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Daniela Bermudez Hruby – Revisora

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Page 2: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 1

Porto Alegre – Janeiro de 2006

ELEMENTOS DEDIREITO DA SAÚDE

Des. Wellington Pacheco Barros

Page 3: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Catalogação na fonte elaborada pela Biblioteca do TJRS

Coordenador-geral: Des. Wellington Pacheco Barros

Colaboradores:Ana Paula Russomano Braun – EstagiáriaAngela Maria Braga Knorr – Secretária Administrativa/RevisoraDaniela Bermudez Hruby – RevisoraSandro Pacheco da Silva – Voluntário/CapaEditoração e Impressão: Departamento de Artes Gráficas do TJRS

B277e Barros, Wellington PachecoElementos de direito da saúde / Wellington Pacheco Barros

– Porto Alegre : Tribunal de Justiça do Rio Grande do Sul,Departamento de Artes Gráficas, 2006.446 p.

Responsabilidade editorial : Tribunal de Justiça do Estado doRio Grande do Sul, Centro de Estudos.

1. Direitos Fundamentais – Saúde 2. Direito à Saúde –Legislação 3. Doença – Tratamento 4. Medicamento – Especial5. Medicamento – Excepcional 6. Medicamento – JurisprudênciaI. Título.

CDU 342.7:614

Page 4: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

APRESENTAÇÃO

O direito à saúde faz parte dos chamados

Direitos Sociais que se baseia na igualdade entre

as pessoas. Entretanto, este Direito só foi reco-

nhecido no Brasil a partir da Constituição Federal

de 1988. Antes disso o Estado apenas tinha o de-

ver de oferecer atendimento àqueles trabalhado-

res com carteira assinada e seus familiares.

Com esta introdução o Centro de Estudos do Tribunal de Justiça dáinício ao seu livro ELEMENTOS DE DIREITO DA SAÚDE, o quarto de umprojeto que procurou enfatizar a preocupação do Poder Judiciário Gaúchocom temas jurídicos de repercussão social.

Como os três outros livros (Estudos tópicos sobre os organismos

geneticamente modificados, O servidor público na visão do Tribunal de Jus-

tiça do Rio Grande do Sul e A água na visão do direito), a finalidade do queagora se apresenta é o de fornecer aos juízes e desembargadores uma visãoespecífica de alguns temas pertinentes ao direito de saúde e, por via deconseqüência, oferecer condições mínimas ao julgador para entender algunstemas próprios da ciência médica que num crescendo aporta ao Poder Judi-ciário.

Assim, no seu capítulo inicial o livro procura dar uma noção do queseja direito de saúde, SUS, Política Nacional de Medicamentos e Programade Medicamentos excepcionais e de como tudo isto está juridicamenteestruturado no direito brasileiro.

O segundo capítulo reproduz a nomenclatura oficial existente refe-rente às doenças, nisso incluindo-se sua conceituação na medicina, sua clas-sificação internacional, critérios de inclusão e de exclusão de pacientes paratratamento, formas de tratamento, a necessidade de monitorização, entre

Page 5: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

outros temas. Com isso o julgador terá condições de avaliar com um mínimode conhecimento a razoabilidade de pedidos envolvendo direito de saúde.Em depoimento pessoal, digo que, atuando em câmara de direito público, játive oportunidade de constatar pedidos desproporcionais às doenças pordesconhecimento absoluto do julgador, levando o Estado no seu conceitoabstrato, a ser onerado indevidamente.

O terceiro capítulo trabalha com as listagens dos chamados medica-

mentos excepcionais, que são os de alto custo e especiais, que são aquelespara tratamento hospitalar. Especialmente com relação aos medicamentosexcepcionais o julgador deve ter o cuidado redobrado porque eles podem sersubstituídos por outros.

O quarto capítulo compila decisões proferidas pelo Tribunal de Justi-ça do Estado do Rio Grande do Sul sobre direito da saúde.

E, por fim, no quinto capítulo, o livro reproduz a lei nº 8.080, de 19de setembro de 1990, que dispõe sobre as condições para a promoção,proteção, e recuperação da saúde, a organização e o funcionamento dosserviços correspondentes.

Espero que este livro, inédito na nomenclatura jurídica nacional, possacontribuir para a melhoria da prestação jurisdicional que, afinal de contas, éa meta do Centro de Estudos.

Janeiro de 2006.

DES WELLINGTON PACHECO BARROSCOORDENADOR GERAL

Page 6: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

SUMÁRIO

1. GENERALIDADES ................................................................................... 7

1.1 DIREITO À SAÚDE ................................................................................. 71.2 SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE - SUS ......................................................... 91.3 DA POLÍTICA NACIONAL DE MEDICAMENTOS ...................................... 101.4 PROGRAMA DE MEDICAMENTOS EXCEPCIONAIS .................................. 13

2. DOENÇAS ............................................................................................ 21

2.1 ACNE .................................................................................................. 222.2 ACROMEGALIA .................................................................................... 272.3 ANEMIA EM PACIENTES PORTADORES DE INSUFICIÊNCIARENAL CRÔNICA ....................................................................................... 342.4 ANEMIA EM PACIENTES PORTADORES DE INSUFICIÊNCIARENAL CRÔNICA ....................................................................................... 392.5 ARTRITE REUMATÓIDE ........................................................................ 442.6 ASMA GRAVE ...................................................................................... 562.7 DISLIPIDEMIAS EM PACIENTES DE ALTO RISCO DEDESENVOLVER EVENTOS CARDIOVASCULARES .......................................... 662.8 DISTONIAS ......................................................................................... 792.9 DOENÇA DE ALZHEIMER...................................................................... 972.10 DOENÇA DE CROHN ........................................................................ 1052.11 DOENÇA DE GAUCHER .................................................................... 1322.12 DOENÇA DE PARKINSON ................................................................. 1442.13 DOENÇA DE WILSON ....................................................................... 1672.14 DOENÇA FALSIFORME ..................................................................... 1772.15 EPILEPSIA REFRATÁRIA .................................................................. 1842.16 ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA ................................................ 2012.17 ESCLEROSE MÚLTIPLA – FORMA CLÍNICA SURTO-REMISSÃO............ 2082.18 ESPASTICIDADE FOCAL DISFUNCIONAL .......................................... 2132.19 ESQUIZOFRENIA REFRATÁRIA ......................................................... 2242.20 FENILCETONÚRIA ............................................................................ 2422.21 FIBROSE CÍSTICA ........................................................................... 250

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6 – Elementos de Direito da Saúde

2.22 HEPATITE VIRAL CRÔNICA B ........................................................... 2532.23 HEPATITE VIRAL CRÔNICA C ........................................................... 2672.24 HIPERFOSFATEMIA NA INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA ................. 2852.25 HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA ................................................ 2942.26 HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO ...................................................... 3062.27 NEUTROPENIA: TRATAMENTO COM ESTIMULADORES DECOLÔNIAS DAS CÉLULAS PROGENITORAS DA MEDULA ÓSSEA ................. 3132.28 OSTEOPOROSE................................................................................ 3202.29 PROFILAXIA DA REINFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE BPÓS-TRANSPLANTE HEPÁTICO ................................................................. 3352.30 RETOCOLITE ULCERATIVA ............................................................... 3472.31 TRANSPLANTES RENAIS – MEDICAMENTOS IMUNOSSUPRESSORES . 357

3 LISTAGEM DE MEDICAMENTOS ...........................................................371

3.1. LISTAGEM DE MEDICAMENTOS EXCEPCIONAIS ................................ 3713.2. LISTAGEM DE MEDICAMENTOS ESPECIAIS ....................................... 377

4 JURISPRUDÊNCIA SOBRE MEDICAMENTOS .........................................381

5 LEGISLAÇÃO .......................................................................................393

BIBLIOGRAFIA .......................................................................................407

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1. GENERALIDADES

1.1 DIREITO À SAÚDE

O direito à saúde faz parte dos chamados Direitos Sociais que sebaseia, na igualdade entre as pessoas. Entretanto, este Direito só foi reco-nhecido no Brasil a partir da Constituição Federal de 1988. Antes disso oEstado apenas tinha o dever de oferecer atendimento àqueles trabalhadorescom carteira assinada e seus familiares.

Não obstante, o tema não era de todo estranho ao nosso DireitoConstitucional anterior, visto que a União tinha competência para legislarsobre defesa e proteção da saúde. Porém, conforme ressalta JOSÉ AFONSODA SILVA, “isso tinha sentido de organização administrativa de combate àsendemias e epidemias. Agora é diferente, trata-se de uma direito do ho-mem”.1

Assim, o Constituinte de 1988 repensou as funções do Estado e pas-sou a considerar o Direito à saúde como um de seus deveres e, em seu art.6º, a Constituição Federal trata a saúde como um direito social quando esta-belece que

São direitos sociais a educação, a saúde, o traba-

lho, a moradia, o lazer, a segurança, a previdência

social, a proteção à maternidade e à infância, a

assistência aos desamparados, na forma desta

Constituição. [grifo nosso]

Em consonância com o dispositivo supra citado é possível afirmar-seque o direito à saúde faz parte do rol de direitos fundamentais, isto é, àque-les inerentes ao princípio da dignidade da pessoa humana. Este princípio,conforme magistério de MARCELO LESSA BASTOS, “tem como objetivo ga-

1 SILVA, José Afonso da. Curso de Direito Constitucional Positivo. 10ª. ed. São Paulo:Malheiros Editores Ltda., 1994. p. 298.

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8 – Elementos de Direito da Saúde

rantir uma gama mínima de direitos sem os quais não se consegue levaruma vida digna, à altura do ser humano”.2

Além disso, a nossa Constituição Federal no capítulo voltado àseguridade social3 traz seção dedicada à saúde e, em seu art. 196, estabe-lece que

A saúde é um direito de todos e dever do Estado,

garantindo mediante políticas sociais e econômicas

que visem à redução do risco de doença e de ou-

tros agravos e ao acesso universal e igualitária às

ações e serviços para sua promoção, proteção e

recuperação.

Portanto, percebe-se que o direito à saúde apresenta duas verten-tes, conforme MANOEL GONÇALVES FERREIRA FILHO, uma de preservaçãoda saúde e outra de proteção da saúde. Sendo que, a primeira está relacio-nada a política que vise a redução do risco de doença, isto é, direito a ummeio ambiente sadio, enquanto que a segunda, trata do direito individual àprevenção de doença, seu tratamento e à recuperação do doente4 , sendoque é nesta acepção que se enquadra o fornecimento de medicamentos peloEstado.

Assim, a partir da Constituição Federal de 1988, várias normasinfraconstitucionais foram criadas de modo a viabilizar o acesso pleno aodireito à saúde. Dentre as quais podem ser citadas, por sua relevância, a Lein.º 8.080/90, que instituiu o Sistema Único de Saúde (SUS); a Portaria n.º3916/98, do Ministério da Saúde, que aprovou a Política Nacional de Medica-mentos e a NOAS – SUS 01/02, aprovada por Portaria do Ministério da Saú-de, que trata da Norma Operacional da Assistência à Saúde.

2 BASTOS, Marcelo Lessa. Medicamentos – Quem tem obrigação de fornecê-los à popula-ção? Disponível em <http://www.fdc.br/artigos/medicamentos.htm>. Acesso em 25 ago 2005.

3 Art. 194 - A seguridade social compreende um conjunto integrado de ações de iniciativados Poderes Públicos e da sociedade, destinadas a assegurar os direitos relativos à saúde,à previdência e à assistência social.

4 FERREIRA FILHO, Manoel Gonçalves. Comentários à Constituição Brasileira de 1988 –Vol. IV. São Paulo: Editora Saraiva, 1995.

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1.2 SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE - SUS

A Lei n.º 8.080/90, como foi dito, regulamentou o Sistema Único deSaúde, que já havia sido estabelecido na Constituição Federal de 1988, ten-do como objetivo garantir o acesso à saúde de todos os brasileiros. O SUS,como é vulgarmente conhecido, é um sistema e como tal deve ser entendidocomo “disposição das partes ou dos elementos de um todo, coordenadosentre si, e que funcionam como estrutura organizada”.5

Mas é a Constituição Federal que estabelece o Sistema Único deSaúde quando em seu art. 198 determina que as ações e serviços públicosde saúde integram uma rede regionalizada e hierarquizada e constituem umsistema único, organizado de maneira descentralizada, com direção únicaem cada esfera de governo; de modo que seja propiciado o atendimentointegral, com prioridade para as atividades preventivas, sem prejuízo dosserviços assistenciais e que haja a participação da comunidade.

Sendo assim, a Constituição Federal, bem como o art. 9º da Lei n.º8.080/90 estabelecem que a direção do SUS é única, sendo exercida emcada esfera do governo pelos seguintes órgãos:

[...]

I - no âmbito da União, pelo Ministério da Saúde;

II – no âmbito dos Estados e do Distrito Federal,

pela respectiva Secretaria de Saúde ou órgão equi-

valente; e

III – no âmbito dos Municípios, pela respectiva Se-

cretaria de Saúde ou órgão equivalente.

Porém, com o advento da Norma Operacional do Sistema Único deSaúde, já reeditada, ocorreu a chamada “municipalização da saúde”, istoporque, ao Município foi atribuída a responsabilidade imediata pelo atendi-mento da saúde. Tal decisão foi baseada, pois, na idéia de que o Município éo ente político que está mais próximo da população e, como tal, pode, commais eficácia, prestar os serviços de atendimentos básicos.

5 FERREIRA, Aurélio Buarque de Holanda. Dicionário Aurélio Eletrônico – séc XXI. Rio deJaneiro: Lexikon Informática Ltda., 1999, versão 3.0. CD-ROM.

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10 – Elementos de Direito da Saúde

1.3 DA POLÍTICA NACIONAL DE MEDICAMENTOS

A Lei n.º 8.080/90 estabelece, em seu art. 6º, VI, que está incluídano campo de atuação do Sistema Único de Saúde a formulação da política demedicamentos. Assim, a Portaria n.º 3.916/98, do Ministério da Saúde, ins-tituiu a Política Nacional de Medicamentos, sendo parte essencial da PolíticaNacional de Saúde e um dos elementos fundamentais para a efetivaimplementação de ações capazes de promover a melhoria das condições deassistência à saúde da população.

Esta, portanto, foi aprovada pela Comissão Intergestores e pelo Con-selho Nacional de Medicamentos tendo como principal objetivo garantir anecessária segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos, bem como apromoção do uso racional e o acesso da população àqueles consideradosessenciais.6

Sendo assim, os Entes Federados deverão unir esforços e ter suasações, direcionadas para esses fins, balizadas em diretrizes, conformeespecificadas pela Portaria n.º 3.916/98, quais sejam, I - a adoção de rela-ção de medicamentos essenciais; II - a regulamentação sanitária de medi-camentos; III – reorientação da assistência farmacêutica; IV – promoção douso racional de medicamentos; V – desenvolvimento científico e tecnológico;VI – promoção da produção de medicamentos; VII – garantia da segurança,eficácia e qualidade dos medicamentos e, por fim, VIII – o desenvolvimentoe capacitação de recursos humanos.

A primeira das diretrizes apontadas pela Política Nacional de Medica-mentos diz respeito à adoção de relação de medicamentos essenciais. Istoé, aqueles considerados básicos e indispensáveis para atender a grandemaioria dos problemas de saúde da população.

Trata-se, pois, de uma referência nacional que deverá servir de basepara que os Estados e municípios definam suas listas de medicamentos es-senciais em conformidade com a situação epidemiológica específica. Estefato, conforme anexo da Portaria n.º 3.916/98, “favorecerá o processo dedescentralização da gestão, visto que estas instâncias são, com a participa-ção financeira e técnica do Ministério da Saúde, responsáveis pelo suprimen-to de suas redes de serviços”.

Além disso, esta listagem deverá ser atualizada periodicamente e,neste processo de atualização contínua da Relação Nacional de Medicamen-tos Essenciais (RENAME), deverá ser dado ênfase ao conjunto dos medica-

6 Conforme Anexo da Portaria n.º 3.916/98 do Ministério da Saúde.

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Elementos de Direito da Saúde – 11

mentos voltados a assistência ambulatorial, devendo-se, entretanto, ajustá--los ao nível local de acordo com as doenças mais comuns, definidas segun-do prévio critério epidemiológico.

Outra das diretrizes esposadas pela Política Nacional de Medicamen-tos trata da regulamentação sanitária de Medicamentos. Tal diretriz estácentrada nas questões relativas ao registro de medicamentos e à autoriza-ção do funcionamento de empresas e estabelecimentos, bem como as res-trições e eliminação de produtos que venham a se revelar inadequados aouso.

É dentro desta diretriz que está a questão pertinente aos medica-mentos genéricos, uma vez que o anexo da Portaria do Ministério da Saúdedetermina que “a promoção do uso de medicamentos genéricos será, igual-mente, objeto de atenção especial”. Para tanto, deverá haver a atenção aaspectos essenciais que favoreçam a consolidação do uso dos genéricos, taiscomo, conforme a Portaria n.º 3.916/98, in verbis:

a) a obrigatoriedade da adoção da denominação

genérica nos editais, propostas, contratos e notas

fiscais – bem como de exigências sobre requisitos

de qualidade dos produtos;

b) a obrigatoriedade da adoção de denominação

genéricas nas compras e licitações públicas de me-

dicamentos realizados pela Administração Pública;

c) a adoção de exigência específicas para o avia-

mentos de receita médica ou odontológica, relati-

vas à sua forma e à identificação do paciente e do

profissional que a prescreve;

d) a apresentação da denominação genérica nas

embalagens, rótulas, bulas, prospectos, textos e

demais materiais de divulgação e informação mé-

dica.7

Estas ações referentes à farmacovigilância serão descentralizadas, demodo a estarem sob a responsabilidade executiva direta do gestor municipalou estadual. Entretanto, por se tratar de competência indelegável do PoderPúblico Federal, o registro de medicamentos e autorização de funcionamentode empresas permanecem sob a responsabilidade do gestor federal.

7 Conforme anexo da Portaria n.º 3.916/98, do Ministério da Saúde.

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12 – Elementos de Direito da Saúde

A terceira das diretrizes de ação salientadas pela Política Nacional deMedicamentos refere-se à reorientação da assistência farmacêutica, “demaneira que não se restrinja à aquisição e à distribuição de medicamen-tos”.8 Esta reorganização da assistência farmacêutica consiste emimplementar, no âmbito das três esferas do SUS, as atividades relacionadasà promoção do acesso à população aos medicamentos essenciais.

E esta deverá estar fundamentada na descentralização da gestão;na promoção do uso racional de medicamentos; na otimização e na eficáciado sistema de distribuição no setor público e no desenvolvimento de iniciati-vas que possibilitem a redução nos preços, de modo a facilitar ò acesso dapopulação aos produtos no âmbito do setor privado.

Por outro lado, conforme disposto na Portaria nº 3.916/98, a assis-tência farmacêutica do SUS englobará:

- as atividades de seleção, programação, aquisi-ção, armazenamento e distribuição, controle dequalidade e utilização - nesta compreendida a pres-crição e dispensação -, o que deverá favorecer apermanente disponibilidade dos produtos, segun-do as necessidades da população, identificadas combase em critérios epidemiológicos.

Sendo que o fato principal, segundo a Portaria supra citada, para aeficaz reorientação da assistência farmacêutica diz respeito à descentralizaçãoda aquisição e distribuição destes medicamentos considerados essenciais.Porém, essa descentralização não exime os gestores federal e estadual daresponsabilidade relativa à aquisição e distribuição de medicamentos emsituações especiais.

Outra das diretrizes da Política Nacional de Medicamentos consistena promoção do uso racional dos fármacos. Esta diretriz está voltada à adoçãode medicamentos genéricos, no tocante à produção, comercialização, pres-crição e uso destes.

Além disso, também diz respeito a um processo educativo dos usu-ários sobre os riscos da automedicação, a troca de medicamentos prescri-tos, bem como quanto à necessidade de receita para a aquisição de medica-mentos tarjados. E estas questões serão objeto de discussões no âmbito dosprofissionais da saúde.

8 Idem.

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Elementos de Direito da Saúde – 13

Outra diretriz refere-se ao desenvolvimento científico e tecnológico,que se dará mediante pesquisas na área farmacêutica, visando, conformeBarjas Negri:

“aprofundar a capacitação de recursos humanos, o

aproveitamento do potencial terapêutico da flora e

fauna nacionais, bem como a estimular medidas

de desenvolvimento da tecnologia da produção de

fármacos, especialmente constantes da RENAME,

e a revisão constante Farmacopéia Brasileira”. 9

A promoção da produção de medicamentos é outra diretriz da Políti-ca Nacional de Medicamento e diz com a produção, preferencial, de medica-mentos essenciais nos laboratórios oficiais, de modo a suprirem as deman-das das esferas estadual e municipal do SUS. Esses laboratórios têm, ainda,o papel de monitoramento de preços no mercado, bem como de contribuirpara a capacitação dos profissionais.

Além disso, deve-se ainda promover a produção de medicamentosgenéricos, bem como dàqueles voltados ao tratamento de patologias “cujosresultados tenham impacto sobre a saúde pública ou que são adquiridos emsua quase totalidade pelo setor público”.10

A última diretriz apontada pela Portaria n.º 3.916/GM refere-se aodesenvolvimento e capacitação de recursos humanos, de modo a que ossetores da saúde pública possam dispor de recursos humanos não só emquantidade, como também, e principalmente, em qualidade. Para tanto essacapacitação deverá ser feita através de mecanismos de articulaçãointersetorial.

1.4 PROGRAMA DE MEDICAMENTOS EXCEPCIONAIS

O conceito do que sejam medicamentos essenciais é primordialpara condução satisfatória da política de saúde pública. Assim,

“Medicamentos essenciais são aqueles que satis-

fazem as necessidades de atenção à saúde da

maioria da população; portanto, eles devem estar

9 NEGRI, Barjas. Da Política Nacional de Medicamentos. CD-ROM Diretrizes Terapêuticas.

10 Conforme anexo da Portaria n.º 3.916/98.

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14 – Elementos de Direito da Saúde

disponíveis a todo momento em quantidades ade-

quadas e nas formas e dosagens apropriadas

(WHO, 1997).”11

O Direito à Saúde é um direito assegurado, constitucionalmente, atodos os brasileiros e, dentro deste contexto, está o efetivo acesso da popu-lação aos medicamentos essenciais. Sendo assim, o SUS procura garantiraqueles medicamentos que estão incluídos no tratamento hospitalar, os cha-mados medicamentos “especiais” -, bem como aqueles medicamentosde alto custo e/ou cronicidade, denominados medicamentos “excepcio-nais”, através do Programa de Medicamentos Excepcionais. 12 . Assim con-ceituados

“Medicamentos denominados excepcionais, de

dispensação em caráter excepcional ou de

alto custo, são aqueles medicamentos cuja

aquisição, governamental, é feita em caráter

excepcional, individual, e com recursos finan-

ceiros independentes daqueles destinados

aos medicamentos da RENAME, utilizando

critério especial para dispensação.”13 (grifonosso).

Esse Programa de Medicamentos Excepcionais é gerenciado pelaSecretaria de Assistência à Saúde e abrange tanto medicamentos de eleva-do valor unitário, bem como os que, pela cronicidade do tratamento, setornam excessivamente caros para serem suportados pela população14 , casoesses medicamentos não fossem distribuídos gratuitamente, acabariam setornando inacessíveis para grande parte de seus usuários.

Atualmente o gerenciamento feita pela Secretaria de Assistência aSaúde consiste

11 SILVA, Regina Célia dos Santos. Medicamentos excepcionais no âmbito da assistênciafarmacêutica no Brasil. [Mestrado] Fundação Oswaldo Cruz, Escola Nacional de Saúde Públi-ca; 2000.

12 SOUZA, Renilson Rechem de Souza. Do Programa de Medicamentos Excepcionais.CD-ROM Diretrizes Terapêuticas.

13 Idem.

14 Idem.

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Elementos de Direito da Saúde – 15

na ampliação do financiamento, no controle nomi-

nal de pacientes e no estrito monitoramento do

comportamento do mercado farmacêutico – que

define o valor de tabela de cada medicamento e o

adequado gerenciamento da precrição e forneci-

mento dos medicamentos.

Para tanto, foram elaborados Protocolos Clínicos e Diretrizes Tera-pêuticas para cada um desses medicamentos, fato que procura racionalizarsua prescrição e dispensação. Estes Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêu-ticas nada mais são do que “o consenso sobre a condução da terapêuticapara determinada patologia”. 15

Isto porque estes Protocolos tem como objetivo:

estabelecer claramente os critérios de diagnóstico

de cada doença, o tratamento preconizado com os

medicamentos disponíveis nas doses corretas; os

mecanismos de controle; o acompanhamento, a

verificação de resultados, a racionalização da pres-

crição e do fornecimento dos medicamentos.16

Estes Protocolos foram estruturados em seis módulosinterrelacionados que abordaram aspectos médicos, farmacêuticos e degerenciamento. Os módulos são: 1 – Diretrizes Terapêuticas; 2 – Termo deConsentimento Informado; 3 e 4 – Fluxogramas; 5 – Ficha Fármaco-tera-pêutica e 6 – Guia de Orientação ao Paciente.

O Módulo 1, assim como o módulo 2, passaram por um período deConsulta Pública e, posteriormente, foram publicados no Diário Oficial daUnião, sob forma de Portaria da S.A.S., assim, os Protocolos são apresenta-dos nos seguintes subitens:

· Introdução: refere-se à conceituação da situação clínica a ser trata-da, “com uma revisão de sua definição: epidemiologia, diagnósticos,potenciais complicações e morbi-mortalidade associadas às doen-ças, além dos benefícios esperados com o tratamento”;17

15 Disponível em http://www.saude.sc.gov.br/DIAF/medexp/protocolos_clinicos.htm#oquesao

16 PICON, Paulo Dornelles. Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas. CD-ROM Dire-trizes Terapêuticas.

17 Disponível em CD-ROM Diretrizes Terapêuticas.

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16 – Elementos de Direito da Saúde

· Classificação: conforme a CID 1018 da situação clínica;· Diagnóstico: apresenta os critérios de diagnósticos, sendo divididos

em diagnóstico clínicos e laboratóriais, quando necessário;· Critério de inclusão: são àqueles que devem ser preenchidos pelo

paciente para serem incluídos no protocolo de tratamento, estandorelacionados com o diagnóstico;

· Critérios de exclusão: estes, por sua vez, são o inverso do anterior,isto é, os que desaconselham a participação do paciente no protoco-lo de tratamento que, via de regra, referem-se ao medicamento oua situações clínicas peculiares;

· Casos Especiais: são àqueles peculiares de certos tratamentos oudoenças que devem ser levados em conta, em uma análise por partedo prescritor de risco-benefício. Tais casos podem ser analisados,para a decisão final, por um comitê de especialistas nomeados pelaGestor Estadual.

· Comitê Técnico/Centro de Referência: em alguns protocolos, em de-corrência da subjetividde de diagnóstico ou da complexidade do tra-tamento, faz-se necessária a avaliação dos pacientes em Centros deReferência;

· Tratamento: indica as opções de tratamento e cotejamento com asevidências que as embasam. Está dividido em: a) fármacos, isto é,medicamentos que são aconselhados para tal caso, bem como, ha-vendo mais de uma opção, são apresentados em ordem crescentede prioridade, devendo ser seguido de ordem alfabética; b) esque-ma de administração, informando a dose de medicamentos, as viasde administração e, quando houver, os devidos cuidados especiais;c) Tempo de tratamento e critérios de interrupção; d) relatório dosbenefícios esperados.

· Monitorização: descrição de como e quando será monitorizada a res-posta do paciente ao tratamento, bem como possíveis efeitos adver-sos e contra-indicações que possam mudar a orientação terapêutica.

18 A 10ª Revisão da Classificação Internacional de Doenças adoptou a denominação “Classifi-cação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde” sendo, na prá-tica conhecida por “CID-10”. Esta Classificação foi aprovada pela Conferência Internacionalpara a 10ª Revisão da Classificação Internacional de Doenças, convocada pela OrganizaçãoMundial de Saúde, realizada em Genebra no ano de 1989, tendo a CID-10 entrado em vigorapenas a 1 de Janeiro de 1993, após a necessária preparação de material de orientação e for-mação. A sua implementação em Portugal ocorreu antes do ano 2000, sendo já utilizada nasestatísticas oficiais de saúde. (Disponível em www.psicologia.com.pt/instrumentos/dsm_cid/+%22CID-10%22&hl=pt-BR).

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Elementos de Direito da Saúde – 17

· Consentimento informado: refere-se ao próximo módulo, isto é, anecessidade de preenchimento do Termo de Consentimento Infor-mado.

· Referência Bibliográfica: a listagem de quais as bibliografias que fo-ram utilizadas quando da elaboração do Protocolo Clínico e da defi-nição das condutas.

O Módulo 2, como citado anteriormente, trata do Termo de Consen-timento Informado. O Termo de Consentimento Informado (TCI) é assinadopelo paciente ou seu representante legal após terem sido esclarecidas asdúvidas com o médico, tendo por escopo o comprometimento das partes notratamento, como condição para a dispensação do medicamento.

