэффициента значительно превышает ПЦПР и ПЦОР его

компонентов в отдельности. Одним из звеньев патогенеза липидных нарушений

при андогенодефиците является увеличение содержания 17β-эстрадиола,

являющегося продуктом метаболизма тестостерона. С увеличением его

активности происходит цепь патологических изменений, в виде увеличения

синтеза соматотропного гормона с развитием толерантности тканей к глюкозе,

повышением уровня инсулина и формированием инсулинорезистентности [386].

Инсулинорезистентность и повышение уровня инсулина в крови приводят к

дислипопротеинемии, особенно повышая уровень триацилглицеридов, так как

избыток инсулина стимулирует липогенез и синтез ЛПОНП в печени. Во-вторых,

учитывая тот факт, что образование тестостерона происходит преимущественно из

191

холестерина в составе ЛПНП, снижение продукции мужского гормона приводит к

повышению содержания в крови липопротеина, не использованного в ходе

синтеза андрогенов.

Результатами многочисленных исследований показано, что атеросклероз не

является исключительно следствием нарушений липидного обмена, но в том

числе тесно он связан с процессами воспаления [102]. Известно, что развитие

атеросклероза не всегда зависит от наличия “традиционных “ факторов риска,

поэтому постоянно ведется поиск новых патогенетических механизмов его

прогрессирования; в частности, важное значение придается нарушениям как

врожденного, так и приобретенного иммунитета [102]. Установлено, что цитокины

играют важную роль в развитии атеросклероза и связанных с ним сердечно-

сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, мозговой инсульт) [72, 90, 171, 176,

179, 209, 268, 269, 301, 319, 392]. Так, повышенное содержание ИЛ-1 у животных

в эксперименте способствует более прогрессивному развитию атеросклероза, а

благодаря стимуляции экспрессии тканевого фактора и фактора фон-Виллебранда

при одновременном ингибировании фибринолиза происходит стимуляция

тромботических осложнений. В эксперименте на мышах S. Schreyer et al.

показали, что ФНОα приводит к отложению липидов в стенке сосудов и развитию

выраженных проявлений атеросклероза [376]. Рядом исследований подтверждено

участие некоторых цитокинов в патогнезе сердечной недостаточности при

различных заболеваниях – инфаркте миокарда, миокардитах, кардиомиопатиях,

при этом основным механизмом развития ХСН является усиление апоптоза

кардиомиоцитов и ремоделирование сердца с формированием диастолической

дисфункции миокарда и необратимой дилатацией полостей сердца [61, 202].

С целью изучения иммунных нарушений у больных хроническим

простатитом в сыворотке крови исследовалось содержание основных

провоспалительных цитокинов – интерлейкина-1β, интерлейкина-8 и фактора

некроза опухолей-α, а также противовоспалительных цитокинов: интерлейкина-4,

интерлейкина-10. Наиболее значимые различия в содержании отдельных

цитокинов ХП касались ИЛ-1β, ИЛ-4 и ИЛ-10, уровень которых был значительно

192

повышен у больных ХП по сравнению со здоровыми мужчинами. Так, содержание

ИЛ-1β в группе пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ значительно

превышало данный параметр лиц контроля, а концентрация ФНО-α в группе с

нарушением релаксации левого желудочка была выше показателей пациентов без

диастолической дисфункции и здоровых мужчин. Содержание

противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 в группе с нарушением

процессов расслабления ЛЖ также превышало аналогичный показатель больных

без диастолической дисфункции ЛЖ и лиц контрольной группы.

Учитывая тот факт, что мужские половые гормоны уменьшают выработку

провоспалительных цитокинов самим миокардом [33, 237], нами был исследован

уровень цитокинов в зависимости от содержания свободного тестостерона.

Установлено, что у мужчин со сниженным индексом свободного тестостерона

содержание ИЛ-1β и ФНО-α было в несколько раз выше аналогичных параметров

больных с нормальным содержанием половых гормонов. При этом, сравнивая

исследуемые параметры пациентов с нормальным содержанием свободного

тестостерона и здоровых лиц, установлено, что содержание таких цитокинов, как

ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-10 при хроническом простатите также значительно превышало

концентрацию данных интерлейкинов у здоровых мужчин, что, вероятно, связано

с активным воспалением в самой предстательной железе и возрастанием

цитокиновой агрессии, несмотря на нормальное содержания мужских половых

гормонов. При проведении корреляционного анализа было установлено наличие

прямой связи средней силы между содержанием ССГ и уровнем ИЛ4, ФНО-α.

Индекс свободного тестостерона был связан обратной сильной связью с уровнем

ФНО-α.

На основании полученных данных нами был сделан вывод о том, что

снижение содержания свободного тестостерона, вероятно, приводит к повышению

уровня как провоспалительных, так и компенсаторно - противовоспалительных

цитокинов. Данный механизм реализуется через увеличение содержания 17β-

эстрадиола и 5α-дигидротестостерона, сопровождающееся повышением уровня

цитокинов, на фоне сниженной концентрации свободного тестостерона [151].

193

Такие цитокины, как ИЛ1-β и ФНО-α вызывают нарушение тканевой

микоциркуляции, усиливают гипоксию, нарушают окислительные процессы в

кардиомиоцитах, провоцируя активацию и накопление свободных радикалов.

Через такие механизмы, как индукция гипертрофии кардиомиоцитов и их апоптоз

ИЛ1-β и ФНО-α ухудшают диастолическую функцию левого желудочка.

Полученные нами данные относительно роли андрогенодефицита в активации

цитокиновой агрессии согласуются с рядом экспериментальных исследований, в

ходе проведения которых установлено, что у лабораторных животных происходит

снижение уровня ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1, γ-интерферона при введении андрогенов

[38]. Участие андрогенов в “сдерживании” иммунного ответа на различные

антигены подтверждается еще и тем фактом, что мужчины по сравнению с

женщинами гораздо реже страдают такими аутоиммунными заболеваниями, как

ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит, а

назначение препаратов тестостерона мужчинам с аутоиммунной патологией

позволяет быстрее добиться положительных результатов при лечении этих

заболеваний.

Известно, что артериальная гипертензия является независимым фактором

риска различных сердечно-сосудистых заболеваний, при этом зачастую

специалистам приходится сталкиваться уже с поражением органов-мишеней,

либо с ассоциированными клиническими состояними в виде инфаркта миокарда,

либо мозгового инсульта. Вот почему становится важным выделить группу

пациентов с высоким риском развития артериальной гипертензии, определяя тип

суточного профиля АД. В нашем исследовании при проведении суточного

мониторирования АД у больных ХП средние величины САД и ДАД не выходили

за границы нормальных значений, рекомендованных Европейским обществом по

артериальной гипертензии. Тем не менее, при анализе суточного профиля АД

лишь в 19,7% случаев регистрировался нормальный суточный профиль АД, а у

80,3% пациентов с хроническим простатитом его значения были

патологическими. Так, 48,1% больных ХП были нон-дипперами, 12,6% -

найтпикерами, 19,6 – гипердипперами. При этом необходимо отметить, что

194

нарушения суточного профиля регистрировались у пациентов более молодого

возраста, однако имеющих больший “стаж” хронического простатита.

При изучении показателей утренней динамики АД у больных хроническим

простатитом было выявлено, что у 80,5% пациентов была повышена скорость

утреннего подъема систолического АД, у 88,9% - скорость утреннего подъема

диастолического АД, у трети пациентов наблюдалось увеличение величины

утреннего подъема ДАД, при этом величина утреннего подъема САД повышалась

лишь у 5,5%. Необходимо отметить, что в подавляющем большинстве случаев

нарушения утренней динамики АД регистрировались у лиц нон-дипперов.

Полученные данные свидетельствуют о нарушении регуляции сосудистого тонуса

и патологическом изменении динамики АД в утренние часы у лиц с нормальными

среднесуточными значениями систолического и диастолического артериального

давления, имеющих нарушенный суточный индекс АД.

При проведении ЭхоКГ было установлено, что наиболее часто

гипертрофический тип спектра потока с увеличением толщины задней стенки

левого желудочка, межжелудочковой перегородки, массы миокарда и индекса

массы миокарда левого желудочка регистрировался у лиц с недостаточным

ночным снижением систолического и диастолического артериального давления.

Центральное аортальное давление в настоящее время является

высокочувствительным предиктором сердечно-сосудистых осложнений, оценка

которого превосходит по прогностической значимости измерение

периферического артериального давления [254]. Однако исследований,

посвященных изучению особенностей центрального аортального давления при

хроническом простатите, в современной литературе нет. При измерении

центрального аортального давления такие параметры как ДАД ао мин, ДАД ао ср,

ср АД ао мин, ср АД ао ср. у больных со структурно-функциональными

изменениями миокарда (диастолическая дисфункция ЛЖ и дилатация левого

предсердия) значительно превышали аналогичные показатели пациентов без

патологических изменений структуры и функции миокарда и здоровых лиц.

Кроме того, у пациентов со структурно-функциональными изменениями миокарда

195

отмечалось существенное увеличение индекса аугментации AIxao, что

свидетельствует о взаимосвязи увеличения АД в аорте с феноменом аугментации

давления. Увеличение центрального аортального давления косвенно отражает

повышение жесткости стенки аорты вследствие утолщения комплекса интима-

медиа и развитие эндотелиальной дисфункции. В свою очередь, повышенное

центральное аортальное давление увеличивает постнагрузку на левый желудочек,

что приводит к гипертрофии миокарда левого желудочка и его диастолической

дисфункции. Эти данные были подтверждены в нашем исследовании. Так, у

больных ХП со структурно-функциональными изменениями в миокарде

зафиксировано снижение амплификации пульсового давления, причем наиболее

значительно – PPA макс. При проведении корреляционного анализа между

показателями периферического артериального давления, центрального

аортального давления и основными кардиогемодинамическими показателями

было установлено, что такие параметры ЦАД как САД ао мин, САД ао ср, ДАД

АО ср, Ср АД АО ср. и индекс аугментации были связаны прямой связью средней

силы с размерами левого предсердия, толщиной задней стенки ЛЖ, МЖП и

ММЛЖ. Амплификация пульсового давления, напротив, была связана обратной

связью средней силы с размером левого предсердия, ТЗС, МЖП и прямой связью

средней силы - с сердечным индексом. Таким образом, увеличение ЦАД,

изменение индекса аугментации и амплификации пульсового давления являются

ранними предикторами ремоделирования миокарда левого желудочка в виде его

гипертрофии и нарушенной релаксации, превосходя по прогностической ценности

параметры артериального давления на периферии.

Известно, что одним из начальных этапов атерогенеза и основной причиной

развития артериальной гипертензии является эндотелиальная дисфункция [221].

Ее роль в развитии различных сердечно-сосудостых катастроф показана при

многих заболеваниях (ИБС, артериальная гипертензия, подагра), однако

публикаций относительно нарушений эндотелиальной функции при хроническом

простатите в литературе нет.

196

При изучении эндотелиальной функции у больных хроническим

простатитом в зависимости от типа вегетативного обеспечения было установлено,

что количество десквамированных эндотелиоцитов в крови пациентов-

симпатотоников значительно превышала аналогичный показатель больных

ваготоников, эйтоников и здоровых мужчин. У больных-симпатотоников был

значительно снижен уровень нитритов и суммарное содержание метаболитов

оксида азота по сравнению с параметрами пациентов-эйтоников. Содержание

эндотелина-1 в условиях симпатотонии, напротив, увеличивалось, в отличие от

мужчин со сбалансированной функцией вегетативной нервной системы.

Снижение уровня оксида азота у больных хроническим простатитом-

симпатотоников, вероятно, связано с его разрушением или повышенным захватом

свободными радикалами, которые образуются в процессе перекисного окисления

липидов, активирующегося в условиях повышенной гиперсимпатотонии. Это

приводит к увеличению выработки пероксинитрита, обладающего мощным

проапоптотическим действием на эндотелиоциты.

Цитокиновая агрессия играет ключевую роль в нарушении

функционального состояния эндотелия. В частности, возрастание концентрации

интерлейкина 1-β, ФНО-α напрямую связано с воспалением сосудистой стенки, в

том числе через активацию других клеток (нейтрофилов, CD8+), что приводит к

утолщению комплекса интима-медиа, интенсифицируя развитие атеросклероза

[102]. Доказано, что увеличение окисленных форм липопротеидов усиливает

высвобождение провоспалительных цитокинов из эндотелиальных клеток,

которые вызывают апоптоз окружающих клеток. С одной стороны апоптоз

является компенсаторным фактором при ремоделировании сосудов, ограничивая

утолщение стенки, с другой - приводит к гибели эндотелиальных клеток и

развитию эндотелиальной дисфункции.

При исследовании нитроксидпродуцирующей функции эндотелия у

больных хроническим простатитом в зависимости от нарушения диастолической

функции левого желудочка было установлено, что уровень нитратов и суммарных

метаболитов оксида азота у больных ХП с диастолической дифункцией ЛЖ был

197

значительно меньше аналогичных параметров лиц контрольной группы.

Максимальное содержание нитритов зафиксировано у пациентов без нарушения

расслабления левого желудочка, с его значительным снижением при развитии

диастолической дисфункции ЛЖ, что может свидетельствовать об истощении

компенсаторных механизмов сосудистой релаксации у данной категории

пациентов. Максимальная концентрация эндотелина-1 зафиксирована у пациентов

с диастолической дисфункцией левого желудочка. Исследование содержания

фактора фон-Виллебранда показало, что его концентрация в плазме крови

больных хроническим простатитом значительно превышала уровень здоровых

мужчин, при этом содержание эндотелина-1 при наличии диастолической

дисфункции ЛЖ было выше, чем у больных без нарушения релаксации левого

желудочка и здоровых мужчин. Патогенетические механизмы, опосредующие

отрицательное влияние эндотелина на сердечную мышцу, связаны с его

митогенной активностью, благодаря которой стимулируется клеточная

пролиферация кардиомиоцитов. Биохимические механизмы этих процессов также

предполагают экспрессию генов, участвующих в биосинтезе эндотелина-1 и

вовлечение такой системы пептидных регуляторов, как ангиотензиновая,

способствующей развитию гипертрофии кардиомиоцитов. Увеличение

эндотелина-1 не только в кровотоке, но и в тканях может быть следствием

интенсификации продукции эндотелина из В-эндотелина при помощи

эндотелинконвертазы. С другой стороны известно, что эндотелин-1 способен

оказывать непосредственное токсическое действие на сердечную мышцу и

индуцировать развитие желудочковых аритмий [100, 186]. Показано, что

экспрессия рецепторов эндотелина в сердце способна вызывать эксцентрическую

гипертрофию ЛЖ.

Учитывая то, что нарушение нитроксидпродуцирующей функции эндотелия

и увеличение содержание эндотелина-1 играют немаловажное значение в

дизрегуляции сосудистого тонуса и участвуют в формировании патологических

типов суточного профиля артериального давления, нами было изучено

содержание нитритов, нитратов, суммарное содержание метаболитов оксида азота

198

и концентрация эндотелина в сыворотке крови в зависимости от суточного

профиля АД. Наибольшие изменения изученных параметров в виде снижения

содержания NO2 и увеличения концентрации эндотелина-1 наблюдались у

пациентов с патологическим суточным профилем АД (нон-дипперы, найт-

пикеры), по сравнению с больными с достаточным ночным снижением АД

(дипперы). На основании полученных данных нами был сделан вывод, что в

патогенезе нарушения суточного профиля артериального давления у больных ХП

ведущее значение имеет гиперсимпатотония, которая через механизмы усиления

процессов ПОЛ с образованием свободных радикалов “извращает” процессы

сосудистой релаксации путем снижения оксида азота и увеличение концентрации

эндотелина-1. Вследствие преобладания вазоконстрикторных механизмов

суточный профиль у больных хроническим простатитом приобретает черты

гипертензивного с недостаточным ночным снижением АД и повышением

скорости утреннего подъема артериального давления. В свою очередь, последний

фактор усиливает дисфункцию эндотелия путем увеличения напряжения сдвига

на эндотелий, что замыкает существующий патогенетический круг сосудистых

расстройств.

Кроме “традиционных” факторов риска атеросклероза в настоящее время

немаловажное значение придают гипергомоцистеинемии [306, 307]. Известно, что

гипергомоцистеинемия может вызвать дисфункцию эндотелия из-за нарушения

окислительно-восстановительных реакций в нем, повышения уровня свободных

радикалов, снижения антирадикальной защиты и уменьшения уровня оксида

азота. В связи с этим был изучено содержание гомоцистеина в крови у пациентов

с хроническим простатитом и установлено, что уровень гомоцистеина превышал

верхнюю границу нормы у больных ХП, при этом уровень NO2 у больных

хроническим простатитом с гипергомоцистеинемией был значительно снижен, а

концентрация эндотелина-1 и фактора фон-Виллебранда в плазме крови,

напротив, превышала указанные параметры лиц с нормальным уровнем

гомоцистеина. Главной причиной гипергомоцистеинемии при хроническом

простатите является андрогенодефицит со снижением уровня свободного

199

тестостерона в сыворотке крови. Учитывая полученные результаты, нами был

сделан вывод о том, что повышенный уровень гомоцистеина сыворотки крови у

больных хроническим простатитом может являться неблагоприятным фактором

риска развития эндотелиальной дисфункции за счет снижения уровня нитритов и

увеличения содержания мощного вазоконстриктора – эндотелина-1. Одним из

патогенетических механизмов, опосредующим патологические эффекты

гипергомоцистеинемии как в артериальном, так и в венозном русле, вероятно,

является развитие оксидантного стресса. Известно, что в процессе окисления

сульфгидрильных групп гомоцистеина образуются реактивные субстанции

кислорода, оказывающих токсическое воздействие на эндотелиальные клетки. Эти

соединения снижают биодоступность оксида азота, приводят к ингибированию

его вазодилатирующего эффекта и влияют на чувствительность тканей к нему

[219, 306]. В условиях гипергомоцистеинемии снижается синтез простациклина,

происходит накопление в мембранах клеток и межклеточном пространстве

липопротеинов низкой и очень низкой плотности и их окисленных форм, а также

снижается синтез серосодержащих гликозаминов, что приводит к снижению

эластичности стенок сосудов, приводя к вазоконстрикции [19, 20].

С другой стороны повышение уровня фактора фон Виллебранда в плазме крови,

как одно из проявлений эндотелиальной дисфункции, может предрасполагать к

развитию тромбозов у больных ХП, однако данный механизм требует его более

тщательного изучения.

В настоящее время наиболее простым и информативным методом оценки

сосудодвигательной функции эндотелия является ультразвуковое исследование

плечевой артерии с применением пробы с реактивной гиперемией и

эндотелийнезависимой дилатацией [177, 221].

При ультразвуковом исследовании плечевой артерии у больных ХП с

вегетативными расстройствами было отмечено значительно меньшая исходная

скорость кровотока у симпатотоников по сравнению с ваготониками и

эйтониками, при отсутствии существенной разницы исходного диаметра плечевой

артерии в обследуемых группах. При проведении пробы с реактивной гиперемией

200

обращает на себя внимание отсутствие должной степени дилатации плечевой

артерии у симпатотоников по сравнению с показателями ваготоников и эйтоников.

Аналогично снижается и чувствительность плечевой артерии к напряжению

сдвига на эндотелий при проведении пробы с эндотелийнезависимой

вазодилатацией. При проведении пробы с нитроглицерином диаметр плечевой

артерии был значительно меньше в группе пациентов – симпатотоников, по

сравнению с аналогичным показателем ваготоников и эйтоников. Соответственно

этому значительно различалась и степень дилатации, вызванной нитроглицерином

в группе симпатотоников, ваготоников и эйтоников. Коэффициент

чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига на эндотелий у

пациентов исследуемых групп имел обратную зависимость от степени

вегетативных нарушений, при этом его наименьшее значение было

зарегистрировано у больных ХП с активацией симпатического звена ВНС.

В настоящее время одним из маркеров раннего атеросклероза является

увеличение комплекса интима-медиа (КИМ), быстрый прирост которого

ассоциируется с возрастанием риска развития инфаркта миокарда [132]. В ряде

исследований показана взаимосвязь утолщения комплекса интима-медиа со

снижением уровня общего и свободного тестостерона у лиц с возрастным

андрогенодефицитом [33]. В связи с этим нами была изучена толщина комплекса

интима-медиа у больных ХП в зависимости от содержания тестостерона.

Установлено, что у больных хроническим простатитом с низким содержанием

общего и свободного тестостерона толщина комплекса интима-медиа на 30,7%

превышала аналогичный параметр пациентов с нормальной гормональной

насыщенностью и была в 2,4 раза больше показателя лиц контроля.

Изучение характера корреляционных взаимосвязей между содержанием

тестостерона и толщиной КИМ установлено, что уровень общего тестостерона

имеет обратную связь средней силы (r=-0,64 при P=0,01), а индекс свободного

тестостерона - сильную обратную связь (r=-0,8 при P=0,0005) с толщиной

комплекса интима-медиа. В то же время взаимосвязи между увеличением

толщины КИМ, повышением уровня атерогенных и снижением антиатерогенных

201

фракций липопротеидов в сыворотке больных ХП нами выявлено не было. На

основании полученных данных нами был сделан вывод, что одним из механизмов

эндотелиальной дисфункции с увеличением толщины комплекса интима-медиа,

как маркера раннего атеросклероза у больных ХП, является приобретенный

андрогенодефицит.

Таким образом, у больных ХП изменения основных

кардиогемодинамических параметров в виде диастолической дисфункции левого

желудочка и увеличения размера левого предсердия наиболее часто встречаются у

мужчин с нарушенным суточным профилем АД, чаще всего у нон-дипперов и

найт-пикеров. Одним из механизмов патогенеза нарушений суточного профиля

АД, сопровождающегося процессами ремоделирования ЛЖ, вероятно, является

вегетативный дисбаланс с длительной симпатотонией, эндотелиальная

дисфункция со снижением содержания в плазме крови вазорелаксирующих

веществ, увеличением количества мощного вазоконстриктора – эндотелина-1, а

также утолщение комплекса интима-медиа с повышением жесткости

артериальной стенки. Длительное существование гипертрофического типа

спектра потока с увеличением массы миокарда может усугублять

ремоделирование левого желудочка, усиливать его диастолическую дисфункцию и

являться фактором риска для более раннего развития ишемической болезни

сердца.

Известно, что основным энергетическим субстратом для сердечной мышцы

являются неэстерифициованные жирные кислоты, которые в процессе своего

метаболизма обеспечивают сократительную функцию миокарда [26]. Вместе с тем

их избыток обладает повреждающим действием на кардиомиоциты, приводя к

снижению интенсивности энергетического обмена, что неизбежно сказывается

вначале на диастолической, а затем и на систолической функции левого желудочка

[51, 56, 57, 105, 107]. В связи с этим нами было изучено содержание НЭЖК,

глицерола в плазме, а также адениловых нуклеотидов в эритроцитах крови у

больных хроническим простатитом в зависимости от типа вегетативного

обеспечения и состояния диастолической функции левого желудочка.

202

Как было показано выше, у пациентов с ХП происходит активация

симпатического звена вегетативной нервной системы, обладающей

липолитическим эффектом. При изучении показателей энергетического обмена

было установлено, что у пациентов-симпатотоников был значительно снижен

уровень АТФ в эритроцитах с уменьшением соотношения АТФ/АДФ. Содержание

в крови глицерола у симпатотоников было на 32,3% меньше по сравнению с

показателями контроля, при этом концентрация АМФ была увеличена в 1,8 раза, а

уровень НЭЖК на 72,7% превышал данный параметр лиц контрольной группы.

С учетом полученных результатов нами был сделан вывод, что у больных

хроническим простатитом имеет место синдром нарушения утилизации жирных

кислот, характеризующийся накоплением в крови НЭЖК при одновременном

снижении уровня глицерола, а также снижением содержания в эритроцитах АТФ и

повышением АМФ, причиной которого является вегетативная дисфункция с

гиперсимпатотонией.

При изучении содержания адениловых нуклеотидов в эритроцитах и

неэтерифицированных жирных кислот в плазме крови в зависимости от наличия

диастолической дисфункции ЛЖ было установлено, что содержание АТФ в

эритроцитах крови больных с диастолической дисфункцией было снижено на

29%, а уровень АДФ при нарушении расслабления ЛЖ, напротив, был

значительно повышен по сравнению с больными без диастолической дисфункции

и здоровыми мужчинами, соответственно. Содержание НЭЖК в плазме крови

больных ХП с диастолической дисфункцией ЛЖ превышало аналогичный

параметр лиц без таковой, а вот содержание глицерола у больных ХП с

нарушением расслабления ЛЖ, напротив, был значительно снижен.

Патогенетическим механизмом, опосредующим изменение содержания

адениловых нуклеотидов в мембране эритроцитов, является активация

симпатоадреналовой системы, повышающей катаболизм глюкозы в миокарде,

вследствие чего увеличивается расход АТФ. Увеличение АДФ и АМФ является

своеобразной компенсаторной реакцией накопления энергоемких субстратов в

кардиомиоцитах в ответ на снижение уровня АТФ.

203

Таким образом, у больных хроническим простатитом значительно изменены

показатели субстратного и энергетического метаболизма, при этом тяжесть

нарушений зависит от функционального состояния левого желудочка и типа

вегетативного обеспечения сердечной деятельности.

Для определения влияния изученных факторов на риск развития раннего

атеросклероза и кардиогемодинамические нарушения при хроническом

простатите был проведен многофакторный регрессионный анализ.

По результатам последнего установлено, что наибольший вклад в

прогнозирование риска раннего развития атеросклероза вносят: снижение индекса

свободного тестостерона, снижение холестерина в составе липопротеинов

высокой плотности, увеличение пальмитоолеиновой жирной кислоты в липидах

эритроцитарных мембран и повышение уровня триацилглицеридов в сыворотке

крови. Суммарный вклад указанных факторов в прогнозирование развития

липидных нарушений у больных хроническим простатитом составляет 73,7%.

Наибольший вклад в прогнозирование риска развития диастолической

дисфункции левого желудочка вносят: снижение временного показателя pNN50,

уменьшение содержания АТФ в эритроцитах и соотношения ∑ω3/∑ω6 – ПНЖК, а

также повышение уровня НЭЖК и увеличение индекса массы миокарда левого

желудочка. Суммарный вклад указанных факторов в прогнозирование развития

липидных нарушений у больных хроническим простатитом составляет 71,6%.

Таким образом, патогенез сердечно-сосудистых нарушений при

хроническом простатите может быть представлен в следующем виде. В результате

воспаления ткани предстательной железы происходит снижение уровня общего и

свободного тестостерона, что, во-первых, способствует снижению барьерной

функции предстательной железы и поддержанию в ней хронического воспаления.

Во-вторых, андрогенодефицит приводит к развитию липидных нарушений с

разбалансировкой состава высших жирных кислот, преимущественно за счет

дефицита полиненасыщенных жирных кислот, а также способствует

цитокиновому дисбалансу с возрастанием уровня провоспалительных цитокинов

ИЛ1-β, ФНО-α. Андрогенодефицит, наряду с рецидивирующим болевым

204

синдромом в области малого таза и эректильной дисфункцией, усугубляет

имеющиеся у этих больных тревожно-депрессивные расстройства, что

поддерживает высокую активность симпатического звена ВНС. В свою очередь,

симпатотония является причиной развития синдрома нарушения утилизации

жирных кислот в миокарде с дисбалансом адениловых нуклеотидов в эритроцитах

крови и дефицитом энергетического запаса миокарда. Гиперсимпатотония

способствует развитию эндотелиальной дисфункции с нарушением суточного

профиля артериального давления, а также формированию сердечных аритмий.

Цитокиновая агрессия также усугубляет эндотелиальную дисфункцию и

негативно влияет на метаболизм кардиомиоцитов, что усиливает структурно-

функциональные нарушения миокарда.

205

Концептуальная схема патогенеза сердечно-сосудистых нарушений при хроническом простатите

Хронический простатит

Андрогенодефицит (снижение общего,

свободного тестостерона)

Боль,

эректильная дисфункцияТревожно-депрессивные

расстройства

Липидные нарушения, разбалансировка ВЖК со снижением ПНЖК

Эндотелиальная дисфункция (увеличение

эндотелина-1, ДЭЦ)

Нарушения суточного

профиля АД

Симпатотония

Цитокиновый дисбаланс

(увеличение ИЛ1β, ФНОα)

Структурно-функциональные изменения миокарда

(расширение ЛП, диастолическая дисфункция

ЛЖ)

Нарушение утилизации

НЭЖК, дисбаланс макроэргов

Сердечные аритмии

Chlamydia trachomatis расстройства

Утолщение комплекса интима-

медиа

- собственные данные

207

содержания насыщенных жирных кислот и снижением количества

ненасыщенных кислот; при этом снижение пула полиненасыщенных

жирных кислот происходит преимущественно за счет -линоленовой,

арахидоновой, эйкозопентаеновой и докозопентаеновой кислот. Наиболее

выраженные сдвиги в качественном составе высших жирных кислот

выявлены у пациентов-симпатотоников с нарушением диастолической

функции левого желудочка.

6. У 28,4 % больных хроническим простатитом выявлен андрогенодефицит,

тяжесть которого прямо пропорциональна длительности заболевания.

Снижение индекса свободного тестостерона у больных хроническим

простатитом патогенетически взаимосвязано с развитием диастолической

дисфункции левого желудочка.

7. При хроническом простатите выявлено увеличение содержания цитокинов:

ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНО-α, при этом степень тяжести выявленных

изменений имеет закономерную взаимосвязь с содержанием половых

гормонов и функциональным состоянием левого желудочка (r=-0,7 – индекс

свободного тестостерона с уровнем ФНО-α).

8. При хроническом простатите развивается синдром нарушения утилизации

жирных кислот в миокарде, сопровождающийся повышением содержания

НЭЖК, дисбалансом в системе адениловых нуклеотидов со снижением

уровня АТФ и возрастанием АМФ. Степень нарушения энергетического

обмена патогенетически взаимосвязана с тяжестью вегетативных

расстройств и выраженностью диастолической дисфункции левого

желудочка.

9. В патогенезе эндотелиальной дисфункции при хроническом простатите,

характеризующейся снижением его нитроксидпродуцирующей функции,

увеличением содержания десквамированных эндотелиоцитов, уровня

эндотелина-1 и фактора фон-Виллебранда, ведущее значение принадлежит

мощной активации симпатического звена вегетативной нервной системы и

гипергомоцистеинемии. Утолщение комплекса интима-медиа у пациентов с

208

хроническим простатитом обратно пропорционально содержанию

свободного тестостерона в сыворотке крови (r=-0,8).