Para tanto o TCI deve constar, em linguagem fácil e acessível ao pa-ciente, as informações relativas ao seu tratamento, como, os possíveis efeitosadversos que tenham maior incidência, conforme descrito pelo fabricante oupela literatura internacional. Além disso, poderá ainda se referir a um únicomedicamento ou um conjunto de medicamentos, devendo, entretanto, ficarclaro ao paciente quais deles dizem respeito ao seu tratamento.19

Os 3º e 4º Módulos se referem ao fluxograma de tratamento e dedispensação, sendo que os primeiros são a representação gráfica do Proto-colo Clínico e Diretrizes Terapêuticas, “apontando os principais passos nomanejo dos pacientes”20 , e o segundo, “apresentam as etapas a seremseguidas pelos farmacêuticos dispensadores desde o momento em que opaciente solicita o medicamento até sua entrega”.21

Os fluxogramas adotam a seguinte padronização22 :

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18 – Elementos de Direito da Saúde

Entretanto, os fluxogramas de tratamento variam uma vez que assituações clínicas são diversas. Os fluxogramas de dispensação, porém, se-guem uma estrutura geral comum, no qual alguns aspectos previamenteestabelecidos facilitam a sua compreensão, são eles: análise do correto pre-enchimento da Solicitação de Medicamentes Excepcionais (SME); a verifica-ção de que as doses prescritas estão de acordo com a Diretriz Terapêutica;os exames necessários para abertura do processo, bem como o Termo deConsentimento Informado; a entrevista inicial do paciente com o farmacêu-tico com a devida utilização da Ficha Farmacoterapêutica; encaminhamentoao Centro de Referência para avaliação clínica por especialistas o qual deve-rá informar à unidade de dispensação se o processo foi deferido ou não.Todavia, se o paciente for proveniente do Centro de Referência o fluxogramadeve pular a etapa de encaminhamento ao mesmo; avaliação do processo,sendo que naqueles casos em que não estão preconizados Centros de Refe-rência, a avaliação do processo deve ser feita por peritos da própria unidadede dispensação; deferimento ou não do processo, devendo ser explicadopara o paciente em ambos os casos; orientação (oral) ao paciente sobre ouso correto do medicamento dispensado, entregando-lhe o respectivo Guiade Orientação ao Paciente integrante de cada Protocolo; entrevista demonitorização com o paciente realizado pelo profissional farmacêutico, quedeve voltar a utilizar a Ficha Farmacoterapêutica; entre outros.

O Módulo 5 consiste na Ficha Farmacoterapêutica que nada mais édo que um roteiro de perguntas que, não obstante, outras podem ser incor-poradas pelo farmacêutico quando este julgar necessário. Esta FichaFarmacoterapêutica tem como intuito

servir como instrumento para o controle efetivo do

tratamento estabelecido, promovendo o acompa-

nhamento dos pacientes quanto à reações adver-

sas, interações medicamentosas, contra-indicações,

entre outros.23

19 Disponível em http://www.saude.rs.gov.br/protocolo_clinico/06_estrutura.pdf.

20 Disponível em http://www.saude.rs.gov.br/protocolo_clinico/06_estrutura.pdf.

21 Idem.

22 Idem.

23 Disponível em http://www.saude.rs.gov.br/protocolo_clinico/06_estrutura.pdf.

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Elementos de Direito da Saúde – 19

A Ficha Farmacoterapêutica, via de regra, será concebida para umano de acompanhamento, constando os quatro elementos seguintes: 1. Dadosdo Paciente; 2. Avaliação Farmacoterapêutica; 3. Monitorização do Trata-mento e 4. Registro da Dispensação.

O Módulo 6 corresponde ao Guia de Orientação ao Paciente que é“um material informativo com as principais orientações sobre o medicamen-to a ser dispensado”. Deve ser em linguagem fácil, voltada para o entendi-mento do paciente e devem, quando possível, estar assinalados os medica-mentos que o paciente utiliza.

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20 – Elementos de Direito da Saúde

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Elementos de Direito da Saúde – 21

2. DOENÇAS

Introdução

Há diferentes conceitos de “doença”. O mais simples e amplo aomesmo tempo, está no Dicionário Aurélio, que define-a como uma “de-nominação genérica de qualquer desvio do estado normal”.

Outra definição, sustenta a DOENÇA não como um momento úni-co, estanque, mas sobretudo, como um processo, uma seqüência defatores que vai desde a percepção até o alívio do sofrimento. Langdon24

, ao abordar o tema, diz:

“...para entender a percepção e o significado énecessário acompanhar todo o episódio da do-ença: o seu itinerário terapêutico e os discursosdos atores envolvidos em cada passo daseqüência de eventos. O significado emerge des-te processo entre percepção e ação. Um episó-dio apresenta um drama social que se expressae se resolve através de estratégias pragmáticasde decisão e ação.

Em termos gerais, os seguintes passoscaraterizam a doença como processo: (a) o re-conhecimento dos sintomas do distúrbio comodoença, (b) o diagnóstico e a escolha de trata-mento, e (c) a avaliação do tratamento.”

24 Langdon. E. Jean. In “A Doença como Experiência: A Construção da Doença e seu Desafio para aPrática Médica. Site http://www.cfh.ufsc.br/~nessi/A%20Doenca%20como%20Experiencia.htm, visita-do em 23.12.2005.

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22 – Elementos de Direito da Saúde

Cientificamente, no entanto,“Doença é a perda da homeostasia corporal, to-tal ou parcial, estado este que pode cursar devi-do a infecções, inflamações, isquemias, modifi-cações genéticas, sequelas de trauma, hemorra-gias, neoplasias ou disfunções orgânicas.O médico faz a anamnése e examina o pacientea procura de sinais e sintomas que definem asíndrome da doença, solicita os exames com-plementares conforme suas hipótesesdiagnósticas, visando chegar a um diagnóstico.O passo seguinte é indicar um tratamento.”25

Nesse diapasão, o Estado, através dos órgãos ligados à saúde, apartir de critérios técnico-científicos elaborou uma listagem oficial de doen-ças – seu diagnóstico e respectivo tratamento -, as quais se encontramelencadas nos protocolos clínicos que serviram de base para a realizaçãodas diretrizes terapêuticas.

2.1 ACNE

Portaria SAS/MS nº 389, de 19 de setembro de 2001.

Medicamento indicado: Isotretinoína

A acne vulgar ou juvenil é uma das dermatoses mais freqüentes.Seu tratamento justifica-se pela possibilidade de evitar tanto lesões cutâneaspermanentes quanto o aparecimento ou agravamento de transtornos psi-cológicos, oriundos do abalo à auto-estima ocasionado pelas lesões, quefreqüentemente acometem face e tronco26 . É uma doença originada porqueratinização anômala do infundíbulo folicular associada à hipersecreçãosebácea. Com a retenção sebácea, há proliferação de bactérias e forma-

25 Conceito retirado do site: http://pt.wikipedia.org/wiki/Doen%C3%A7a, visitado em 23.12.2005.

26 Sampaio S, Rivitti EA. Dermatologia 2a ed, São Paulo, Artes Médicas 2000: 291-300.Minelli L, Neme LC. Acne Vulgar – Como diagnosticar e tratar. Edição Especial. Rev BrasMed., 1997; 54.Layton AM, Seukeran D, Cunliffe WJ. Scarred for life? Dermatology 1997; 195:15-21.

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Elementos de Direito da Saúde – 23

ção de processo inflamatório que dá origem às lesões27 . É classificadacomo não–inflamatória e inflamatória e subdividida em graus.

• Acne não-inflamatória: Acne comedônica (grau I)• Acne inflamatória: Papulopustulosa (grau II)

Nodulocística (grau III)Conglobata (grau IV)Fulminante (grau V)

A isotretinoína é um análogo sintético da vitamina A. Seu exatomecanismo de ação não é conhecido. Sabe-se que diminui o tamanhodas células das glândulas sebáceas, aumenta a separação das célulasfoliculares pilossebáceas e diminui a produção de sebo. Afeta o processode queratinização, diminui o número de precursores da queratina, tornaos desmossomos menores e menos desenvolvidos; o estrato córneo setorna menos organizado e mais fino pela perda de camadas superfi-ciais28 . Por esses efeitos, reduz significativamente o crescimento doPropionibacterium acne nas lesões29 .

2.1.2 CLASSIFICAÇÃO CID 10

• L 70.0 Acne vulgar• L 70.1 Acne conglobata• L70.8 Outras formas de acne

2.1.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO

Devido ao grande potencial teratogênico e às várias reações adver-sas possíveis, o tratamento com isotretinoína oral para acne deve serrestrito aos casos mais graves e refratários a outras medidas terapêuti-cas, bem como àqueles pacientes em que se espera ótima adesão aoscuidados necessários durante o tratamento30 .

27 Orfanos C, Zouboulis C, Almond-roesler B, Geilen C. Current use and future potential role ofretinoids in Dermatology. Drugs 1997; 53:358-88.

28 Gollnick HM, Zouboulis CC, Akamatsu H, Kurokawa I, Schulte A. Pathogenesis andpathogenesis related treatment of acne. J Dermatol 1991; 18:489-99.

29 USP DI 2000 – Information for Health Care Proffessional. 20 a ed. Englewood.Micromedex Inc. 2000. v.1.

30 USP DI 2000 – Information for Health Care Proffessional. 20 a ed. Englewood.Micromedex Inc. 2000. v.1Drug Facts and Comparisons 2000. 54ª ed. St.Louis. Facts and Comparisons, 2000.

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24 – Elementos de Direito da Saúde

Para segurança dos pacientes e melhor controle do Gestor Estadualdo SUS, este deverá indicar Centros de Referência aos quais será limita-da a prescrição e o acompanhamento do uso da isotretinoína, em confor-midade com o presente Protocolo.

Para ser incluído neste protocolo de tratamento o paciente deveráapresentar pelo menos um dos itens abaixo e necessariamente o quarto:

Portaria SAS/MS nº 389, de 19 de setembro de 2001.• acne nodulocística (grau III);• acne conglobata (grau IV);• outras formas de acne grave;• ausência de resposta satisfatória ao tratamento convencional,

incluindo antibióticos sistêmicos administrados por um períodode pelo menos 2 (dois) meses.

2.1.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO

• Gestação;• Amamentação;• Hipersensibilidade à isotretinoína ou parabenos (conservante na

formulação);• Insuficiência hepática;• Crianças com idade inferior a 15 anos. Esses casos, quando re-

quererem tratamento, só poderão ser atendidos em Serviços deReferência;

• Alterações no metabolismo das gorduras, expressas pelo nívelsérico de triglicerídeos acima de 500 mg/dl ou nível sérico decolesterol acima de 300 mg/dl31 ;

• Ausência de condições de compreender e executar as orientaçõesmédicas.

31 Giannini SD. Aterosclerose e Dislipidemias: Clínica e terapêutica: fundamentos práticos.Editora BG 1998;6:27.e 4:16.Executive summary of the third report of national cholesterol education program (NCEP)Expert panel on detection, evaluation and reatment of High Blood Cholesterol in Adults.JAMA 2001; 285:2486-97.Marsden JR. Lipid metabolism and retinoid therapy. Pharmac Ther 1989; 40:55-65.Marsden JR. Hyperlipidaemia due to isotretinoin and etretinate: possible mechanisms andconsequences. Br J Dermatol, 1986; 114:401-7.Lestringant GG, Frossard PM, Agarwal M, Galadar IH. Variations in lipid and lipoproteinlevels during isotretinoin treatment for acne vulgaris with special emphasis on HDL-colesterol. Int J Dermatol 1997; 36:859-62.McCarter TL Chen YK. Marked hyperlipidaemia and pancreatitis associated with isotretinointherapy. The American Journal of Gastroenterology 1992; 87:1855-.

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Elementos de Direito da Saúde – 25

2.1.5 CASOS ESPECIAIS

2.1.5.1 Gravidez

Em mulheres com possibilidade de gravidez, o uso é contra-indica-do, exceto se todas as condições abaixo forem satisfeitas32 :

• apresentar lesões císticas severas, refratárias à terapia usual;• mostrar-se confiável para compreender e executar as orienta-

ções dadas;• ter recebido orientações verbais e por escrito sobre os riscos do

uso de isotretinoína durante a gestação e riscos de possíveis fa-lhas dos métodos contraceptivos utilizados;

• ter teste sorológico negativo para gravidez nas duas semanasanteriores ao início da terapia;

• iniciar o tratamento no segundo ou terceiro dia do ciclo menstrualregular;

Em mulheres com possibilidade de engravidar e que preencham ascondições acima, recomenda-se o uso de dois métodos anticoncepcio-nais desde um mês antes do tratamento até um mês após seu final.

2.1.5.2 Outras situações especiais

Devido aos possíveis efeitos adversos do fármaco, a relação entreo risco e o benefício deve ser cuidadosamente avaliada nos pacientescom predisposição a desenvolver alterações nos seguintes órgãos ou sis-temas:

• Sistema nervoso central: fadiga, cefaléia, pseudotumor cerebral(hipertensão intracraniana), alterações visuais e depressão;

• Pele e mucosas: ressecamento de pele e mucosas (xerose,conjuntivite, queilite, uretrite) e fotossensibilidade;

• Fígado: elevação de enzimas hepáticas e hepatite medicamentosa;• Trato gastrointestinal: boca seca, náuseas, vômitos, dor abdomi-

nal, doença inflamatória intestinal e sangramento intestinal;• Trato geniturinário: proteinúria, hematúria e perda de função re-

nal;• Sistema musculoesquelético: artralgia, dor muscular e hiperostose;• Olhos: conjuntivite, opacidade corneana, fotofobia, intolerância a

lentes de contato e diminuição da visão noturna;

32 Drug Facts and Comparisons 2000. 54 a ed. St.Louis. Facts and Comparisons, 2000.

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26 – Elementos de Direito da Saúde

• Sistema hematopoiético: anemia, leucopenia, trombocitopenia etrombocitose;

• Sistema endocrinológico: alterações no metabolismo lipídico, ex-pressas por triglicerídeos séricos acima de 200 mg/dl e nível séricode colesterol acima de 250 mg/dl, devendo ser seguidos, do pon-to de vista clínico e laboratorial, com avaliações a cada três me-ses. Os pacientes excluídos por apresentarem alterações no me-tabolismo dos lipídios poderão ser incluídos neste Protocolo apóscorreção da dislipidemia por tratamento específico.

• Possibilidade de interações medicamentosas em usuários de:carbamazepina (diminuição de seu nível sérico); tetraciclina eminociclina (aumento da incidência de pseudotumor cerebral epapiledema); vitamina A (potencialização dos efeitos tóxicos daisotretinoína); álcool (reação semelhante à do dissulfiran, comnáuseas, cefaléia, hipotensão e síncope).

2.1.6 TRATAMENTO

FármacoIsotretinoína: cápsulas de 10 mg e 20 mg.

Esquema de AdministraçãoA dose varia de 0,5 a 2 mg/kg/dia, em uma ou duas tomadas

diárias, ingerida(s) com os alimentos durante a refeição, por 20 a 40semanas. Dose preconizada: 0,5 a 1,0 mg/kg/dia (dose total cumulativade 120 a 150 mg/kg)33 .

Pacientes com lesões muito avançadas ou preponderantemente notronco podem receber doses de até 2 mg/kg/dia. A dose pode ser ajus-tada conforme a resposta clínica e a ocorrência de efeitos adversos. Umsegundo período de tratamento pode ser iniciado dois meses após a in-terrupção do anterior se as lesões persistirem ou houver recorrência delesões severas.

2.1.7 MONITORIZAÇÃO

A resposta terapêutica esperada é a redução do número e da gra-vidade das lesões, em graus variáveis de intensidade, que, na grande

33 USP DI 2000 – Information for Health Care Proffessional. 20 a ed. Englewood. MicromedexInc. 2000. v.1.Drug Facts and Comparisons 2000. 54 a ed. St.Louis. Facts and Comparisons, 2000.

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Elementos de Direito da Saúde – 27

maioria dos casos, chegam à remissão completa. Dosar antes do iníciodo tratamento: enzimas hepáticas (AST, ALT), colesterol total, triglicerídios,glicemia, hemograma, plaquetas e tempo de protrombina (TP). Repetirapós 30 dias e a cada 3 meses de tratamento: triglicerídios e enzimashepáticas. Realizar inspeção oftalmológica antes do tratamento e vigiar oaparecimento de alterações visuais. A secura dos lábios e das mucosasdos olhos pode ser prevenida e tratada com o uso de umectantes labiaise colírios apropriados. Não doar sangue até 1 mês após o término dotratamento.

2.1.8 CONSENTIMENTO INFORMADO

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsávellegal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao usodo medicamento preconizado neste protocolo, o que deverá ser for-malizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Infor-mado.

2.2 ACROMEGALIA

Portaria SAS/MS nº 471, de 23 de julho de 2002.

Medicamento indicado: bromocriptina, cabergolina,lanreotida e octreotida

Acromegalia é uma desordem debilitante resultante da exposi-ção, a longo prazo, a elevados níveis de hormônio do crescimento(GH). A incidência anual é de 3-4 casos/milhão, com prevalência de40-90 casos/milhão. A idade média do diagnóstico é 40 a 45 anos. Orisco relativo de mortalidade, em relação à população normal, é 2 a 3,sendo as principais causas de mortal idade complicaçõescardiovasculares e respiratórias. Tal risco é revertido com o tratamen-to. A principal causa da hipersecreção de GH é adenoma benigno depituitária; no momento do diagnóstico, cerca de 75% dos pacientesapresenta macroadenomas.

Outras causas muito mais raras são produção excessiva de hormônioliberador de hormônio de crescimento (GHRH) por tumor hipotalâmico esecreção ectópica de GHRH ou de GH por tumores neuroendócrinos. Asmanifestações clínicas são decorrentes de efeito direto do GH e também

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28 – Elementos de Direito da Saúde

mediadas por fator de crescimento tipo insulina 1 (IGF-1) e, ocasional-mente, pela própria massa tumoral34 .

2.2.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10

E22.0 Acromegalia e gigantismo hipofisário

2.2.2 DIAGNÓSTICO2.2.2.1 Diagnóstico clínicoPor ser a apresentação clínica insidiosa, o diagnóstico comumente é

retardado de 4 a 12 anos desde o início da doença35 . A característicaclínica marcante é a desfiguração cosmética; alterações articulares,neuropatia e cardiopatia estão entre as principais manifestações sistêmicas.

Os pacientes podem apresentar macrognatia, crescimento exage-rado de mãos e pés, hipertrofia de tecidos moles. Outras característicasincluem cefaléia, hiperidrose, bócio, osteoartrite, síndrome do túnel docarpo, fadiga, distúrbios visuais, aumento do número de sinais cutâneos,hirsutismo, polipose colônica, macroglossia, apnéia do sono, sonolência,desordens reprodutivas (amenorréia, impotência, perda do libido),hipogonadismo e doenças cardiovasculares (insuficiência cardíaca,arritmias, hipertensão)36 . Em pacientes no período puberal, pode ocorrer

34 Melmed S. Clinical manifestations of acromegaly. UpToDate 9.2 – OnLine Software.Melmed S. Diagnosis of acromegaly. UpToDate 9.2 – Online Software.Newman CB. Medical Therapy for Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am1999;28(1):171-91.Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, et al. Criteria for Cureof Acromegaly: A Consensus Statement J Clin Endocrinol Metab 2000 85:526-29.

35 Melmed S. Clinical manifestations of acromegaly. UpToDate 9.2 – OnLine Software.Melmed S. Diagnosis of acromegaly. UpToDate 9.2 – Online Software.Newman CB. Medical Therapy for Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28(1):171-91.Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, et al. Criteria for Cureof Acromegaly: A Consensus Statement J Clin Endocrinol Metab 2000 85:526-29. Melmed S,Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A. Current Treatment Guidelines for Acromegaly. J ClinEndocrinol Metab 1998;83:2646-52.

36 Melmed S. Clinical manifestations of acromegaly. UpToDate 9.2 – OnLine Software.Melmed S. Diagnosis of acromegaly. UpToDate 9.2 – Online Software.Newman CB. Medical Therapy for Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1999;28(1):171-91.Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, et al. Criteria for Cureof Acromegaly: A ConsensusStatement J Clin Endocrinol Metab 2000 85:526-29.Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A. Current Treatment Guidelines forAcromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2646-52.Shimon I, Melmed S. Management of Pituitary Tumors. Ann Intern Med 1998;129:472-83.

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Elementos de Direito da Saúde – 29

crescimento estatural exagerado, levando a um quadro de gigantismo.Sintomas relacionados à massa tumoral também podem ocorrer, umavez que a maioria dos pacientes apresenta volumosos adenomashipofisários.

2.2.2.2 Diagnóstico laboratorialA dosagem normal de IGF-1 descarta o diagnóstico; estando ele-

vada, deve ser realizada a dosagem de GH após sobrecarga de glicose(75g) 37 . A supressão dos níveis de GH (inferior a 1 ng/ml porradioimunoensaio convencional ou inferior a 0,3 ng/ml nos ensaios ultra-sensíveis) descarta o diagnóstico; caso contrário, o confirma. Após aconfirmação diagnóstica, deve-se verificar a origem do aumento de se-creção do GH: tomografia computadorizada ou ressonância nuclear mag-nética da pituitária devem ser realizadas e, se for visualizada massaselar, confirma-se o diagnóstico de adenoma hipofisário. Raramenteocorre sela vazia. Se não forem observadas alterações selares, deveser realizado exame de imagem do tórax e/ou abdômen em busca defonte ectópica para a produção exagerada de GH (acromegaliaextrapituitária)38 .

2.2.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos pacientes de qualquer idade e sexo que preenche-

rem os requisitos abaixo:

a) confirmação diagnóstica através de:• dosagem de GH após sobrecarga de glicose e/ou dosagem de IGF-1;• exame de imagem confirmando adenoma hipofisário.

b) refratariedade ao tratamento cirúrgico ou contra-indicação parao mesmo.

37 Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, et al. Criteria for Cureof Acromegaly: A Consensus Statement J Clin Endocrinol Metab 2000 85:526-29.

38 Melmed S. Clinical manifestations of acromegaly. UpToDate 9.2 – OnLine Software.Melmed S. Diagnosis of acromegaly. UpToDate 9.2 – Online Software.Newman CB. Medical Therapy for Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am1999;28(1):171-91.Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, et al. Criteria for Cureof Acromegaly: A Consensus Statement J Clin Endocrinol Metab 2000 85:526-29.Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A. Current Treatment Guidelines forAcromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2646-52.Shimon I, Melmed S. Management of Pituitary Tumors. Ann Intern Med 1998;129:472-83.

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30 – Elementos de Direito da Saúde

2.2.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃOSerão excluídos pacientes que apresentarem qualquer uma das con-

dições abaixo:• colelitíase sintomática (contra-indica a utilização de análogos da

somatostatina);• hipersensibilidade conhecida a qualquer uma das medicações ou

a componentes de sua formulação.

2.2.5 CASOS ESPECIAIS• Pacientes muito sintomáticos (cefaléia ou apnéia do sono, por

exemplo) podem ser incluídos no protocolo enquanto aguardama cirurgia.

• Portadores de tumores volumosos e/ou invasivos (graus III e IVna classificação de Hardy39 ) e com risco cirúrgico significativodevido a alterações clínicas secundárias à acromegalia podem sebeneficiar do pré-tratamento com análogos da somatostatina porum período de semanas antes da cirurgia na tentativa de levar auma redução da massa tumoral e/ou de uma estabilização clíni-ca, embora os benefícios desta conduta pareçam ser apenas acurto prazo40 .

39 Quabbe HJ, Plöckinger U. Somatotroph Adenomas. In Thapar K, Kovacs K, Scheithauer BW,Lloyd RV. Diagnosis and Management of Pituitary Tumors. Humana Press – Totowa, NewJersey. 2001 Chapter 17.

40 Thapar K, Laws Jr ER. Pituitary Surgery. In Thapar K, Kovacs K, Scheithauer BW, LloydRV. Diagnosis and Management of Pituitary Tumors. Humana Press – Totowa, New Jersey.2001 Chapter 13.Stevenaert A, Beckers A. Presurgical octeotide treatment in acromegaly. ActaEndonocrinologica 1993;129(suppl 1):18-20.Barkan AL, Lloyd RV, Chandler WF, Hatfield MK, Gebarski SS, Kelch RP, et al. PreoperativeTreatment of Acromegaly with Long-Acting Somatostatin Analog SMS 201-995: Shrinkage ofInvasive Pintuitary Macroadenomas and Improved Sugical Remission Rate. J Clin EndocrinolMetab 1988;67:1040-48.Colao A, Ferone D, Cappabianca P, del Basso De Caro ML, Marzullo P, Monticelli A, et al.Effect of Octreotide Pretreatment on Surgical Outcome in Acromegaly. J Clin EndocrinolMetab 1997;82:3308-14.Plockinger U, Reichel M, Fett U, Saeger W, Quabbe HJ. Preoperative Octreotide Treatmentof Growth Hormone Secreting and Clinically Nonfunctioning Pitutary Macroadenomas: Effecton Tumor Volume and Lack of Correlation with Immunohistochemistry and Somatostatin Re-ceptor Scintigraphy. J Clin Endocrinol Metab 1994;79:1416-23.Biermasz NR, van Dulken H, Roelfsema F. Direct Postoperative and Follow-Up Results ofTransphenoidal Sugery in 19 Acromegalic Patients Pretreated with Octreotide Compared toThose in Untreated Matched Controls. J Clin Endocrinol Metab 1999;84:3551-55.

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Elementos de Direito da Saúde – 31

2.2.6 CENTRO DE REFERÊNCIARecomenda-se a criação de centros de referência cadastrados pelo

Gestor Estadual para avaliação diagnóstica e acompanhamento terapêuticopor endocrinologistas, cuja avaliação periódica será considerada comoindispensável para a dispensação dos medicamentos.

2.2.7 TRATAMENTOEntre as opções farmacológicas disponíveis, os análogos da

somatostatina apresentam maior eficácia, sendo considerados o trata-mento de escolha. Alternativa com eficácia inferior a eles são os agonistasdopaminérgicos bromocriptina e cabergolina, que podem ser utilizadosisolada ou conjuntamente com os primeiros, em casos de resistência41 . Acabergolina apresenta menor incidência de efeitos adversos que abromocriptina.

2.2.7.1 Fármacos E Esquema De Administraçãoa) octreotida: 0,1-0,25 mg, por via subcutânea, 3 vezes ao dia,

até um máximo de 1,5 mg/dia42 .Na preparação de liberação prolongada, iniciar com 20 mg, por via

intramuscular, a cada 28 dias, aumentando a dosagem até o máximo de40 mg/28 dias, dependendo da avaliação de GH/IGF-1.

Os incrementos de dose devem ser realizados a cada 3 meses se osníveis de GH se mantiverem acima de 2,5 ng/ml17,18 e se persistir aelevação de IGF-1. Tal dose pode ser reduzida para 10 mg a cada 28 diasde acordo com a resposta clínico-laboratorial. A administração do prepa-ro da liberação prolongada deve ser realizada por um profissional dasaúde. As doses devem ser ajustadas de acordo com a função renal.

b) lanreotida: 30 mg, por via intramuscular, a cada 14 dias, poden-do o intervalo entre as doses ser reduzida para 10 e posteriormente para7 dias de acordo com a resposta terapêutica. Os incrementos de dose

41 Razzore P, Colao A, Baldellli R, Gaia D, MarzulloT P, Ferreti E, et al. Comparison of sixmonths therapy with octreotide versus lanreotide in acromegaly patients: a retrospective study.Clin Endocrinol 1999;51:159-64.

42 Newman CB. Medical Therapy for Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am1999;28(1):171-91.Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A. Current Treatment Guidelines forAcromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2646-52.Ezzat S, Snyder PJ, Young WF, Boyajy LD, Newman C, Klibanski A, et al. OctreotideTreatment of Acromegaly. Ann Intern Med 1992;117:711-18.Lamberts SW, van der Lely AJ, de Herder WW, Hofland LJ. Drug Therapy-Octreotide. N EnglJ Med 1996;334:246-54.

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32 – Elementos de Direito da Saúde

devem ser realizados a cada 3 meses se os níveis de GH mantiverem-seacima de 2,5 ng/ml e se a IGF-1 permanecer elevada43 .

c) bromocriptina: inicia-se com 2,5 mg/dia, com aumentosgradativos a cada 3-7 dias (dose usual de 20-30 mg/dia)44 .

d) cabergolina: inicia-se com 1 mg por semana, aumentando até3,5 mg conforme a necessidade e a tolerância do paciente45 .

2.2.7.2 Tempo de TratamentoO tratamento deve ser mantido até obtenção da cura da moléstia,

definida como redução dos níveis de GH abaixo de 1 ng/ml após teste de

43 Newman CB. Medical Therapy for Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am1999;28(1):171-91.Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A. Current Treatment Guidelines forAcromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2646-52.Hunter SJ, Shaw JA, Lee KO, Wood PJ, Atkinson AB, Bevan JS. Comparison of monthlyintramuscular injections of Sandostatin LAR with multiple subcutaneous injections ofoctreotide in the treatment of acromegaly; effects on growth hormone and other markers ofgrowth hormone secretion. Clin Endocrinol 1999;50:245-51.Melmed S. Treatment of acromegaly. UpToDate 9.2 – Online Software.Morange I, De Boisvilliers F, Chanson P, Lucas B, DeWailly D, Catus F, et al. Slow ReleaseLanreotide Treatment in Acromegaly Patients Previously Normalized by Octreotide. J ClinEndocrinol Metab 1994;79:145-51.Baldelli R, Colao A, Razzore P, Jaffrain-Rea ML, Marzullo P, Ciccarelli E, et al. Two-YearFollow-Up of Acromegalic Patients Treated with Slow Release Lanreotide (30mg). J ClinEndocrinol Metab 2000;85:4099-03.Razzore P, Colao A, Baldellli R, Gaia D, MarzulloT P, Ferreti E, et al. Comparison of sixmonths therapy with octreotide versus lanreotide in acromegaly patients: a retrospectivestudy. Clin Endocrinol 1999;51:159-64.

44 Newman CB. Medical Therapy for Acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am1999;28(1):171-91.Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, et al. Criteria for Cureof Acromegaly: A Consensus Statement J Clin Endocrinol Metab 2000 85:526-29.Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A. Current Treatment Guidelines forAcromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2646-52.Hunter SJ, Shaw JA, Lee KO, Wood PJ, Atkinson AB, Bevan JS. Comparison of monthlyintramuscular injections of Sandostatin LAR with multiple subcutaneous injections ofoctreotide in the treatment of acromegaly; effects on growth hormone and other markers ofgrowth hormone secretion. Clin Endocrinol 1999;50:245-51.Lamberts SWJ, Zweens M, Verschoor L, Pozo DE. A Comparison among the GrowthHormone- Lowering Effects in Acromegaly of the Somatostatin Analog SMS 201-995,Bromocriptine, and the Combination of Both Drugs. J Clin Endocrinol Metab 1986;63:1619.Jaffe CA, Barkan AL. Treatment of Acromegaly With Dopamine Agonists. Endocrinol MetabClin North Am 1992;21(3):713-35.