10. У 80,3% больных хроническим простатитом регистрируется нарушение

суточного профиля АД, которое у 48,1% пациентов проявляется

недостаточным снижением АД (нон-дипперы), у 12,6% - повышением АД в

ночное время (найтпикеры), у 19,6 % - чрезмерным ночным снижением

систолического/диастолического АД (гипердипперы); при этом

среднесуточные значения артериального давления находятся в пределах

нормы. Основным механизмом нарушений циркадных колебаний

артериального давления является длительная симпатотония с развитием

эндотелиальной дисфункции. У 83% больных ХП с нарушенным суточным

профилем АД регистрируется диастолическая дисфункция левого

желудочка.

11. При хроническом простатите такие параметры центрального аортального

давления как индекс аугментации и амплификация пульсового давления

более тесно связаны с размером левого предсердия и массой миокарда

левого желудочка, чем показатели артериального давления на периферии

(r=0,52 – Alao привед.(%) с ММЛЖ; r=-0,48 – PPA ao ср. (%) с размером

левого предсердия).

12. Прогностическими факторами развития раннего атеросклероза у больных

хроническим простатитом являются снижение индекса свободного

тестостерона, снижение холестерина в составе ЛПВП, повышение

пальмитоолеиновой жирной кислоты в липидах эритроцитарных мембран и

повышение уровня триацилглицеридов в сыворотке крови.

13. В качестве предикторов развития диастолической дисфункции левого

желудочка у больных хроническим простатитом выступают снижение

временного показателя pNN50, уменьшение содержания АТФ в эритроцитах

и соотношения ∑ω3/∑ω6 – ПНЖК, а также повышение уровня НЭЖК и

увеличение индекса массы миокарда левого желудочка.

209

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики сердечно-сосудистых нарушений при хроническом

простатите необходимо использовать метод суточного мониторирования АД с

определением типа суточного профиля и расчетом показателей центрального

аортального давления. Пациентам с патологическим профилем АД показано

проведение тканевой миокардиальной допплер-ЭхоКГ с целью раннего выявления

структурно-функциональных изменений миокарда, а также холтеровское

мониторирование ЭКГ с изучением параметров вариабельности ритма сердца и

структуры сердечных аритмий.

2. У всех больных ХП необходимо проводить психометрическое тестирование с

целью раннего выявления тревожно-депрессивных расстройств и их

своевременной коррекции.

3. Всем больным хроническим простатитом показано измерение толщины

комплекса интима-медиа, исследование уровня мужских половых гормонов,

липидного состава крови и при необходимости - проведение медикаментозной

коррекции путем гормонзаместительной и липидснижающей терапии с целью

профилактики раннего развития атеросклероза.

4. Наиболее информативными предикторами ранних сердечно-сосудистых

расстройств при хроническом простатите являются индекс свободного

тестостерона, ХС ЛПВП, пальмитоолеиновая ЖК в липидах эритроцитарных

мембран, ТАГ, временной показатель pNN50, уровень НЭЖК в плазме крови,

масса миокарда ЛЖ, уровень АТФ в эритроцитах и соотношение ∑ω3/∑ω6 -

ПНЖК.

5. Всех больных хроническим простатитом необходимо стратифицировать по

группам риска развития сердечно-сосудистых нарушений с целью ранней

диагностики и коррекции данных расстройств.

210

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев Ф.Т. Диастолическая дисфункция как проявление ремоделирования

сердца / Ф.Т. Агеев, А.Г. Овчинников // Сердечная недостаточность. – 2002. -

№4 (14). – С. 190-196.

2. Алехин М.Н. Возможности практического использования тканевого допплера.

Лекция 3. Тканевой допплер и стресс-эхокардиография / М.Н. Алехин //

Ультразвуковая и функциональная диагностика. – 2003. - №3. – С. 123-132.

3. Аляев Ю.Г. Хронический простатит и копулятивные нарушения / Ю.Г. Аляев,

А.З. Винаров, Н.Д. Ахвледиани // Врачебное сословие. – 2004. – №5. – С. 6-8.

4. Аляев Ю.Г. Хронический абактериальный простатит : все ли нам известно? /

Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров, А.М. Пшихачев // Андрология и генитальная

хирургия. – 2010. - №3. – С. 90-94.

5. Алферова М.А. Основы прикладной статистики (использование Excel в

медицинских исследованиях) : учеб. пособие, выпуск II / М.А. Алферова, И.М.

Михалевич, Н.Ю. Рожкова. – 3-е изд., стереотипное. – Иркутск, ИГИУВ, 2007.

– 101 с.

6. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных

электрокардиографических систем : метод. рекомендации / Р.М. Баевский [и

др.]. - Ижевск, 2003. - 55с.

7. Анализ кардиоваскулярной патологии у мужчин с возрастным дефицитом

андрогенов / Мадыкин Ю.Ю. [и др.] // Материалы III Всерос. конф. молодых

ученых, организов. Воронеж. гос. мед. акад. им. Бурденко и Курск. гос. мед. ун-

том. – Воронеж, 2009. – Т.1. – С. 188-191.

8. Анализ урологической заболеваемости в Российской Федерации в 2002-2009

годах по данным официальной статистики / О.И. Аполихин [и др.]

Экспериментальная и клиническая урология. – 2011. - №1. – С. 4-10.

9. Антигипертензивная, кардиопротективная эффективность и возможности

коррекции цитокиновой активации лозартаном у больных сахарным диабетом

типа 2, ассоцииованным с ишемической болезнью сердца / А.Т. Тепляков [и

211

др.] // Тез. докл. II съезда кардиологов Сибирского федерального округа, Томск.

– 2007. – С. 130-131.

10. Ардаматский Н.А. Показатели инфекционного процесса при атеросклерозе /

Н.А. Ардаматский, Ю.В. Абакумова // Рос. кардиол. журн. – 1998. - №6. – С. 3-

9.

11. Аринина Е.Н. Кардиоваскулярная патология и дефицит андрогенов / Е.Н.

Аринина, Е.С. Колосова, Л.Ю. Моргунов // Терапевт. – 2006. - №4. – С. 53-60.

12. Артемчук А.Ф. Клинические особенности и терапия сердечно-сосудистых

нарушений при алкоголизме / А.Ф. Артемчук. – Киев : Украинский НИИ

клинической и экспериментальной неврологии и психиатрии, 2000. - 5 с.

13. Афанасьев В.В. Острая интоксикация этиловым алкоголем / В.В. Афанасьев,

Л.Т. Рубитель, А.В. Афанасьев. - Санкт-Петербург, 2002. – 120 с.

14. Байматова Д.Д. Клиническое значение особенностей дислипидемий при

артериальной гипертонии : дис. …канд. мед. наук : 14.00.06 / Д.Д. Байматова. –

М., 1984. - 175 с.

15. Балахонова Т.В. Неинвазивное определение функции эндотелия у больных с

гипертонической болезнью сочетании с гиперхолестеринемией / Т.В.

Балахонова, О.А. Погорелова, Х.Г. Алиджанова // Терапевтический архив.

-1998. - №4. – С. 15-19.

16. Банержи А. Медицинская статистика понятным языком / А. Банержи. – М.:

Практическая медицина, 2007. – 287 с.

17. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С. Баркаган. –

М. : Ньюдиамед, 1998. – 46 с.

18. Баркаган З.С. Воспалительная концепция атеротромбоза и перспективы

вазопротекторной профилактики и терапии больных пожилого и старческого

возраста / З.С. Баркаган // Клиническая геронтология. – 2003. - №1. - С. 25-31.

19. Баркаган З.С. К вопросу о частоте сочетаний гиперагрегации тромбоцитов и

гипергомоцистеинемии при тромбоишемических процессах // З.С. Баркаган,

Е.Ф. Котовщикова, Г.И. Костюченко // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2004. -

№3. – С. 36-45.

212

20. Белая О.Л. Изучение содержания гомоцистеина, липидов и продуктов их

перекисного окисления в сыворотке крови у больных ишемической болезнью

сердца / О.Л. Белая, Н.В. Федорова // Клиническая медицина. – 2005. - №11. –

С. 30-33.

21. Беленков Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности:

новая теория старого заболевания? / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев //

Сердечная недостаточность. - 2000. - Т. 1, № 5. - С. 28-33.

22. Березный Е.А. Практическая кардиоритмография / Е.А. Березный, А.М.

Рубин. - М. - 1997. - 120 с.

23. Болдуева С.А. Прогностическое значение временных и спектральных

показателей вариабельности сердечного ритма в отношении внезапной смерти

у больных, перенесших инфаркт миокарда / С.А. Болдуева, В.С. Жук, И.А.

Леонова // Вестник аритмологии. - 2001. - №24. - С. 17-21.

24. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики

и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев //

Международный медицинский журнал. – 2001. - №3. - С. 3-6.

25. Бышевский А.Ш. Биохимия для врача / А.Ш. Бышевский, О.А. Терсенов.

– Екатеринбург, 1994. – 384 с.

26. Вакина Т.Н. Особенности структуры левого предсердия у мужчин с половой

дисфункцией / Т.Н. Вакина, С.В. Шалина, А.М. Шутов // Ключи к диагностике

и лечению заболеваний сердца и сосудов : материалы 6-го Рос. науч. форума. –

М., 2004. – С. 15-17.

27. Ваховская Т.В. Особенности жесткости артериальных сосудов и уровня

конечных продуктов гликирования в крови больных с артериальной

гипертонией в сочетании с каротидным атеросклерозом / Т.В. Ваховская, Т.В.

Балахонова, М.М. Лукьянов // Клиническая медицина. – 2013. - №5. – С. 4-9.

28. Васильев С.А. Роль наследственности в развитии тромбозов / С.А. Васильев,

В.Л. Виноградов // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2007. - №3. - С. 3-15.

29. Вейн А.М. Вегетативные расстройства : клиника, диагностика, лечение /

А.М. Вейн. - М.: Медицина, 2000. – 624 с.

213

30. Вейн А.М. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение /

А.М. Вейн. – М.: МИА, 2003. – 752 c.

31. Вейн А.М. Лекции по неврологии неспецифических систем мозга / А.М.

Вейн. – М. : МЕДпресс-информ, 2010. – 112 с.

32. Верткин А.Л. Современные представления об эректильной дисфункции и

новые методы ее коррекции / А.Л. Верткин, Д.Ю. Пушкарь, Ю.С. Полупанова //

Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - №3. - С. 56-59.

33. Верткин А.Л. Возрастной андрогенный дефицит и эректильная

дисфункция / А.Л. Верткин, Д.Ю. Пушкарь. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 176

с.

34. Витковский Ю.А. Роль цитокинов в регуляции системы гемостаза : автореф.

дис. … д-ра. мед. наук : 14.00.17, 14.00.16 / Витковский Юрий Антонович. –

Чита, 1997. – 40 с.

35. Витковский Ю.А. Влияние интерлейкина-1 на способность лимфоцитов

выделять факторы. Влияющие на адгезию и агрегацию тромбоцитов,

свертывание крови и фибринолиз / Ю.А. Витковский, Б.И. Кузник //

Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2002. – Т. 88. - №4.

– С. 468-475.

36. Витковский Ю.А. Состояние защитных систем при гипертензиях и

ишемической болезни сердца / Ю.А. Витковский, А.И. Федорова. – Чита:

Поиск, 1999. – 88 с.

37. Влияние респираторных инфекций на клиническое течение ишемической

болезни сердца / Ю.В. Лобзин [и др.] // Клиническая медицина. – 2005. - №11. –

С. 22-26.

38. Возможности коррекции кардиоваскулярной патологии у мужчин с

возрастным андрогенным дефицитом / А.С. Аметов [и др.] // Тер. архив. - 2007.

- №10. – С. 50-54.

39. Возрастной андрогенный дефицит в общесоматической практике: причины

возникновения, клиника, диагностика, лечение: методические рекомендации /

О.Б. Лоран [и др.]. - Москва, 2007. - 35 с.

214

40. Ворслов Л.О. Взаимосвязь между снижением уровня тестостерона у мужчин

и нарушением липидного обмена / Л.О. Ворслов, Л.Ю. Моргунов // Терапевт. –

2007. - №12. – С. 59-65.

41. Гамидов С.И. Гипогонадизм и сердечно-сосудистые заболевания у мужчин /

С.И. Гамидов, О.Х. Тажетдинов, В.В. Иремашвили // Тер. архив. – 2011. - №10.

– С. 61-67.

42. Герасимов А.Н. Медицинская статистика / А.Н. Герасимов. – М. : Мед.

информ. агентство, 2007. – 475 с.

43. Говорин А.В. Перекисное окисление липидов и уровень жирных кислот в

сыворотке крови больных прогрессирующей стенокардией в биохимическом

окружении Забайкалья / А.В. Говорин, С.Н. Чабан // Геохимическое окружение

и проблемы здоровья в зонах нового экономического освоения : тезисы докл. I

Всесоюз. конф. – Чита, 1988. - С. 126-127.

44. Говорин А.В. Сывороточные липиды, процессы перекисного окисления

липидов и уровень жирных кислот в крови больных прогрессирующей

стенокардией / А.В. Говорин, С.Н. Чабан, А.И. Герасимович // Деп. Во

ВНИИМИ МЗ СССР, библиогр. Описание в МРЖ 1. – 1989. - №2. - публ. 696.

45. Говорин А.В. Сывороточные липиды и показатели перекисного окисления

липидов у больных нестабильной стенокардией с психопатологическими

нарушениями / А.В. Говорин, И.В. Неверов, Н.В. Говорин // Деп. Во ВНИИМИ

МЗ СССР, библиогр. описание в МРЖ 1. – 1991. - №3. - публ. 989.

46. Говорин А.В. Взаимосвязь процессов перекисного окисления липидов и

жирных кислот с нарушениями сердечного ритма при алкогольном поражении

сердца / А.В. Говорин, А.П. Филев, С.Н. Молчанов // Актуальные вопросы

клинической кардиологии и ревматологии : сб. науч. работ.- Чита, 1989. - С. 87-

93.

47. Говорин А.В. Нарушения сердечного ритма при отравлении алкоголем при

проведении суточного мониторирования ЭКГ / А.В. Говорин, А.П. Филев //

Материалы XVI науч.-практ. конф. врачей. - Чита, 1990. - С. 97-98.

215

48. Говорин А.В. Аритмогенное действие свободных жирных кислот при

алкогольном поражении сердца / А.В. Говорин, А.П. Филев // Тезисы докл. I

конгр. ассоц. кардиологов стран СНГ. – М., 1996. - С. 125-126.

49. Говорин А.В. Изменения сывороточных липидов при алкогольном

поражении сердца / А.В. Говорин, А.И. Герасимович. А.П. Филев //

Алкогольная болезнь. - М., 1997. - №9. – С. 112-115.

50. Говорин А.В. Гипертоническое сердце: механизмы развития, диагностика,

применение β-адреноблокаторов / А.В. Говорин, А.П. Филев. – Чита, 2006. –

118 с.

51. Говорин А.В. Некоронарогенные поражения миокарда / А.В.Говорин. –

Новосибирск : Наука, 2010. – 231 с.

52. Говорин А.В. Нестабильная стенокардия: вопросы патогенеза и принципы

фармакотерапии с учетом психопатологических нарушений : дис. … д-ра. мед.

наук Говорин Анатолий Васильевич. – М., 1991. – 258 с.

53. Гончарова Е.В. Анемическое сердце : патогенез, диагностика и лечение /

Е.В. Гончарова, А.В. Говорин. – Чита : ИИЦ ЧГМА, 2008. – 76 с.

54. Гончарова Е.В. Анемическое сердце: закономерности развития, диагностика,

патогенетическое обоснование терапии / Е.В. Гончарова. – Иркутск. – 2009. –

307 с.

55. Горбунов В.В. Патогенетическое значение изменения вариабельности ритма

сердца у больных нестабильной стенокардией с учетом тревожно-

депрессивных расстройств : автореф. дисс. …канд. мед. наук : 14.00.16 /

Горбунов Владимир Владимирович. - Читинская гос. мед. акад. - Чита, 2002. -

22 с.

56. Горбунов В.В. Острое алкогольное поражение сердца: механизмы развития

и принципы патогенетического лечения : дисс. … д-ра. мед. наук : 14.00.16,

14.00.05 / Горбунов Владимир Владимирович. - Читинская гос. мед. академия. –

Чита, 2006. – 269 с.

57. Горбунов В.В. Острое алкогольное поражение сердца (патогенез, клиника,

лечение) / В.В. Горбунов, А.В. Говорин. - Чита: ИИЦ ЧГМА, 2009. - 147 с.

216

58. Гориловский Л. М., Зингеренко М. Б. Хронический простатит / Л. М.

Гориловский, М.Б. Зингеренко // Лечащий Врач. - 2003. - № 7. – С. 4-8.

59. Громова С.В. Особенности психовегетативного гомеостаза у подростков с

тяжелым первичным гипогонадизмом : автореф. дис. … канд. мед. наук / С.В.

Громова, М., 2001. - 20 с.

60. Грин Н. Биология / Н. Грин, У. Стаут, Д. Тейлор. - М. : Мир, 1996. – Т.3. –

376 с.

61. Гуморальные и клеточные факторы иммунитета при инфаркте миокарда /

Селедцов В.И. [и др.] // Медицинская иммунология. – 2010. – Т.12, №6. – С.

477-484.

62. Гуревич М.А. Классификация и терминология кардиомиопатий

Всероссийского научного общества кардиологов / М.А. Гуревич, Н.И.

Катышкина, В.А. Люсов // Российский кардиологический журнал. - 1996. - №6.

– С. 40-41.

63. Дабровски А. Суточное мониторирование ЭКГ / А. Дабровски, Б.

Дабровски, Р. Пиотрович. - Пер. с англ.- М. : Медпрактика, 1998. - 208 с.

64. Дедов И.И. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин / И.И. Дедов, С.Ю.

Калинченко. - М. : Практическая медицина, 2006. – 240 с.

65. Дефицит андрогенов и ассоциированная с ним патология в

общесоматической практике / Л.Ю. Моргунов [и др.] // Терапевт. – 2008. - №5.

– С. 34-53.

66. Долженко М.Н. Влияние феномена адаптации к ишемии на нестабильность

миокарда и состояние вегетативной нервной системы у больных с

постинфарктной ишемией миокарда / М.Н. Долженко // Вестник аритмологии. -

2000. - №16. - С. 32-38.

67. Дощицын В.Л. Внезапная аритмическая смерть / В.Л. Дощицын //

Клиническая медицина. - 1992. - №9. - С. 30-33.

68. Дудаев В.А. Влияние полиненасыщенных жирных кислот на

функциональные свойства тромбоцитов и перекисное окисление липидов у

217

больных ишемической болезнью сердца / В.А. Дудаев, А.А. Аббуд, А.С.Иванов

// Кардиология. - 1987. - №6. - С. 79-83.

69. Евдокимов В.В. Демография и хронический простатит / В.В. Евдокимов //

Трудный пациент. – 2011. - №11 (Том 8). – С. 57-61.

70. Егорова Е.Н. Иммунные механизмы в патогенезе хронической сердечной

недостаточности / Е.Н. Егорова, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Патологическая

физиология и экспериментальная медицина. – 2012. - №2. – С. 56-61.

71. Жаринов О.И. Нарушения расслабления миокарда: патогенез и клиническое

значение / О.И. Жаринов, Л.Н. Антоненко // Кардиология. – 1995. - №4. - С. 57-

60.

72. Жданов В.С. Воспалительно-иммунологическая клеточная реакция в интиме

аорты и легочной артерии и развитие атеросклероза / В.С. Жданов, П.В.

Чумаченко, И.П. Дробкова // Кардиология. – 2004. - №2. – С. 40-44.

73. Завадецкая Е.П. Уровень половых гормонов в плазме крови больных

различными формами хронического простатита / Е.П. Завадецкая, Ю.А.

Борисенко, Е.В. Лучицкий // Лабораторная диагностика : тез. докл. III

Всесоюзн. съезда врачей-лаборантов. - М., 1985. - С. 53-54.

74. Задионченко В.С. Состояние эндотелия и оксид азота при сердечной

недостаточности / В.С. Задионченко // Рос. кардиол. журнал. - 2005. - № 1. - С.

80-87.

75. Закирова Н.Э. Прогностическая значимость про- и противовоспалительных

цитокинов у больных нестабильной стенокардией при длительном

проспективном наблюдении / Н.Э. Закирова, А.Н. Закирова, А.Р. Яруллина //

Материалы Рос. нац. конгр. кардиологов. – М., 2006. – С. 150-151.

76. Зарубин Ф.Е. Вариабельность ритма сердца: стандарты, изменения,

показатели, особенности метода / Ф.Е. Зарубин // Вестник аритмологии. - 1998.

- №10. - С. 25-30.

77. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и

тромбообразования / Д.М. Зубаиров. – Казань : Фэн, 2000. – 364с.

218

78. Ивашкин В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока /

В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2001. – 88 с.

79. Изменение уровня цитокинов у пациентов с раком предстательной железы

после орхидэктомии / Печерский А.В. [и др.] // Лабораторная диагностика. –

2003. - № 2, Спец. Вып. TERRA MEDICA nova. - С. 26-30.

80. Искендеров Б.Г. Структурно-функциональные изменения сердца и

содержания половых гормонов у мужчин с половой дисфункцией / Б.Г.

Искендеров, Т.Н. Вакина, А.М. Шутов // Клиническая медицина. – 2004. - №4.

– С. 43-45.

81. Ишемическая болезнь сердца, хламидийная и хеликобактерная инфекции

(популяционное исследование) / Ю.Л. Никитин [и др.] // Кардиология. – 2000. -

№8. – С. 4-7.

82. Камалов А.А. Современные взгляды на проблему хронического

простатита / А.А. Камалов, С.Д. Дорофеев // Русский медицинский журнал. -

2003. - Том 11. - №4. - С. 229-233.

83. Камалов А.А. Хронический простатит и половая функция / А.А. Камалов,

В.А. Ковалев, Е.А. Ефремов // Современные аспекты диагностики и лечения

хронического простатита : сб. науч. трудов Всерос. науч.-практ. конф. - Курск,

2000. - С. 71-74.

84. Камкин А.Г. Механоуправляемые каналы клеток сердца и их регуляция

цитокинами / А.Г. Камкин, Е.Ю. Макаренко // Успехи физиологических наук. –

2012. - №4. – С. 3-42.

85. Капелько В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при

заболеваниях сердца / В.И. Капелько // Кардиология. – 2000. – № 9. – С. 78-

90.

86. Карпунина Н.С. Chlamydophila pneumonia и атерогенез: свидетель или

главный подозреваемый? / Н.С. Карпунина, А.В. Туев // Медицинский

альманах. – 2010. - №4. – С. 252-257.

87. Каррузерс М. Революция тестостерона / М. Каррузерс. – М. : МЕДпресс-

информ, 2007. – 224 с.

219

88. Касымов Б.М. Этиопатогенетическое лечение больных хроническим

уретритом, осложненным простатитом, с использованием индивидуального

подбора физиопроцедур : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.11 / Касымов

Бахтиер Меликузиевич. – М., 2005. – 149 с.

89. Керимова К.Н. Мужской половой гормон тестостерон и факторы гемостаза у

молодых мужчин, перенесших инфаркт миокарда / К.Н. Керимова, А.Б.

Бахшалиев, Р.Ф. Гаджиев // Кардиология. – 2012. - №6. – С. 24-27.

90. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. – СПб. :

Фолиант. – 2008. – 550 с.

91. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения / А.Н.

Климов, Н.Г. Никульчева. – СПб. : Питер. – 1999. – С. 291-360.

92. Климов А. Н. Холестерин в патогенезе атеросклероза : роль «плохого» и

«хорошего» холестерина / А. Н. Климов // Медицинский академический

журнал. - 2007. - Т. 7, № 1. - С. 4 - 11.

93. Климов А.Н. Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза и новые пути

его лечения / А.Н. Климов, В.А. Нагорнев, А.Д. Денисенко // Вестник РАМН. -

2003. - № 12. - С. 29 - 34.

94. Клинико-иммунологические взаимосвязи при различных вариантах течения

ишемической болезни сердца / Столов С.В. [и др.] // Медицинский

академический журнал. – 2007. - №1. – С. 76-85.

95. Коломеец Д.Б. Провоспалительные цитокины у больных артериальной

гипертонией и диастолической недостаточностью / Д.Б. Коломеец // Человек и

лекарство : материалы конгр. – М., – 2007. – С.386.

96. Корман Д.Б. Уровень двойных связей в липидах плазмы и эритроцитов

человека / Д.Б. Корман, С.Л. Потапов // Патологическая физиология и

эксперим. терапия. – 1995. – № 4. – С. 7-10.

97. Костин В.И Характеристика нарушений сердечного ритма и поздние

потенциалы желудочков у больных с кардиологическим синдромом X / В.И.

Костин // Тер. архив. - 2001. - №12. - С. 44-48.

220

98. Кравченко А.Я. Приобретенный андрогенодефицит и ишемическая болезнь

сердца / А.Я. Кравченко, В.М. Провоторов // Клиническая медицина. – 2008. -

№4. – С. 4-7.

99. Крупин В. Н. Значение вегетативной иннервации тазовых органов в клинике

хронического простатита / В. Н. Крупин, В. В. Шутов // Материалы Х

Российского съезда урологов. - 2002. - С. 287-288.

100. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови / Б.И. Кузник. – Чита : ЧГМА, 2002. – 319 с.

101. Кузник Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы

гемостаза в норме и патологии / Б.И. Кузник. – Чита. : Экспресс-издательство,

2010. – 840 с.

102. Кузник Б.И. Цитокины, атеросклероз, инфаркт миокарда и атеротромбоз /

Б.И. Кузник // Проблемы клинической медицины. – 2012. - № 1-4 (26-29). – С.

18-26.

103. Кузник Б.И. Цитокины и система гемостаза. Сообщение 1. Цитокины и

сосудисто-тромбоцитарный гемостаз / Б.И. Кузник // Тромбоз, гемостаз и

реология. – 2012. - №2. – С. 12-23.

104. Кузник Б.И. Цитокины и система гемостаза. Сообщение 2. Цитокины и

коагуляционный гемостаз / Б.И. Кузник // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2012.

- №3. – С. 9-29.

105. Кушнаренко Н.Н. Сердечно-сосудистые нарушения у мужчин с подагрой :

клинические особенности, механизмы развития, прогнозирование : дис. … д-

ра. мед. наук : 14.01.04 / Кушнаренко Наталья Николаевна. – Чита, 2012. – 403

с.

106. Ланкин В.З. Перекиси липидов и атеросклероз. Свободнорадикальное

перекисное окисление полиеновых липидов в крови больных ИБС / В.З.

Ланкин., А.Н. Закирова., Б.Х. Ахметова // Кардиология. - 1990. - №7. - С. 96-98.

107. Ларева Н.В. Сердечно-сосудистые нарушения в постменопаузе : патогенез,

особенности клинического течения / Н.В. Ларева, А.В. Говорин. – Чита : ИИЦ

ЧГМА, 2008. – 100 с.

221

108. Ларёва Н.В. Некоторые патогенетические механизмы развития сердечной

недостаточности у больных гипертонической болезнью : дис. ... канд. мед.

наук : 14.00.16 / Ларёва Наталья Викторовна. - Чита, 2002. – 157 с.

109. Лопаткин Н.А. Национальное руководство. Урология. / Н.А. Лопаткин. - М.:

ГЭОТАР-Медиа. - 2009. – 1024 с.

110. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии / Н.А. Лопаткин – М. : Медицина. -

1998. - Т. 3. – 672 с.

111. Лоран О.Б. Хронический простатит / О.Б. Лоран, А.С. Сегал // Материалы Х

Рос. съезда урологов. - М. : Информполиграф, 2002. – С. 209-222.

112. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез / М.И. Лутай //

Український кардіологічний журнал. – 2004. - №1. – С. 22-34.

113. Мадыкин Ю.Ю. Хронический простатит и андрогенодефицит: возможные

параллели [Электронный ресурс] / Ю.Ю. Мадыкин, С.В. Черных //

Урологический информационный портал. – 2008. – Режим доступа:

http://uroweb.ru/db/article/2800.html (04.05.2013.).

114. Мазур Н.А. Дисфункция эндотелия, монооксид азота и ишемическая

болезнь сердца / Н.А. Мазур // Терапевтический архив. – 2003. - №3. – С. 84-86.

115. Мазур Н.А. Внезапная кардиальная смерть / Н.А. Мазур //

Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - №3. – С. 90-94.

116. Маколкин В.И. Новые возможности в лечении ишемической болезни сердца

/ В.И. Маколкин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. - № 4. –

С. 90-95.

117. Мангутов Д.А. Влияние внутриклеточной инфекции на функцию эндотелия

и клиническое течение ишемической болезни сердца : автореф. дис. … канд.

мед. наук : 14.00.06, 14.00.10 / Мангутов Дмитрий Антонович. - СПб., 2004. -

22 с.

118. Мареев В. Ю. Новые достижения в оптимизации лечения хронической

сердечной недостаточности / В.Ю. Мареев // Кардиология. – 1997. - №12. С. 4-

9.

222

119. Мартынов А.И. Гипертрофия миокарда левого желудочка при артериальной

гипертензии: клиническое значение, диагностика, влияние

антигипертензивных препаратов / А.И. Мартынов, О.Д. Остроумова, С.В.

Ильина // Клиническая медицина. – 2000. - №10. – С. 10-17.

120. Мартынов А.И. Эндотелиальная дисфункция и методы ее определения /

А.И. Мартынов, Е.В. Акатова, Г.Н. Гороховская // Рос. кардиол. журнал. – 2005.

- №4. – С. 94-98.

121. Меерсон Ф.З. Компенсаторная гиперфункция, гипертрофия и

недостаточность сердца / Ф.З. Меерсон // В кн. : Руководство по кардиологии

под ред. Е.И. Чазова. – М. – 1982. – Т 1. – С. 306-329.

122. Меерсон Ф.З. Влияние тканевого рыбьего жира с высоким содержанием

полиненасыщенных жирных кислот (эйконола) на перекисное окисление

липидов, аритмии и летальность при острой ишемии, реперфузии и инфаркте

миокарда в эксперименте / Ф.З. Меерсон, Л.М. Белкина, В.А. Исаев //

Кардиология. - 1993. - №3. - С. 43-48.

123. Метод определения оксида азота в моче / А.В. Виноградов [и др.] //

Российский кардиологический журнал. – 2003. - №2(40). – С. 63-65.

124. Митченко Е.И. Дислипидемия как фактор риска развития сердечно-

сосудистых заболеваний / Е.И. Митченко // Укр. кардиол. журн. – 2004. – С. 28-

39.

125. Митьков В.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике /

В.В. Митьков, В.А. Сандриков. – М. : ВИДАР, 1998. – С. 119-128.