45 Melmed S. Treatment of acromegaly. UpToDate 9.2 – Online Software.Abs R, Verhelst J, Maiter D, Van Acker K, Nobels F, Coolens JL, et al. Cabergoline in theTreatment of Acromegaly: A Study in 64 Patients. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:374-78.

Page 34: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 33

tolerância à glicose. Ocorre cura em cerca de 80% dos pacientes commicroadenomas e em menos de 50% dos com macroadenomas subme-tidos à cirurgia46 .

2.2.7.3 RadioterapiaConsiderando que para os pacientes com a doença ativa após cirur-

gia não há perspectiva de cura com o tratamento farmacológico, podeser indicada radioterapia sobre a hipófise associada ao tratamentofarmacológico, embora hipopituitarismo e neoplasias possam advir47 .

2.2.8 MONITORIZAÇÃOO benefício esperado com o tratamento é a normalização dos níveis

de GH (níveis abaixo de 2,5 ng/ml por radioimunoensaio ou abaixo de 1ng/ml por ensaios imunoradiométricos ou quimiluminescência) e de IGF-148 ,com conseqüente melhora da qualidade de vida49 e dos sinais e sinto-mas50 . Teste de supressão do GH e dosagem IGF-1 devem ser realiza-dos mensalmente; não havendo resposta ao tratamento após 3 mesesde dose máxima, quando utilizadas preparações de depósito, ou em

46 Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, et al. Criteria for Cureof Acromegaly: A Consensus Statement J Clin Endocrinol Metab 2000 85:526-29.

47 Shimon I, Melmed S. Management of Pituitary Tumors. Ann Intern Med 1998;129:472-83.Barrande G, Pittino-Lungo M, Coste J, Ponvert D, Bertagna X, Luton JP, Ferretti§ e, et al.Hormonal and Metabolic Effects of Radiotherapy in Acromegaly: Long-Term Results in 128Patients Followed in a Single Center. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3779-85.Brada M, Ford D, Ashley S, Bliss JM, Crowley S, Mason M, et al. Risk of second braintumour after conservative sugery and radiotherapy for pintuitary adenoma. BMJ1992;304:1343-6.Eastman RC, Gorden P, Glatstein E, Roth J. Radiation Therapy of Acromegaly. EndocrinolMetab Clin North Am 1992;21:693-712.Thalassinos NC, Tsagarakis S, Ioannides G, Tzavara I, Papavasiliou C. Megavoltagepituitary irradiation lowers but seldom leads to safe GH in acromegaly: a long-term follow- upstudy. Eur J Endocrinol 1998;138:160-63.

48 Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, et al. Criteria forCure of Acromegaly: A Consensus Statement J Clin Endocrinol Metab 2000 85:526-29.Melmed S. Treatment of acromegaly. UpToDate 9.2 – Online Software.

49 Sonino N, Scarpa E, Paoletta A, Fallo F, Boscaro M. Slow-Release Lanreotide Treatmentin Acromegaly: Effects on Quality of Life. Psychother Psychosom 1999;68:165-67.

50 Giustina A, Barkan A, Casanueva FF, Cavagnini F, Frohman L, Ho K, et al. Criteria forCure of Acromegaly: A Consensus Statement J Clin Endocrinol Metab 2000 85:526-29.Lim MJ, Barkan AL, Buda AJ. Rapid Reduction of Left Ventricular Hypertrophy in Acromegalyafter Suppression of Growth Hormone Hypersecretion. Ann Intern Med 1992;117:719-26.

Page 35: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

34 – Elementos de Direito da Saúde

1 mês, quando adotada terapia subcutânea diária, este deve sersuspenso51 .

Havendo resposta, deve ser realizado acompanhamento a cada 4meses com avaliação clínica e laboratorial.

2.3 ANEMIA EM PACIENTES PORTADORES DE INSUFICIÊNCIA RE-NAL CRÔNICA

Portaria SAS/MS nº 437, de 08 de outubro de 2001.

Medicamento indicado: Eritropoetina Humana Recombinante

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, na medula ós-sea, a divisão e a diferenciação dos progenitores das células vermelhasdo sangue. A eritropoetina alfa, produzida por tecnologia de DNArecombinante, é idêntica e tem os mesmos efeitos biológicos daeritropoetina endógena52 . Sua reposição sistemática e a conseqüentecorreção da anemia levam à redução da necessidade de transfusãosangüínea, da morbidade, da mortalidade e à melhora da qualidade devida em portadores de insuficiência renal crônica (IRC). Após 2 meses detratamento, virtualmente todos os pacientes não mais necessitarão trans-fusões sangüíneas. O alvo terapêutico recomendado tem sido manter ahemoglobina entre 11 g/dl e 12 g/dl ou o hematócrito entre 33% a 36%,devendo ser o tratamento acompanhado de manutenção de adequadosestoques de ferro53 . Para tanto, é indispensável avaliar as reservas de

51 Melmed S, Jackson I, Kleinberg D, Klibanski A. Current Treatment Guidelines forAcromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2646-52. Ezzat S, Snyder PJ, Young WF,Boyajy LD, Newman C, Klibanski A, et al. Octreotide Treatment of Acromegaly. Ann Intern Med1992;117:711-18.Melmed S. Treatment of acromegaly. UpToDate 9.2 – Online Software.Chanson P. Predicting the effects of long- term medical treatment in acromegaly. At whatcost? For what benefits? Eur J Endocrinol 1997;136:359-61.

52 Drug Facts and Comparisons 2000. 54ed. St.Louis. Facts and Comparisons, 2000.

53 Diretrizes da Sociedade Brasileira de Nefrologia para a condução da anemia na insufi-ciência renal crônica. J Bras Nefrol 2000;22 (supl 5):1-48.NKF-DOQI clinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure.National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes Quality Initiative. Am J Kidney Dis1997;30(suppl 3).

Page 36: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 35

ferro e prover sua reposição quando necessário (ver protocolo de reposi-ção de ferro intravenoso).

2.3.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• N18 – Insuficiência renal crônica;• D63 – Anemia em doenças crônicas classificadas em outra parte.

2.3.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos no protocolo de tratamento todos os pacientes que

apresentarem (cumulativamente) os itens abaixo54 :

a) paciente de qualquer idade portador de insuficiência renal crônica;b) paciente portador de anemia, caracterizada por hemoglobina

abaixo de 11 g/dl ou hematócrito inferior a 33%;c) paciente com adequados estoques de ferro;d) ausência de outras causas de anemia, como, por exemplo:

sangramento, hemólise, anemia perniciosa ou hemoglobinopatias.

2.3.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃOOs diversos fabricantes recomendam evitar o uso da medicação

nas seguintes condições:

a) pacientes portadores de hipertensão arterial sistêmica, enquan-to estiver descontrolada: PA>140/90 mmHg a despeito de tratamentoregular com 3 drogas incluindo diurético;

b) pacientes com hipersensibilidade à albumina humana ou a pro-dutos derivados de células de mamíferos.

2.3.5 SITUAÇÕES ESPECIAISRecomenda-se cuidados especiais em:• gravidez;

54 Drug Facts and Comparisons 2000. 54ed. St.Louis. Facts and Comparisons, 2000.Diretrizes da Sociedade Brasileira de Nefrologia para a condução da anemia na insuficiênciarenal crônica. J Bras Nefrol 2000;22 (supl 5):1-48.NKF-DOQI clinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure.National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes Quality Initiative. Am J Kidney Dis1997;30(suppl 3).Hutchison TA & Shaban DR (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc., GreenwoodVillage Colorado (vol 105 [2000]).USP DI 2000 – Information for Health Care Proffessional. 20ed. Englewood. Micromedex Inc.2000. v.1.

Page 37: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

36 – Elementos de Direito da Saúde

• porfiria;• hipertensão arterial sistêmica controlada;• história de epilepsia e convulsões;• doença cardíaca;• história de tromboembolismo arterial ou venoso;• paciente com diagnóstico de neoplasia.

2.3.6 AVALIAÇÃO E REPOSIÇÃO DOS ESTOQUES DE FERROA maioria dos pacientes necessitará suplementação de ferro para

manter a ferritina sérica e a saturação de transferrina em níveis adequa-dos para efetiva eritropoiese estimulada pelo tratamento comeritropoetina. (Ver protocolo de reposição de ferro intravenoso).

Os exames indispensáveis, que deverão ser executados antes edurante o tratamento a cada 3 meses (exceto hematócrito e hemoglobinaque deverão ser mensais), são:

• saturação da transferrina (calculada pela razão entre ferro séricoe capacidade total de ligação do ferro multiplicada por 100): deve serigual ou superior a 20%;

• ferritina sérica: deve estar em pelo menos 100 ng/ml;• hemograma completo e contagem de plaquetas.

2.3.7 TRATAMENTO2.3.7.1 Objetivo do Tratamento• Manter a hemoglobina entre 11g/dl e 12 g/dl ou hematócrito

entre 33% e 36%.

2.3.7.2 Via de AdministraçãoA melhor relação custo-benefício é obtida com a via subcutânea

que permite uma economia de 30% a 50%. Utilizar a via subcutâneasempre que possível. Em casos de crianças ou adultos em que a dor nolocal da administração tornar-se um fator limitante, recomenda-se:

• aumentar o intervalo das administrações para 1 vez/semana;• alterar o local de administração;• substituir o tampão do medicamento de citrato para fosfato e/ou

administrar eritropoetina beta em lugar da alfa55 .

55 Bommer J, Ritz E, Weinreich T, Bommer G, Ziegler T. Subcutaneous erythropoietin. Lancet1988;2:406.Kaufman JS, Reda DJ, Fye CL, Goldfarb DS, Henderson WG, Kleinma JG, et al.Subcutaneous compared with intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis. N EnglJ Med 1998;339:578-83.

Page 38: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 37

2.3.7.3 DosesPara pacientes com insuficiência renal crônica a dose de eritropoetina

varia de 50U/kg a 300 U/kg, por via subcutânea, dividida em 2 a 3aplicações semanais. Não existem evidências de que doses maiores se-jam mais eficazes.

Deve-se iniciar com 80 U/kg a 100 U/kg 2 a 3 doses/semana. Adose de manutenção deve ser individualizada.

Nos pacientes que realizam diálise peritoneal (CAPD, APD ou DPI)ou que estão ainda em tratamento conservador da IRC, pode-se usar aauto-administração subcutânea 1 a 3 vezes por semana.

2.3.7.4 Critérios para Modificação de Doses• monitorizar a hemoglobina ou o hematócrito a cada 2 semanas

quando em acerto ou após qualquer mudança de dose, até estabilização,e após, a intervalos regulares de 4 semanas;

• aumentar a dose em 50% se a hemoglobina não aumentar em 2 g/dlou o hematócrito não aumentar em 5 a 6 pontos em 8 semanas e a hemoglobinacontinuar inferior a 11 g/dl ou o hematócrito continuar abaixo de 30%;

• reduzir a dose em 25% a 50% se a hemoglobina se aproximar de 12g/dl ou o hematócrito se aproximar de 36% ou se a hemoglobina aumentarmais de 1,5 g/dl ou o hematócrito aumentar mais de 4 pontos em qualquerperíodo de 2 semanas. Reduzir as doses em 25% se hemoglobina for igualou superior a 12 g/dl ou o hematócrito for igual ou superior a 36%;

• suspender temporariamente a eritropoetina se a hemoglobina forigual ou superior a 13 g/dl ou o hematócrito igual ou superior a 40%.

A dose total semanal pode ser reduzida de 23% a 52% quando seutiliza a via subcutânea em lugar da via intravenosa. A lenta absorçãosubcutânea parece ser responsável por este efeito.

As doses subcutâneas requeridas para manter a hemoglobina en-tre 9,4 a 10,7 g/dl variaram de 2.800 a 6.720 unidades por semanacomparadas com 8.350 a 20.300 unidades por semana quando os mes-mos pacientes recebiam a administração intravenosa56 .

56 USP DI 2000 – Information for Health Care Proffessional. 20ed. Englewood. Micromedex Inc.2000. v.1.Bommer J, Ritz E, Weinreich T, Bommer G, Ziegler T. Subcutaneous erythropoietin. Lancet1988;2:406.Kaufman JS, Reda DJ, Fye CL, Goldfarb DS, Henderson WG, Kleinma JG, et al.Subcutaneous compared with intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis. N EnglJ Med 1998;339:578-83.Zachee P: Controversies in selection of epoetin dosages. Drugs 1995;49:536.

Page 39: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

38 – Elementos de Direito da Saúde

2.3.7.5 Resposta Inadequada ou ResistênciaCaracterizada pela incapacidade de se atingir o objetivo do trata-

mento (hemoglobina entre 11 g/dl e 12 g/dl ou hematócrito entre 33% e36%) a despeito de dose adequada de eritropoetina (300 U/Kg 2 ou 3x,por via subcutânea, por pelo menos 4 a 6 semanas) em paciente comadequadas reservas de ferro.

Pacientes com resposta inadequada devem ser avaliados para asseguintes possibilidades:

• deficiência absoluta ou funcional de ferro;• doença infecciosa, inflamatória ou maligna (mieloma múltiplo,

por exemplo);• perda sangüínea (aguda ou crônica);• doença hematológica associada como talassemia,

hemoglobinopatias, anemia refratária ou outra doençamielodisplásica;

• deficiência de vitamina B12 ou de folato;• hemólise;• intoxicação por alumínio;• hiperparatireoidismo secundário;• desnutrição importante;• diálise inadequada.

OBS: Na ausência de uma causa para a resposta inadequada àação da eritropoetina, sugerem-se consulta hematológica e biópsia demedula óssea.

2.3.8 BENEFÍCIOS ESPERADOS COM O TRATAMENTO• Redução do número de transfusões sangüíneas;• Melhora sintomática e da qualidade de vida;• Redução da morbimortalidade;• Melhora das funções neurológicas, endócrinológicas, cardíaca e

imunológica;• Prevenção e melhora da hipertrofia ventricular esquerda;• Diminuição do número de hospitalizações;• Melhora das funções cognitivas e da capacidade funcional.

2.3.9 RISCOS E CUIDADOS ESPECIAISAproximadamente 80% dos pacientes com IRC têm história de hi-

pertensão arterial sistêmica. Durante a fase de aumento da hemoglobina

Page 40: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 39

ou do hematócrito, 25% dos portadores de IRC em hemodiálise podemrequerer início ou aumento de dose de anti-hipertensivos. Encefalopatiae convulsões foram relatadas em pacientes com IRC em tratamento comeritropoetina. Em vista deste quadro, recomenda-se:

• manter controle rigoroso da pressão arterial;• insistir na adesão do paciente ao tratamento anti-hipertensivo;• não ultrapassar hemoglobina de 12g/dl ou hematócrito de 36% em

portadores de doença isquêmica do coração ou insuficiência cardíaca congestiva;• monitorizar sintomas neurológicos especialmente convulsões; na

literatura ainda não há consenso sobre a relação entre aumento rápidodo hematócrito e convulsões, sendo esta a razão para reduzir a dosetoda vez que a hemoglobina aumentar mais de 1,5 g/dl ou o hematócritoaumentar 4 ou mais pontos em qualquer período de 2 semanas;

• alertar sobre a possibilidade de neoplasias uma vez que aeritropoetina atua como fator de crescimento em qualquer tipo de tumor,especialmente nos do tecido mielóide;

• considerar a ocorrência de trombose já que pacientes com IRCem tratamento crônico com eritropoetina poderão necessitar de aumen-to de doses de heparina na hemodiálise.

2.3.10 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso domedicamento preconizado neste Protocolo, o que deverá ser formalizadopor meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.4 ANEMIA EM PACIENTES PORTADORES DE INSUFICIÊNCIARENAL CRÔNICA

Portaria SAS/MS nº 437, de 08 de outubro de 2001.

Medicamento indicado: Sacarato de Hidróxido de Ferro III

A deficiência absoluta ou funcional de ferro desempenha um papelimportante na gênese e manutenção da anemia na insuficiência renalcrônica57 . Além disso, é a causa mais comum de resposta inadequada ao

57 Thome FS. Tratamento da ferroprivação.J Bras Nefrol 2000;22 (supl 5):17-24.

Page 41: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

40 – Elementos de Direito da Saúde

tratamento com eritropoetina. Não existem dúvidas na literatura quantoà necessidade de reposição de ferro. Infelizmente sua administração pelavia oral é freqüentemente insuficiente e não se consegue repor as perdasestimadas em 1 a 4 litros de sangue (0,5 a 2 g de ferro) por ano nospacientes em hemodiálise58 . As divergências referem-se às doses e aosparâmetros de acompanhamento a longo prazo59 . A abordagem maisadequada parece ser a utilização de ferro em todos os pacientes quepreencham os critérios de utilização de eritropoetina. Neles o uso deferro intravenoso é útil não só para repor ou manter os estoques comotambém para otimizar o uso da eritropoetina60 .

2.4.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• N18 – Insuficiência renal crônica;• D63 – Anemia em doenças crônicas classificadas em outra parte.

2.4.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos neste protocolo de tratamento todos os pacientes

que preencherem os requisitos abaixo:

a) ser portador de insuficiência renal crônica, independemente da idade;b) ser portador de anemia, caracterizada por hemoglobina inferior

a 11 g/dl ou hematócrito inferior a 33%.

58 Ahsan N. Intravenous infusion of total dose iron is superior to oral iron in treatment of ane-mia in peritoneal dialysis patients: a single center comparative study. J Am Soc Nephrol1998;9:664-68.Bailie GR, Johnson CA, Mason NA.Parenteral iron use in the management of anemia in end-stage renal disease patients. Am J Kidney Dis 2000;35:1-12.

59 Diretrizes da Sociedade Brasileira de Nefrologia para a condução da anemia na insufici-ência renal crônica. J Bras Nefrol 2000; 22 (supl 5):1-48.

60 Park L, Uhthoff T, Tierney M, Nadler S. Effect of an intravenous iron dextran regimen oniron stores, hemoglobin, and erythropoietin requirements in hemodialysis patients. Am JKidney Dis 1998; 31:835-40.European Survey on Anaemia Management (ESAM). Nephrol Dial Transpl 2000;15 (suppl4):57-63.Besarab A, Amin N, Ahsan M, Vogel SE, Zasuwa G, Frinak S, Zazra JJ, Anandan JV.Optimization of epoetin therapy with intravenous iron therapy in hemodialysis patients. J AmSoc Nephrol 2000;11:530-38.NKF-DOQI clinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure.National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes Quality Initiative. Am J Kidney Dis1997;30(suppl 3).

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Elementos de Direito da Saúde – 41

Obs: O uso de eritropoetina é um critério que isoladamente já indi-ca o tratamento com ferro, ressalvados os critérios de exclusão abaixo.

2.4.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃOConstituem critérios de exclusão:• hemocromatose;• hemossiderose;• anemia hemolítica;• hipersensibilidade ao produto ou a qualquer um de seus compo-

nentes;• ferritina sérica acima de 800 ng/ml ou saturação da transferrina

superior a 50%.

2.4.4 SITUAÇÕES ESPECIAIS• Pacientes em tratamento conservador ou em programa de diálise

peritoneal podem se beneficiar do uso de ferro por via oral comosuplementação. Caso não apresentem tolerância gastrointestinal, ade-são ao tratamento prescrito ou a reposição via oral de ferro seja ineficiente,recomenda-se reposição de ferro parenteral.

• Recomenda-se cuidados especiais em conhecida anafilaxia a ou-tros produtos semelhantes, infecção ativa ou suspeita de processo infec-cioso ou insuficiência hepática;

• O medicamento é classificado na categoria C do U.S. Food andDrug Administration (FDA).

Significa que o risco para o bebê não pode ser descartado, mas umbenefício potencial pode ser maior que os riscos. Na gravidez, é recomen-dada uma dose de 25 mg por semana de sacarato de hidróxido de ferro IIIintravenoso. O fabricante não recomenda seu uso no primeiro trimestre.

2.4.5 TRATAMENTO E DOSES2.4.5.1 Objetivos do Tratamento• Manter a hemoglobina entre 11g/dl e 12 g/dl ou o hematócrito

entre 33% e 36%;• Manter o nível de ferritina sérica entre 100 e 800 ng/ml;• Manter a saturação da transferrina entre 20% e 50%;• Otimizar o efeito da eritropoetina: existem evidências na literatu-

ra de que manter os níveis de ferritina sérica acima de 200 ng/ml e dasaturação da transferrina acima de 30% reduz a dose de eritropoetinanecessária para manter o hematócrito nos níveis alvos.

Page 43: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

42 – Elementos de Direito da Saúde

2.4.5.2 FármacoO sacarato de hidróxido de ferro III para uso intravenoso apresen-

ta-se em ampolas de 5 ml contendo 100 mg de ferro III (20 mg/ml).Deve ser diluído em 100 ml de solução fisiológica (o fabricante recomen-da diluir cada 1 ml do sacarato hidróxido de ferro III em 20 ml de soluçãosalina) e infundido em no mínimo 15 minutos.

2.4.5.3 Esquema de Administração2.4.5.3.1 Dose-testeSempre que se iniciar tratamento com ferro intravenoso realizar

uma dose teste antes da primeira administração, que consiste em diluir25 mg (de ferro elementar) em 100 ml de solução salina e administrarpor via intravenosa em 15 minutos no mínimo, de preferência em ambi-ente hospitalar. Deve-se aguardar 15 minutos antes de administrar orestante da primeira dose ou repor as doses necessárias nos diassubseqüentes, caso não ocorram reações adversas, como cefaléia, náu-seas, vômitos, parestesias, distúrbios gastrointestinais, dores muscula-res, febre, hipotensão, urticária, rubor e reação anafilática61 .

2.4.5.3.2 Dose de ataqueIndicada quando o nível de ferritina sérica for inferior a 100 ng/ml

ou a saturação da transferrina for menos de 20%. Administrar 1.000 mgdivididos em 10 sessões de hemodiálises ou em 10 dias diferentes (2 ou3 vezes por semana) nos pacientes em programa de diálise peritoneal ouem tratamento conservador. Não administrar doses superiores a 400 mga cada vez62 .

2.4.5.3.3 Dose de ManutençãoIndicada para manter os estoques adequados de ferro em pacien-

tes com níveis de ferritina sérica acima de 100 ng/ml e saturação da

61 Drug Facts and Comparisons 2000. 54ed. St.Louis. Facts and Comparisons, 2000.Hutchison TA & Shaban DR (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,GreenwoodVillage Colorado (vol 105[2000]).USP DI 2000 – Information for Health Care Proffessional. 20ed. Englewood. MicromedexInc.2000. v.1

62 Drug Facts and Comparisons 2000. 54ed. St.Louis. Facts and Comparisons, 2000.Hutchison TA & Shaban DR (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,GreenwoodVillage Colorado (vol 105 [2000]).USP DI 2000 – Information for Health Care Proffessional. 20ed. Englewood. MicromedexInc.2000. v.1.

Page 44: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 43

transferrina superior a 20%. Administrar 100 mg de ferro por viaintravenosa a cada 15 dias em administração única.

2.4.5.4 Critérios de Suspensão do TratamentoSuspender temporariamente a administração de ferro intravenoso

quando a saturação da transferrina for maior do que 50% e/ou a ferritinasérica for maior do que 800 ng/ml. Após retorno dos valores de ferritinasérica para menos que 500 ng/ml e/ou da saturação da transferrina paramenos do que 50% recomenda-se reiniciar a administração do ferro com50% da dose anterior63 .

2.4.6 MONITORIZAÇÃO LABORATORIALFerritina sérica e saturação da transferrina (calculada pela razão

entre ferro sérico e capacidade total de ligação do ferro multiplicada por100) devem ser dosadas tanto no início do tratamento com ferrointravenoso como quando iniciar eritropoetina. Podem-se repetir men-salmente enquanto não se atinge o alvo de hemoglobina entre 11 e 12 g/dl ou de hematócrito entre 33% e 36%.As dosagens subseqüentes daferritina sérica e da saturação da transferrina são trimestrais. Deve-sesuspender a administração de ferro intravenoso por 7 a 10 dias antes darealização dos exames.

2.4.7 BENEFÍCIOS ESPERADOS COM O TRATAMENTO• Melhora da anemia;• Melhora da capacidade funcional e da qualidade de vida;• Redução da morbimortalidade na IRC;• Otimização da dose de eritropoetina.

2.4.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso domedicamento preconizado neste Protocolo, o que deverá ser formalizadopor meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

63 Drug Facts and Comparisons 2000. 54ed. St.Louis. Facts and Comparisons, 2000.Hutchison TA & Shaban DR (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,GreenwoodVillage Colorado (vol 105 [2000]).USP DI 2000 – Information for Health Care Proffessional. 20ed. Englewood. MicromedexInc.2000. v.1.

Page 45: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

44 – Elementos de Direito da Saúde

2.5 ARTRITE REUMATÓIDE

Portaria SAS/MS nº 865, de 05 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Antiinflamatórios Não-Esteroidais,Prednisona, Antimaláricos, Sulfasalazina, Metotrexato, Azatioprina,Leflunomida, Ciclosporina, Inflixmab.

Artrite reumatóide é uma desordem auto-imune, de etiologia des-conhecida, caracterizada por poliartrite periférica, simétrica, que leva adeformidade e destruição das articulações devido à erosão da cartilageme do osso64 . Quando apresenta envolvimento multissistêmico, a morbidadee a gravidade da doença são maiores. A maioria dos pacientes apresentaum curso clínico flutuante, com períodos de melhora e exacerbação dossintomas articulares.

A prevalência estimada é de 1%65 , com incidência de 36:100.000em mulheres e de 14:100.000 em homens66 .

A atividade da doença leva em consideração 4 fatores básicos67 :

• avaliação dos sintomas e estado funcional: graduação da dor ar-ticular, rigidez matinal e severidade da fadiga;

• avaliação do envolvimento articular e manifestações extra-articu-lares: as articulações devem ser avaliadas quanto ao edema, dolorimento,perda de movimento e deformidade. Manifestações extra-articulares, in-cluindo manifestações sistêmicas como febre, anorexia, náuseas e perdade peso, devem ser investigadas;

64 Lipski PE. Rheumatoid arthitis. In. Harrison´s Principles of Internal Medicine. Internationaledition, 14th ed., 1998.

65 Lipski PE. Rheumatoid arthitis. In. Harrison´s Principles of Internal Medicine. Internationaledition, 14th ed., 1998.ACR Clinical Guidelines Commettee. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis.Arthitis & Rheumatism 2002; 46:328-46.

66 Symmons DP, Barrett EM, Bankhead CR, Scott DG, Silman AJ. The incidence ofrheumatoid arthritis in the United Kingdon: results from the Norfolk Arthritis Register. Br JRheumatol 1994;33:735-39.

67 Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, et al. AmericanCollege of Rheumatology Preliminary definition of inprovement in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum 1995;38:727-35.

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Elementos de Direito da Saúde – 45

• marcadores laboratoriais: proteína C reativa e velocidade deeritrossedimentação (reatores de fase aguda) são marcadores inespecíficosque refletem grau de inflamação sinovial;

• estudos radiológicos: acompanhamento com radiografias após 6a 12 meses de tratamento e sua comparação com as basais podem indi-car atividade da doença (desenvolvimento ou piora de osteopenia e/ouerosões articulares e redução do espaço articular são indicativos deatividade da doença). Quanto à severidade da doença, a artrite reumatóidecostuma ser dividida em:

• leve: paciente apresenta artralgias, em pelo menos 3 articula-ções com sinais de inflamação, nenhuma doença extra-articular, fatorreumatóide costumeiramente negativo, elevação dos reatores de faseaguda e nenhuma evidência de erosão ou perda de cartilagem ao estudoradiográfico;

• moderada: paciente com 6 a 20 articulações acometidas,comumente a doença é restrita a articulações, elevação de reatores defase aguda, positividade do fator reumatóide, evidência de inflamação aoestudo radiográfico;

• grave: mais de 20 articulações persistentemente acometidas, ele-vação dos reatores de fase aguda, anemia de doença crônica,hipoalbuminemia, fator reumatóide positivo, estudos radiográficos de-monstrando erosões e perda de cartilagem e doença extra-articular.

2.5.1 CLASSIFICAÇÃO CID10• M05.- Artrite reumatóide soro-positiva• M06.- Outras artrites reumatóides

2.5.2 DIAGNÓSTICOO diagnóstico depende da associação de uma série de sintomas e

sinais característicos, dados laboratoriais e achados radiológicos68 .

2.5.2.1 Critérios diagnósticos de artrite reumatóide2.5.2.1.1 Orientação para Classificaçãoa) quatro dos sete critérios são necessários para classificar um

paciente como tendo artrite reumatóide;

68 Lipski PE. Rheumatoid arthitis. In. Harrison´s Principles of Internal Medicine. Internationaledition, 14th ed., 1998.

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46 – Elementos de Direito da Saúde

b) pacientes com dois ou três critérios não são excluídos da possi-bilidade do futuro desenvolvimento da doença, não sendo consideradospara inclusão neste protocolo.

2.5.2.1.2 Critérios *a) rigidez matinal: rigidez articular e periarticular durando pelo

menos 1 hora antes de máxima melhora;b) artrite em 3 ou mais áreas: pelo menos 3 áreas articulares com

edema de partes moles ou derrame articular;c) artrite de articulações das mãos (interfalangianas proximais ou

metacarpofalangianas) ou punhos;d) artrite simétrica: comprometimento simultâneo bilateral;e) nódulos reumatóides: nódulos subcutâneos sobre proeminên-

cias ósseas, superfície extensora ou região justarticular;f) fator reumatóide sérico;g) alterações radiológicas: erosões localizadas ou osteopenia

justarticular em radiografias de mãos e punhos.

* Critérios: “a” até “d” devem estar presentes por, pelo menos, 6semanas. O médico deve ter observado os critérios “b” até “e”.

2.5.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO NO PROTOCOLO DE TRATA-MENTO

Para inclusão no Protocolo de Tratamento o paciente deve preen-cher os critérios diagnósticos relacionados no item “Diagnóstico”. Radio-grafia de mãos e punhos e fator reumatóide são necessários caso o pa-ciente não apresente os quatro critérios clínicos descritos acima. VSG eproteína C reativa são necessários para acompanhamento da respostaterapêutica.

2.5.4 TRATAMENTOO manejo do paciente varia de acordo com o estágio da doença,

sua atividade e severidade, devendo-se ser mais agressivo no tratamen-to quanto mais agressiva for a doença69 . Medidas não- farmacológicas

69 Lipski PE. Rheumatoid arthitis. In. Harrison´s Principles of Internal Medicine. Internationaledition, 14th ed., 1998.ACR Clinical Guidelines Commettee. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis.Arthitis & Rheumatism 2002; 46:328-46.National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of etanercept and infliximabfor the treatment of rheumatoid arthritis. www.nice.org.uk em junho de 2002.

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Elementos de Direito da Saúde – 47

são de extrema importância, principalmente a educação do paciente emrelação a sua doença.

Para casos leves, o uso de antiinflamatórios não-esteróides pode ser feitoinicialmente de forma isolada. É aconselhável, entretanto, o uso de drogasmodificadoras do curso da doença (DMCD) desde o momento do diagnóstico.

Para casos refratários, o uso de corticosteróides em baixa dose(correspondente a 2,5-10mg de prednisona) pode ser benéfico70 .

Em casos avançados em que o componente álgico é importante, ouso de analgésicos simples e/ou antidepressivos tricíclicos pode trazeralívio. O uso de opióides pode se fazer necessário em alguns pacientes71 .

Estudos sobre o uso de drogas modificadores do curso da doença sãoabundantes. Uma revisão sistemática que avaliou o uso de hidroxicloroquinaobservou que ela foi capaz de melhorar, em relação ao placebo, o númerode articulações edemaciadas e sensíveis, o escore de dor, a avaliação globalpelo paciente e pelo médico e a velocidade de eritrossedimentação72 .

Duas revisões sistemáticas de ensaios clínicos randomizados e umensaio clínico subseqüente73 observaram que a sulfasalazina é mais efetiva

70 Gotzsche PC, Johansen HK. Short-term low-dose corticosteroids vs placebo andnonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis (Cochrane Review). In: TheCochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.Criswell LA, Saag KG, Sems KM, Welch V, Shea B, Wells G, Suarez-Almazor, ME. Moderate-term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis (Cochrane Review). In: The CochraneLibrary, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.Gotzsche PC, Johansen HK. Meta-analysis of short-term low-dose prednisolone versusplacebo and non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis. BMJ1998;316:811-18.Kirwan JR. Arthritis and rheumatism concil low dose glucocorticoid study group: the effect ofglucocorticoids on joint destruction in rraa. N Engl J Med 1995;333:142-46.Hickling P, Jacoby RK, Kirwan JR. Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn inearly rraa. Br J Rheumatol 1998;37:930-36.

71 National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of etanercept and infliximabfor the treatment of rheumatoid arthritis. www.nice.org.uk em junho de 2002.

72 Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Homik J, Wells G, Tugwell P. Antimalarials forrheumatoid arthritis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford:Update Software.

73 Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P. Sulfasalazine for rheumatoidarthritis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: UpdateSoftware.Weinblatt ME, Reda D, Henderson W, Giobbie-Hurder A, Williams D, Diani A, Docsa S.Ssulfasalazine treatment for rheumatoid arthritis: a metaanalysis of 15 randomized trials. JRheumatol 1999;26:2123-30.Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Larsen A, et al. Efficacy and safety ofleflunomide compared to placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentre trial. Lancet 1999; 353:259-66.

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48 – Elementos de Direito da Saúde

do que o placebo em reduzir a atividade da doença e a inflamação articu-lar, o escore de dor e a impressão clínica global.

Metotrexato foi comparado com placebo em uma metanálise queincluiu 5 ensaios clínicos randomizados e 161 pacientes. Benefício foidemonstrado para edema e sensibilidade das articulações, escore de dor,avaliação global pelo paciente e pelo médico e estado funcional74 . Estu-dos observacionais75 referem ser o metotrexato a mais bem tolerada dasDMCD.

Leflunomida é uma droga relativamente nova que tem demonstra-do benefício no tratamento da artrite reumatóide. Em uma metanálise76 ,demonstrou melhorar a qualidade de vida e reduzir a progressão radioló-gica em relação ao placebo.

Azatioprina teve seu benefício associado à diminuição do escore dearticulações edemaciadas em uma análise77 . Seu perfil de efeitos adver-sos a coloca como uma alternativa quando da não-resposta a outrasDMCD.

Benefício sobre estado funcional, sobre o número de articulaçõesedemaciadas e doloridas e sobre redução da progressão radiológica foidemonstrado pela ciclosporina78 . A toxicidade, entretanto, limita sua uti-lização para pacientes com doença não-responsiva a outras DMCD.

74 Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P. Methotrexate for rheumatoidarthritis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.

75 Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Termination of slow acting anti-rheumatic therapy inrheumatoid arthritis: a 14 year prospective evaluation of 1017 starts. J Rheumatol 1990;17:994-1002.Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Long-term drug therapy for rheumatoid arthritis in sevenrheumatology private practices: II. Second line drugs and prednisone. J Rheumatol1992;19:1885-94.Fries JF, Williams CA, Ramey D, Bloch DA. The relative toxicity of disease-modifyingantirheumatic drugs. Arthritis Rheum 1993;36:297-306.Suarez-Almazor ME, Soskoine CL, Saunders LD, Russell AS. Use of a second-line drugs inthe treatment of rheumatoid arthritis in Edmonton, Alberta: patterns of prescription and long-term effectiveness. J Rheumatol 1995;22:836-43.

76 Hewitson PJ, DeBroe S, McBride A, Milne R. Leflunomide and rheumatoid arthritis: asystematic review of effectiveness, safety and cost implications. J Clin Pharm Ther 2000;25:295-302.

77 Suarez-Almazor ME, Spooner C, Belseck E. Azathioprine for rheumatoid arthritis(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.

78 Wells G, Haguenauer D, Shea B, Suarez-Almazor ME, Welch VA, Tugwell R. Cyclosporinfor Rheumatoid Arthritis. In: The Cochrane Library, Issue 1, 2000. Oxford: Update Software.

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Elementos de Direito da Saúde – 49

Ensaios clínicos e metanálises comparando as diversas DMCD en-tre elas não demonstraram superioridade significativa de nenhuma de-las79 . A toxicidade das drogas, aliada à sua experiência de uso, norteia aescolha, fazendo com que a hidroxicloroquina, a sulfasalazina e ometotrexato sejam os medicamentos que detêm a melhor relação risco-benefício, sendo assim as preferidas.

2.5.4.1 Orientações geraisOs pacientes portadores de artrite reumatóide deverão ser orienta-

dos a:• participar de grupos de apoio a pacientes artríticos, principal-

mente aqueles reconhecidos pelo Ministério da Saúde;• participar de programa de proteção articular orientado por

terapeuta ocupacional e/ou fisioterapeuta;• realizar exercícios para preservação de tônus muscular e manu-

tenção da amplitude e função articular, no período intercrises, orientadospor fisioterapeuta e/ou educador físico;

• manter repouso articular durante as crises e aplicar gelo.

2.5.4.2 Fármacos2.5.4.2.1 Antiinflamatórios não-esteroidais (AINE)Não existe diferença de eficácia antiinflamatória entre os AINEs

atualmente disponíveis. Os inibidores mais seletivos da cicloxigenase 2

79 Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Larsen A, et al. Efficacy and safetyof leflunomide compared to placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicentre trial. Lancet 1999; 353:259-66.Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. The comparative efficacy and toxicity of second-linedrugs in rheumatoid arthritis: results of two meta-analysis. Arthritis Rheum 1990; 33:1449-61.Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Use of short-term efficacy/toxicity trade-offs to selectsecond-line drugs in rheumatoid arthritis: a meta-analysis of published clinical trials. ArthritisRheum 1992; 35:1117-25.Gotzsche PC, Podenphant J, Olesen M, Haiberg P. Meta-analysis of second-line drugs:sample size bias and uncertain benefit. J Clin Epidemiol 1992; 45:587-94.Suarez-Almazor ME, Belseck E, Wells G, Shea B, Tugwell R. Meta-analysis of placebocontrolled trials of diseasemodifying antirheumatic drugs (DMARD) for the treatment ofrheumatoid arthritis (RA). Arthritis Rheum 1998; 41:S153.Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G, et al. Treatment ofrheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch InternMed 1999;159:2542-50.Drosos AA, Voulgari PV, Papadopoulus IA, Politi EN, Georgiou PE. Cyclosporin A in thetreatment of early rheumatoid arthritis. A prospective randomized 24-month study. Clin ExpRheumatol 1998; 16:695-701.

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50 – Elementos de Direito da Saúde

(COX-2) estão associados a uma menor incidência de efeitos adversosgastrointestinais quando comparados com AINEs não-seletivos80 . Entre-tanto, este benefício é perdido quando os pacientes fazem uso de baixasdoses de ácido acetilsalicílico81 .

Redução significativa das taxas de complicações gastrointestinaisassociadas aos AINEs nãoseletivos são conseguidas com a associação dedrogas protetoras gástricas (inibidores da bomba de prótons e antago-nistas H2)82 .

O uso de inibidores seletivos da COX-2 parece estar associado aum aumento na incidência de fenômenos oclusivos vasculares, tais comoinfarto do miocárdio, em observação a ser explorada por estudos especí-ficos e no momento sem conclusões definitivas na literatura médica83 .

Desta forma, para pacientes que não sejam portadores decardiopatia isquêmica, que não estejam fazendo uso de ácido acetilsalicílicoe que apresentem alto risco para o desenvolvimento de complicaçõesgastrointestinais (como história prévia de úlcera gastroduodenal docu-mentada, hemorragia digestiva ou perfuração gastroduodenal) pode-seutilizar inibidores da COX-2.

2.5.4.2.2 AntimaláricosDose: inicia-se com hidroxicloroquina: 400 mg/dia; difosfato de

cloroquina: 250 mg/dia, até efeito máximo (usualmente 8-12 semanas).Após, a dose pode ser reduzida pela metade.

Contra-indicação: para pacientes que apresentem alteraçõesretinianas e de campo visual atribuídas a cloroquinas. A incidência dedepósitos retinianos é bem menor com o uso da hidroxicloroquina.

80 Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparison ofupper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. NEngl J Med 2000; 343:1520-08.Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinaltoxicity with celecoxib vc nonsteroidal antiinflamatory drugs for osteoarthritis and rheumatoidarthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284:1247-55.

81 Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, et al. Gastrointestinaltoxicity with celecoxib vc nonsteroidal antiinflamatory drugs for osteoarthritis and rheumatoidarthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. JAMA 2000; 284:1247-55.

82 Roston A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dube C, McGowan J. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002.Oxford: Uptodate Software.

83 Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al. Comparisonof upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoidarthritis. N Engl J Med 2000; 343:1520-08.

Page 52: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 51

Monitorização: o efeito máximo pode levar de 3 a 6 meses; devemser realizados exames oftalmológicos no início do tratamento e a cada 6meses, além de contagem de células brancas. Depósitos na córnea nãoconstituem contra-indicação à manutenção do tratamento, já que so-frem reabsorção espontânea mesmo na vigência do uso de antimaláricos.Estas drogas não são hepatotóxicas.

2.5.4.2.3 SulfasalazinaDose: inicia-se com 0,5 a 1 g/dia aumentando 0,5 g semanalmente

até 1 g 3 a 4 vezes ao dia. Depois de alcançado o efeito, em geral após 2a 3 meses de uso continuado, a dose pode ser reduzida para 2 g/dia emdoses divididas para a manutenção.

Contra-indicação: para pacientes com história de hipersensibilidadea sulfas, salicilatos ou a qualquer componente da fórmula da sulfasalazina,portadores de porfiria, obstrução de aparelho digestório ou geniturinário.

Monitorização: o efeito costuma ser alcançado em 1 a 2 meses.Deve haver monitoramento de hemograma (risco de leucopenia eagranulocitose) e provas hepáticas a cada 2 semanas nos primeiros 3meses, mensal nos 3 meses subseqüentes e a cada 3 meses após84 .Monitorizar exame de urina pelo risco de formação de cálculos. Aumen-tar a ingesta hídrica. Eventualmente alcalinizar a urina com bicarbonatode sódio, 1 colher de sopa ao dia.

2.5.4.2.4 MetotrexatoDose: inicia-se com 7,5 mg/semana, podendo ser aumentada até 25

mg/semana se não houver resposta após 6-8 semanas de tratamento. Haven-do resposta, o intervalo de dose pode ser aumentado para cada 2 semanas.

Contra-indicação: para pacientes com insuficiência renal e/ou he-pática grave, em pacientes com supressão da medula óssea, em mulhe-res grávidas e em etilistas.

Monitorização: provas de lesão hepática (ALT, AST), leucograma econtagem de plaquetas devem ser realizados mensalmente. A administra-ção do metotrexato pode ser associada ao uso de ácido fólico (1-2 mg/dia)para minimizar efeitos adversos nos pacientes que os apresentarem85 .

84 Hickling P, Jacoby RK, Kirwan JR. Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn inearly rraa. Br J Rheumatol 1998; 37:930-36.

85 Ortiz Z, Shea B, Suarez Almazor M, Moher D, Wells G, Tugwell P. Folic acid and folinicacid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software.

Page 53: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

52 – Elementos de Direito da Saúde

2.5.4.2.5 AzatioprinaDose: inicia-se com 1 mg/kg/dia por 6-8 semanas aumentando 0,5

mg/kg a cada 4 semanas até resposta ou até 2,5 mg/kg/dia.Contra-indicação: para mulheres grávidas.Monitorização: leucograma, contagem de plaquetas, bilirrubinas e

fosfatase alcalina devem ser realizados.

2.5.4.2.6 LeflunomidaDose: inicia-se nos primeiros 3 dias de tratamento com 100mg ao

dia, por via oral. Após o 3º dia, 20mg ao dia. Alguns pacientes respondemde forma consistente à dose de 10 mg ao dia. A dose pode também serdiminuída para 10 mg ao dia para pacientes que não tolerem os 20 mg.

Contra-indicação: para mulheres grávidas.Monitorização: devem ser avaliadas as transaminases (ALT, AST)

antes do início do tratamento e mensalmente durante a fase inicial. Per-manecendo normais, pode haver aumento do intervalo da monitorização.

2.5.4.2.7 CiclosporinaDose: inicia-se com 2,5 mg/kg/dia, por via oral, divididos em 2

tomadas. A dose pode ser aumentada em 0,5-0,75 mg/kg/dia se nãohouver resposta adequada em 8 semanas de tratamento. Novo incre-mento da dose pode ser realizado na 12ª semana de tratamento, senecessário, com uma dose máxima de 4 mg/kg/dia. Não havendo res-posta até a 16ª semana deve ser considerada falha terapêutica.

Contra-indicação: para pacientes com alteração da função renal,hipertensão não controlada e malignidade.

Monitorização: devem ser avaliadas a pressão arterial sistêmica efunção renal (creatinina) no início do tratamento. Estas avaliações de-vem ser repetidas a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses de tratamen-to. Se houver o desenvolvimento de hipertensão, deve ser realizada re-dução de 25 a 50% da dose de ciclosporina. Persistindo hipertensão apósesta redução, o tratamento deve ser descontinuado.

2.5.4.2.8 InfliximabDose: inicia-se com 3 mg/kg administrados via intravenosa, segui-

da da mesma dose (3 mg/kg) na 2ª e 6ª semanas e, após, a cada 8semanas. Deve sempre ser utilizado conjuntamente com metotrexato86 .

86 National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of etanercept and infliximabfor the treatment of rheumatoid arthritis. www.nice.org.uk em junho de 2002.

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Elementos de Direito da Saúde – 53

Contra-indicação: para mulheres grávidas ou que estejam ama-mentando, em vigência de infecção ativa ou em pacientes com alto riscopara o desenvolvimento de infecções (úlcera crônica de membros inferi-ores, artrite séptica nos últimos 12 meses [ou indefinidamente se emprótese que não foi retirada], infecções pulmonares persistentes ou re-correntes, esclerose múltipla, tuberculose não adequadamente tratada),em pacientes com doenças malignas atuais ou passada (menos de 10anos).

Monitorização: acompanhar o surgimento de sinais de infecção,principalmente tuberculose.

2.5.4.3 Tratamento da artrite reumatóide leve87

2.5.4.3.1 Tratamento inicial• Uso de AINE• Analgésicos comuns (paracetamol) conforme necessidade• O uso de DMCD (antimaláricos ou sulfasalazina)

2.5.4.3.2 Sem controle após 4 semanas de tratamento• Troca de AINE• Uso de corticosteróides intra-articular se pauciarticular (poucas

articulações acometidas)

2.5.4.3.3 Sem controle após 3-5 semanas• Tratamento como AR moderada

2.5.4.4 Tratamento da artrite reumatóide moderada88

2.5.4.4.1 Tratamento inicial• Uso de AINE• Uso de DMCD (antimaláricos, sulfasalazina ou metotrexato)• Analgésicos comuns (paracetamol), conforme necessidade

2.5.4.4.2 Sem controle após 4 semanas de tratamento• Troca de AINE• Uso de corticosteróides intra-articular se pauciarticular

87 Harris ED, Schur PH, Maine RN. Treatment of active rheumatoid arthritis – I. In: UpToDate,Rose, BD (Ed), UpToDate, Wellesley, MA 2001.

88 Harris ED, Schur PH, Maine RN. Treatment of active rheumatoid arthritis – II. In:UpToDate, Rose, BD (Ed), UpToDate, Wellesley, MA 2001.

Page 55: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

54 – Elementos de Direito da Saúde

2.5.4.4.3 Sem controle após 3-5 semanas de tratamento• Associa-se prednisona 7,5 mg/dia enquanto se aguarda por efei-

to máximo das DMCDs, tentando reduzir a dose após controle clínico.

2.5.4.4.4 Sem controle após período de efeito máximo daDMCD

• Tratamento como AR grave

2.5.4.5 Tratamento da artrite reumatóide grave89

2.5.4.5.1 Tratamento inicial• Uso de AINE• Uso de DMCD (metotrexato)• Analgésicos comuns (paracetamol), conforme necessidade

2.5.4.5.2 Se o paciente está febril, ou apresenta deteriora-ção rápida apesar do tratamento

• Associa-se prednisona 5-20 mg/dia com redução da dose após 8-12 semanas, objetivando manter dose inferior a 10 mg/dia.

2.5.4.5.2 Não havendo resposta ao metotrexato em dosesadequadas ou havendo contra-indicação para seu uso

• Utiliza-se a associação de sulfasalazina e antimaláricos, ou• Azatioprina isoladamente, ou• Leflunomida isoladamente, ou• Ciclosporina isoladamente

2.5.4.5.3 Se não houver resposta a pelo menos dois esque-mas de tratamento anteriores

• Utilizam-se associações de DMCD- Metotrexato + antimaláricos, ou- Metotrexato + sulfasalazina, ou- Metotrexato + sulfasalazina + antimaláricos, ou- Metotrexato + ciclosporina, ou- Metotrexato + leflunomida

89 Harris ED, Schur PH, Maine RN. Treatment of active rheumatoid arthritis – II. In: UpToDate,Rose, BD (Ed), UpToDate, Wellesley, MA 2001.

Page 56: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 55

2.5.4.5.4 Se não houver resposta ao uso de pelo menos umadas associações do item anterior

• Utiliza-se infliximab associado a metotrexato.

2.5.4.6 Benefícios esperados• Alívio dos sintomas, diminuição de morbidade e de perda funcio-

nal.

2.5.4.7 Tempo de tratamento e critérios de interrupção detratamento

O tratamento com antiinflamatórios deve ser mantido enquanto seobservarem sinais inflamatórios e/ou o paciente apresentar dores articu-lares. O uso de DMCD deve ser mantido indefinidamente. Os antagonis-tas do Fator de Necrose Tumoral devem ser suspensos temporariamentefrente a gravidez e durante infecções graves. Devem ser suspensos inde-finidamente se ocorrerem efeitos adversos significativos (desenvolvimentode malignidade, toxicidade grave relacionada à droga) ou se não houverresposta clínica significativa em 3 meses de tratamento90 .

2.5.5 MONITORIZAÇÃOAlém da monitorização dos efeitos adversos dos medicamentos deve

ser realizada a monitorização da atividade da doença, conforme aborda-do na Introdução deste Protocolo.

2.5.6 COMITÊ DE ESPECIALISTASO Gestor Estadual poderá constituir um Comitê Estadual de Especi-

alistas para avaliação dos casos complicados em que a associação deduas ou mais DMCD estiverem indicadas ou o uso de antagonistas dofator de necrose tumoral for necessário.

2.5.7 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais benefícios e riscos deste tratamento, o que deveráser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento In-formado.

90 National Institute for Clinical Excellence. Guidance on the use of etanercept and infliximabfor the treatment of rheumatoid arthritis. www.nice.org.uk em junho de 2002.

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56 – Elementos de Direito da Saúde

2.6 ASMA GRAVE

Portaria SAS/MS nº 12, de 12 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Beclometasona, Budesonida, Fenoterol,Fornoterol, Salbutamol e Salmeterol

A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas inferio-res caracterizada pela hiper-responsividade das mesmas e pela limitaçãovariável ao fluxo aéreo, sendo geralmente reversível. Na sua etiopatogeniaestão envolvidos fatores genéticos (principalmente atopia), ambientais(alergenos) e desencadeantes, como infecções de vias aéreas superio-res, medicamentos, exercícios e refluxo gastroesofágico, entre outros.

Trata-se de uma doença muito comum, que afeta aproximadamen-te 7-10% da população. Segundo dados do International Study for Asthmaand Allergies in Childhood (ISAAC), a estimativa de prevalência no Brasilsitua-se em torno de 20%91 . A asma é responsável, em nosso país, poraproximadamente 350.000 internações hospitalares no SUS por ano92 .

Clinicamente ela se apresenta através de sintomas episódicos, prin-cipalmente dispnéia, sibilância, tosse seca e sensação de aperto torácico.Caracteristicamente, esses sintomas são reversíveis tanto espontanea-mente quanto após a administração de broncodilatadores. A alteração nafunção pulmonar pode ser detectada por espirometria que, além de con-firmar os achados obstrutivos compatíveis, pode quantificá-los.

O tratamento inclui medidas educacionais sobre a exposição aalergenos e outros desencadeantes específicos, fisioterapia respiratóriae terapia medicamentosa. Os objetivos terapêuticos básicos são: minimizaros sintomas que limitam as atividades diárias, prevenir crises recorren-tes, diminuir as visitas às emergências e as hospitalizações e manter afunção pulmonar o mais próximo possível do normal. Atualmente, reco-menda-se que o manejo dos pacientes deve ser baseado no grau degravidade da doença.

De acordo com a freqüência e a intensidade dos sintomas e com osparâmetros da função pulmonar, pode-se classificar a asma em: intermi-tente, persistente leve, persistente moderada, persistente grave.

91 The International study of asthma and allergy in childhood (ISSAC) steering committee.Worldwide variation in prevalence of asthma symptoms: The International study of asthma andallergy in Childhood (ISSAC). Eur Respir J 1998;12:315-35.

92 III Consenso Brasileiro no Manejo da Asma. J Pneumol; 2002;28 (Supl 1).

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Elementos de Direito da Saúde – 57

Estima-se que aproximadamente 60% dos casos de asma sejamintermitentes ou persistentes leve, 25-30% moderados e 5-10% graves,sendo que estes últimos são os responsáveis pela maior parte da morta-lidade associada à asma.

2.6.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• J45 Asma• J45.8 Asma mista• J45.9 Asma não especificada

2.6.2 DIAGNÓSTICODe acordo com os critérios estabelecidos pelo Expert Panel of the

National Asthma Education and Prevention Program of the National Heart,Lung and Blood Institute93 , respaldados pelo III Consenso Brasileiro deManejo da Asma de 20022, são classificados como graves os casos queapresentarem qualquer uma das condições indicadas na tabela abaixo.

2.6.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos os pacientes que apresentarem qualquer um dos

seguintes critérios:

a) sintomas de asma diários e contínuos;b) uso de broncodilatador de curta ação pelo menos 2 vezes por dia;c) espirometria com pico de fluxo expiratório (PFE) ou volume

expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) com menos de 60% doprevisto na fase pré-broncodilatador;

d) sintomas noturnos pelo menos 2 vezes por semana;e) acompanhamento em um centro de referência ou em unidades

com médicos capacitados para prestar assistência a pacientes asmáticos.

93 National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute. Guidelines for theDiagnosis and Management of Asthma, 1997.

Classificação dos casos de asma grave(III Consenso Brasileiro no Manejo de Asma – 2002)

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58 – Elementos de Direito da Saúde

2.6.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃOSerão excluídos os pacientes com pelo menos um dos seguintes

critérios:

a) tabagismo atual, exceto para os impossibilitados de abandonar ovício por retardo mental ou doença psiquiátrica grave;

b) predomínio de doença pulmonar obstrutiva crônica;c) discordância com os termos expostos no Consentimento Infor-

mado;d) qualquer contra-indicação ao uso dos medicamentos descritos.

2.6.5 TRATAMENTO2.6.5.1 FármacosOs pacientes classificados como asmáticos graves necessitam fazer

uso de um grupo de medicamentos associados para o controle da doen-ça. Os fármacos usados nas crises são os beta-agonistas de curta ação,e os de manutenção são corticóides inalatórios, corticóides sistêmicos ebeta-agonistas de longa ação.

O objetivo do tratamento é manter a doença sob controle com amínima dose possível das medicações e, assim, reduzir a possibilidadede efeitos adversos.

Os corticóides inalatórios são os agentes antiinflamatórios mais po-tentes disponíveis. Atuam nas fases crônica e aguda do processo infla-matório o qual está amplamente envolvido na fisiopatologia da asma.Com isso, obtêm-se alívio dos sintomas, melhora no fluxo aéreo, dimi-nuição da hiper-responsividade das vias aéreas e prevenção dasrecorrências. Além disso, podem potencializar os efeitos dosbroncodilatadores beta-agonistas.

Em pacientes com asma grave, os corticóides inalatórios reduzema necessidade e a dose dos corticóides orais94 . Alguns estudos demons-tram que o uso desses medicamentos está associado à redução na mor-talidade e nas hospitalizações por asma95 . Os corticóides administradospor via inalatória são os agentes de primeira escolha para os pacientescom asma persistente. Dentre os representantes desse grupo incluem--se dipropionato de beclometasona e budesonida.

94 Barnes EJ. Inhaled glucocorticoids for asthma. N Engl J Med 1995;332:868-75.

95 Pedersen S., O´Byrne PA. A comparation of the efficacy and safety of inhaledcorticosteroids in asthma. Allergy 1997;52( Supl 390):1-34.

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Elementos de Direito da Saúde – 59

Os broncodilatadores beta-agonistas podem ser classificados comode curta ação (fenoterol, salbutamol e terbutalina) e de longa ação(formoterol e salmeterol). Os de curta ação têm efeito de 6 horas e sãousados para o alívio dos sintomas nas exacerbações, enquanto os delonga ação têm efeito de até 12 horas e são empregados para a terapiade manutenção, associados com os corticóides inalatórios. Estes últimosnão devem ser utilizados isoladamente. A associação de beta-agonistasde longa ação com corticóides inalatórios promove um melhor controleda asma (sintomas e função pulmonar) do que se a dose do corticóidefosse aumentada até o dobro96 .

Três ensaios clínicos randomizados envolveram 1.400 pacientes comasma não controlada adequadamente com doses de corticóide inalatórioentre 250-2.000 µg/dia de beclometasona ou equivalente e compararamo uso regular de beta-agonista de longa ação com placebo97 . Os gruposde pacientes que usaram formoterol ou salmeterol obtiveram melhorqualidade de vida e melhor função pulmonar (PEFR e VEF1) do que osque utilizaram placebo.

Pacientes com asma grave necessitam fazer uso concomitante decorticóides sistêmicos para obter controle dos sintomas. No tratamentode manutenção, a dose mínima necessária deve ser administrada, a fimde reduzir os efeitos adversos. Os corticóides sistêmicos mais utilizadossão a prednisona e a prednisolona.

2.6.5.2 Esquema de AdministraçãoOs corticóides inalatórios podem ser administrados através de di-

versos dispositivos. A deposição pulmonar dos medicamentos dependedo dispositivo e da técnica de uso empregada. A dose ideal deverá sertitulada até a obtenção do controle dos sintomas. Espaçadores acoplados

96 Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risk ofcataracts. N Engl J Med 1997;337:8-14.

97 Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risk ofcataracts. N Engl J Med 1997;337:8-14.

Esquema de tratamento da asma, envolvendo corticóides inalatórios,beta-agonistas de curta e longa ação e corticóides sistêmicos

(III Consenso Brasileiro de Manejo da Asma):

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60 – Elementos de Direito da Saúde

aos aerossóis dosimetrados também aumentam a deposição pulmonardo fármaco e diminuem a deposição na orofaringe, reduzindo os efeitoscolaterais locais. Segundo diretrizes da British Thoracic Society98 , tantoadultos quanto crianças que estejam em uso de altas doses de corticóidesinalatórios, administrados por aerossóis dosimetrados, devem fazer usode um espaçador, para diminuir os efeitos adversos locais.

A escolha de cada dispositivo deve ser individualizada, levando-seem consideração fatores como satisfação, adesão e custo-benefício. Quan-do bem orientada, a maioria dos pacientes consegue se adaptar com osaerossóis dosimetrados, acoplados ou não aos espaçadores. Para os quenão conseguem utilizar adequadamente os aerossóis dosimetrados, amelhor alternativa são os inaladores de pó.