126. Михалевич И.М. Регрессионный анализ (использование в медицинских

исследованиях с применением ППП STATISTICA): пособие для врачей. Изд. 2,

стереотип / И.М. Михалевич. – Иркутск : РИО ГБОУ ДПО ИГМАПО. – 2012. –

32 с.

127. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опыт практического

применения / В.М. Михайлов. - Иваново, 2000. - 200 с.

223

128. Моисеев В. Роль воспаления в процессах атерогенеза и в развитии

сердечно-сосудистых осложнений / В. Моисеев, И. Мерай, Е. Павликова //

Врач. – 2003. - №3. – С. 3-6.

129. Молчанов С.Н. Клиническое значение изменений сывороточных липидов

и процессов перекисного окисления липидов при различных

морфофункциональных типах сердечной недостаточности у больных,

перенесших инфаркт миокарда : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.00.06 /

Молчанов Сергей Николаевич. - ММА им. Сеченова. – М., 1995. – 25 с.

130. Нагорнев В.А. Аутоиммунные и воспалительные механизмы развития

атеросклероза / В.А. Нагорнев, С.В. Мальцева // Архив патологии. – 2005. - №5

(Т. 67). - С. 6-15.

131. Нарушение диастолической функции левого желудочка при эссенциальной

артериальной гипертензии. Часть 1. Клиническое значение, типы нарушения

диастолической функции левого желудочка и методы их диагностики. Частота

и основные механизмы нарушения диастолической функции левого желудочка

при артериальной гипертензии / А.И. Мартынов [и др.] // Кардиология. – 2001.

- №5. - С. 74-78.

132. Национальные клинические рекомендации / Под ред. Р.Г. Оганова. – 2-

издание. – М. : Изд-во «Силицея-Полиграф», 2009. – 528 с.

133. Неверов И.В. Лабораторная диагностика инфаркта миокарда /

И.В. Неверов, А.В. Говорин, В.Н. Иванов. – Чита, 1990. – С. 50-66.

134. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в патогенезе хронической

сердечной недостаточности / А.С. Поскребышева [и др.] // Успехи

физиологических наук. – 2003. – Т. 34, №3. – С. 3-20.

135. Нормальная геометрия левого желудочка с выраженной диастолической

дисфункцией как вариант дезадаптивного ремоделирования сердца у больных

артериальной гипертензией / М.П. Рубанова [и др.] // Материалы нац. конгр.

кардиологов. – М., 2006. – С. 454.

136. Оздоева Л.Д. Взаимосвязь факторов риска атеросклероза и тревожно-

депрессивных состояний у мужчин из неорганизованной популяции / Л.Д.

224

Оздоева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2003. - № 2. - С. 59-

64.

137. Ольбинская Л.И. Фактор некроза опухоли в плазме крови и

морфофункциональные показатели сердца у больных с хронической сердечной

недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца.

Динамика под влиянием лечения / Л.И. Ольбинская, С.Б. Игнатенко, С.С.

Маркин // Тер. архив. – 2003. - №2. – С. 58-61.

138. Опи Л.Х. Обмен веществ и энергии в миокарде / Л.Х. Опи // Физиология и

патофизиология сердца : в 2 т. под. ред. Н. Сперелакиса. – М. : Медицина,

1990. – Т.2. - С. 7-63.

139. Особенности состава жирных кислот и уровень оксилипинов у пациентов с

метаболическим синдромом / Т.П. Новгородцева [и др.] // Клиническая

лабораторная диагностика. – 2010. - №10. – С. 22-25.

140. Остроумова О.Д. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых

заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной

гипертензии) / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская // Кардиология. – 2005. - №2. -

С. 59-62.

141. Оценка динамики изменений цитокиновой активации у больных

ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью под влиянием

терапии карведилолом / Степачева Т.А. [и др.] // Тез. докл. II съезда

кардиологов Сибирского федерального округа. – Томск. - 2007. – С. 208-209.

142. Панченко Е.П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и

возможности терапии / Е.П. Панченко, А.Б. Добровольский. – М. : Медицина,

1999. – 463 с.

143. Пархоменко А.Н. Увеличение дисперсии интервала Q-T

электрокардиограммы у больных острым инфарктом миокарда / А.Н.

Пархоменко // Кардиология. - 2000. - №8. - С. 24-29.

144. Пархоменко А.Н. Интервал Q-T ЭКГ: значение его дисперсии в качестве

маркера аритмогенеза / А.Н. Пархоменко, А.В. Шумаков, О.И. Иркин //

Кардиология. - 2001. - №4. - С. 83-86.

225

145. Пархоменко А.Н. Анализ дисперсии и вариабельности интервала Q-T ЭКГ:

возможности практического применения / А.Н. Пархоменко, А.В. Шумаков,

О.И. Иркин // Кардиология. - 2001. - №7. - С. 89-92.

146. Патогенетическое обоснование использование препаратов тестостерона в

комплексном лечении хронических бактериальных простатитов / Мадыкин

Ю.Ю. [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. – 2011. – Т. XVIII,

№2. – С. 362-364.

147. Патогенетическое обоснование сочетанного применения физических

факторов в комплексном лечении больных хроническими простатитами / В.А.

Голубчиков [и др.] // Урология. – 2001. - № 4. – С. 15-21.

148. Перепанова Т.С. Современные принципы ведения пациентов с хроническим

простатитом / Т.С. Перепанова // Эффективная фармакотерапия в урологии. –

2009. - №2. – С. 10-16.

149. Петрищев Н.Н. Диагностическая ценность определения десквамированных

эндотелиальных клеток в крови / Н.Н. Петрищев // Клиническая лабораторная

диагностика. – 2001. - № 1. - С. 50-51.

150. Петрищев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы,

фармакологическая коррекция / Н.Н. Петрищев. – Спб. : Изд-во СПбГМУ, 2003.

– 184 с.

151. Печерский А.В. Частичный возрастной андрогенный дефицит / А.В.

Печерский // Учебное пособие. – СПб, 2005. – 48 с.

152. Пивоварова Ю.Ю. Взаимосвязь половых расстройств больных хроническим

простатитом с психическим статусом / Ю.Ю. Пивоварова, В.В. Кузьменко, О.В.

Золотухин // Актуальные проблемы урологии и андрологии, стандартизация

подходов : материалы науч.-практ. межрегион. конф. – Воронеж, 2009. – С. 38-

39.

153. Пивоварова Ю.Ю. Психопатологическая отягощенность и расстройства

половой функции у больных хроническим бактериальнымпростатитом / Ю.Ю.

Пивоварова, В.В. Кузьменко, О.В. Золотухин // Материалы III Всерос. конф.

молодых ученых. – Воронеж, 2009. – Т. 2.– С. 133-136.

226

154. Покровский В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические

свойства / В.И. Покровский, Н.А. Виноградов // Терапевтический архив. –

2005. - №1. – С. 82-87.

155. Пономарь Е.Г. Исследование маркеров воспаления при атеросклерозе / Е.Г.

Пономарь, Д.Е. Гусев // Материалы нац. конгр. кардиологов. – М. – 2005. – С.

264-265.

156. Прогностическое значение временных и спектральных показателей

вариабельности сердечного ритма в отношении внезапной смерти у больных,

перенесших инфаркт миокарда / С.А. Болдуева [и др.] // Вестник

аритмологии. – 2001. - №24. - С. 17-21.

157. Прохоров М.Ю. Простой колориметрический микрометод определения

свободных жирных кислот / М.Ю. Прохоров, М.П. Тиунов, Д.А. Шакалис //

Лабораторное дело. – 1977. - №9. – С. 535-536.

158. Психоэмоциональный аспект у больных хроническим простатитом / В.В.

Кузьменко [и др.] // Мужское здоровье : материалы IV Всерос. конгр. – М.,

2008. – С. 130-131.

159. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных (применение

пакета прикладных программ STATISTICA) / О.Ю. Реброва. – М.: Изд-во

Медиа Сфера, 2006. – 305 с.

160. Репин Е.В. Клинико-патофизиологический анализ иммунных нарушений у

больных хроническим простатитом : дис. … канд. мед. наук : 14.00.16 / Репин

Евгений Викторович. – Омск, 2009. – 156 с.

161. Роль кардиогемодинамических параметров в прогностической оценке

сердечно-сосудистых осложнений артериальной гипертонии / Г.И. Киселева [и

др.] // Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и

лечения артериальной гипертензии : материалы Всерос. науч.-практ. конф. -

2001. – С. 227.

162. Роль оксида азота и кислородных радикалов в патогенезе артериальной

гипертензии / Е.Б.Манухина [и др.] / Кардиология. – 2002. - №11. – С. 73-82.

227

163. Рябыкина Г.В. Вариабельность ритма сердца / Г.В. Рябыкина, А.В. Соболев.-

М. : Старко, 1998. - 200 с.

164. Сверхранний антиген цитомегаловируса в клетках различных слоев аорты

человека / С.Ю. Пампу [и др.] // Кардиология. – 2000. - №7. - С. 27-35.

165. Светлова Л.Н. Патогенетические механизмы развития хронического

простато-везикулита у инфертильных мужчин : автореф. дис. … канд. мед. наук

: 14.00.16 / Светлова Лариса Николаевна. – Иркутск, 2009. - 24 с.

166. Сегал А.С. Хронический абактериальный простатит (синдром хронической

тазовой боли) / А.С. Сегал // Мужское здоровье : I Всерос. образоват. курс. –

2007. – С. 18-22.

167. Серебрякова О.В. Тиреотоксическое сердце / О.В. Серебрякова, А.В.

Говорин. – Чита : ИИЦ ЧГМА, 2007. - 96 с.

168. Серебрякова О.В. Патогенетические механизмы формирования

кардиомиопатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе: дис. … д-ра. мед. наук :

14.00.16 / Серебрякова Ольга Владимировна. – Чита, 2008. – 333 с.

169. Сидоркина А.Н. Биохимические основы системы гемостаза и

диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови / А.Н. Сидоркина,

В.Г. Сидоркин, М.В. Преснякова. - Н. Новгород: Изд-во ННИИТО, 2008. - 154

с.

170. Синяк К.М. Метод приготовления липидов крови для хроматографического

исследования / К.М. Синяк, М.Я. Оргель, В.И. Крук // Лабораторное дело. –

1976. - №1. – С. 37-41.

171. Система гемостаза, лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимоотношения, белки

острой фазы, воспалительные цитокины у больных с различными формами

ишемической болезни сердца / Ю.А. Витковский [и др.] // Тромбоз, гемостаз,

реология. – 2009. - №1. – С. 49-63.

172. Сметнев А.С. Вариабельность ритма сердца, желудочковые аритмии и риск

внезапной смерти / А.С. Сметнев, О.И. Жаринов, В.Н. Чубучный //

Кардиология. - 1995. - №4. – С. 49-52.

228

173. Смирнов Е.И. Продукция кардиальных простаноидов и жирно-кислотный

состав фосфолипидов сердца при различных типах формирования

гипертрофии миокарда / Е.И. Смирнов, И.А. Фатхуллин, Х.М. Марков // Пат.

физиология. - 1990. - №6. - С. 10-12.

174. Смирнова Е.П. Содержание катехоламинов в различных отделах сердца при

внезапной сердечной смерти / Е.П. Смирнова, А.М. Вихерт, Н.И. Майсов //

Кардиология. - 1990. - №2. - С. 98-100.

175. Современные принципы диагностики и терапии хронических

бактериальных простатитов / П.С. Серняк [и др] // В кн. : материалы III

Всесоюзн. съезда урологов. – Минск. – 1984. – С. 222-223.

176. Содержание провоспалительных цитокинов интерлейкина 2, интерлейкина 8

и растворимого рецептора интерлейкина 2 в крови у больных ишемической

болезнью сердца различных вариантов / В.И. Мазуров [и др.] //

Терапевтический архив. – 2001. - №12. – С. 14-17.

177. Сравнительная оценка вазодилатирующей функции эндотелия при

патологиях различного генеза / Тюренков И.Н. [и др.] // Бюллетень СО РАМН.

– 2011. - №4 (40). – С. 87-90.

178. Степенский А.Б. Диагностика и лечение хронического простатита / А.Б.

Степенский, С.В. Попов, М.Л. Муфагед // Consilium medicum. – 2003. - №7. – C.

396-401.

179. Стойка Р.С. Цитокины и клетки-мишени в регуляторной системе атерогенеза

/ Р.С. Стойка, А.А. Фильченков, В.Н. Залесский // Успехи современной

биологии. – 2003. - №1. – С. 82-97.

180. Структурно-функциональные изменения миокарда при артериальной

гипертензии и их прогностическое значение / И.Е. Чазова [и др.] // Тер. архив. –

2001. - №9. – С. 50-56.

181. Суточное мониторирование центрального аортального давления и

показатели артериальной ригидности при сочетании гипертонической болезни

с хронической обструктивной болезнью легких [Электронный ресурс] / Т.А.

Аксенова, В.В. Горбунов, Ю.В. Пархоменко, С.Ю. Царенок // Забайкальский

229

медицинский вестник. – 2012. - №2. – С. 9-16. – Режим доступа:

http://chitgma.ru/zmv2/index.php (15.12.2012).

182. Тарханова И.Ю. Влияние гомоцистеина на гемостаз у больных

артериальной гипертензией / И.Ю. Тарханова, М.М. Фазлыев, Г.Х. Мирсаева //

Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии

: материалы 4-й Всерос. науч. конф. – М., 2009. - С. 511.

183. Терешин А.Т. Нейроэндокринные изменения у больныъ хроническим

простатитом с эректильной дисфункцией / А.Т. Терешин, И.Б. Сосновский,

А.П. Ефименко // Медицинский вестник Северного Кавказа. – 2011. - №2. – С.

27-29.

184. Тиктинский О.Л. Воспалительные заболевания мочеиспускательного канала,

предстательной железы, семенных пузырьков и семенного бугорка / О.Л.

Тиктинский // Руководство по андрологии. – Л., 1990. – С. 54-97.

185. Тиктинский О.Л., Михайличенко В.В. Андрология / О.Л. Тиктинский, В.В.

Михайличенко. – М. : Медиа Пресс, 1999. – 464 с.

186. Титов В.Н. Биохимические маркеры эндотелия и его роль в единении

функционально разных пулов межклеточной среды и пула внутрисосудистой

жидкости / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. – 2007. - №4.

– С. 6-15.

187. Титов В.Н. Внутриклеточный дефицит полиеновых жирных кислот в

патогенезе атеросклероза / В.Н. Титов // Кардиология. – 1998. – № 1. – С. 43-

49.

188. Титов В.Н. Оксид азота в реакции эндотелийзависимой вазодилатации.

Основы единения эндотелия и гладкомышечных клеток в паракринной

регуляции метаболизма / В.Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика.

– 2007. - №2. – С. 23-39.

189. Ткачук В.Н. Хронический простатит / В.Н. Ткачук, А.Г. Горбачев, Л.И.

Агулянский. – Л. : Медицина, 1989. – 208 с.

190. Ткачук В.Н. Хронический простатит / В.Н. Ткачук. – М. : Медицина для

всех, 2006. – 112 с.

230

191. Тюзиков И.А. Системные метаболические факторы патогенеза синдрома

хронической тазовой боли у мужчин / И.А. Тюзиков, С.Ю. Калинченко, А.Г.

Мартов // Российские медицинские вести. – 2013. - №2. – С. 64-68.