Em crianças com menos de 5 anos, os medicamentos inalatóriospodem ser administrados através de nebulizadores devido à incordenaçãopara uso dos inaladores. Os agonistas beta-adrenérgicos inalatórios po-dem ser administrados por aerossol dosimetrado ou por inaladores depó. Uma revisão sistemática envolvendo 13 estudos randomizados mos-trou eficácia similar no controle de episódios agudos de asma em pacien-tes não hospitalizados com o uso de agonistas beta-adrenérgicos atravésde inaladores de aerossol com espaçadores ou nebulizadores99 .

2.6.5.3 DosagemPacientes com asma grave devem usar corticóides inalatórios em

altas doses, ou seja, doses de beclometasona acima de 800 µg/dia emadultos e acima de 400 µg/dia em crianças. É importante enfatizar que oajuste da dose ideal deve ser baseado no julgamento da resposta ao tra-tamento, através de critérios clínicos e espirométricos. Uma vez que ocontrole tenha sido alcançado, recomenda-se usar a menor dose possívelpara manter os sintomas sob controle e minimizar os efeitos adversos.

Após a estabilização dos sintomas, a dose dos corticóides inalatóriospode ser reduzida a aproximadamente 25% a cada 3-6 meses até amenor dose necessária para manter os sintomas controlados. Ensaiosclínicos que tiveram como desfechos a redução dos sintomas e melhorado pico de fluxo expiratório demonstraram que a beclometasona e abudesonida alcançaram efeitos comparáveis em doses similares

98 The British Guidelines on Asthma Management. Thorax 1995;52 (Supl 1).

99 Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risk ofcataracts. N Engl J Med 1997;337:8-14.

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Elementos de Direito da Saúde – 61

(microgramas), quando administradas por aerossóis dosimetrados100 . Abudesonida, quando administrada por inalador de pó, alcançou efeitossemelhantes aos encontrados com o dobro da dose administrada poraerossol dosimetrado101 .

Para os agonistas beta-adrenérgicos as doses utilizadas são as se-guintes:

• salbutamol: a dose varia de acordo com a necessidade, masgeralmente situa-se em torno 180 µg (2 jatos) aplicados 3-4 vezes pordia. É importante salientar que a falta de um efeito esperado ou a neces-sidade de doses crescentes para controlar os sintomas requer umareavaliação da terapia de manutenção.

• salmeterol: aerossol: 2 aplicações 12/12 horas (42 µg 12/12horas). pó: 1 cápsula 12/12 horas (50 µg 12/12 horas)

• formoterol: pó: 1 cápsula 12/12 horas (12 µg 12/12 horas).Para os corticóides sistêmicos recomenda-se usar a menor dose possívelpara manter o paciente com os sintomas controlados (evitando dosesacima de 60 mg/dia), podendo-se optar também por esquemas de admi-nistração em dias intercalados.

2.6.5.4 Efeitos AdversosOs corticóides inalatórios não são isentos de efeitos indesejáveis,

no entanto apresentam uma razão risco-benefício muito melhor do que aobtida com o uso de corticóides orais, teofilina ou mesmo agonistas beta-adrenérgicos de curta ação102 . Após a inalação, uma grande porção dadose (80-90%) é depositada na orofaringe e então é deglutida edisponibilizada para absorção pela circulação sistêmica.

O uso de espaçadores acoplados aos aerossóis dosimetrados e alavagem da boca após a administração do corticóide por inaladores de pó

100 National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute. Guidelines for theDiagnosis and Management of Asthma, 1997.

101 National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute. Guidelines for theDiagnosis and Management of Asthma, 1997.

102 Barnes EJ, Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma. AmRev Respirat Dis 1993;148:S1.

Doses de corticóides inalatórios para adultos e crianças com asma grave:

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62 – Elementos de Direito da Saúde

são medidas que reduzem a deposição da droga na orofaringe, dimi-nuem os efeitos adversos em nível local e reduzem também a absorçãosistêmica. Um porção variável de 10-20% da dose inalada é depositadano trato respiratório e também é absorvida pela circulação sistêmica.

É importante que pacientes que estejam em uso de doses altas decorticóides inalatórios (>800 µg/dia de beclometasona ou equivalente)sejam acompanhados por um especialista para obterem orientação deuso e monitorização adequadas, visando reduzir a ocorrência de efeitosadversos.

A taxa de ocorrência dos efeitos adversos locais depende da dose,da freqüência de uso e do dispositivo de administração da droga. O efeitoadverso mais comum é a disfonia, que acomete aproximadamente umterço dos pacientes tratados e deve-se à irritação dos músculos da larin-ge. É reversível com a suspensão do tratamento e não é passível deprevenção com o uso de espaçadores. A candidíase oral é comum empacientes adultos que estejam em uso de altas doses de corticóidesinalatórios e pode ser prevenida com o uso de espaçadores e lavagem daboca após a inalação. Podem ocorrer tosse e broncoconstrição reflexaem alguns pacientes que utilizam aerossóis dosimetrados, o que podeser prevenido pela troca para um dispositivo de inalação de pó.

Embora algumas preocupações em relação às possíveis repercus-sões sistêmicas do uso crônico de corticóides inalatórios tenham surgidocom o crescimento da sua indicação (principalmente em crianças), mui-tas dúvidas estão sendo esclarecidas através de estudos que avaliaram asegurança a longo prazo com o uso desses medicamentos. Os principaispontos de preocupação com o uso crônico de corticóides sistêmicos são:

• Supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHP): pa-cientes em uso de corticóides inalatórios com doses equivalentes a ¡Ü1.500 µg de beclometasona em adultos e a ¡Ü 400 µg em crianças apre-sentam efeito desprezível sobre o eixo HPP. No entanto, pacientes comasma grave freqüentemente usam dose maiores e fazem uso de corticóidesorais, o que aumenta suas chances de desenvolverem algum grau desupressão do eixo. Tais pacientes devem ser alertados para esse tipo deefeito adverso e receber atenção especial em casos de trauma, cirurgiaou infecções, a fim de se evitar uma crise de insuficiência adrenal aguda;

• Efeitos no metabolismo ósseo: os dados da literatura sãoconflitantes nesse aspecto. Muitos estudos nessa área não tiveram se-guimento nem controle adequado ou mediram apenas desfechos inter-mediários (bioquímicos). Wisniewski et al. não encontraram diferença nadensidade óssea de pacientes asmáticos que usavam corticóides inalatórios

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Elementos de Direito da Saúde – 63

comparado com os que não o faziam. Nesse estudo houve uma reduçãona densidade óssea lombar proporcional à dose cumulativa utilizada decorticóide inalatório, porém esse efeito foi observado apenas em mulhe-res103 . Ip et al. também demonstraram o efeito redutor do corticóideinalatório utilizado cronicamente sobre a densidade óssea observada prin-cipalmente em mulheres, particularmente no período pós-menopausa104 .Essa população de pacientes deve ser seguida com mais rigor e ser orien-tada quanto a medidas de prevenção, como exercícios, suplementaçãode cálcio e vitamina D (ver Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas deTratamento da Osteoporose – Portaria SAS/MS nº 470, de 23 de julho de2002). O Consenso Canadense de 1999 recomenda que pacientes queestejam fazendo uso de doses de beclometasona acima de 1.000 µg pordia e que apresentem fatores de risco para osteoporose, façam segui-mento da densidade óssea de acordo com as diretrizes estabelecidaspara esta doença105 .

• Efeitos oculares: Cumming et al. em estudo de base populacionale transversal em 370 pacientes usando corticóide inalatório com controlepara sexo e idade, demonstraram uma razão de prevalência de 1,9 (95%CI 1,3-2,8) para catarata subcapsular posterior e de 1,5 (95% CI 1,2-1,9) para catarata nuclear nos pacientes que usavam comparados comos que não usavam corticóides inalatórios. O corticóide utilizado nesseestudo foi a beclometasona. Pacientes que usaram doses cumulativasdurante a vida superiores a 2.000 µg tiveram uma razão de prevalênciade catarata de 5,5. Essas associações foram observadas mesmo após oajuste para o uso de corticóides sistêmicos e outros potenciais fatores deconfusão106 .

• Efeitos no crescimento: dados cumulativos em crianças suge-rem que doses baixas e médias de corticóides inalatórios podem diminuir

103 Wisniewski Af, Lewis SA, Green DJ, Maslanka W, Burrel H, Tattersfield AE. Cross sectioninvestigation of the effects of inhaled corticosteroids on bone density and bone metabolism inpatients with asthma. Thorax 1997;52:853-860.

104 Ip M, Lam K, Yam L, Kung A, Ng M. Decreased bone mineral density in premonopausalasthma patients receiving long-term inhaled steroids. Chest. 1994;105:1722-27.

105 Boulet LP, Becker A, Berube D, Beveridge R, Ernst P. Canadian Asthma ConsensusReport, 1999. CMAJ 1999;161 (suppl. 11).American College of Rheumatology Task Force on osteoporosis Guidelines Recomendationsfor the Prevention and treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. Arthrtis Reum1996;39:1791.

106 Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risk ofcataracts. N Engl J Med 1997;337:8-14.

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64 – Elementos de Direito da Saúde

a velocidade de crescimento. No entanto, esse efeito não é sustentadoem anos subseqüentes de tratamento, não é progressivo e pode serreversível. Estudos de coorte que seguiram crianças por mais de 10 anossugerem que a altura final é mantida. Recomenda-se, assim, que crian-ças que estejam recebendo qualquer forma de corticoterapia sejammonitorizadas e, se em algum momento seu crescimento for inapropriado,os benefícios do controle da asma devem ser pesados contra a possibili-dade de retardo no crescimento107 . Segundo o Consenso Canadense108

crianças que fazem uso de dose de beclometasona superiores a 400 µgpor dia, devem ter sua altura medida regularmente e, havendo qualqueralteração na velocidade de crescimento, deve-se considerar redução nasdoses desde que não comprometa o controle dos sintomas de asma.

• Efeitos cutâneos: pacientes que utilizam corticóides inalatóriospodem apresentar afinamento da pele e ser suscetíveis a lesões cutâneas.Esses efeitos são dose-dependentes. Os efeitos adversos mais comunsdos agonistas beta-adrenérgicos são tremores, palpitações, taquicardia,náuseas, tonturas. Pode ocorrer broncoespasmo paradoxal. O uso regu-lar e freqüente de beta-agonistas de curta ação pode estar associadocom diminuição do controle da asma e aumento da responsividade dasvias aéreas a estímulos provocantes (alergenos, exercícios, entre ou-tros)109 . Estudos observacionais demonstraram que o uso regular defenoterol se associou com maior morbidade e mortalidade por asma,devido a um aumento na gravidade da mesma110 . No entanto, não háevidências em humanos de que os beta-agonistas de curta ação induzamarritmias cardíacas graves ou outras anormalidades cardíacas. O uso iso-

107 National Institutes of Health, National Heart Lung and Blood Institute. Guidelines for theDiagnosis and Management of Asthma, 1997.

108 Boulet LP, Becker A, Berube D, Beveridge R, Ernst P. Canadian Asthma ConsensusReport, 1999. CMAJ 1999;161 (suppl. 11).

109 Drazen JM, Israel E. Comparsion of regulary scheduled with as-needed use of albuterolin mild asthma. N Engl J Med 1996;335:841.

110 Taylor DR, Sears MR, Herbison GP, Flannery EM, Print CG, Lake DC, Yates DM. Regu-lar inhaled beta-agonist in asthma: Effect on exacerbations and lung function. Thorax1993;48:134.Crane J, Pearce N, Flatt A, Burgess C, Jackson R, Kwong T, Ball M, Beasley R. Prescribedfenoterol and death from asthma in New Zealand, 1981-82: A case control study. Lancet1989;1:917.Sears MR. Epidemiological trends in asthma. Can Respir J 1996;3:261.Sears MR, Taylor DR. The beta 2-agonist controversy: Observations, explanations andrelationship to asthma epidemiology. Drug Saf 1994;11:259.

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Elementos de Direito da Saúde – 65

lado dos betaagonistas de longa duração está associado com taquifilaxiaà broncoproteção, mesmo após poucas doses.

Os principais efeitos adversos dos corticóides sistêmicos são: in-sônia, nervosismo, vertigem, convulsões, psicose, pseudotumor cere-bral, dor de cabeça, delírio, alucinações, euforia, úlcera péptica, náu-seas, vômitos, distensão abdominal, esofagite ulcerativa, pancreatite,hepatite, catarata, glaucoma, aumento da quantidade de pêlos no cor-po, espinha, atrofia de pele, hiperpigmentação, síndrome de Cushing,aumento do apetite, diabete melito, edema, supressão adrenal, supres-são do crescimento, retenção de líquidos, parada da menstruação, do-res articulares, sangramentos nasais, pressão alta, hipocalemia, alcalose,fraqueza muscular, osteoporose, fraturas e reações de hipersensibilidade.Estes medicamentos também podem facilitar o estabelecimento ou agra-var infecções virais, fúngicas e bacterianas. Estrongiloidíase invasivatambém pode acontecer nos usuários de prednisona com o parasitaintestinal.

2.6.5.5 Benefícios Esperados• Alívio dos sintomas;• Melhora da função pulmonar;• Redução nas hospitalizações;• Melhora na qualidade de vida;• Redução do risco de morte.

2.6.6 MONITORIZAÇÃOOs pacientes com asma grave devem ser monitorizados através de

avaliação clínica periódica pelo seu médico especialista, considerando afunção pulmonar (espirometria) e a necessidade de uso debroncodilatadores de curta ação. O medidor de pico de fluxo é um dispo-sitivo importante para monitorização do tratamento nos portadores deasma grave, pois alguns indivíduos podem apresentar uma perda dapercepção da dispnéia, apesar da função pulmonar estar comprometida.Os pacientes que se incluem neste protocolo podem necessitar de altasdoses de corticóides inalatórios associados a corticóides sistêmicos, de-vendo os efeitos adversos, portanto, ser vigiados atentamente (cresci-mento, massa óssea, catarata, supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal).

Uma vez obtido o controle dos sintomas, a dose dos medicamen-tos deve ser mantida por um período de 3-6 meses antes de ser redu-zida.

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66 – Elementos de Direito da Saúde

2.6.7 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dosmedicamentos preconizados neste protocolo, o que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.7 DISLIPIDEMIAS EM PACIENTES DE ALTO RISCO DE DESEN-VOLVER EVENTOS CARDIOVASCULARES

Consulta Pública SAS/MS nº 13, de 12 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Lovastatina, Sinvastatina, Pravastatina,Fluvastatina, Atorvastatina, Clofibrato, Bezafibrato, Etofibrato, Fenofibrato,Ciprofibrato, Genfibrosila e Ácido Nicotínico

Numerosos estudos experimentais, epidemiológicos, ensaios clíni-cos e metanálises estabeleceram claramente a associação entredislipidemia e aumento do risco de morte. A elevação dos níveisplasmáticos de colesterol de baixa densidade (LDL-C), a redução dosníveis de colesterol de alta densidade (HDL-C) e também o aumento detriglicerídios (TG) são fatores de risco para eventos cardiovasculares,sendo esta a principal causa de morte no mundo111 . O Brasil acompanhaeste fenômeno internacional, apresentando estatísticas onde as princi-pais causas de morte são as doenças cardiovasculares, com valorespercentuais em torno de 25%, responsáveis por cerca de 250.000 mor-tes ao ano112 .

Vários ensaios clínicos, tanto de prevenção primária quanto secun-dária, demonstram que a redução do LDL-C diminui a taxa de eventoscardiovasculares. Usados na prevenção primária e secundária de doen-ças cardiovasculares, estes tratamentos podem reduzir a incidência dedoença isquêmica do coração em 25% a 60% e o risco de morte em30%, além de outros efeitos em eventos mórbidos, como angina, aci-dentes vasculares cerebrais, necessidade de procedimentos de

111 Executive Summary of the Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA2001;285:2486-97.

112 DATASUS - http://www.datasus.gov.br/ Departamento de Informática do SUS. Ministérioda Saúde. Governo do Brasil.

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Elementos de Direito da Saúde – 67

revascularização miocárdica e periférica113 . A redução absoluta de riscoe, portanto, o número de indivíduos necessários tratar para prevenir umevento está diretamente relacionado com o risco basal de cada indivíduo.

Quanto mais elevado o risco basal, maior o benefício destes trata-mentos. A evidência indica que a redução do risco de eventos dependemuito mais do tamanho da redução do colesterol do que do métodoutilizado para reduzi-lo114 . Esta redução de risco pode ser atingida porprocedimentos dietéticos associados a mudanças no estilo de vida bemcomo com tratamento farmacológico. Entretanto, é a associação de die-ta, prática de exercícios físicos adequados e, se não houver controledesejável dos níveis de colesterol, adição de fármacos hipolipemiantes,como as estatinas, a melhor estratégica para reduzir o LDL-C.

TGs elevados têm sido associados de modo independente com ris-co aumentado de doença aterosclerótica, motivo pelo qual, em situaçõesespeciais, devem ser alvo de manejo farmacológico. Todos os indivíduoscom TGs elevados devem inicialmente seguir o mesmo protocolo dospacientes com hipercolesterolemia e ter os níveis de colesterol LDL-Creduzidos de acordo com as metas estabelecidas. Especial ênfase deveser dada ao tratamento não farmacológico, pois, nesta situação, a redu-ção da ingestão de lipídios e de hidratos de carbono associada ao aumen-to do consumo calórico é reconhecida como a intervenção mais impor-tante do tratamento.

Um estudo conduzido em nove capitais brasileiras, envolvendo 8.045indivíduos com idade média de 34,7 ± 9,6 anos, no ano de 1998, mos-trou que o nível sérico de colesterol total foi de 183 ± 39,8 mg/dl, dosquais 32,4% com níveis superiores a 200 mg/dl. Esta cifra pode repre-sentar, na faixa etária de maior risco para eventos cardiovasculares (maio-res de 50 anos), cerca de 19 milhões de brasileiros. Devido a esta altaprevalência das dislipidemi-as, tornou-se necessário estratificar os paci-entes em grupos de maior risco e desenvolver políticas de saúde capazesde cooptá-los para o tratamento. No Brasil, o maior desafio será geraresta capacidade de atenção em todos os Estados iniciada com este pro-tocolo de tratamento dirigido aos pacientes de maior risco.

113 LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysisof randomized controlled trials. JAMA 1999;282:2340-6. Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileiras de Cardiologia. III Diretrizes Bra-sileiras sobre dislipidemias e diretriz de prevenção da aterosclerose. Arq Bras Cardiol2001;77 (suppl III):1-48.

114 Sudlow C, Lonn E, Pignone M, Ness A, Rihal C, Secondary prevention of ischaemiccardiac events. In: Clinical evidence. London: BMJ Publishing Group; 2002. v.7. p.124-60.

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68 – Elementos de Direito da Saúde

2.7.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• E 78.- Distúrbios do metabolismo de lipoproteínas e outras

lipidemias

2.7.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO2.7.2.1 Protocolo de estatinasSerão incluídos os pacientes que apresentarem os requisitos dos

itens a b ou c abaixo:

a) paciente com infarto agudo do miocárdio e LDL > 100 mg/dl:recomenda-se iniciar o tratamento com estatina durante o período deinternação;

b) colesterol LDL > 100 mg/dl após 3 meses de tratamento nãofarmacológico (dieta + exercícios) e pelo menos uma das seguintes situa-ções:

• doença arterial coronariana comprovada por teste ergométricoou cintilografia miocárdica, infarto do miocárdio prévio, revascularizaçãomiocárdica prévia ou cineangiocoronariografia com lesões de pelo menos30% de obstrução;

• doença aterosclerótica em outros leitos arteriais (doença vascularperiférica com claudicação intermitente ou obstrução ao Doppler superior a50%, aneurisma de aorta abdominal e ou doença carotídea sintomática);

• diabete melito;• síndromes genéticas: hipercolesteronemia familiar e hiperlipidemia

familiar combinada;• escore de risco absoluto de Framinghan elevado(Anexo I): ¡Ý 9 pontos para homens ou ¡Ý 15 pontos para mulheres.c) colesterol LDL > 130 mg/dl após 6 meses de tratamento não-

-farmacológico (dieta + exercícios) e pelo menos uma das seguintessituações:

• escore de risco absoluto de Framinghan elevado (Anexo I): ¡Ý 6pontos para homens ou ¡Ý 10 pontos para mulheres;

• pelo menos 2 dos fatores abaixo:- idade superior a 55 anos;- portador de hipertensão arterial sistêmica;- HDL < 40 mg/dl;- tabagismo (válido para os pacientes com retardo mental ou doen-

ça psiquiátrica grave com incapacidade de adesão ao Programa Nacionalde Controle do Tabagismo do Ministério da Saúde).

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Elementos de Direito da Saúde – 69

Observação: todos pacientes tabagistas, exceto naqueles com re-tardo mental ou doença psiquiátrica grave, antes de serem incluídos nes-se protocolo, devem ser encaminhados ao Programa Nacional de Contro-le do Tabagismo do Ministério da Saúde. Somente os pacientes com boaadesão ao programa ou que já tenham suspenso o tabagismo devem serincluídos nesse protocolo.

2.7.2.2 Protocolo de fibratos ou ácido nicotínicoSerão incluídos pacientes com hipertrigliceridemia que não apre-

sentarem melhora, após adesão ao tratamento não farmacológico (die-ta, redução de peso, atividade física), por 6 meses consecutivos, carac-terizada por qualquer dos itens abaixo:

a) valores de triglicerídios entre 200 e 499 mg/dl, com LDL dentrodas metas estabelecidas no item “critérios de inclusão” (com ou sem usode estatina e, neste caso, com muita cautela, e.g., encaminhar a espe-cialista);

b) valores de triglicerídios acima de 500 mg/dl mesmo com a to-mada efetiva das medidas nãofarmacológicas.

2.7.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO2.7.3.1 Protocolo de estatinasSerão excluídos pacientes que apresentarem pelo menos um dos

critérios abaixo:

• gestantes ou em situações em que a gravidez não pode ser ade-quadamente evitada;

• lactação;• doença hepática ativa ou crônica;• elevação persistente de transaminases;• história prévia de hipersensibilidade a estatina;• miosites ou polimiosite sem resposta ao tratamento específico;• comprovada incapacidade de adesão a um programa de dieta e exer-

cícios, exceto nos casos de limitação ou incapacidade física e/ou mental;• neoplasias ou doenças terminais em que a sobrevida estimada

seja de menos de 2 anos;• hipotireoidismo não-tratado;• etilismo ou abuso de drogas atual• continuidade do tabagismo mesmo após tentativa de abandono,

exceto nos pacientes com retardo mental ou doença psiquiátrica grave.

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70 – Elementos de Direito da Saúde

(Observação: todos pacientes tabagistas, exceto naqueles com retardomental ou doença psiquiátrica grave, antes de serem incluídos nesseprotocolo, devem ser encaminhados ao Programa Nacional de Controledo Tabagismo do Ministério da Saúde. Somente os pacientes com boaadesão ao programa ou que já tenham suspenso o tabagismo devem serincluídos nesse protocolo).

2.7.3.2 Protocolo de fibratosSerão excluídos pacientes que apresentarem pelo menos um dos

critérios abaixo:

• comprovada incapacidade de adesão a um programa de dieta e exer-cícios, exceto nos casos de limitação ou incapacidade física e/ou mental;

• hipersensibilidade comprovada ao agente escolhido;• doença hepática grave incluindo cirrose biliar primária;• doença renal grave e hiperpotassemia;• rabdomiólise;• litíase biliar;• gravidez, ou situações em que a gestação não pode ser evitada

com segurança;• lactação;• neoplasias ou doenças terminais em que a sobrevida estimada

seja de menos de 2 anos;• alcoolismo ou abuso de drogas atual;• continuidade do tabagismo mesmo após tentativa de abandono,

exceto nos pacientes com retardo mental ou doença psiquiátrica grave.(Observação: todos pacientes tabagistas, exceto naqueles com retardomental ou doença psiquiátrica grave, antes de serem incluídos nesseprotocolo, devem ser encaminhados ao Programa Nacional de Controledo Tabagismo do Ministério da Saúde. Somente os pacientes com boaadesão ao programa ou que já tenham suspenso o tabagismo devem serincluídos nesse protocolo).

2.7.4 SITUAÇÕES ESPECIAIS2.7.4.1 Protocolo de estatinasRecomendam-se cuidados especiais em casos de:

• uso concomitante de fibratos ou ciclosporina;• uso concomitante de drogas metabolizadas pelo sistema citocromo

P-450 (macrolídeos, barbitúricos, niacina, antimicóticos azoles, verapamil,

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Elementos de Direito da Saúde – 71

amiodarona, fenitoína, inibidores de protease);• insuficiência renal crônica;• idade avançada (> 80 anos);• hipotireoidismo.

2.7.4.2 Protocolo de fibratosRecomendam-se cuidados especiais em casos de:

• diabete melito que, após o LDL alvo ser atingido, as medidas não-farmacológicas serem otimizadas e o controle adequado da glicemia ob-tido, permanecerem com triglicerídios elevados (acima de 200 mg/dl).

• triglicerídios muito elevados (acima de 500 mg/dl, especialmenteacima de 1000 mg/dl), cujo objetivo é prevenir pancreatite aguda.

2.7.5 TRATAMENTO2.7.5.1 Metas do tratamento das dislipidemiasO risco de eventos cardiovasculares (por exemplo, eventos

coronarianos fatais e não-fatais) é avaliado baseando-se na análise con-junta de características que aumentem a chance de um indivíduo desen-volver a manifestação da doença115 .

115 LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysisof randomized controlled trials. JAMA 1999;282:2340-6.Departamento de Aterosclerose da Sociedade Brasileiras de Cardiologia. III Diretrizes Brasi-leiras sobre dislipidemias e diretriz de prevenção da aterosclerose. Arq Bras Cardiol 2001;77(suppl III):1-48.Sudlow C, Lonn E, Pignone M, Ness A, Rihal C, Secondary prevention of ischaemic cardiacevents. In: Clinical evidence. London: BMJ Publishing Group; 2002. v.7. p.124-60.Knopp RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med 1999;341:498-511.Pasternak RC, Smith SC, Jr., Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C. ACC/AHA/NHLBI Advisory on the Use and Safety of Statins. J Am Coll Cardiol 2002;40:568 -73.Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, et al. Prevention ofcoronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med1995;333:1301-07.Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beere PA, et al. Primary preventionof acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels:results of AFCAPS/TexCAPS. JAMA 1998;279:1615-22.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in4444 patients with coronary heart disease. Lancet 1994;344:1383-89.Pederson TR, Kjekshus J, Pyörälä K, Olsson AG, Cook TJ, Musliner TA, et al. Effect ofsimvastatin on ischemic signs and symptoms in the Scandinavian Simvastatin SurvivalStudy. Am J Cardiol 1998;81:333-335.The Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group.Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heartdisease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Méd 1998;339:1349-57.

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72 – Elementos de Direito da Saúde

A maioria dos cenários, em que o tratamento medicamentoso(estatinas) não é custo-efetivo, inclui mulheres com menos de 65 anosde idade ou mais idosas mas sem outros fatores de risco, bem comohomens jovens com poucos fatores de risco. Na prevenção primária, osmedicamentos são responsáveis por 90% do custo total, de forma quehá uma necessidade de se estratificar o risco destes pacientes para ten-tar detectar aqueles de mais alto risco que poderiam se beneficiar dotratamento em termos de custoefetividade.

Quando comparados a outras intervenções aceitas na área de saú-de, os resultados de estudos conduzidos em outros países demonstramque dieta e uso de estatinas são medidas custo-efetivas para quase ostodos pacientes com dislipidemia portadores de doença cardiovascular(prevenção secundária) e para a maioria daqueles sem a manifestaçãoda doença, mas com múltiplos fatores de risco (prevenção primária dealto risco, definido como aqueles com probabilidade de risco de eventosvasculares > 20% em 10 anos) que conferem um risco tão elevado quantonos já com a manifestação da doença. O LDL-C é fator causal e indepen-dente de aterosclerose sobre o qual se deve agir para diminuir amorbimortalidade. A prevenção deve ser baseada no risco absoluto deeventos coronarianos. Todos os indivíduos devem ser aconselhados àmudança do estilo de vida: dieta, exercício, abstenção do fumo, perda depeso.

Fatores de risco para doença cardiovascular que modificam as me-tas de LDL-C

• Fumo• Hipertensão arterial sistêmica (PA superior a 140/90 mmHg)• HDL-C* < 40 mg/dl• Diabete melito (diabéticos são considerados portadores de

aterosclerose)• Idade (45 anos homens e 55 anos mulheres)116

• História familiar precoce de aterosclerose (parentes de primeirograu < 55 anos homens e < 65 anos mulheres)

*HDL-C > 60 mg/dl e considerados fator protetor, devendo serdescontado um fator de risco da soma.

Os objetivos do tratamento são:

116 LaRosa JC, He J, Vupputuri S. Effect of statins on risk of coronary disease: a meta-analysisof randomized controlled trials. JAMA 1999;282:2340-6.

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Elementos de Direito da Saúde – 73

• Reduzir os níveis de LDL-C e, quando pertinente de, TG;• Manter o paciente com o menor número possível de fatores de

risco cardiovasculares;• Manter o paciente em adesão a um programa de dieta e exercícios.

2.7.5.2 Tratamento não-farmacológico2.7.5.2.1 Tratamento dietéticoPara a hipercolesterolemia recomenda-se dieta pobre em colesterol

e gorduras saturadas. Além da redução da ingestão de produtos de ori-gem animal ricos em gorduras (gordura visível das carnes, gorduras de-rivadas do leite como nata, manteiga e queijos amarelos, gorduras pre-sentes nos embutidos) e dos óleos tropicais (óleo de palma, de dendê, decacau = chocolate), é necessário cuidado com a redução da ingestão degorduras “trans” que surgem no processo de hidrogenação de óleos ve-getais, presentes na maioria das margarinas.

Para a hipertrigliceridemia, os que apresentam quilomicronemia (ge-ralmente quando os níveis de triglicerídios estão acima de 1000 mg/dl)devem reduzir a ingestão de gordura total da dieta. Na hipertrigliceridemiasecundária, com excesso de ingestão de carboidratos, obesidade oudiabete melito, recomendamse, respectivamente, restrição decarboidratos, dieta hipocalórica, e compensação do diabete, além da abs-tenção do consumo de álcool. A participação de profissional nutricionistano planejamento deste tratamento é recomendada sempre que possível.

2.7.5.2.2 Exercícios físicosExercícios físicos são eficazes principalmente como coadjuvantes

da dieta no manejo da hipertrigliceridemia associada à obesidade. De-vem ser adotadas, com freqüência de três a seis vezes por semana,sessões de, em média, 40 min de atividade física aeróbia. A zona-alvo doexercício aeróbio deve ficar na faixa de 60% a 80% da freqüência cardía-ca máxima, observada em teste ergométrico realizado na vigência dosmedicamentos de uso corrente.

2.7.5.2.3 TabagismoO hábito de fumar pode estar associado à redução significativa dos

níveis de HDL-C. O tabagismo deve ser combatido de forma agressiva. Otratamento do tabagismo passa por duas etapas: abordagem cognitivocomportamental e, se necessário, farmacoterapia. O Ministério da Saúdeconsolidou recentemente o Programa Nacional de Controle do Tabagis-mo, aprovou o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas - Dependência

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74 – Elementos de Direito da Saúde

à Nicotina e cadastrou Centros de Referência em Abordagem e Trata-mento do Fumante - Portaia GM/MS nº 1575, de 29 de agosto de 2002.Sugere-se que todo paciente tabagista seja tratado conforme as diretrizesdeste programa.

2.7.5.3 Tratamento farmacológico da hipercolesterolemiaAs estatinas representam um grupo de fármacos de estrutura quí-

mica semelhante, cuja função comum é produzir inibição competitiva daenzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMGCoA) redutase. Estaenzima cataliza a conversão de HGM-CoA para mevalonato (precursoresteróide) o qual representa um passo essencial na biossíntese docolesterol. A lovastatina e a sinvastatina, por exemplo, são lactonas inativasque, após absorvidas e hidrolizadas à forma betahidroxiácida, tornam-sepotentes inibidores da enzima. Estes fármacos diminuem as concentra-ções plasmáticas de LDL-C também pelo aumento da atividade de recep-tores para o LDL-C, bem como por diminuir a entrada de LDL-C na circu-lação117 . As estatinas apresentam um efeito nãolinear, dose dependente,nos níveis plasmáticos de colesterol. A redução máxima induzida nosníveis de LDL-C varia de 18% a 55%. Todas as estatinas elevam os valo-res plasmáticos de colesterol de alta densidade (HDL-C) em 5% a 15% ereduzem os de TG em 7% a 30%118 .

2.7.5.4 Tratamento farmacológico da hipertrigliceridemiaO tratamento farmacológico da hipertrigliceridemia está indicado

se, 6 meses após sua instituição, as medidas não-farmacológicas(dietoterapia, redução de peso e aumento da atividade física), tiveremfalhado e os níveis de TG continuarem elevados (200-499 mg/dl), junta-mente com níveis baixos de HDL-C (< 40 mg/dl). O principal alvo dotratamento é a redução do LDL-C mesmo em pacientes comhipertrigliceridemia. Se, apesar de os níveis de LDL-C terem atingido ameta (< 130 mg/dl ou < 100 mg/dl conforme estratificação de risco)com as medidas não-farmacológicas, os níveis de triglicerídios persisti-

117 Executive Summary of the Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA2001;285:2486-97.118 Executive Summary of the Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA2001;285:2486-97.DATASUS - http://www.datasus.gov.br/ Departamento de Informática do SUS. Ministério daSaúde. Governo do Brasil.

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Elementos de Direito da Saúde – 75

rem elevados juntamente com os níveis baixos de HDL-C (< 40 mg/dl), ouso de fibratos ou ácido nicotínico está indicado. Em casos raros de TGmuito elevados (>500 mg/dl), o principal objetivo é reduzir o risco depancreatite. Recomenda-se tratamento não farmacológico rigoroso (re-dução drástica dos lipídios da dieta) e uso de um fármaco com açãomaior em triglicerídios, como um fibrato ou ácido nicotínico.

Os fibratos reduzem a lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL-C),rica em TG, e aumentam a lipólise e a eliminação das partículas ricas emTG do plasma através da ativação da lípase lipoprotéica e do decréscimoda produção de apolipoproteína C-III. Alguns diminuem a produção he-pática de TG. Os fibratos reduzem o LDL-C em 20-30%, e os TGs em24-35%119 .

O ácido nicotínico reduz o LDL-C em 10-20%, aumenta o HDL-C em20-35% e reduz os TGs séricos em 10-70%. Nos hepatócitos, o ácidonicotínico reduz a mobilização intracelular de ácidos graxos, diminuindo,por conseqüência, a síntese e o acoplamento dos triglicerídeos à apo B-100.Como resultado, as lipoproteínas com apo B-100, VLDL e LDL, não cons-tituídas adequadamente, são degradadas antes de sua liberação para oplasma. Em outras palavras, o ácido nicotínico aumenta a degradaçãointracelular hepática das lipoproteínas VLDL e LDL, reduzindo, assim, aconcentração plasmática do LDL-C e VLDL-C. Naturalmente, este mesmoefeito contribui para a redução dos níveis plasmáticos de TG. O ácidonicotínico é considerado o fármaco com maior capacidade de elevar oHDL-C, podendo atingir um aumento até 48% em associação com fibratos.

Ele pode ser utilizado como alternativa aos fibratos e estatinas ouem associação com esses fármacos em portadores de hipercolesterolemia,hipertriglceridemia ou dislipidemia mista120 .

2.7.5.5 Fármacos e Esquemas de AdministraçãoCinco estatinas estão disponíveis no mercado brasileiro e demons-

traram benefício comprovado em reduzir eventos cardiovasculares. Otratamento deve iniciar com dose baixa e ser aumentado progressiva-mente até atingir nível alvo de colesterol. Embora todas as estatinasapresentem efeitos benéficos, a equipotência é observada com dosesdiversas.

119 McEvoy GK, AHFS Drug Information 2002. Bethesda:ASHP, 2002.DRUG Facts and Comparisons 2002. 56th ed. St. Louis: Facts and Comparisons, 2002.

120 McEvoy GK, AHFS Drug Information 2002. Bethesda:ASHP, 2002.DRUG Facts and Comparisons 2002. 56th ed. St. Louis: Facts and Comparisons, 2002.

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76 – Elementos de Direito da Saúde

2.7.5.5.1 Doses das estatinas• Lovastatina: 20 mg a 80 mg/dia;• Sinvastatina: 10 mg a 80 mg/dia;• Pravastatina: 20 a 40 mg/dia;• Fluvastatina: 10 a 80 mg/dia;• Atorvastatina: 10 mg a 80 mg/dia.

A medicação deve ser tomada por via oral, uma vez ao dia, prefe-rencialmente à noite. A dose de manutenção deve ser individualizada e,uma vez iniciado, o tratamento deve ser continuado indefinidamente.

2.7.5.5.2 Doses dos fibratos• Clofibrato: 1000-2000 mg/dia;• Bezafibrato: 200-600 mg/dia;• Etofibrato: 500 mg/dia;• Ciprofibrato: 100 mg/dia;• Genfibrosila: 600-1200 mg/dia;• Fenofibrato: 200 mg/dia.

2.7.5.5.3 Doses do ácido nicotínicoNa forma tradicional, utilizam-se 2 a 6 g/dia (início do efeito

terapêutico com 1 a 3 g/dia), ajustados conforme o efeito ou a tolerân-cia. Devido à baixa tolerância imediata a doses elevadas, inicia-se o tra-tamento com doses baixas (100 mg após as refeições, com aumentogradual a cada 2 a 4 semanas, até atingir a dose eficaz).

2.7.6 RISCOS E CUIDADOS ESPECIAIS2.7.6.1 Tratamento com estatinasAs estatinas são usualmente bem toleradas. Elevação das

transaminases pode ocorrer em 0,5% a 2% dos casos e é dosedependente.Queixas freqüentes com o uso de estatinas são dores muscularesinespecíficas ou articulares sem elevação da creatinofosfoquinase (5%),tendem a ser autolimitadas e podem não ser relacionadas à medicação.É raro ocorrer miosite com sintomas de dor muscular e elevação dacreatinofosfoquinase 10 vezes acima do valor normal (0,09% em ensaiosclínicos). Nestes casos, a não suspensão do tratamento pode progredirpara rabdomiólise, mioglobinúria e necrose tubular aguda. Raramenteestes casos mais graves ocorrem com monoterapia com estatinas e ge-ralmente têm sido associados ao uso concomitante de outros fármacos(fibratos, niacina, ciclosporina) e em indivíduos com múltiplas

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Elementos de Direito da Saúde – 77

comorbidades (idosos, portadores de insuficiência renal, etc.). É impor-tante orientar todos os usuários das estatinas sobre a possível ocorrên-cia deste efeito colateral que pode se tornar grave, alertando-os paraprocurar assistência médica se vierem a apresentar dor muscular navigência da medicação.

2.7.6.2 Tratamento com fibratosAlém dos cuidados com miosite e rabdmiólise, os pacientes em uso

de fibratos devem ser monitorados para sintomas clínicos de litíase biliar,incluindo, quando adequada, avaliação ultra-sonográfica. Recomenda-setambém extremo cuidado com os usuários de anticoagulantescoumarínicos, pois os fibratos aumentam o efeito farmacológico doscoumarínicos.

2.7.6.3 Tratamento com ácido nicotínicoAs limitações ao uso do ácido nicotínico são freqüentes efeitos

colaterais, quais sejam: rubor facial, hiperglicemia, hiperuricemia e altera-ções do trânsito intestinal. O ácido nicotínico deve ser utilizado com cuida-do em pacientes com diabete melito, pois pode piorar o controle glicêmico.

2.7.6.4 Recomendações para todos os tratamentos• Realizar controle periódico das transaminases; para os indivíduos

com aumento superior a 3 vezes o valor normal deve ser suspensa amedicação ou reduzida a dose;

• Suspender a medicação nos casos de sintomas compatíveis commiosite e elevação de CK acima de 10 vezes os valores normais;

• Suspender a medicação em indivíduos assintomáticos, mas queapresentem aumento de CK total acima de 10 vezes o normal, emboranão haja consenso sobre esta recomendação;

• Monitorizar indivíduos com aumento de CK total entre 3 a 10vezes o normal e sintomáticos, com intervalos de 2-3 semanas; se CKaumentar progressivamente ou os sintomas não melhorarem, as estatinasdevem ser reduzidas ou suspensas pelo menos temporariamente.

2.7.7 MONITORIZAÇÃO2.7.7.1 Antes do início do tratamentoOs exames indispensáveis antes do início do tratamento são121 :

121 Pasternak RC, Smith SC, Jr., Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C. ACC/AHA/NHLBI Advisory on the Use and Safety of Statins. J Am Coll Cardiol 2002;40:568 -73.

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78 – Elementos de Direito da Saúde

• perfil lipídico completo (colesterol total, HDL e triglicerídios)(LDL-Cpode ser estimado pela fórmula de Friedewald: LDL-C = CT - HDL-C - TG/5, enquanto TG < 400 mg/dl);

• alanina aspartato aminotransferase (ALT), transaminase alanina(AST), creatinofosfoquinase (CK) total;

• hormônio estimulador da tiroxina (TSH).

2.7.7.2 Monitorização laboratorialRecomenda-se que os exames sejam solicitados a cada 3 meses no

primeiro ano, especialmente no grupo de pacientes de maior risco nosquais o início do tratamento medicamentoso é mais precoce. A partir dosegundo ano, recomenda-se revisão laboratorial a cada 6 meses. Nospacientes em tratamento, quando houver aumento das doses de estatinase/ou fibratos, recomenda-se manter a reavaliação semestral. Os examesa serem solicitados são:

• perfil lipídico: CT, HDL-C e triglicerídios (LDL-C pode ser estimadofórmula de Friedewald: LDL-C = CT - HDL-C - TG/5, enquanto TG < 400mg/dl);

• transaminases hepáticas (ALT e AST);• creatinafosfoquinase (CK total), especialmente em pacientes com

sintomas de dor ou sensibilidade muscular ou articular.Todos os pacientes incluídos neste protocolo de tratamento deve-

rão seguir medidas não farmacológicas concomitantes. É recomendadauma dieta pobre em ácidos graxos saturados (<7%) e com menos de200 mg/dia de colesterol. A redução dos níveis de colesterol édosedependente e casos que não atingem níveis-alvo devem ser avalia-dos em relação à adesão às medidas não farmacológicas e não-controlede causas secundárias. Causas secundárias a serem avaliadas: diabetemelito descontrolado, síndrome nefrótica, insuficiência renal crônica,hipotireoidismo, etilismo e síndrome de Cushing.

2.7.8 BENEFÍCIOS ESPERADOS COM OS TRATAMENTOS• Redução da mortalidade total e por doenças cardiovasculares• Redução de eventos isquêmicos coronarianos (infarto agudo do

miocárdio e angina) e cerebrovasculares (acidentes vasculares isquêmicos)• Melhora sintomática e da qualidade de vida em indivíduos com angina• Diminuição do número de hospitalizações e necessidade de pro-

cedimentos de revascularização miocárdica• Retardo no aparecimento de angina, claudicação intermitente e

sopro carotídeo

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Elementos de Direito da Saúde – 79

2.7.9 CENTROS DE REFERÊNCIARecomenda-se a criação de centros regionais de treinamento e de

referência com o objetivo de criarem-se centros de controle da qualidadeda prescrição e da dispensação dos medicamentos preconizados nesteprotocolo. Sugere-se a criação de equipes multidisciplinares com o intui-to de valorizar as intervenções não farmacológicas bem como a adesãoaos tratamentos medicamentosos previstos neste protocolo.

Especial ênfase deverá ser dada aos critérios de inclusão, exclusãoe monitorização dos efeitos benéficos e adversos.

2.7.10 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso domedicamento preconizado neste Protocolo, o que deverá ser formalizadopor meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado, confor-me modelo anexo.

2.8 DISTONIAS

Consulta Pública SAS/MS nº 11, de 05 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Toxina tipo A de Clostridium Botulinum

Distonia é o termo utilizado para descrever um grupo de doençascaracterizadas por espasmos musculares involuntários que produzemmovimentos e posturas anormais freqüentemente dolorosos. Quando acausa da distonia não pode ser identificada, tem-se distonia idiopática.Se a causa dos espasmos e posturas distônicas for identificada ou seocorre em associação com outra doença neurológica tais como a doen-ça de Huntington ou Wilson, é chamada de distonia secundária ou sin-tomática122 .

122 Jankovic J, Fahn S. Dystonic disorders. In: J Jankovic, E Tolosa (eds), Parkinson’s Diseaseand Movement Disorders (2nd ed). Baltimore: Williams & Wilkins, 1993;337.Tolosa ES, Martí MJ. Adult-onset idiopathic torsion dystonias. In: In Watts, R.L. and Koller,W.C. (eds), Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. McGraw-Hill, NewYork, 1997, 429-41.Yébenes JG, Pernaute RS, Tabernero C. Symptomatic Dystonias. In: Watts, R.L. and Koller,W.C. (eds), Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. McGraw-Hill, NewYork, 1997, 455-75.

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80 – Elementos de Direito da Saúde

Distonia é uma doença neurológica mais comum do que outrasbem conhecidas, tais como doença do neurônio motor, miastenia gravis,ou doença de Huntington. Sua incidência é estimada em 2 casos pormilhão de habitantes por ano para as distonias generalizadas e 24 casospor milhão de habitantes por ano para as distonias focais, resultando emuma prevalência de 3,4 por 100.000 para distonias generalizadas e 29,5por 100.000 para as focais. De forma geral as distonias não sãocorretamente diagnosticadas, razão pela qual, portanto, a real incidênciae prevalência desta doença provavelmente sejam muito superiores123 .

As distonias são classificadas quanto à distribuição de acometi-mento corporal em focal, segmentar, generalizada, multifocal ehemidistonia. As distonias focais acometem uma região limitada do cor-po, e seus tipos mais comuns recebem denominação específica de acor-do com a parte do corpo afetada e incluem blefarospasmo, distoniaoromandibular, torcicolo espasmódico, disfonia espasmódica e cãibra doescrivão. Distonias segmentares referem-se aos casos em que váriosgrupos musculares situados em regiões vizinhas são acometidos. O exem-plo mais comum é a distonia cranial, que é uma combinação doblefarospasmo e distonia oromandibular. Pode haver comprometimentoda língua, faringe laringe, cordas vocais e músculos do pescoço. Outrostipos de distonias segmentares incluem a distonia braquial (um ou ambosos braços), crural (membros inferiores) e axial (tronco e/ou pescoço)124 .

As distonias generalizadas referem-se aos casos com envolvimentode uma perna e o tronco ou ambas as pernas e qualquer outro segmentodo corpo. São formas mais raras de distonias. Os primeiros sintomasocorrem na infância ou na adolescência, geralmente na forma decontrações distônicas em um ou ambos os pés, inicialmente durante oandar e, progressivamente, também durante o repouso. A evolução é

123 Jankovic J, Fahn S. Dystonic disorders. In: J Jankovic, E Tolosa (eds), Parkinson’s Diseaseand Movement Disorders (2nd ed). Baltimore: Williams & Wilkins, 1993;337.Tolosa E, Muñoz E. Idiopathic and symptomatic dystonias. In: E Tolosa, WC Koller, OSGershanik. Differential Diagnosis and Treatment of Movement Disorders. Boston:Butterworth-Heinemann, 1998; 53-66.

124 Jankovic J, Fahn S. Dystonic disorders. In: J Jankovic, E Tolosa (eds), Parkinson’sDisease and Movement Disorders (2nd ed). Baltimore: Williams & Wilkins, 1993;337.Tolosa ES, Martí MJ. Adult-onset idiopathic torsion dystonias. In: In Watts, R.L. and Koller,W.C. (eds), Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. McGraw-Hill, NewYork, 1997, 429-41.Yébenes JG, Pernaute RS, Tabernero C. Symptomatic Dystonias. In: Watts, R.L. and Koller,W.C. (eds), Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. McGraw-Hill, NewYork, 1997, 455-75.

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lenta e, progressivamente, várias outras partes do corpo vão sendo en-volvidas causando intensa dificuldade motora. Nos casos mais avança-dos, há dificuldade para andar e os pacientes necessitam de ajuda para amaioria das atividades diárias. As distonias generalizadas podem ser es-porádicas (quando não há outros membros afetados na família) ou here-ditárias (quando ocorrem outros casos na mesma família)125 .

As hemidistonias podem ter início em qualquer idade e acometemos músculos de um mesmo lado do corpo. As partes mais acometidas sãoos membros de um mesmo lado. São mais raras do que as formas focaisou segmentares e costumam estar associadas a lesões estruturais nosnúcleos da base do lado oposto ao do lado afetado do corpo126 .

O tratamento ideal das distonias seria aquele que pudesse eliminarsua causa. Entretanto, apesar dos recentes avanços e do nível de sofis-ticação obtido pelos novos métodos diagnósticos, na maioria das vezes

125 Jankovic J, Fahn S. Dystonic disorders. In: J Jankovic, E Tolosa (eds), Parkinson’s Diseaseand Movement Disorders (2nd ed). Baltimore: Williams & Wilkins, 1993;337.Tolosa E, Muñoz E. Idiopathic and symptomatic dystonias. In: E Tolosa, WC Koller, OSGershanik. Differential Diagnosis and Treatment of Movement Disorders. Boston:Butterworth-Heinemann, 1998; 53-66.

126 Jankovic J, Fahn S. Dystonic disorders. In: J Jankovic, E Tolosa (eds), Parkinson’sDisease and Movement Disorders (2nd ed). Baltimore: Williams & Wilkins, 1993;337.Tolosa E, Muñoz E. Idiopathic and symptomatic dystonias. In: E Tolosa, WC Koller, OSGershanik. Differential Diagnosis and Treatment of Movement Disorders. Boston:Butterworth-Heinemann, 1998; 53-66.

Classificaçao das distonias de acordo com a localização:

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não se encontra uma causa para a doença. Dessa forma, os esforçostendem a concentrar-se em encontrar modos de reduzir a intensidadedos sintomas. Há três tipos principais de tratamento sintomático:farmacológico, tratamento com toxina botulínica e tratamento cirúrgico.

O tratamento farmacológico utiliza medicamentos que interfiramnos mecanismos de controle motor para reduzir a intensidade dascontrações anormais. Esse grupo de medicamentos compreende osrelaxantes musculares e algumas substâncias que atuam diretamentenos neurotransmissores dos núcleos da base. Costuma ser eficaz emalgumas formas de distonias generalizadas da infância, mas sua eficáciaé bastante limitada nas distonias focais e segmentares do adulto.

A toxina botulínica é o método mais eficaz para as distonias focaise segmentares do adulto e seus efeitos colaterais são discretos e transi-tórios. O tratamento das distonias com toxina botulínica (TB-A) visa amelhoria da postura e função e alívio da dor associada. A TB-A é umasubstância produzida pela bactéria Clostridium botulinum que possui apropriedade de interferir no processo de contração muscular. Injeta-se,de modo controlado, pequenas doses da substância diretamente nosmúsculos afetados. O tratamento é local, e a ação ocorre exclusivamenteem nível muscular127 .

2.8.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• G 24.0 - Distonia

2.8.2 DIAGNÓSTICOO diagnóstico das distonias é baseado em manifestações clínicas e

seu quadro clínico é extremamente variado. As manifestações clínicas dasformas de distonias para as quais a TB-A está indicada são descritas abaixo.

2.8.2.1 BlefaroespasmoBlefaroespasmo é caracterizado por fechamento ocular forçado,

intermitente ou sustentado, devido a uma contração involuntária bila-teral dos músculos orbicular dos olhos. Espasmos leves da musculaturafrontal e músculos médios e inferiores da face também podem ocorrer.Os primeiros sintomas aparecem na forma de um aumento na freqüência

127 Bentivoglio AR, Albanese A. Botulinum toxin in motor disorders. Curr Opin Neurol1999;12:447-56.Munchau A, Bhatia KP. Uses of botulinum toxin injection in medicine today. BMJ2000;320:161-5.

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Elementos de Direito da Saúde – 83

dos piscamentos, sensação de irritação nos olhos ou sensibilidade au-mentada à luz. Com o passar do tempo, os piscamentos tornam-semais freqüentes e intensos e dão lugar a espasmos musculares quedificultam a abertura dos olhos. Em alguns casos, pode haver grandedificuldade de visão, sendo necessária ajuda para a realização de suasatividades habituais128 . TB-A é o tratamento de escolha para este dis-túrbio.

2.8.2.2 Distonia de membroA distonia de membro é caracterizada por contrações involuntárias

da musculatura de um membro, resultando em movimentos repetitivosou posturas anormais em uma extremidade. Esta forma de distonia podeafetar um braço ou uma perna e pode ser focal, como na cãibra doescrivão, ou segmentar, quando envolve o braço e a região cervical(distonia braquial) ou a perna e o tronco (distonia crural). Esta forma dedistonia esta sempre presente nas distonias generalizadas ouhemidistonias.

Distonias idiopáticas dos membros superiores são freqüentementedistonias de ação, desencadeadas por movimentos voluntários. Ou seja,os espasmos musculares ocorrem apenas durante um tipo específico demovimento como, por exemplo, escrever, digitar ou tocar um instrumen-to musical. Estas formas de distonias são conhecidas como cãibrasocupacionais. A mais comum é a cãibra do escrivão que ocorre apenasdurante o ato de escrever e permanece restrita ao membro que estásendo utilizado. Entretanto, com o tempo, os espasmos podem ocorrerdurante a realização de outros movimentos ou mesmo durante o repou-so. Não se conhece a relação entre a utilização continuada de um grupomuscular e o aparecimento de distonia, porém alguma disfunção nosnúcleos da base parece ser decisiva para o desenvolvimento dos sinto-mas129 .

128 Grandas F, Ford J. Blepharospasm: a review of 264 patients. J Neurol NeurosurgPsychiatry 1988; 51:767-72.Jankovic J, Ford J. Blepharospasm and orofacial-cervical dystonia: clinical andpharmacological findings in 100 patients. Ann Neurol 1983;13:401-11.

129 Tolosa ES, Martí MJ. Adult-onset idiopathic torsion dystonias. In: In Watts, R.L. andKoller, W.C. (eds), Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. McGraw-Hill,New York, 1997, 429-41.Sheehy MP, Marsden CD. Writer’s cramp: a focal dystonia. Brain 1982;105:462-80.

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84 – Elementos de Direito da Saúde

2.8.2.3 Distonia cervicalDistonia cervical é a causa mais comum de distonia focal e é carac-

terizada por espasmos dos músculos da região cervical. Dessa forma, acabeça e o pescoço podem apresentar diversas alterações da postura(rotação, desvio lateral, para frente, para trás ou uma combinação des-ses movimentos). Além disso, é comum a ocorrência de variações naintensidade dos sintomas que costumam piorar durante períodos deestresse e de cansaço e melhorar com o repouso ou quando em decúbito.Dor é uma manifestação comum das distonias cervicais, estando presen-te em cerca de 2/3 dos pacientes130 .

As distonias cervicais classificam-se em:

• Tipo I: cabeça gira para o lado e elevação do ombro está presente• Tipo II: cabeça rota para um lado• Tipo III: cabeça está inclinada para um lado com elevação do

ombro ipsilateral• Tipo IV: espasmo muscular da região cervical posterior com ele-

vação da face.

2.8.2.4 Distonia oromandibularA distonia oromandibular é caracterizada por movimentos

involuntários anormais ou espasmos nos músculos inferiores da facetais como lábios, boca, língua e mandíbulas. Dificuldade para abrir e/oufechar a boca, mastigar, deglutir alimentos e articular as palavras sãoos sintomas mais freqüentes e contribuem para o embaraço social demuitos pacientes. Envolvimento dos músculos mastigatóriosfreqüentemente produz espasmos de fechamento ou abertura da bocae desvio lateral da mandíbula ou uma combinação destes movimentosanormais. Espasmos de fechamento da boca por contrações involuntáriasdos músculos temporais e masseteres podem estar associados com tris-mo ou bruxismo. Contrações dos músculos faciais inferiores podem es-tar associadas com contrações involuntárias do platisma. Distonia lin-

130 Tolosa ES, Martí MJ. Adult-onset idiopathic torsion dystonias. In: In Watts, R.L. and Koller,W.C. (eds), Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. McGraw-Hill, New York,1997, 429-41.Chan J, Brin MF, Fahn S. Idiopathic cervical dystonia: clinical characteristics. Mov Disord1991;6:119-26.Jankovic J, Leder S Warner D, Schwartz K. Cervical dystonia: clinical findings andassociated movement disorders. Neurology 1991;1088-91.

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Elementos de Direito da Saúde – 85

gual é manifestada por desvio lateral ou superior da língua, bem comosua protrusão131 .

2.8.2.5 Distonia laríngea ou disfonia espasmódicaA distonia laríngea é uma forma de distonia focal com compro-

metimento dos músculos envolvidos no processo de vocalização. Aalteração da voz é causada por espasmos involuntários das pregasvocais, laringe e faringe. Freqüentemente encontra-se associada àdistonia de outros músculos faciais. Existem duas formas de distonialaríngea: distonia adutora, causada por adução exagerada e irregulardas cordas vocais, e distonia abdutora, caracterizada por contraçãodos músculos cricoaritenóideos posteriores durante a fala, resultandoem inapropriada abdução das cordas vocais.

Pacientes com distonia adutora exibem um padrão de voz can-sado, com timbre metálico, áspero, tenso-estrangulado do tipo sufo-cado, com início e término abrupto da voz, resultante de quebrascurtas na fonação (entrecortada). Ocorre uma redução da maciez dafala e a mesma torna-se menos compreensível. Cantando é usual-mente menos afetado do que falando, exceto nos casos severos.Distonia abdutora é muito menos freqüente. Pacientes exibem umavoz assoprada ou sussurrada e de esforço, resultando em segmentosafônicos. A voz fica reduzida em altura e a fala é difícil de se enten-der132 .

2.8.2.6 Espasmo hemifacialEspasmo hemifacial é um dos mais comuns distúrbios do movi-

mento craniofaciais. Estes espasmos são caracterizados por contraçõesunilaterais dos músculos da face. Eles podem ocorrer pela combinaçãodo orbicular dos olhos, frontal, risório, zigomático maior e platisma.Espasmo hemifacial não é uma forma de distonia, mas, sim, mais

131 Tolosa ES, Martí MJ. Adult-onset idiopathic torsion dystonias. In: In Watts, R.L. and Koller,W.C. (eds), Movement Disorders: Neurologic Principles and Practice. McGraw-Hill, New York,1997, 429-41.Tolosa E, Muñoz E. Idiopathic and symptomatic dystonias. In: E Tolosa, WC Koller, OSGershanik. Differential Diagnosis and Treatment of Movement Disorders. Boston:Butterworth-Heinemann, 1998; 53-66.

132 Blitzer A, Brin MF, Fahn S, Lovelace RE. Clinical and laboratory characteristics of focallaryngeal dystonia: study of 110 cases. Laryngoscope 1988;98:636-40.Rosenfield DB. Spasmodic dysphonia. Adv Neurol 1988;49:317-28.

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86 – Elementos de Direito da Saúde

provavelmente, por uma irritação do nervo facial por compressãovascular na saída do tronco cerebral133 .

2.8.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos no Protocolo com toxina botulínica os pacientes

que apresentarem uma das seguintes formas de distonia ou espasmo,segundo critérios clínicos descritos acima:

• blefaroespasmo;• distonia cervical;• distonia de membro;• distonia oromandibular;• espasmo laríngeo;• espasmo hemifacial.