192. Фатенков В.Н. Биомеханика сердца в эксперименте и клинике /

В.Н. Фатенков. – М : Медицина, 1990. – 158 с.

193. Федосеева И.А. Тромбоцитарное звено системы гемостаза и содержание

гомоцистеина в сыворотке крови при коксартрозе / И.А. Федосеева, И.Ю. Ежов,

И.Н. Чарькова // Современные технологии в медицине. – 2011. - №3. – С. 123-

127.

194. Феофанова Е.С. Особенности цитокинового статуса у больных

ишемической болезнью сердца на фоне подагры / Е.С. Феофанова // Человек и

лекаство : тез. докладов XIV междунар. конгр. – М. – 2007. – С. 325.

195. Филлипов А.Е. Дисфункция эндотелия и факторы риска при ишемической

болезни сердца / А.Е. Филлипов // Клиническая медицина. – 2006. - №2. С. 28-

32.

196. Филев А.П. Некоторые патогенетические механизмы развития сердечных

аритмий при остром алкогольном поражении сердца : дис. … канд. мед. наук :

14.00.16 / Филев Андрей Петрович. – Чита, 1998. – 146 с.

197. Характеристика некоторых нейрогуморальных медиаторов у пациентов с

систолической дисфункцией левого желудочка ишемического генеза / С.Ю.

Волкова [и др.] // Материалы Рос. нац. конгр.кардиологов. – М. – 2005. – С. 68.

198. Ханина Н.Я. Изменение фосфолипидного состава миокарда при

гиперфункции сердца как одна из возможных метаболических предпосылок

внезапной смерти / Н.Я. Ханина, Д.И. Бельченко // Пат. физиология. - 1990. -

№6. - С. 17-19.

199. Хроническая сердечная недостаточность / В.В. Калюжин [и др.] - М. : МИА,

2006. – С. 25-65.

200. Царегородцев Д.А. Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты в лечении

заболеваний сердечно-сосудистой системы // Д.А. Царегородцев, Е.М. Гавва,

В.А. Сулимов // Кардиология. – 2010. - №8. – С. 56-62.

231

201. Цветкова М.В. Роль неэтерифицированных жирных кислот в патогенезе

сердечно-сосудистых заболеваний / М.В. Цветкова, В.Н. Хирманов, Н.Н.

Зыбина // Артериальная гипертензия. – 2010. – Т. 16, №1. – С. 93-103.

202. Цитокины при инфаркте миокарда / С.В. Архипова [и др.] // Иммунология. –

2009. - №2. – С. 104-107.

203. Цитокиновый профиль сыворотки крови у больных хронической сердечной

недостаточностью / С.Н. Мамаев [и др.] // Материалы Рос. нац. конгр.

кардиологов. – М. – 2005. – С. 201-202.

204. Цыбиков Н.Н. Влияние гипергомоцистеинемии на систему гемостаза / Н.Н.

Цыбиков, Н.М. Цыбикова // Тромбоз, гемостаз и реология. – 2007. - №4. – С. 9-

13.

205. Чеботарев В.В. Диагностика хронического уретрогенного простатита / В.В.

Чеботарев, Л.М. Кулагина // Вестн. дерматологии и венерологии. – 1992. - №7.

– С. 62-64.

206. Чубирко А.Г. Показатели тяжести тревожно-депрессивных расстройств и

качества жизни у больных с хроническим бактериальным простатитом / А.Г.

Чубирко, О.Ю. Ширяев, В.И. Матвеев // Актуальные вопросы психиатрии,

наркологии и медицинской психологии : прикладные информационные

аспекты медицины. - 2008. - Т. 11, № 1. - С. 210-215

207. Шаврин А.П. Иммунный статус практически здоровых лиц с

атеросклерозом / А.П. Шаврин, Б.В. Головской, В.Ф. Кузнецов // Материалы

Рос. нац. конгр. кардиологов. – М., 2005. – С. 15.

208. Шаврин А.П. Содержание некоторых про- и противовоспалительных

цитокинов в плазме крови у лиц с гипербеталипидемией / А.П. Шаврин, В.А.

Черешнев, Б.В. Головской // Материалы Рос. нац. конгр. кардиологов. – М.,

2006. – С. 420.

209. Шаврин А.П. Маркеры воспаления в процессе развития атеросклероза / А.П.

Шаврин, Я.Б. Ховаева, В.А. Черешнев // Кардиоваскулярная терапия и

профилактика. – 2009. - №3. – С. 13-15.

232

210. Шангичев А.В. Оксид азота в крови, секрете простаты и эякуляте при

терапии хронического абактериального простатита/синдрома хронической

тазовой боли категории IIIА / А.В. Шангичев // Казанский медицинский

журнал. – 2009. – №1. – С. 69-71.

211. Шангичев А.В. Липидный обмен у больных хроническим абактериальным

простатитом / А.В. Шангичев, М.И. Коган, И.И. Белоусов // Казанский

медицинский журнал. – 2009. – Том 90, №1. – С. 71-73.

212. Шатохин М.Н. Иммунометаболический статус и структурно-

функциональные свойства эритроцитов при хроническом простатите и

доброкачественной гиперплазии предстательной железы; коррекция

нарушений : автореф. дис. … д-ра. мед. наук : 14.03.09, 14.01.23 / Шатохин

Максим Николаевич. - М., 2012. – 48 с.

213. Швалев В.Н. Патоморфологические изменения симпатического отдела

вегетативной нервной системы и сердечно-сосудистая патология / В.Н. Швалев

// Архив патологии. - 1999. - №3. - С. 50-52.

214. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган / В.Шварц // Проблемы

эндокринологии. – 2009. – №1. – С. 38-44.

215. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия – причина или следствие

метаболического синдрома? / М.В.Шестакова // Русский медицинский журнал.

– 2001. – Том 9, №2. – С. 88-90.

216. Шиллер Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов. – М. :

Практика, 1993. – С. 66-80.

217. Шитикова А.С. Тромбоцитопатии, врожденные и приобретенные :

монография / А.С. Шитикова; под ред. Л.П. Папаян, О.Г. Головиной. – СПб. :

ИИЦ ВМА, 2008. - 320 с.

218. Шляхто Е.В. Влияние гиполипидемической терапии на эндотелиальную

дисфункцию у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте /

Е.В. Шляхто // Терапевтический архив. – 2001. - №9. – С. 46-50.

219. Шмелева В. М. Состояние окислительных и антиокислительных систем у

больных с атеросклерозом при наличии и отсутствии гипергомоцистеинемии /

233

В. М. Шмелева, Л.И. Рыбакова // Казанский медицинский журнал. – 2008. - №3.

– С. 281-285.

220. Щетинин В.В. Простатит / В.В. Щетинин, Е.А. Зотов. – М. : Медицина,

2003. – 488 с.

221. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни

сердца в разном возрасте / В.А. Алмазов [и др.] // Кардиология. – 2001. - №5. –

С. 26-29.

222. Эректильная дисфункция: кардиологические аспекты / А.Л. Верткин [и др.]

– М. : МЕДпресс-информ, 2005. – 144 с.

223. Эректильная дисфункция при хроническом простатите / A.A. Камалов, C.B.

Королева, В.А. Ковалев, Е.А. Ефремов // 1-й Конгресс профес. ассоц.

андрологов России : тез. науч. трудов. - Кисловодск, 2001. – С. 131 -132.

224. Эффекты монотерапии флувастатином на показатели неспецифического

воспаления и цитокиновый статус у больных артериальной гипертонией с

дислипидемией / С.В. Виллевальде [и др.] // Человек и лекарство: тез. докладов

XIII междунар. конгр. – М. – 2006. – С. 88.

225. Явелов И.С. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных

синдромах: значение для оценки прогноза заболевания. Часть 1 / И.С. Явелов,

Н.А. Грацианский, Ю.А. Зуйков // Кардиология. – 1997. - №2. – С. 61–67.

226. Явелов И.С. Вариабельность ритма сердца при острых коронарных

синдромах: значение для оценки прогноза заболевания. Часть 2 / И.С. Явелов,

Н.А. Грацианский, Ю.А. Зуйков // Кардиология. – 1997. - №3. – С.74–81.

227. Явелов И.С. Прогностическое значение средней частоты сердечных

сокращений и вариабельности ритма сердца, оцененных за короткое время в

стандартных условиях в ранние сроки инфаркта миокарда / И.С. Явелов, А.Д.

Деев, Н.А. Грацианский // Кардиология. – 1999. - №6. - С. 6-15.

228. Явелов И.С. Изменения вариабельности ритма сердца, оцененной за

короткое время в стандартных условиях у больных, перенесших инфаркт

миокарда / И.С. Явелов, Е.Е. Травина, Н.А. Грацианский // Кардиология. - 1999.

- №5. - С. 4-12.

234

229. Явербаум П.М. Методика определения АТФ в эритроцитах / П.М. Явербаум,

Л.И. Издебская // Лабораторное дело. – 1986. - №1. – С. 32-34.

230. Ярилин А.А. Основы иммунологии / А.А. Ярилин. - М. : Медицина, 1999.

– 608 с.

231. Abnormal endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential

hypertension / J.A. Panza [et al.] // New Engl. J. Med. – 1990. – Vol. 323. – P. 22-27.

232. ACC/AHA/ESC guidelines for management of patients with ventricular

arrhythmias and prevention of sudden cardiac death // Europace. – 2006. - Vol. 8. –

P. 746-837.

233. ACC/AHA Clinical Competence Statement on Electrocardiography and

Ambulatory Electrocardiography A Report of the ACC/AHA/ ASP-ASIM Task Force

on Clinical Competence Endorsed by the International Society for Holter and

Noninvasive Electrocardiology / H. Kadish Alan [et. al.] // Circulation. – 2001. – Vol.

104. – P. 3169-3178.

234. ACC/AHA guidelines for ambulatory electrocardiography: a report of the

American College of Cardiology/American Heart Assotiation Task Force on Practice

Guidelines / M.H. Crowford [et al.] // J Am Cardiol. - 1999. – Vol. 34. – P. 912-948.

235. American College of Cardiology Cardiovascular Technology Assessment

Committee. Heart Rate Variability for Risk Stratification of Life Threatening

Arrhythmias // J Am Coll Cardio. - 1993. - Vol.22. - P. 948-950.

236. Anabolic-androgenic steroid abuse in weight lifters: Evidence for activation of

the hemostatic system / G. S. Ferenchick [et al.] // Am J Hematol. – 1995. – Vol. 49.

– P. 282-288.

237. Androgen-replacement therapy depresses the ex vivo production of inflammatory

cytokines by circulation antigen-presenting cells in aging type-2 diabetic men with

partial androgen deficiency / J.J. Corrales [et al.] // J. Endocrinol. – 2006. – Vol. 189

(3). – P. 595-604.

238. Androgens modulate interleukin-6 production by gingival fibroblasts in vitro / R.

A. Gornstein [et al.] // J. Periodontol. – 1999. – Vol. 70. – P. 604-609.

235

239. Angiotensin II stimulates NADH and NADH oxidase activity in cultured vascular

smooth muscle cells / K.K. Griendling [et al.] // Circ. Res. – 1994. - Vol. 74. – P.

1141-1148.

240. Ascorbic acid reverses endothelial vasomotor dysfunction in patients with

coronary artery discase / G.V. Levine [et al.] // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P.

1107-1113.

241. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular

mass in men. The Tromso Study / J. Svartberg [et. al.] // Eur J Endocrinol. – 2004. –

Vol. 150. – Р. 65-71.

242. Association between serum testosterone concentration and carotid atherosclerosis

in men with type 2 diabetes / M. Fukui [et al.] // Diabetes Care. – 2003. – Vol. 26(6).

- P. 1869-1873.

243. Association of obesity and insulin resistance with serum testosterone, sex

hormone binding globulin and estradiol in older males / W. Barud [et al.] // Pol

Merkuriusz Lek. – 2005. – Vol.18 (105). – P. 295-297.

244. Austin M.A. Plasma triglyceride and coronary heart disease / M.A. Austin //

Artcrioscler. Thromb. – 1991. – Vol. 11. - P. 2-14.

245. Barger P.M. Fatty acid utilization in the hypertrophied and failing heart:

molecular regulatory mechanisms / P.M. Barger, D.P. Kelly // Am J Med Sci. –

1999. – Vol. 318, №1. – P. 36-42.

246. Benet A.E. The epidemiology of erectile dysfunction / A.E. Benet, A. Melman //

Urol. Clin. N. Am. – 1995. – Vol. 22. - P. 699-709.

247. Berghuis J.P. Psychological and physical factors in-volved in chronic idiopathic

prostatitis / J.P. Berghuis // J. Psychosom. Res. – 1996. – Vol. 41. – P. 313-325.

248. Bergmeyer H.U. Methods of enzymatic analysis / H.U. Bergmeyer // Weinheim,

Verlag, Chemie. – 1965. – 963 p.

249. Bigger J.T. The Ability of Several Short term Measures of RR Variability to

Predict Mortality After Myocardial Infarction / J.T. Bigger, J.L. Fleiss, L.M.

Rolnitzky // Circulation. - 1993. - Vol. 88. - P. 927-934.

236

250. Brutsaert D.L. Diastolic failure: pathophysiology and therapeutic implications /

D.L. Brutsaert, S.U. Sys, T.C. Gillebert // J Am Coll Cardiol. – 1993. – Vol. 22. – P.

318-325.

251. Caimi G. Erythrocyte, platelet and polymorphophonyclear leukocyte membrane

dynamic properties in essential hypertension / G. Caimi // Clin Hemorheol

Microcirc. - 1997. - Vol. 17, № 3. – P. 199-208.

252. Canau A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in

essential hypertension / A. Canau // J. Am. Coll. Cardiol. – 1992. – Vol. 19. – P.

1550-1558.

253. Cardiac overexpression of alcohol dehydrogenase exacerbates cardiac contractile

dysfunction, lipid peroxidation, and protein damage after chronic ethanol ingestion /

K.K. Hintz [et al.] // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 2003. - №27. - P. 1090-1098.

254. Central blood pressure measurements and antihypertensive therapy : a consensus

document / E. Agabiti-Rosei [et al.] // Hypertension. - 2007. – Vol. 50. – P. 154-156.

255. Changes in aortic endothelium ultrastructure in male rats following castration,

replacement with testosterone and administration of 5-alpha-reductase inhibitor / YL.

Lu [et al.] // Asian J Androl. – 2007. – Vol. 9. - Vol. 843–847.

256. Chlamydia pneumoniae IgA titres and coronary heart disease: prospective study

and meta-analysis / J Danesh [et al.] // Eur Heart J. - 2002. – Vol. 23. – P. 371–375.

257. Chronic inhibition of nitric oxide production accelerates neointima formation and

impairs endothelial function in hypercholesterolemic rabbits / A.J. Cayatte [et al.] //

Arterioscler Thromb. – 1994. – Vol. 14. - P. 753-759.

258. Christensen J. N. B. n-3 fatty acids and risk of sudden cardiac death assessed by

24-hour heart rate variability / J. N. Christensen, J. Dyerberg, E. B. Schmidt //

Lipids. - 1999. - Vol. 34. - P. 197.

259. Ciaccio M. Therapeutical approach to plasma homocysteine and cardiovascular

risk reduction / M. Ciaccio, G. Bivona, C. Bellia // Therap. and Clin. Risk Manag.

– 2008. - Vol. 4. - P. 219–224.

237

260. Corona G. The agerelated decline of testosterone is associated with different

specific symptoms and signs in patients with sexual dysfunction / G. Corona, E.