2.8.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃOSerão excluídos do Protocolo todos os pacientes que apresentarem

pelo menos um dos itens abaixo:

• hipersensibilidade conhecida a um dos componentes daneurotoxina;

• perda definitiva de amplitude articular por contratura fixa, nocaso das distonias segmentares;

• anticorpo contra a toxina;• gestantes ou mulheres em amamentação;• doença neuromuscular associada (doenças do neurônio motor,

miastenia gravis, Eaton-Lambert);• pacientes em uso de potencializadores do bloqueio neuromuscular,

tais como aminoglicosídeos.

2.8.5 TRATAMENTO2.8.5.1 FármacoToxina botulínica tipo A (TB-A) é uma neurotoxina produzida pelo

Clostridium botulinum. A TB-A interfere com a transmissão neuronal porbloqueio da liberação de acetilcolina, que é o principal neurotransmissorda junção neuromuscular, levando à fraqueza e atrofia dos músculos

133 Wang A, Jankovic J. Hemifacial spasm: clinical findings and treatment. Muscle Nerve1998;21:1740-47.

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Elementos de Direito da Saúde – 87

estriados134 . Por esta ação é usada em condições em que ocorre umaatividade muscular exagerada, como é o caso das distonias.

A TB-A injetada perifericamente pode também interferir em meca-nismos centrais. O primeiro é através de denervação química de neurôniosgama para fibras intrafusais levando à redução de estímulos aferentesprovenientes dos fusos para a medula. O segundo mecanismo seria porremodelação das vias sensório-motoras centrais, por alteração do pro-cesso de retroalimentação da região muscular injetada135 .

As duas apresentações comerciais de TB-A, indicam formas dearmazenamento, diluição e doses de administração diferentes. São produ-tos biológicos de provável comportamento distinto. Existem controvérsiasna literatura sobre a equivalência das duas apresentações. As unidades deuma toxina são exclusivas para aquele produto, não existindo unidade-padrão internacional. As características das duas toxinas botulínicas sãoapresentadas na tabela abaixo. Para fins de distinção entre elas, chamare-mos toxina botulínica A tipo 1 (TB-A1) a apresentação na qual 1U = DL500,04 ng (apresentação de 100 U/frasco) e de toxina botulínica A tipo 2(TB-A2) para apresentação 1U = DL50 0,025 ng (500U/frasco).

Até o momento, somente quatro estudos randomizados e controla-dos foram realizados com o objetivo de responder à questão de qual ofator de conversão para obtenção de uma bioequivalência entre a TB-A1e TB-A2 deveria ser utilizado.

Em um estudo duplo-cego com 212 pacientes com blefaroespasmoessencial que receberam uma aplicação com TB-A1 e outra com TB-A2,em duas sessões separadas de tratamento (na primeira sessão o pacien-te recebiam randomicamente uma das drogas e na segunda a outra dro-ga era utilizada) foi utilizada uma razão TB-A1:TB-A2 de 1:417. Esteestudo não mostrou diferenças significativas quanto à duração do efeitodo tratamento entre as duas preparações. O número de paraefeitos foimenor com a TB-A1 do que com a TB-A2 (P<0,05).

Em um segundo estudo, no qual 91 pacientes com blefaroespasmoou espasmo hemifacial, previamente virgens de tratamento, foram tra-

134 Patrinely JR, Whiting AS, Anderson RL. Local side effects of botulinum toxin injections.facial Dyskinesias. Advances in Neurology 1988;49:500.Stell R, Thompson PD, Marsden CD: Botulinum toxin in spasmodic torticollis. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1988;51:920-23.

135 Bentivoglio AR, Albanese A. Botulinum toxin in motor disorders. Curr Opin Neurol1999;12:447-56.Munchau A, Bhatia KP. Uses of botulinum toxin injection in medicine today. BMJ2000;320:161-5.

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88 – Elementos de Direito da Saúde

tados com TB-A1 ou TB-A2, na proporção de 1:4, não houve diferençassignificativas entre as duas drogas quanto ao tempo de duração do efeitoclínico e quanto aos efeitos adversos observados136 .

Um terceiro estudo clínico randomizado avaliou 73 pacientes comdistonia cervical tratados previamente com TB-A1 e que receberam, deforma randomizada, a dose definida clinicamente da TB-A tipo 1 (35 paci-entes) ou três vezes a dose em unidades da TB-A tipo 2 (38 pacientes)137 .Os resultados foram similares entre as duas apresentações de TB-A quan-to à eficácia, duração do efeito clínico e taxa de efeitos adversos.

No quarto estudo138 , duplo-cego randomizado, foram realizado trêsperíodos de cross over envolvendo 54 pacientes com distonia cervical quevinham em tratamento com TB-A tipo 1. Os pacientes receberam os seguin-tes tratamentos em ordem randomizada: TB-A tipo 1 na dose previamenteefetiva, TB-A tipo 2 na dose de 1:3 e TB-A tipo 2 na dose de 1:4. Esteestudo encontrou que a TB-A tipo 2 (nas proporções 1:3 e 1:4) é maiseficaz que a tipo 1 em termos de controle da distonia e do quadro dolorosoassociado, porém com uma incidência maior de efeitos adversos. Os auto-res sugerem que o adequado fator de conversão seja menor que três.

Em síntese, até o momento, devido à existência de poucos estudosrandomizados e que utilizam diferentes populações-alvo e desenhos clí-nicos, é impossível concluir-se quais os fatores de conversão mais ade-quados entre a TB-A tipo 1 e 221.

136 Sampaio C, Ferreira JJ, Simoes F, Rosas MJ, Magalhães M, Correia AP, et al. DYSBOT: asingle-blind, randomized parallel study to determine whether any differences can be detected inthe efficacy and tolerability of two formulations of botulinum toxin type A “Dysport and Botox”assuming a ratio of 4:1. Mov Disord 1997;12:1013-8.

137 Odergren T, Hjaltason H, Kaakkola S, Solders G, Hanko J, Fehling C, et al. A doubleblind, randomised, parallel group study to investigate the dose equivalence of Dysport andBotox in the treatment of cervical dystonia. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64:6-12.

138 Ranoux D, Gury C, Fondarai J, Mas JL, Zuber M. Respective potencies of Botox andDysport: a double blind, randomised, crossover study in cervical dystonia. J NeurolNeurosurg Psychiatry 2002;72:459-62.

Características das apresentações comerciais da TB-A:

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Elementos de Direito da Saúde – 89

2.8.5.2 Esquema de administraçãoPara a aplicação da TB-A as seguintes normas técnicas são reco-

mendadas:• utilizar sempre solução salina (soro fisiológico 0,9%) sem

conservantes para diluição;• evitar o borbulhamento ou a agitação do conteúdo do frasco du-

rante a diluição e recuperação do medicamento para a seringa de injeção;• aguardar no mínimo 3 meses entre as aplicações para diminuir o

risco da formação de anticorpos;• indicar e modificar as injeções de acordo com o resultado

terapêutico obtido;• empregar eletroestimulador ou eletromiografia, para as aplica-

ções, nos casos de distonias de membros e de alguns casos de distoniascervicais, de modo a localizar-se os pontos motores com maior precisão;

• aplicar as injeções em múltiplos pontos parece produzir melhoresresultados. Em músculos grandes ou distais, deve-se injetar em pelomenos 2 pontos;

• injetar a TB-A em mais de um músculo no mesmo procedimento,desde que as doses de medicamento disponíveis sejam adequadas paracada músculo injetado;

• a critério médico, realizar os procedimentos sob sedação ouanestesia geral, principalmente em crianças.

As doses e esquemas de administração devem estar de acordo coma severidade e extensão da distonia. Ajustes de dose e de grupos muscu-lares devem ser feitos nas injeções subseqüentes dependendo da res-posta clínica obtida. As doses e grupos musculares injetados nas diferen-tes formas de distonia nos quais o tratamento com a TB-A está indicadosão apresentados a seguir.

2.8.5.2.1 BlefaroespasmoNo blefaroespasmo, usualmente administra-se de 3 a 5 pontos ao

redor dos olhos ( Orbicularis palpebrarum). A dose inicial recomendada éda injeção de 1,25 a 2,5 U TB-A1 ou 5U TB-A2 por ponto.

Deve-se evitar a porção central da pálpebra superior, para que nãoocorra a indesejada difusão para o elevador da pálpebra superior, o qualpode levar a ptose palpebral. Injeções centrais na pálpebra inferior tam-bém devem ser evitadas18.

A dose inicial por olho é 10-12,2 U (30-120 U TB-A2). Se a respos-ta clínica inicial for inadequada, as doses podem ser aumentadas cercade 2 a 4 vezes. Doses maiores que 5U de TB-A1 por sítio não trazem

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90 – Elementos de Direito da Saúde

beneficio adicional e não deveriam ser utilizadas139 . Em pacientes comcontração concomitante da região da sobrancelha, pontos adicionais deinjeção devem ser dados no Corrugator supercilii140 .

A melhora clínica começa a ser observada 1 a 3 dias após asinjeções141 . O efeito clínico máximo é observado em 1 a 2 semanas edura por aproximadamente 3 meses142 . Repetição das injeções pode sercontinuada indefinidamente.

2.8.5.2.2 Distonia cervicalPacientes com distonia cervical, tratados com TB-A, apresentam

melhora significativa na posição anormal da cabeça e da dor quandocomparados com o grupo placebo143 . A correta seleção dos músculosenvolvidos é o fator determinante mais importante para adequada res-posta ao tratamento com toxina botulínica. Os grupos muscularesselecionados para aplicação dependem do tipo de distonia. As doses emúsculos são sumarizados na tabela abaixo144 .

139 Patrinely JR, Whiting AS, Anderson RL. Local side effects of botulinum toxin injections.facial Dyskinesias. Advances in Neurology 1988;49:500.Jankovic J. Blepharospasm and oromandibular-laryngeal cervical dystonia: a controlled trialof botulinum A toxin therapy. Advances in Neurology 1988;50:583-91.140 Kraft SP, Lang AE. Botulinum toxin injections in the treatment of blepharospasm,hemifacial spasm, and eyelid fasciculations. Can J Neurol Sci 1988;15:276-80.Brin MF, Fahn S, Moskowitz C, Friedman A, Shale HM, Greene PE, et al. Localized injectionsof botulinum toxin for the treatment of focal dystonia and hemifacial spasm. Mov Disord1987;2:237-54.

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Elementos de Direito da Saúde – 91

Cerca de 90% dos pacientes apresenta algum grau de melhora dodesvio postural. O tratamento produz redução da dor em 76% a 93%dos indivíduos. Latência entre as injeções e o início da melhora clínicaocorrem em torno de 7 dias145 , porém alguns casos levam de 4 a 8semanas para aparecer. O pico de resposta se dá em 6 semanas146 . Aduração de efeito é de 3 a 4 meses.

2.8.5.2.3 Distonia de membroAssim como na distonia cervical e na espasticidade, a seleção dos

músculos para injeções nas distonias focais e segmentares envolvendomembros, dependerá do exame clínico, dos locais de dor e rigidez e/ouda avaliação neurofisiológica de atividade muscular excessiva. As dosesrecomendadas por músculos envolvidos são mostradas na tabela abaixo.

É recomendado que as injeções de TB-A nas distonias apendiculares,especialmente as envolvendo os membros superiores, sejam realizadasatravés do recurso neurofisiológico (eletromiografia ou neuroestimulador),

141 Dutton JJ, Buckley EG. Long-term results and complications of botulinum A toxin in thetreatment of blepharospasm. Ophthalmology 1988;95:1529-34.

142 Jankovic J. Blepharospasm and oromandibular-laryngeal cervical dystonia: a controlledtrial of botulinum A toxin therapy. Advances in Neurology 1988;50:583-91.Brin MF, Fahn S, Moskowitz C, Friedman A, Shale HM, Greene PE, et al. Localized injectionsof botulinum toxin for the treatment of focal dystonia and hemifacial spasm. Mov Disord1987;2:237-54.Jankovic J and Orman J. Botulinum A toxin for cranial-cervical dystonia: a double-blind,placebo-controlled study. Neurology 1987;37:616-23.

143 Greene P, Kang U, Fahn S, Brin M, Moskowitz C, Flaster E. Double-blind, placebo-controlled trial of botulinum toxin injections for the treatment of spasmodic torticollis.Neurology 1990;40:1213-18.Brans JW, Lindeboom R, Snoek JW, Zwarts MJ, van Weerden TW, Brunt ER, et al.Botulinum toxin versus trihexyphenidyl in cervical dystonia: a prospective, randomized,double-blind controlled trial. Neurology 1996;46:1066-72.Lorentz IT, Subramaniam SS, Yiannikas C. Treatment of idiopathic spasmodic torticollis withbotulinum toxin A: a doubleblind study on twenty-three patients. Mov Disord 1991;6:145-50.

144 Poewe W, Deuschl G, Nebe A, Feifel E, Wissel J, Benecke R, Kessler KR, et al. What isthe optimal dose of botulinum toxin A in the treatment of cervical dystonia? Results of adouble blind, placebo controlled, dose ranging study using Dysport(R). J Neurol NeurosurgPsychiatry 1998;64:13-17.

145 Jankovic J, Schwartz K. Botulinum toxin injections for cervical dystonia. Neurology1990;40:277-80.

146 Anderson TJ, Rivest J, Stell R, Steiger MJ, Cohen H, Thompson PD, Marsden CD.Botulinum toxin treatment of spasmodic torticollis. J Royal Soc Med 1992;85:524-29.Jankovic J, Schwartz K. Botulinum toxin injections for cervical dystonia. Neurology1990;40:277-80.

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92 – Elementos de Direito da Saúde

visando a identificação correta dos grupos musculares147 . Na cãibra doescrivão, são recomendadas doses iniciais de 5 U para músculos peque-nos das mãos e 10 a 20 U para músculos do antebraço.

O tratamento visa à melhoria da postura anormal, alívio da dorassociada e/ou restabelecimento da função. Beneficio ocorre em tornode 80% a 90% dos pacientes e é usualmente aparente após 5 a 7 diasdas injeções e podem persistir por 3 a 4 meses.

2.8.5.2.4 Distonia oromandibularO tratamento desta condição com TB-A requer o detalhado conhe-

cimento da anatomia local. Avaliação pelo neurologista eotorrinolaringologista é recomendada. Na distonia oromandibular em queexiste abertura da boca, os principais músculos envolvidos são do com-plexo submentoniano e pteregóideo lateral.

147 Cole R, Hallett M, Cohen LG. Double-blind trial of botulinum toxin for treatment of focalhand dystonia. Mov Disord 1995;10:466-71.Geenen C, Consky E, Ashby P. Localizing muscles for botulinum toxin treatment of focalhand dystonia. Can J Neurol Sci 1996;23:194-7.Pullman SL, Greene P, Fahn S, Pedersen SF. Approach to the treatment of limb disorderswith botulinum toxin A. Experience with 187 patients. Arch Neurol 1996;53:617-24.

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Elementos de Direito da Saúde – 93

Quando o espasmo é de fechamento da boca, os músculos queestão relacionados são o masseter, pteregóideo medial (ou interno) e otemporal. As doses recomendadas de TB-A1 são de 12,5 a 50 U para ocomplexo submentoniano e 25 a 75 U para os masseteres ou, respecti-vamente, doses de 40 a 200 U e 75 a 300 U da TB-A2148 . Setenta aoitenta por cento dos pacientes com distonia oromandibular beneficiam--se de injeções com TB-A nos músculos apropriados.

2.8.5.2.5 Distonia laríngea ou disfonia espasmódicaAntes de um paciente ser considerado candidato para injeções com

TB-A, o diagnóstico de distonia laríngea deve ser confirmado por avalia-ção neurológica e otorrinolaringológica. Achados clínicos devem ser do-cumentados por videolaringoscopia. Na disfonia espasmódica adutora(forma mais comum) o músculo tireoaritnóideo deve ser localizado einjeções percutâneas de TB-A administradas através da membranacricotireodéia. A dosagem recomendada de TB-A1 varia entre 4 e 10 Ude acordo com a severidade da distonia149 . A melhora da voz observadacom TB-A começa após 24 a 72 horas da aplicação e dura por 4 meses150 .

2.8.5.2.6 Espasmo hemifacialO tratamento com TB-A melhora cerca de 88% dos casos de espas-

mo hemifacial151 . As injeções podem ser administradas tanto por viasubcutânea quanto intramuscular. A literatura não é conclusiva quantoaos sítios de aplicação e as doses padrões utilizadas152 . Usualmente do-ses similares às utilizadas no blefaroespasmo são aplicadas nos múscu-

148 Jankovic J. Blepharospasm and oromandibular-laryngeal cervical dystonia: a controlled trialof botulinum A toxin therapy. Advances in Neurology 1988;50:583-91.Tan E-K, Jankovic J. Botulinum toxin A in patients with oromandibular dystonia: long-termfollow-up. Neurology 1999;53: 2102-07.

149 Teive HA, Scola RH, Werneck LC, Quadros Ad, Gasparetto EL, Sa DS, et al. Use ofbotulinum toxin in the treatment of laryngeal dystonia (spasmodic dysphonia): preliminarystudy of twelve patients. Arq Neuropsiquiatr. 2001;59:97-100.

150 Blitzer A, Brin MF, Stewart CF. Botulinum toxin management of spasmodic dysphonia(laryngeal dystonia): a 12-year experience in more than 900 patients. Laryngoscope1998;108:1435-41.

151 Flanders M, Chin D, Boghen D. Botulinum toxin: preferred treatment for hemifacialspasm. Eur Neurol 1993;33:316-19.

152 Brin MF, Fahn S, Moskowitz C, Friedman A, Shale HM, Greene PE, et al. Localizedinjections of botulinum toxin for the treatment of focal dystonia and hemifacial spasm.Advances in Neurology 1988;599-08.

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94 – Elementos de Direito da Saúde

los orbicularis oculus153 . Doses adicionais de 2,5 U a 5U são administra-das nos músculos faciais, usualmente ao nível do malar e da musculaturazigomática154 . A resposta clínica começa a ser observada cerca de 2 a 4dias após as injeções e atinge um pico de ação na primeira semana155 . Oefeito persiste por aproximadamente 16 semanas156 . A dose total utiliza-da é em torno de 17,5 U a 50 U de TB-A1 e 50 U a 200 U de TB-A2.

2.8.5.3 Tempo de tratamentoO tempo de tratamento é indeterminado e deve ser mantido se o

paciente apresentar aresposta terapêutica proposta e não preencher algum dos critérios

de exclusão. As aplicações devem ocorrer em intervalos de três meses.Será considerada “falha terapêutica” se os pacientes não obtiverem osbenefícios esperados com o tratamento.

2.8.5.4 Efeitos colateraisInjeções com TB-A são geralmente bem toleradas. Após a injeção,

a toxina difunde-se pelos músculos e outros tecidos. Seu efeito diminuicom o aumento da distância do ponto de aplicação, porém difusão paramúsculos vizinhos é possível, especialmente quando volumes elevadossão utilizados.

Pode haver sensação dolorosa e equimoses ou formação de hema-tomas nos pontos de aplicação. Em geral, os efeitos adversos são locali-

153 Brin MF, Fahn S, Moskowitz C, Friedman A, Shale HM, Greene PE, et al. Localizedinjections of botulinum toxin for the treatment of focal dystonia and hemifacial spasm. Advancesin Neurology 1988;599-08.

154 Tolosa E, Marti MJ, Kulisevsky J. Botulinum toxin injection therapy for hemifacial spasm.Facial Dyskinesias. Advances in Neurology 1988;49:479-91.

155 Tolosa E, Marti MJ, Kulisevsky J. Botulinum toxin injection therapy for hemifacial spasm.Facial Dyskinesias. Advances in Neurology 1988;49:479-91.Ainsworth JR and Kraft SP. Long-term changes in duration of relief with botulinum toxin treatmentof essential blepharospasm and hemifacial spasm. Ophthalmology 1995;102:2036-40.Mauriello JA. Blepharospasm, Meige syndrome, and hemifacial spasm: treatment withbotulinum toxin. Neurology 1985;35:1499-1500.Mauriello JA, Coniaris H, Haupt EJ. Use of botulinum toxin in the treatment of one hundredpatients with facial dyskinesias. Ophthalmology 1987;94:976-79.

156 Dutton JJ, Buckley EG. Long-term results and complications of botulinum A toxin in thetreatment of blepharospasm. Ophthalmology 1988;95:1529-34.Kraft SP, Lang AE. Botulinum toxin injections in the treatment of blepharospasm, hemifacialspasm, and eyelid fasciculations. Can J Neurol Sci 1988;15:276-80.Mauriello JA, Coniaris H, Haupt EJ. Use of botulinum toxin in the treatment of one hundredpatients with facial dyskinesias. Ophthalmology 1987;94:976-79.

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Elementos de Direito da Saúde – 95

zados nos sítios de injeção e estão relacionados à fraqueza excessiva dosmúsculos injetados, a qual é transitória e bem tolerada157 .

Os efeitos adversos mais comuns seguindo-se administração emmúsculos periorbitais, tais como os injetados no tratamento doblefarespasmo e espasmo hemifacial são ptose, lacrimejamento, fotofobiae irritação ocular. Alguns pacientes apresentam fraqueza muscular im-possibilitando o fechamento dos olhos.

Outras complicações incluem borramento da visão, equimoses lo-cais, ectropia, endotropia e diplopia. Alguns pacientes relatam reduçãoacentuada do piscamento levando ao olho seco e queratite. Os efeitosadversos são em geral transitórios e desaparecem em cerca de 3 sema-nas. Cerca de 10% dos pacientes tratados para blefaroespasmo desen-volvem ptose, a qual melhora espontaneamente em menos de 2 sema-nas158 .

Disfagia é o efeito adverso mais comum após injeções nos múscu-los cervicais para o tratamento de distonias cervicais. Boca seca, parali-sia das cordas vocais e fraqueza da musculatura cervical também podemocorrer. A ocorrência de disfagia parece estar relacionada com a dose eos músculos injetados. Os efeitos adversos mais sérios são por compro-metimento respiratório, o qual pode ocorrer com injeções na regiãocervical, em torno da boca e nas cordas vocais.

Pneumotórax é uma complicação rara, potencialmente grave, quepode ocorrer por penetração pleural ao realizar-se injeções cervicais bai-xas ou na região dorsal. Efeitos adversos sistêmicos são raros e consis-tem de um quadro semelhante ao viral, que é transitório e pode persistir

157 Patrinely JR, Whiting AS, Anderson RL. Local side effects of botulinum toxin injections.facial Dyskinesias. Advances in Neurology 1988;49:500.Stell R, Thompson PD, Marsden CD: Botulinum toxin in spasmodic torticollis. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1988;51:920-23.Dutton JJ, Buckley EG. Long-term results and complications of botulinum A toxin in thetreatment of blepharospasm. Ophthalmology 1988;95:1529-34.Anderson TJ, Rivest J, Stell R, Steiger MJ, Cohen H, Thompson PD, Marsden CD. Botulinumtoxin treatment of spasmodic torticollis. J Royal Soc Med 1992;85:524-29.Tsui JK, Fross RD, Calne S, Calne DB. Local treatment of spasmodic torticollis withbotulinum toxin. Can J Neurol Sci 1987;14:533- 35.Tsui JK, Eisen A, Mak E, Carruthers J, Scott A, Calne DB. A pilot study on the use ofbotulinum toxin in spasmodic torticollis. Can J Neurol Sci 1985;12:314-16.

158 Dutton JJ, Buckley EG. Long-term results and complications of botulinum A toxin in thetreatment of blepharospasm. Ophthalmology 1988;95:1529-34.Chen R, Lu C & Tsai C. Botulinum toxin A injection in the treatment of hemifacial spasm.Acta Neurol Scand 1996;94:207-11.

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96 – Elementos de Direito da Saúde

por algumas semanas. Injeções intravasculares acidentais podem ocasio-nar fraqueza muscular generalizada159 .

A dose letal de TB-A não é conhecida em humanos, embora sejaestimada em torno de 3000 U da TB-A1. A dose máxima recomendadade injeção em uma seção é de aproximadamente 600 a 800 U da TB-A1.

2.8.5.5 Contra-indicaçõesIncluem-se entre as contra-indicações miastenia gravis ou doenças

do neurônio motor. Deve-se evitar a utilização em pacientes gestantesou que estejam amamentando, assim como em pacientes em uso deaminoglicosídeos. Não se deve realizar tratamento com toxina botulínicaem pacientes com infecção nos sítios que necessitem ser injetados. Sãotambém contra-indicações relativas a presença de coagulopatia, pacien-te em uso de anticoagulantes ou antiadesivos plaquetários.

2.8.5.6 Benefícios esperadosNão existe um tratamento de cura definitiva das distonias e o tem-

po de tratamento deve estar baseado na evolução funcional. Os princi-pais benefícios esperados do tratamento com toxina botulínica dasdistonias são:

• diminuição da freqüência e severidade dos espasmos;• diminuição da dor e/ou desconforto ocasionado pelos espasmos;• melhoria da atividade funcional e qualidade de vida dos pacientes.

2.8.6 CENTROS DE REFERÊNCIARecomenda-se a organização de Centros de Referência, a serem

habilitados/cadastrados pelo Gestor Estadual, para avaliação médica efuncional dos pacientes e planejamento do acesso a recursos de reabili-tação concomitante com a aplicação de toxina botulínica. Os pacientes

159 Stell R, Thompson PD, Marsden CD: Botulinum toxin in spasmodic torticollis. J NeurolNeurosurg Psychiatry 1988;51:920-23.Anderson TJ, Rivest J, Stell R, Steiger MJ, Cohen H, Thompson PD, Marsden CD. Botulinumtoxin treatment of spasmodic torticollis. J Royal Soc Med 1992;85:524-29.Sedory Holzer SE, Ludlow CL. The swallowing side effects of botulinum toxin type A injectionin spasmodic dysphonia. Laryngoscope 1996;106:86-92.Boghen D, Flanders M. Effectiveness of botulinum toxin in the treatment of spasmodictorticollis. Eur Neurol 1993; 33:199-203.Poewe W, Schelosky L, Kleedorfer B, Heinen F, Wagner M, Deuschl G. Treatment ofspasmodic torticollis with local injections of botulinum toxin: one-year follow-up in 37patients. J Neurol 1992;239:21-25.Jankovic J, Schwartz K. Botulinum toxin injections for cervical dystonia. Neurology1990;40:277-80.

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Elementos de Direito da Saúde – 97

devem ser avaliados por médicos neurologistas com experiência em dis-túrbios do movimento. Nos casos de distonia laríngea, avaliaçãootorrinolaringológica também é recomendada.

Convém que a aplicação do medicamento seja realizada por médi-co especializado em neurologia ou fisiatria ou, nos casos de distonialaríngea, por especialista em otorrinolaringologia, em Centros de Refe-rência definidos pelo Gestor Estadual. Nos casos de distonia de mem-bros, experiência em aplicação de toxina botulínica utilizando guiaeletromiográfica e ou eletroestimulação é desejada.

2.8.7 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso domedicamento preconizado neste Protocolo, o que deverá ser formalizadopor meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.9 DOENÇA DE ALZHEIMER

Portaria SAS/MS nº 843, de 31 outubro de 2002.

Medicamento indicado: Donepezil, Galantamina, Rivastigmina.

Síndrome clínica decorrente de doença ou disfunção cerebral, usu-almente de natureza crônica e progressiva, a demência caracteriza-sepela perturbação de múltiplas funções cognitivas, incluindo memória,atenção e aprendizado, pensamento, orientação, compreensão, cálculo,linguagem e julgamento. O comprometimento das funções cognitivas écomumente acompanhado, e ocasionalmente precedido, por deteriora-ção do controle emocional, comportamento social ou motivação. A de-mência produz um declínio apreciável no funcionamento intelectual einterfere com as atividades do dia-a-dia, como higiene pessoal, vestimenta,alimentação, atividades fisiológicas e de toalete160 . A sobrevida médiaapós o diagnóstico de demência é de 3,3 anos161 .

160 Classificação de Transtornos Mentais e de Comportamento da CID-10: Descrições Clínicase Diretrizes Diagnósticas - Coord. Organiz. Mund. Da Saúde; trad. Dorgival Caetano. - PortoAlegre: Artes Médicas, 1993.

161 Wolfson C, Wolfson DB, Asgharian M, M´Lan CE, Ostbye T, Rockwood K, et al. Areevaluation of the duration of survival after the onset of dementia. N Engl J Med2001;344:1111-16.

Page 99: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

98 – Elementos de Direito da Saúde

A doença de Alzheimer (DA) - principal causa de demência - é umadoença cerebral degenerativa primária, de etiologia não totalmente co-nhecida, com aspectos neuropatológicos e neuroquímicos característicos.

Fatores genéticos são extremamente relevantes, pois, além da ida-de, a existência de membro da família com demência é o único fatorsistematicamente associado, presente em 32,9% dos casos diagnostica-dos162 . A DA é transmitida de forma autossômica dominante e as carac-terísticas de idade de início e evolução identificam subtipos diferentescom correlatos genéticos. Por ser autossômica dominante, a penetraçãoé completa, entretanto a manifestação observada na prole não é de 50%,mas de aproximadamente 25%.

A redução da manifestação sugere que outros fatores devam fazerparte do processo da doença, caracterizando sua multifatoriedade. Orisco relativo geral calculado foi de 3,5 para aqueles sujeitos com pelomenos um parente de 1º grau acometido de demência.

Instala-se usualmente de modo insidioso e desenvolve-se lenta econtinuamente por um período de vários anos. O início pode ser na meia-idade ou até mesmo mais cedo, mas a incidência é maior à medida que aidade avança (a partir dos 60-65 anos)163 .

As alterações neuropatológicas e bioquímicas da doença de Alzheimerpodem ser divididas em duas áreas gerais: mudanças estruturais e alte-rações nos neurotransmissores ou sistemas neurotransmissores.