Mannucci, V. Ricca // Int J Androl. – 2009. – Vol.32. – P. 720-728.

261. Davies J.I. Vascular Stillness precedes arteriosclerosis and is a risk factor for

arteriosclerosis. Studies clearly demonstrate that PWV and Augmentation Index are

associated with the structal changes of the arteriosclerosis / J.I. Davies, A.D.

Struthers // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 463-472.

262. Davitson N.C. QT dispersion predicts cardiac death in patients with peripheral

vascular disease / N.C. Davitson, D. Dabar, J. Luck // Br. Heart J. - 1995. -Vol. 73 :

Suppl 3:20.

263. Dehydroepiandrosterone stimulates endothelial proliferation and angiogenesis

through extracellular signal-regulated kinase 1/2-mediated mechanisms / D. Liu [et

al.] // Endocrinology. – 2008. – Vol. – 148. – Р. 889-898.

264. Dehydroepiandrosterone protects vascular endothelial cells against apoptosis

through a Galphai protein-dependent activation of phosphatidylinositol 3-kinase. Akt

and regulation of antiapoptotic Bcl-2 expression / D. Liu [et. al.] // Endocrinology. –

2007. – Vol. – 148. – Р. 3068-3076.

265. Demonstration of Chlamydia pneumoniae in atherosclerotic arteries from

various vascular regions / M. Rassu [et al.] // Atherosclerosis. - 2001. – Vol. 158

(1). - Р. 73–79.

266. Devereux R.B. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man /

R.B. Devereux, N. Reichek // Circulation. – 1977. – Vol. 55. - P. 613-618.

267. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome: An American Heart

Association / National Heart, Lung and Blood Institute Scientific Statement / S. M.

Grundy [et al.] // Circulation. – 2005. – Vol. 112. - P. 2735-2752.

268. Differential effects of interleukin-1receptor antagonist and tumor necrosis factor

binding protein on fatty-streak formation in apolipoprotein E-deficient mice / R.

Elhage [et al.] // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 242-244.

238

269. Differential role and tissue specificity of interleukin-1alpha gene expression in

atherogenesis and lipid metabolism / Y. Kamari [et al.] // Atherosclerosis. – 2007. –

Vol. 195. – P. 31-38.

270. Dihydrotestosterone decreases tumor necrosis factor-alpha and

lipopolysaccharide-induced inflammatory response in human endothelial cells / G.D.

Norata [et. al.] // J. Clin. Endocrinol. – 2006. – Vol. 91. – P. 546-554.

271. Dyslipidemia and an unfavorable fatty acid profile predict left ventricular

hypertrophy 20 years later / J. Sundstorm [et al.] // Circulation. – 2001. – Vol.

103(6). – P. 836-841.

272. Dittrich H.C. Left atrial diameter in nonvalvular atrial fibrillation: an

echocardiographic study / H.C. Dittrich, L.A. Pearce, R.W. Asinger // Am. Heart J. –

1999. – Vol. 137. – P. 494-499.

273. Dougherty C.M. Comparison of heart rate variability in survivors and

nonsurvivors of sudden cardiac arrest / C.M. Dougherty, R.W. Bwor // Am J Cardiol.

- 1992. - Vol.70. - P. 441-448.

274. Di Marco J.P. Sudden Cardiac Death / J.P. Di Marco // Curr. Probl. Cardiol. -

1990. - Vol.15. - №4. - P. 183-232.

275. Di Marco J.P. Ventricular arrhythmias: resalts of randomized clinical trials / J.P.

Di Marco // Cardial. Rev. - 1996. - Vol.4. - P. 121-128.

276. Duncan D.J. Negative inotropic effects of tumor necrosis factor-alpha and

interleukin-1beta are ameliorated by alfentanil in rat ventricular myocytes / D.J.

Duncan, P.M. Hopkins, S.M. Harrison // Br J Pharmacol. – 2007. – Vol. 150(6). – Р.

720-726.

277. Early atherosclerosis is retarded by improved long-term blood-glucose control in

patients with IDDM / K.J. Jensen-Urstad [et al.] // Diabetes. – 1996. – Vol. 45. - P.

1253-1258.

278. Early endothelial dysfunction predicts the development ottransplant coronary

artery disease at I year posttransplant / S.F. Davis [et al.] // Circulation. – 1996. - Vol.

93. – P. 457-462.

239

279. Effect of supplementary antioxidant vitamin intake on carotid arterial wall intima-

media thickness in a controlled clinical trial of cholesterol lowering / SP. Azen [et

al.] // Circulation. – 1996. – Vol. 94. - P. - 2369-2372.

280. Effect of Homocysteine Lowering on Mortality and Vascular Disease in

Advanced Chronic Kidney Disease and End–stage Renal Disease / R.L. Jamison [et

al] // A Randomized Controlled Trial, JAMA. – 2007. - Vol. 298. - P. 1163–1170.

281. Effect of testosterone replacement therapy on lipids and lipoproteins in

hypogonadal and elderly men / S. Zgliczynski [et. al.] // Atherosclerosis. – 1996. -

Vol. 121. - P. 135.

282. Effects of maraphon running on plasma total homocysteine concentration / J.T.

Real [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2005. - Vol. 15. - P. 134-135.

283. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior

myocardial infarction / D.E. Vaughan [et al.] // Circulation. – 1997. - Vol. 96. - P.

442-447.

284. Egan K.J. Psychlogical factors in chronic painful prostatitis syndrome / K.J.

Egan, J.N. Krieger // Clin. J. Pain. - 1994. - Vol. 10. - P. 218-225.

285. Epicardial coronary artery response to acetylclioline are impared in hypertensive

patients / C.B. Treasure [et al.] // Circ. Research. – 1992. – Vol. 71. - P. 776-781.

286. Esler M. The autonomic nervous system and cardiac arrhythmias / M. Esler //

Clin. Auton Res. - 1992. - Vol.2. - P. 133-135.

287. European Association of Urology. EAU guidelines on chronic pelvic pain / M.

Fall [et al.] // Eur. Urol. – 2004. – Vol. 46(6). – 681-689.

288. European Association of Urology. EAU guidelines on chronic pelvic pain / M.

Fall [et al.] // Eur. Urol. - 2010. – Vol. 57(1). - P. 35–48.

289. Examination of variability in arterial blood pressure at rest using spectral analysis

in hypertensive patients / J.P. Siche [et al.] // J Hypertens. – 1995. – Vol. 13. – P. 147-

153.

290. Falk E. Coronary plaque disruption / E. Falk, PK Shah, V. Faster // Circulation. –

1995. – Vol. 92. – P. 657-671.

240

291. Farrell T.G. Risk stratification for arrhythmic events in postinfarction patients

based on heart rate varyability, ambulatory electrocardiography variables and signal-

averaged electrocardiogram / T.G. Farrell, Y. Bashir, T. Cripps // J.Am. Coll. Cardiol.

- 1991. - Vol.18. - P. 687-697.

292. Feldman H.A. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones

in middle-aged men: longitudinal result from the Massachusetts Male Aging study /

H.A. Feldman // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2002. – Vol. 87. - P. 589-598.

293. Fleisher L. A. Heart rate variability as an assessment of cardiovascular status / L.

A. Fleisher // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 1996. – Vol.10. – P. 659-671.

294. Flowers N.C. Pathophysiologic basis for current use or high-resolution

electrocardiography / N.C. Flowers, L.G. Horan // Coron Arter Dis. – 1991. – Vol.2.

- P. 5-12.

295. Functional improvement precedes structural regression of atherosclerosis / KH.

Benzuly [et al.] // Circulation. – 1994. – Vol. 89. – P. 1810-1818.

296. Genser D. Homocysteine, vitamins and restenosis after percutaneous coronary

intervention / D. Genser // Cardiovasc Rev Rep. - 2003. – Vol. 24(5). – P. 253-258.

297. Gieg I. Diural variability of heart rate in paroxysmal ventricular tachycardia:

discovery of real clinical importance or only electrocardiographic feature? / I. Gieg //

Kardiol Pol . - 1992. - Vol.11. - P. 291-292.

298. Gill J.S. Relationship between spectral measures of heart rate variability and

ventricular ectopic activity in patients with idiopathic ventricular tachycardia / J.S.

Gill, F. Lu, D.E. Ward // Clin Electrophysiol. - 1992. - Vol.15. - P. 2206 -2210.

299. Ginter E. The mitochondrial organell and the heart / E. Ginter // Centr. Eur. J.

Publ. Hlth. - 1997. - Vol.5. - №4. - P. 174-176.

300. Hankey G. Homocisteine and vascular disease / G. Hankey, J. Eikelboom //

Lancet. – 1999. –Vol. 354. – P. 407-413.

301. Hansson G. K. The immune response in atherosclerosis: a doubleedged sword /

G. K. Hansson, P. Libby // Nat Rev Immunol. – 2006. – Vol. 6. – P. 508-519.

241

302. Harris WS The omega-3 index : a new risk factor for death from coronary heart

disease? / WS Harris, C. von Schacky // Prev Med. – 2004. – Vol. 39(1). – P. 212-

220.

303. Heart rate variability. Standards of measurement, physiological interpretation, and

clinical use. Task Force of The European Society of Cardiology and The Noth

American Society of Pacing and Electrophysiology // Eur. Heart J. – 1996. – Vol. 17.

- P. 354 -381.

304. Helaly M.A. Does the Serum Testosterone Level Have a Relation to Coronary

Artery Disease in Elderly Men? / M.A. Helaly, E. Daoud, N. El-Mashad // Current

Gerontol and Geriatr Res 2011; Article ID 791765, 6 pages doi :

10.1155/2011/791765.

305. Homing B. Physical training improves endothelial function in patients with

chronic heart failure / B. Homing, V. Maier, H. Drexler // Circulation. – 1996. – Vol.

93. - P. 210-214.

306. Homocisteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo / W

Fu [et al.] // Atherosclerosis. – 2002. –Vol. 161(3). - P. 169-176.

307. Homocysteine and folic acid : implications for pregnancy / S. Daly [et al.] //

Semin. Vasc. Med. – 2005. - Vol. 5. - P. 190-200.

308. How common is prostatitis? A national survey of physician visits / M.

McNaughton-Collins [et al.] // J. Urol. – 1998. – Vol. 159. – P. 1224-1228.

309. Huang J. Heart rate variability is depressed in patients with unstable angina / J.

Huang, E. Leatham, S. Redwood // Eur Heart J. - 1994. - Vol. 15. - P. 507.

310. Huicuri H.V. Frequency domain measures of heart rate variability before the onset

of nonsustained and sustained ventricular tachycardia in patients with coronary artery

disease / H.V. Huicuri, G.O. Valcame, K.E. Airaksinen // Circulation. - 1993. -

Vol.87. - P. 485-492.

311. Hyperhomocysteinemia is associated with impaired enaothcliurn - dependent

vasodilation function in humans / A. Tawakol [et al.] // Circulation. – 1997. – Vol.

95. – P. 1119-1121.

242

312. Ieven Margareta M. Involvement of Chlamydia pneumoniae in atherosclerosis:

more evidence for lack evidence (Minireview) / M. Ieven Margareta, Y. Hoymans

Vicky // Journal of Clinical Microbiology. - 2005. - Р. 19–24.

313. Impaired endothelium - dependent vasodilation of forearm resistance vessels in

hypercholesterolaemia / P.J. Chowienczyk [et al.] // Lancet. – 1992. – Vol. 340. - P.

1430-1432.

314. Impaired endothelium-dependent vasodilation in patients with insulin-dependent

diabetes mellitus / M.T. Johnstone [et al.] // Circulation. - 1993. – Vol. 88. – P. 2510-

2516.

315. Impotence and its medical and physical the Massachusetts male aging study /

H.A. Feldman [et al.] // J Urol. - 1994. – Vol. 151. - P. 54–61.

316. Investigation of Chlamydia pneumoniae DNA, chlamydial lipopolisaccharide

antigens, and Helicobacter pylori DNA in atherosclerotic plaques of patients with

aortoiliac occlusive disease / I. Kaklikkaya [et al.] // Cardiovasc Pathol. - 2006. –

Vol. 15 (2). - Р. 105–109.

317. Jafarzadeh A. High sensitivity C-reactive protein and immunoglobulin G against

Chlamydia pneumoniae and chlamydial heat shock protein-60 in ischemic heart

disease / A. Jafarzadeh, A. Esmaeeli-Nadimi, M. Shariati // Iran J Immunol. - 2008. -

Vol. 5 (1). - Р. 51–56.

318. Kario K. Clinical implication of morning blood pressure surge in hypertension / K.

Kario, K. Shimada, TG. Pickering // J Cardiovasc Pharmacol. - 2003. – Vol. 42(1). –

P. 87-91.

319. Kleemann R. Cytokines and atherosclerosis : a comprehensive review of studies in

mice / R. Kleemann, S. Zadelaar, T. Kooistra // Cardiovasc Res. – 2008. – Vol. 79. –

P. 360-376.

320. Kolpakov V. Nitric oxide-generating compounds inhibit total protein and collgen

synthesis in cultured vascular smooth cells / V. Kolpakov, D. Gordon, TJ. Kulik //

Circul. Res. - 1995. – Vol. 76. – P. 305-309.

321. Kristal Boneh E. Heart rate variability in health and disease / E. Kristal Boneh, M.

Raifel, P.Froom // Work. Environ. Health. – 1995. - Vol. 21. – P. 85-95.

243

322. Kubes P. Nitric oxide modulates microvascular permeability / P. Kubes, DN.

Granger // Amer. J. Physiol. – 1992. – Vol. 262. – P. 611-615.

323. Kumanov P. Testosterone replacement therapy in mail hypogonadism is not

associated with increase of endothelin-1 levels / P. Kumanov, A. Tomova, G.

Kirilov // Int. J. Androl. – 2007. – Vol. 30. – P. 41-47.

324. Kuo C. Cleavage of the N-linked oligosaccharide from the surfaces of Chlamydia

species affects attachment and infectivity of the organisms in human epithelial and

endothelial cells / C. Kuo, A. Lee, L. A. Campbell // Infect. Immun. - 2004 – Vol. 72.

– P. 6699-6701.

325. L-arginine inhibits balloon catheter-induced intimal hyperplasia / D.B.

McNamara [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1993. – P. 291-296.

326. Lasher TF. Angiotensin, ACE-inhibitors and endothelial control of vasomotor

tone / TF. Lasher // Basic Research. Cardiol. – 1993. –Vol. 88(SI). –P. 15-24.

327. Lefer AM. Nitric oxide : Nature's naturally occuring leukocyte inhibitor / AM.

Lefer // Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 553-554.

328. Left ventricular mass is better correlated with arising blood pressure than with

office or occasional blood pressure / P. Gosse [et al.] // Am J Hypertens. - 1997. –

Vol. 10. – P. 505-510.

329. Lentz S.R. Homocysteine : is it a clinically important cardiovascular risk

factor? / S.R. Lentz, W.G. Haynes // Clev. Clin. J. Med. – 2004. - Vol. 71. - P. 729–

734.

330. Lewis A. Mechanisms leading to myocardial infarction: Insights from studies of

vascular biology / A. Lewis // Circulation. – 1994. – Vol. 90. - P. 2126-2146.

331. Lombardi F. Circadion variation of spectral indices of heart rate variability after

myocardial infarction / F. Lombardi, G. Sandrone, A. Mortara // Am Heart J . - 1992.

- Vol.123. - P. 1521-1529.

332. Long-term pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal

men / R.S. Swerdloff [et al.] // J Clin Endoc-rin Metab. – 2000. – Vol. 85. – P. 4500–

4510.

244

333. Low levels of the Omega-3 Index are Associated with Sudden Cardiac Arrest and

Remain Stable in Survivors in the Subacute Phase / H. Aarsetoey [et al.] // Lipids. –

2011. – Vol. 46(2). – P. 151-161.

334. Lusher T.F. Biology of the endothelium / T.F. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol.

– 1997. – Vol. 10 (suppl 11). – P. 3-10.

335. Luzzi G. Chronic pelvic pain syndrome / G. Luzzi, M. O’Leary // Br Med J. –

1999. – Vol. 318. – P. 1227-1228.

336. Malic M. Heart rate variability : from facts to fancies / M. Malic, A.J. Camm // J.

Am.Cardiol. - 1993. - Vol. 42. - P. 3-6.

337. Malik M. Circadian Rhythm of Heart Rate Variability After Acute Myocardial

Infarction and Its Influence on The Prognostic Value of Heart Rate Variability / M.

Malik, T. Farrell, A.J. Camm // Am J Cardiol. - 1990. - Vol. 66. - P. 1049-1054.

338. Malliani A. Power spectrum analysis of heart rate variability : a tool to explore

neural regulatory mechanisms / A. Malliani, P. Lombardi, M. Pagani // Br. Heart J. –

1994. Vol. 71. – P. 1-2.

339. Mattioni T.A. Long term prognosis after myocardial infarction. Who is at risk for

sudden death? / T.A. Mattioni // Postgrad Med J. - 1992. - Vol. 92. - P. 107-108.

340. Malinow M.R. Plasma concentrations of total homocysteine predict mortality risk

/ M.R. Malinow // Am. J. Clin. Nutr. – 2001. - Vol. 74. - P. 3.

341. Marco E.T. Ambulatory blood pressure monitoring and diastolic left ventricular

abnormalities in established and borderline hypertension / E.T. Marco, T. Cianciulli,

J. H. Espinoso // Medicina. – 1993. – Vol. – 53. – P. 202-206.

342. Mayer E. Homocisteine and coronary atherosclerosis / E. Mayer, D. Jacobsen, K.

Robinson // J Am Coll Cardiol. – 1996. – Vol. 27. – P. 517-527.

343. Mechanism, diagnosis and treatment of diastolic heart failure / D.J. Lenihan [et

al.] // Am Heart J. – 1995. – Vol. 130. - P. 153-166.

344. Minimum left ventricular pressure during beta-adrenergic stimulation in human

subject : evidence for elastic recoil and diastolic “suction” in the normal heart / J. E.

Udelson [et al.] // Circulation. – 1990. – Vol. 82. – P. 1174-1182.

245

345. Moat S.J. Plasma total homocysteine: instigator or indicator of cardiovascular

disease? / S.J. Moat // Ann. Clin. Biochem. – 2008. - Vol. 45. - P. 345–348.

346. Molgaard H. The 24 hour heart rate variability. An important predictor of sudden

death after myocardial infarction / H. Molgaard, S. Hoiberg // Ugeskr Laeger. - 1993.

- Vol. 155, №11. - P. 769-774.

347. Morales A. Hormonal erectile dysfunction : evaluation and management / A.

Morales, J.P.W. Heaton // Urol. Clin. – 2001. – Vol.28. – P. 279-287.

348. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical

cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study / K. Kario [et.

al.] // Circulation. - 2003. – Vol. 107. – P. 1401-1406.

349. Myers M.G. Canadian hypertension society guidelines for ambulatory blood

pressure monitoring / M.G. Myers, R.B. Haynes, S.W.Rabkin // Am J Hypertens. –

1999. – Vol. 12(11). - P. 1149-1157.

350. Neuroendocrine-gonadal axis in men, frequent sampling of LH, FSH, and

testosterone / D.I. Spratt [et al.] // Am J Physiol. – 1998. – Vol. 254. – P. 658-666.

351. Nickel J.C. Chronic prostatitis : current concepts and antimicrobial therapy / J.C.

Nickel, W. Weidner // Infect Urol. – 2000. – Vol. 13. – P. 22-28.

352. Nikitin N.P. Longitudinal Ventricular Function: Normal Values of Atrioventricular

Annular and Myocardial Velocities Measured with Quantitative Two-dimensional

Color Doppler Tissue Imaging / N.P. Nikitin, K.K. Witte, S.D. Thackray // J Am Soc

Echocardiogr. – 2003. – Vol. 16. – Р. 906-921.

353. Nitric oxide modulates the expression of monocyte chemoat-tractant protein I in

cultured human endothelial cells / A.M. Zeiker [et al.] // Circ. Res. - 1995. – Vol. 76.

– P. 980-986.

354. Nitric oxide regulates monocyte chemotactic protein-1 / P.S. Tsao [et al.] //

Circulation. – 1997. – Vol. 97. – P. 934-940.

355. Odemuyima O. Multifactorial prediction of arrhythmic events after myocardial

infarction. Combination of hear trate variability and left ventricular ejection fraction

with other variables / O. Odemuyima, M. Malic // Clin Electrophysiol. - 1991. -

Vol.14. - P. 1986-1991.

246

356. Odemuyiwa O. Frequency versus time domain analysis of signal averaged

electrocardiograms. Stratification of postinfarction patients for arrhythmic events / O.

Odemuyiwa, M. Malik, J. Polonieck // J Am Coll Cardiol. - 1992. - Vol. 20. - P. 144-

150.

357. Pedretti R.F.E. Heart rate variability after myocardial infarction : a useful tool for

predicting of life-threatening ventricular arrhythmias in the thrombolytic era / R.F.E.

Pedretti, S.S. Braga, A. Laporta // Eur Heart J. - 1996. - Vol. 17. – P. 29.

358. Phillips G.B. The association of hypotestosteronemia with coronary artery disease

in men / G.B. Phillips, B.H. Pinkernell, T.Y. Jing // Arterioscler Thromb. – 1994. –

Vol. 14. – P. 701-706.

359. Plasma gomocisteine as a risk factor for vascular disease / M. Graham [et al.] //

Lancet. – 1997. – Vol. 22(3). - P.1775-1781.

360. Plasma epinephrine and norepinephrine concentrations of healthy humans

associated with night-time sleep and morning arousai / C. Dodt [et al.] //

Hypertension. – 1997. – Vol. 30. – P. 71-76.

361. Potter K. Homocysteine and cardiovascular disease : should we treat? / K.

Potter // Clin. Biochem. Rev. – 2008. - Vol. 29. - P. 27–30.

362. Practice guidelines of the European Society of Hypertension for clinic,

ambulatory and self blood pressure measurement / E. O'Brien [et al.] //

Hypertension. – 2005. – Vol. 23. – P. 697-701.

363. Prediction of late arrhythmic events after acute myocardial infarction by time and

frequency domain measures of heart pate variability / R. Pedretti [et al.] // Eur Heart

J. - 1994. - Vol. 15. - P. 1-82.

364. Prediction of late arrhythmic events after acute myocardial infarction from

combined use of noninvasive prognostic variables and inducibility of sustaned

monomorphic ventricular tachycardia / R. Pedretti, M.B. Etro, A. Laporta, S.S. Beage

// Am J Cardiol. - 1993. - Vol. 71. - P. 1131-1141.

365. Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for

venous thrombosis in a general population-results from the HUNT 2 study / I.A.

Naess [et al.] // Br. J. Haematol. – 2008. - Vol. 141. - P. 529–535.

247

366. Proteinuria and total plasma homocysteine levels in chronic renal disease patients

with a normal range serum creatinine : critical impact of true GFR / A.G. Bostom [et

al.] // J. Am. Soc. Nephrol. – 2000. - Vol. 11. - P. 305–310.

367. Pugh P. J. Acute haemodynamic effects of testosterone in men with chronic heart

failure / P J. Pugh,Т.Н. Jones, K.S. Channer // European Heart Journal. - 2003. - Vol.

24, №10. - P. 909-915.

368. Quintana M. Markers of risk after acute myocardial infarction. A comparison of

clinical variables, ambulatory and exercise electrocardiography, and stress

echocardiography / M. Quintana, K. Lindvall, F. Brolund // Coron Artery Dis. -

1997. - № 8. - P. 327-334.

369. Quintana M. Heart rate variability as a means of assessing prognosis after acute

myocardial infarction / M. Quintana, N. Storck, L.T. Lindblad // Eur Heart J. - 1997.

- Vol. 18. - P. 789-797.

370. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by

Echocardiography. 2009 Guidelines and standards // Journal of the American Society

of Echocardiography. - 2009. - Vol. 22. - 133 p.

371. Relationship of sex hormones to lipids and lipoproteins in nondiabetic men / S.M.

Haffner [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1993. – Vol. 77. – P. 1610-1615.

372. Richard G. Chronic prostatitis / G. Richard, D. Batstone, A. Doble // Curr. Opin.

Urol. – 2003. – Vol. 13. – Р. 23-29.

373. Rifai N. Methods for Clinical Laboratory Measurements of Lipid and Lipoprotein

Risk Factors / N. Rifai, G.R. Warnick // Washington: DC, AACC Press, 1991. – P.

324-357.

374. Role of infection as a risk factor for atherosclerosis, myocardial infarction, and

stroke / K.J. Mattila [et all.] // Clin Infect Dis. – 1998. – Vol. 26(3). - P. 719-734.

375. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental

hyperhomocisteinemia in humans / P. Kanani [et al.] // Circulathion. – 1999. –Vol.

100. - P. 1161-1168.

248

376. Schreyer S. A. Accelerated atherosclerosis in mice lacking tumor necrosis factor

receptor p55 / S. A. Schreyer, J.J. Peschon, R. C. Leboeuf // J Biol Chem. – 1996. –

Vol. 271. – P. 26174-26178.

377. Secretion of proinflammatory cytokines by epithelial cells in response to

Chlamydia infection suggests a central role for epithelial cells in chlamydial

pathogenesis / S.J. Rasmussen [et al.] // J Clin Invest. – 1997. - Vol. 99(1). – P. 77-

87.

378. Sharp V.J. Prostatitis diagnosis and treatment / V.J. Sharp, E.B. Takacs, C.R.

Powell // Am. Fam. Physician. – 2010. – Vol. 82. – P. 397-406.

379. Shwarts R.J. The neural control of heart rate and risk stratification after

myocardial infarction / R.J. Shwarts // Eur. Heart J. - 1999. - Vol. 1. - P. 33-43.

380. Sildenafil citrate for the treatment of erectile dysfunction in men with Type II

diabetes mellitus / A.J. Boulton [et al.] // Diabetologia. - 2001. - Vol. 44(10). - P.

1296–1301.

381. Stamler JS. Redox signaling : nitrosylation and related target interactions of nitric

oxide / JS. Stamler // Cell. – 1994. – Vol. 74. – P. 931-938.

382. Stampfer M. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk? / M.

Stampfer, M. Malinow // N Engl J med. – 1995. – Vol. 33. - P. 328-329.

383. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin

II / P.M. Ridker [et al.] // Circulation. – 1993. – Vol. 87. - P. 1969-1973.

384. Structure of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS 13), a

metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura / X. Zheng [et al.]

// J. Biol Chem. – 2001. – Vol. 276, №4. – P. 41059-41063.

385. Tarry WC. L-arginine improves endothelium-dependent vasorelaxation and

reduces intimal hyperplasia after balloon angioplasty / WC. Tarry, RG. Makhoul //

Arterioscler. Thromb. – 1994. Vol. 14. – P. 938-943.

386. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an

endocrine society clinical practice guideline / S. Bhasin [et al.] // J Clin Endocrin

Metab. - 2006. – Vol. 91(6). – P. 1995–2010.

249

387. The kidney and homocysteine metabolism / A.N. Friedman [et al.] // J Am Soc.

Nephrol. – 2001. - Vol. 12. - P. 2181–2189.

388. The pituitary-gonadal axis and health in elderly men : a study of men born in

1913 / G. Tibblin [et al.] // Diabetes. – 1996. – Vol. 45, №11. – P. 1605-1609.

389. The role of nitric oxide in endothelium-dependent vasodilation of

hypercholesterolemic patients / P.R. Casino [et al.] // Circulation. – 1993. – Vol. 88.

– P. 2541-2547.

390. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene

targeting in mice / C.R. Esther [et al.] // J. Clin. Invest. – 1997. –Vol. 99. – P. 2375-

2385.

391. Tipping P.G. Production of tumour necrosis factor and interleukin-1 by

macrophages from human atheromatous plaques / P.G. Tipping, W.W. Hancock //

Am. J. Pathol. – 1993. – Vol. 142. – P. 1721-1728.

392. Torre-Amione G. Clinical implications of tumor necrosis factor a antagonist in

patients withheat / G. Torre-Amione, S.S. Stetson, G.A. Farmer // Ann Rheum dis. –

1999. – Vol. 58 (Suppl.1). – P. 1103-1106.

393. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio–

cerebrovascular risk / E. Trabetti // J Appl. Genet. – 2008. - Vol. 49. - P. 267-282.

394. Vanhoutte P.M. Vascular endothelium : vasoactive mediators / PM. Vanhoutte,

J.V. Mombouli // Prog Cardiovase. Dis. - 1996. – Vol.39. - P. 229-238.

395. Van Hoogenhuyze D. Reproducibility and Relation to Mean Heart Rate of Heart

Rate Variability in Normal Subjects and in Patients with Congestive Heart Failure

Secondary to Coronary Artery Disease / D. Van Hoogenhuyze, N. Weinstein, G.J.

Martin // AmJ Cardiol. - 1991. - Vol.68. - P. 1668-1676.

396. Van Ravenswaaij Arts C.M.A. Heart Rate Variability / C.M.A. Van Ravenswaaij

Arts, L.A.A. Kollee, J.C.W. Hopman // Ann Intern Med. - 1993. - Vol. 118. - P. 436-

447.

397. Vascular function in the forearm of hypercholesterolaemic patients off and on

lipid-lowering medication / E.S. Stroes [et al.] // Lancet. – 1995. – Vol. 346. - P. 467-

471.

250

398. Vaughan D.E. Angiotensin II regulates the expresiion of plasminogen activator

inhibitor-1 in cultured endothelial cells / D.E. Vaughan, S.A. Lazos, K. Tong // J.

Clin. Invest. – 1995. – Vol. 95. - P. 995-1001.

399. Vitamin С improves enoothelium-dependent vasodilatiiin in patients with non-

insulin-dependent diabetes mellitus / H.H. Ting [el al.] // J. Clin. Investig. – 1996. -

Vol. 97. - P. 22-28.

400. Vollset S.E. Population determinants of homocysteine / S.E. Vollset, H. Refsum,

P.M. Ueland // Am J Clin Nutr. – 2001. - Vol. 73. - P. 499–500.

401. Yang, H. L. Chemokine CHCL16 expression in peripheral blood of patients with

acute coronary syndrome / H. L. Yang, Y. Y. Hu, L. F. Du // Clin Med J. – 2008. –

Vol. 121, №2. – P. 112-117.

402. Yang, H. The cytokine activity of HMGB1 / H. Yang, H. Wang, K.G. Tracey // J

Leukoc Biol. – 2005. – Vol. 78. - P. 1-8.

403. Zahabi A. Long-chain fatty acids modify hypertrophic responses of cultured

primary neonatal cardiomyocytes / A. Zahabi, C.F. Deschepper // J Lipid Res. –

2001. – Vol. 42(8). – P. 1325-1330.