As mudanças estruturais incluem os enovelados neurofibrilares, asplacas neuríticas e as alterações do metabolismo amilóide, bem como asperdas sinápticas e a morte neuronal. As alterações nos sistemasneurotransmissores estão ligadas às mudanças estruturais (patológicas)que ocorrem de forma desordenada na doença. Alguns neurotransmissoressão significativamente afetados ou relativamente afetados indicando umpadrão de degeneração de sistemas. Porém sistemas neurotransmissorespodem estar afetados em algumas áreas cerebrais mas não em outras,como no caso da perda do sistema colinérgico cortical basal e da ausên-cia de efeito sobre o sistema colinérgico do tronco cerebral. Efeitos simi-lares são observados no sistema noradrenérgico.

162 Heyman A, Peterson B, Fillenbaum G, Pieper C: The consortium to establish a registry forAlzheimer’s disease (CERAD) Part XIV: demographic and clinical predictors of survival inpatients with Alzheimer’s disease. Neurology 1996;46:656-660.

163 Classificação de Transtornos Mentais e de Comportamento da CID-10: Descrições Clíni-cas e Diretrizes Diagnósticas - Coord. Organiz. Mund. Da Saúde; trad. Dorgival Caetano. -Porto Alegre: Artes Médicas, 1993.

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Elementos de Direito da Saúde – 99

Baseado na hipótese colinérgica da doença de Alzheimer, evidencia-da pela perda de neurônios colinérgicos centrais, atividade reduzida dacolinacetiltransferase em cérebro de pacientes com Alzheimer e pela cor-relação de déficit colinérgico e prejuízo da função cognitiva, os inibidoresda acetilcolinesterase foram testados com um modesto benefício com-provado.

Vários ensaios clínicos testaram a utilização de alguns represen-tantes desta classe de medicamentos. A maioria dos estudos apresentouum seguimento de 6 a 12 meses e utilizou escalas padronizadas de ava-liação de prejuízo cognitivo (ADAS - Alzheimer’s Disease AssessmentScale) e de estado mental (MMSE - Mini-Mental State Examination) comodesfechos principais, demonstrando uma diferença de cerca de 4 a 5pontos na escala ADAS (escala de 0 a 70, sendo que os valores maiselevados representam maior prejuízo). Considerando que a história na-tural da doença prevê uma deterioração anual de 8% a 10% nesta esca-la164 , tal diferença significa uma redução de aproximadamente 6 mesesna história natural do Alzheimer165 .

2.9.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• G30.- Doença de Alzheimer• F00.- Demência na doença de Alzheimer

2.9.2 DIAGNÓSTICOO requisito primário para o diagnóstico de demência é a evidência

de um declínio tanto na memória quanto no pensamento, o qual é sufi-ciente para comprometer atividades pessoais da vida diária. O compro-metimento da memória afeta tipicamente o registro, o armazenamento ea evocação de novas informações, porém material familiar e os aprendi-zados mais antigos (mais precoces na vida) podem também ser perdi-dos, especialmente nos estágios mais tardios.

O processamento de informações é afetado, de modo que o indiví-duo tem progressivamente mais dificuldade em responder a mais de umestímulo de cada vez, tal como participar de uma conversa com váriaspessoas ao mesmo tempo.

Os sintomas e comprometimentos mencionados devem ser evi-dentes por pelo menos seis meses para que um diagnóstico clínico confiável

164 Mayeux R e Sano M. Treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1999;341:1670-79.

165 O’Brian JT e Ballard CG. Drugs for Alzheimer’s disease. BMJ 2001;323:123-4.

Page 101: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

100 – Elementos de Direito da Saúde

de demência seja feito166 . O diagnóstico de doença de Alzheimer é feitopor exclusão.

2.9.2.1 Critérios para o diagnóstico clínico de prováveldoença de Alzheimer167

• Presença de demência estabelecida por teste objetivo;• Prejuízo da memória e de pelo menos uma outra função cognitiva

(linguagem ou percepção, por exemplo);• Piora progressiva da sintomatologia;• Ausência de distúrbio do nível de consciência;• Início dos sintomas entre 40 e 90 anos, mas mais freqüentemente

após os 65 anos;• Ausência de distúrbios sistêmicos e/ou outra doença do sistema

nervoso central que poderiam acarretar déficit cognitivo progressivo (de-mência), como por exemplo hipotireoidismo.

O diagnóstico provável é apoiado por:

• deterioração progressiva de funções cognitivas, tais como lingua-gem (afasia), habilidades motoras (apraxias) e percepção (agnosias);

• atividades do dia-a-dia prejudicadas e padrão de comportamentoalterado;

• história familiar de demência, particularmente se confirmada porexame anatomo-patológico;

• exames complementares normais (EEG, TCC, RM) ou com altera-ções inespecíficas (por exemplo, EEG com lentificação, TCC com atrofiadifusa);

• evidência documentada de progressão da atrofia cerebral.

Outros achados clínicos consistentes com provável DA, após exclu-são de outras causas de demência:

166 Classificação de Transtornos Mentais e de Comportamento da CID-10: Descrições Clínicase Diretrizes Diagnósticas - Coord. Organiz. Mund. Da Saúde; trad. Dorgival Caetano. - PortoAlegre: Artes Médicas, 1993.Mayeux R e Sano M. Treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1999;341:1670-79.

167 Mayeux R e Sano M. Treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1999;341:1670-79.McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM: Clinical diagnosis ofAlzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices ofDepartment of Health Services Task Force on Alzheimer’s disease. Neurology 1984;34:939-944.

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Elementos de Direito da Saúde – 101

• platô no curso da doença;• sintomas associados de depressão, insônia, incontinência, ilu-

sões, surtos de descontrole (verbal, emocional ou físico), mudanças nocomportamento sexual e perda de peso.

Em fase avançada da doença, ocorrem alterações motoras, comoaumento do tônus muscular e alterações da marcha, entre outras.

2.9.2.2 Critérios para o diagnóstico clínico de possíveldoença de Alzheimer168

• Feito com base na síndrome demencial, na ausência de outrasalterações neurológicas, psiquiátricas ou sistêmicas suficientes para pro-duzir demência mesmo que em presença de variações de apresentaçãodo início ou do curso clínico;

• Pode ser feito na presença de uma segunda alteração sistêmicaou cerebral suficiente para produzir demência, mas não considerada causado quadro demencial presente;

• Pode ser usado em investigações, quando um único e gradualdéficit cognitivo severo é documentado na ausência de outras causasidentificáveis.

2.9.2.3 Critérios para diagnóstico de doença de Alzheimerdefinitiva169

• Preenchimento dos critérios de provável DA com comprovaçãopor histopatologia de tecido cerebral por biópsia ou autópsia. Achadosque tornam o diagnóstico de DA improvável ou incerto:

• início súbito;• achados neurológicos focais como hemiparesia, alterações de sen-

sibilidade e dos campos visuais, sinais cerebelares, crises convulsivas,entre outras, no início da doença ou muito precoces no curso da doença.

Em até 10% a 15% dos casos, a demência da DA pode coexistircom demência vascular.

168 Mayeux R e Sano M. Treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1999;341:1670-79.McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM: Clinical diagnosis ofAlzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices ofDepartment of Health Services Task Force on Alzheimer’s disease. Neurology 1984;34:939-944.

169 Mayeux R e Sano M. Treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1999;341:1670-79.McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM: Clinical diagnosis ofAlzheimer’s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices ofDepartment of Health Services Task Force on Alzheimer’s disease. Neurology 1984;34:939-944.

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102 – Elementos de Direito da Saúde

2.9.2.4 Diagnóstico LaboratorialNão existem exames que confirmem o diagnóstico de DA. Tal confir-

mação só é possível por biópsia cerebral ou necropsia (autópsia). Os exa-mes complementares servem para a exclusão de outras condições que po-deriam provocar demência que não a DA. No entanto, utilizando-se os crité-rios padronizados, a correlação (acurácia) entre o diagnóstico clínico prová-vel para DA com os achados de biópsia/autópsia alcança 80% a 90%170 .

A inclusão de pacientes com início mais precoce de doença diminuia acurácia. O MMSE171 e a Escala Clínica de Avaliação de Demência (CDR -Clinical Dementia Rating Scale) constituem-se instrumentos padroniza-dos fundamentais.

2.9.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos neste protocolo pacientes que apresentarem todos

os itens abaixo:

• ter sido avaliado por um neurologista e/ou psiquiatra e/ou geriatra;• preencher os critérios clínicos de demência por doença de Alzheimer

possível ou provável;• apresentar Mini-Exame do Estado Mental com escore entre 12 e

24172 8 para pacientes com mais de 4 anos de escolaridade e entre 8 e 17para pacientes com até 4 anos de escolaridade;

• apresentar Escala CRD 1 ou 2 (demência leve ou moderada);• ter sido avaliado por um comitê de especialistas a ser instituído

pelo gestor estadual.

2.9.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃONão serão incluídos neste Protocolo de tratamento pacientes que

apresentarem pelo menos um dos itens abaixo:

• avaliação, por parte do médico assistente e/ou do comitê de es-pecialistas, que o paciente apresentará má aderência ao tratamento;

170 Nagy Z, Esiri MM, Hindley NJ, Joachim C, Morris JH, King EM, et al. Accuracy of clinicaloperational diagnostic criteria for Alzheimer’s disease in relation to different pathologicaldiagnostic protocols. Dement Geriatr Cogn Disord 1998;9219-26.

171 Mayeux R e Sano M. Treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 1999;341:1670-79.

172 National Institute for Clinical Excellence. Guideline on the use of Donepezil,Rivastigmine and Galantamine for the treatment of Alzheimer’s disease. TechnologyAppraisal Guidance No. 19 - January 2001.

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Elementos de Direito da Saúde – 103

• evidência de lesão cerebral orgânica ou metabólica simultâneasnão compensadas;

• insuficiência cardíaca grave ou arritmia cardíaca;• síndrome parkinsoniana (Doença de Parkinson ou síndrome

parkinsoniana);• diarréia;• doença péptica sem resposta ao tratamento.

2.9.5 CENTROS DE REFERÊNCIAO diagnóstico, o tratamento e o acompanhamento dos pacientes

portadores da DA deverão ocorrer nos Centros de Referência em Assis-tência à Saúde do Idoso, definidos pelas Portarias GM/MS nº 702 e SAS/MSnº 249, ambas de 12 de abril de 2002.

A aquisição dos medicamentos previstos neste Protocolo é deresponsabilidade das Secretarias de Saúde dos Estados e do DistritoFederal, em conformidade com o Programa de Medicamentos Excepcio-nais.

A dispensação poderá ocorrer na própria secretaria de saúde ou, acritério do Gestor Estadual, nos Centros de Referência. Nesse últimocaso, deve ser celebrado um acordo operacional entre a Secretaria deSaúde do Estado e o Centro de Referência e, estabelecidos mecanismosde avaliação, acompanhamento e controle.

2.9.6 TRATAMENTO

2.9.6.1 Fármacos e esquema de administraçãoOs medicamentos abaixo poderão ser utilizados. Não serão permi-

tidas associações entre eles.• Donepezil: dose inicial de 5mg ao dia, podendo ser aumentada

para 10mg ao dia, caso não haja resposta em algumas semanas173 .

173 National Institute for Clinical Excellence. Guideline on the use of Donepezil, Rivastigmineand Galantamine for the treatment of Alzheimer’s disease. Technology Appraisal Guidance No.19 - January 2001.Birks J, Melzer D, Beppu H. Donepezil for mild and moderate Alzheimer’s disease (CochraneReview). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Uptodate Software.Doody RS, Stevens JC, Beck C, Dubinsky RM, Kaye JA, Gwyther L, et al. Practiceparameter: Management of Dementia (an evidence-based review) - Report of the QualityStandarts Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology2001;56:1154-66.Hamdy RC. Management of Alzheimer’s disease. Clin Ver Fall 1999:26-30.

Page 105: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

104 – Elementos de Direito da Saúde

• Galantamina: dose inicial de 5 a 8mg ao dia com aumento gra-dual até 24 a 25mg ao dia174 .

• Rivastigmina: dose inicial de 1,5 mg duas vezes ao dia com au-mento gradual até 6mg duas vezes ao dia175 .

174 National Institute for Clinical Excellence. Guideline on the use of Donepezil,Rivastigmine and Galantamine for the treatment of Alzheimer’s disease. TechnologyAppraisal Guidance No. 19 - January 2001.Doody RS, Stevens JC, Beck C, Dubinsky RM, Kaye JA, Gwyther L, et al. Practice parameter:Management of Dementia (an evidence-based review) - Report of the Quality StandartsSubcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001;56:1154-66.Raskind MA, Peskind ER, Wessel T, Yuan W and the Galantamine USA-1 Study Group.Galantamine in AD - a 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-monthextension. Neurology 2000;54:2261-8.Scott LJ, Goa KL. Galantamine: A Review of its use in Alzheimer’s Disease. Drugs2000;60:1095-1122.Tariot PN, Solomon PR, Morris JC, Kershaw P, Lilenfeld S, Ding C, and the GalantamineUSA-10 Study Group. A 5-month, randomized, placebo-controlled trial of galantamine in AD.Neurology 2000;54:2269-76.Wilcock GK, Llianfeld S, Gaens E, on behalf of the Galantamine International -1 StudyGroup. Efficacy and safety of galantamine in patients with mild to moderate Alzheimer’sdisease: multicentre randomised controlled trial. BMJ 2000;321:1-7.

175 National Institute for Clinical Excellence. Guideline on the use of Donepezil,Rivastigmine and Galantamine for the treatment of Alzheimer’s disease. TechnologyAppraisal Guidance No. 19 - January 2001.Doody RS, Stevens JC, Beck C, Dubinsky RM, Kaye JA, Gwyther L, et al. Practice parameter:Management of Dementia (an evidence-based review) - Report of the Quality StandartsSubcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2001;56:1154-66.Anand R, Gharabaw G, Enz A. Efficacy and safety results of the early phase studies withExelonth (ENA-713) in Alzheimer’s disease: an overview. J Drug Dev Clin Pract 1996;8:1-8.Anand R, Gharabaw G. Clinical Development of Exelonth (ENA-713): the ADENA®programme. J Drug Dev Clin Pract 1996;8:9-14.Baladi JF, Bailey PAB, Black S, Bouchard RW, Farcnik KD, Gauthier S, et al. Rivastigminefor Alzheimer’s disease: Canadian interpretation of intermediate outcomes measures andcost implications. Clin Ther 2000;22:1549-61.Birks J, Grimley Evans J, Iakavidou V, Tsolaki M. Rivastigmine for Alzheimer’s disease(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Uptodate Software.Corey-Bloom J, Anand R, Veach J, for the ENA 713 B352 Study Group. A randomized trialevaluating the efficacy and safety of ENA 713 (rivastigmine tartrate), a new acetylcholinesterase inhibitor, in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease.International Journal of Geriatric Psychopharmacology 1998;1:55-65.Farlow M, Anand R, Messina J, Hartman R, Veach J. A 52-week study of the efficacy ofRivastigmine in patients with mild to moderately severe Alzheimer’s disease. Eur Neurol2000;44:236-41.Hammad G. Rivastigmine: real hopes for clinical treatment of Alzheimer’s dementia. J ClinResearch 1999;2:103-10.Rösler M, Anand R, Cicin-Sain A, Gauthier S, Agid Y, Dal-Bianco P, et al, on the behalf ofthe B303 Exelon Study Group. Efficacy and safety of rivastigmine in patients with Alzheimer’sdisease: international randomized controlled trial. BMJ 1999;318:633-40.Rösler M, Retz W, Retz-Junginger P, Dennler HJ. Effects of two-year treatment with thecholinesterase inhibitor rivastigmine on behavioral symptoms in Alzheimer’s disease.Behavioural Neurology 1998;11:211-16

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Elementos de Direito da Saúde – 105

2.9.6.2 Critérios de Interrupção de TratamentoO tratamento deve ser suspenso em 3 situações distintas176 :

• Após 3-4 meses do início do tratamento, o paciente deverá serreavaliado; não havendo melhora ou estabilização da deterioração doquadro o tratamento deve ser suspenso por falta de benefício;

• Mesmo que em tratamento continuado, este deve ser mantido ape-nas enquanto o MMSE estiver acima de 12 para pacientes com mais de 4anos de escolaridade e acima de 8 para pacientes com menos de 4 anos deestudo, abaixo do que não existe nenhuma evidência de benefício de trata-mento e este deve ser suspenso; de forma semelhante, somente devem sermantidos em tratamento pacientes com Escala CDR igual ou inferior a 2;

• Intolerância ao medicamento.

2.9.7 MONITORIZAÇÃOTrês a quatro meses após o início do tratamento, o paciente deve

fazer uma reavaliação no Centro de Referência. Após este período, asreavaliações nos Centros de Referência devem ocorrer a cada 4 a 6 meses,para avaliar o benefício e a necessidade de continuidade do tratamentoatravés de avaliação clínica e realização do MMSE e da Escala CDR.

2.9.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dosmedicamentos preconizados para o tratamento da DA, o que deverá serformalizado por meio da assinatura do respectivo Termo de Consenti-mento Informado.

2.10 DOENÇA DE CROHN

Portaria SAS/MS nº 858, de 04 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Sulfasalazina, Mesalazina, Metronidazol,Ciprofloxacina, Hidrocortisona, Prednisona, Azatioprina, 6-Mercaptopurina,Metotrexate, Ciclosporina, Infliximab, Talidomidaiuréia

176 National Institute for Clinical Excellence. Guideline on the use of Donepezil, Rivastigmineand Galantamine for the treatment of Alzheimer’s disease. Technology Appraisal Guidance No.19 - January 2001.

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106 – Elementos de Direito da Saúde

A doença de Crohn é uma doença inflamatória intestinal de origemnão conhecida e caracterizada pelo acometimento focal, assimétrico etransmural de qualquer parte do tubo digestivo, da boca ao ânus177 .Apresenta-se sob três formas principais: inflamatória, fistulosa efibroestenosante. Suas manifestações clínicas mais comuns são dor ab-dominal e diarréia, formação de fístulas e sintomas obstrutivos intesti-nais. Os segmentos do tubo digestivo mais freqüentemente acometidassão o íleo, o cólon e a região perianal178 . Além das manifestações nosistema digestório, a doença de Crohn pode ter manifestações extra-intestinais, sendo as mais freqüentes as oftalmológicas, asdermatológicas e as reumatológicas. A prevalência e a incidência empaíses desenvolvidos situa-se em torno de 5:100.000 e 50:100.000respectivamente179 . Sabe-se que no Brasil a incidência da doença vemaumentando180 .

Ela inicia-se mais freqüentemente na segunda e terceira décadasde vida, mas pode afetar qualquer faixa etária. Não é clínica ou cirurgica-mente curável e sua história natural é marcada por agudizações e remis-sões. A diferenciação entre doença ativa e período de remissão pode serfeita com base no índice de atividade da doença de Crohn (IADC)181

apresentado na Tabela 1, que, por ter sido rigorosamente desenvolvido evalidado, é o padrão áureo para a caracterização dos estágios da doençade Crohn182 .

177 Kornbluth A, Sachar D, Salomon P. Crohn’s disease. In: Feldman: Sleisenger & Fordtran’sGastrointestinal and Liver Disease. 6th edition. W.B. Saunders Company, 1998.Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The American Collegeof Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.

178 Kornbluth A, Sachar D, Salomon P. Crohn’s disease. In: Feldman: Sleisenger &Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 6th edition. W.B. Saunders Company, 1998.

179 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.

180 Gaburri PD, JMF Chebli, de Castro LE, Ferreira JO, Lopes MH, Ribeiro AM, et al.Epidemiologia, aspectos clínicos e evolutivos da doença de Crohn: um estudo de 60 casos.Arq Gastroenterol 1998;35:240-46.

181 Best WR, Becktel JM, Singleton JW. Rederived values of the eight coefficients of theCrohn’s Disease Activity Index (CDAI). Gastroenterology 1979;77:843-46.

182 Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, Lochs H, Lofberg R, Modigliani R, Present DHet al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapyin adults with Crohn´s disease. Gastroenterology 2002;122:512-30.

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Elementos de Direito da Saúde – 107

Devido à multiplicidade de apresentações e semelhança com outraspatologias, seu diagnóstico é difícil. É feito pela análise conjunta de dadosendoscópicos, histológicos e radiológicos, mostrando acometimento focal,assimétrico, transmural ou granulomatoso183 . A seqüência dos procedi-mentos diagnósticos é estabelecida pela apresentação clínica184 . Nos exa-mes radiológicos os achados mais característicos são o acometimento dointestino delgado e a demonstração de fístulas. A endoscopia mostra tipi-camente lesões ulceradas, entremeadas de áreas com mucosa normal,acometimento focal, assimétrico e descontínuo, podendo também ser útilpara a coleta de material para análise histopatológica1. A análise histológicapode indicar acometimento transmural (quando da análise de ressecçõescirúrgicas), padrão segmentar e presença de granulomas não caseosos,que, apesar de serem considerados patognomônicos, estão presente emmenos de 50% dos casos em amostras cirúrgicas185 .

183 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.

184 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.

185 Kornbluth A, Sachar D, Salomon P. Crohn’s disease. In: Feldman: Sleisenger &Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 6th edition. W.B. Saunders Company, 1998.

Índice de atividade da doença de Crohn(multiplicar o valor da coluna 2, anotando o reulstado no subtotal.Somear todos os subtotais para encontrar o valor total do IADC):

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108 – Elementos de Direito da Saúde

O tratamento clínico é feito com aminossalicilatos, corticóides, an-tibióticos e imunossupressores e objetiva diminuir os sintomas da faseaguda e, após, manter a remissão186 . O tratamento cirúrgico é necessá-rio para tratar obstruções, complicações supurativas e doença refratáriaao tratamento clínico.

Os tabagistas com doença de Crohn devem receber orientaçõespara parar de fumar187 . Além disso, existem dados na literatura su-gerindo que os pacientes devem evitar o uso de antiinflamatóriosnão esteróides, pois estes podem agravar as manifestações da doen-ça 188 . Não existem informações clínicas confiáveis de que osantiinflamatórios com inibição seletiva da COX2 possam ser segurosnessa situação.

Os aminossalicilatos disponíveis são a sulfasalazina e a mesalazina.Seus mecanismos de ação in vivo não estão completamente esclareci-dos189 . A sulfasalazina é formada pela ligação de uma sulfapiridina aoácido 5-aminossalicílico. Ela é pouco absorvida no trato digestivo supe-rior. Essa ligação é desfeita no cólon por azorreductases bacterianas,liberando então o ácido 5-aminossalicílico para agir no cólon. Amesalazina é formada apenas pelo ácido 5-aminossalicílico, não tendo,portanto, os efeitos adversos associados à sulfa. A maioria dos pacien-tes intolerantes à sulfasalazina toleram a mesalazina sem efeitos ad-versos190 .

Ambas são utilizadas no tratamento de agudizações leve a mode-radas e na manutenção de remissões cirúrgicas191 . Os corticóides sãoutilizados no tratamento das agudizações manifestas em qualquer seg-

186 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.

187 Cosnes J, Beaugerie L, Franck C, Gendre JP. Smoking cessation and the course ofCrohn’s disease: an interventional study. Gastroenterology 2001;120:1093-99.

188 Felder JB, Korelitz BI, Rajapakse R, Schwarz S, Horatagis AP. Effects of nonsteroidalantiinflamatory drugs on inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000;95:1949-54.

189 Stein RB, Lichtenstein GR. Medical Therapy for Crohn’s Diseases-The State of the Art.Surg Clin North Am 2001;81:71-101.

190 Stein RB, Lichtenstein GR. Medical Therapy for Crohn’s Diseases-The State of the Art.Surg Clin North Am 2001;81:71-101.

191 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.

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Elementos de Direito da Saúde – 109

mento do trato gastrointestinal192 . Não são eficazes na manutenção dasremissões nem no tratamento de fístulas. Em uma revisão sistemática re-cente, a budesonida foi 13% menos eficaz que os corticóides convencionaisna indução de remissão e foi inefetiva na manutenção de remissões193 .

Os antibióticos metronidazol e ciprofloxacina podem ser utilizadosno tratamento das agudizações leves a moderadas e no tratamento defístulas. Os imunossupressores mais estudados são a azatioprina e seumetabólito, a 6-mercaptopurina. Os dados dessas duas medicações sãoanalisados em conjunto, pois a azatioprina é convertida de maneira nãoenzimática a 6-mercaptopurina, e não há estudo mostrando superioridadeentre elas194 . Podem ser utilizadas na manutenção de recorrências clínicase cirúrgicas e no tratamento de fístulas195 . Tipicamente possuem um perío-do de latência para o início do efeito, que situa-se em torno de 4 meses deuso continuado. A ciclosporina, que age inibindo a produção das interleucinas2,3 e 4, fator de necrose tumoral alfa e interferon gama196 , pode ser útilem pacientes com doença inflamatória grave ou com fístulas197 .

Outro imunossupressor mais recentemente estudado na doença deCrohn é o metotrexato, que mostrou eficácia no tratamento dasagudizações e na manutenção dos pacientes que entraram em remissãoapós o seu uso. Também tem sido usado no tratamento de fístulas. Oinfliximab é um anticorpo monoclonal quimérico com atividade antifatorde necrose tumoral. A utilidade deste novo fármaco na doença de Crohnfoi estudada em pacientes com agudizações moderadas a graves, fístulase como terapia de manutenção198 . Em um estudo com 40 pacientes re-

192 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.

193 Kane SV, Schoenfeld P, Sandborn WJ, Tremaine W, Hofer R, Feagan BG. SystematicReview: the effectiveness of budesonide therapy for Crohn´s disease. Aliment PharmacolTher 2002;16:1509-17.

194 Lichtenstein GR. Treatment of fistulizing Crohn’s Disease. Gastroenterology2000;119:1132-47.

195 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.

196 Stein RB, Lichtenstein GR. Medical Therapy for Crohn’s Diseases-The State of the Art.Surg Clin North Am 2001;81:71-101.

197 Stein RB, Lichtenstein GR. Medical Therapy for Crohn’s Diseases-The State of the Art.Surg Clin North Am 2001;81:71-101.

198 National Institute for Clinical Excellence. Guindance on the use of infliximab for Crohn’sdisease. April 2002. [consultado em 13 de maio de 2002]. Disponível em www.nice.org.uk.

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110 – Elementos de Direito da Saúde

tratados com infliximab, 10 apresentaram efeitos indesejáveis, sendo 6considerados graves, devendo haver cautela na readministração deinfliximab199 .

Existe preocupação, resultante de relatos esporádicos de casos,sobre a possibilidade de o infliximab reativar casos de tuberculose. Emanálise de todos os casos de tuberculose ocorridos após o seu uso, viu-seque 56% dos casos ocorreram na forma extrapulmonar. Dadosepidemiológicos levaram os autores a concluir que os casos provavel-mente deviam-se à reativação de infecção latente200 . Esses autores su-gerem que as infecções latentes sejam diagnosticadas antes do uso deinfliximab e que seja feita profilaxia para tuberculose durante o trata-mento. Desse modo, os pacientes com doença de Crohn devem realizar,preferencialmente em algum momento de sua evolução em que não este-jam em uso de imunossupressores, a reação de Mantoux. Adultos comMantoux positivo (acima de 10 mm) devem realizar profilaxia da tuberculo-se com isoniazida 4-4,5 mg/kg/dia por 6 meses se utilizarem infliximab (amesma recomendação pode ser feita para aqueles que utilizarem prednisonaem doses acima de 15 mg/dia por um período superior a 1 mês)201 .

Pacientes que realizarem a reação de Mantoux em uso de dosesacima de 15 mg/dia de prednisona por mais de um mês devem ter areação considerada positiva quando a induração for de mais de 5 mm202 .Pacientes com manifestações clínicas de infecções, incluindo tuberculo-se, não devem iniciar o uso de infliximab até que o quadro infecciosoesteja tratado203 . É necessária monitorização para infecções, incluindotuberculose miliar, durante e após o tratamento com infliximab, levando--se em consideração que esse tratamento pode mascarar sintomas de

199 Indústria Química e Farmacêutica Schering-Plough. Remicade – Infliximab 100mg (bula domedicamento).

200 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al.Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent.NEJM 2001; 345(15):1098-104.Lim WS, Powell RJ, Johnston ID, Zhang Z, Correa H, Bégué RE, De Rosa FG, et al.Tuberculosis and Treatment with Infliximab. N Engl J Med 2002;346:623-26.

201 Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection. AmericanThoractic Sciety. MMWR Recomm Rep 2000; 49 (RR-6):1-51

202 Targeted Tuberculin Testing and Treatment of Latent Tuberculosis Infection. AmericanThoractic Sciety. MMWR Recomm Rep 2000; 49(RR-6):1-51

203 Indústria Química e Farmacêutica Schering-Plough. Remicade – Infliximab 100mg (bulado medicamento).

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Elementos de Direito da Saúde – 111

infecção, como febre204 . Também sugere-se o tratamento empírico deestrongilóides antes do início do tratamento com infliximab ou prednisona.

Tem sido visto que os pacientes com maiores chances de respostaao infliximab são os em uso concomitante de imunossupressores, os comdoença restrita ao cólon e os não fumantes205 . A talidomida tambémparece reduzir a ação do fator de necrose tumoral, além de reduzir aação da interleucina-12206 . Relatos de caso em que a talidomida foi eficazem pacientes refratários ao infliximab reforçam a idéia de que a ação datalidomida não se restringe à inibição do fator de necrose tumoral207 .Ressalta-se o grande potencial teratogênico dessa medicação. A talidomidanão deve ser usada em mulheres em idade fértil. Quando utilizada porhomens, os casais devem ser orientados a adotar pelo menos dois méto-dos anticoncepcionais eficazes.

2.10.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• K50.– Doença de Crohn [enterite regional]• K50.0 Doença de Crohn do intestino delgado• K50.1 Doença de Crohn do intestino grosso• K50.8 Outra forma de doença de Crohn• K50.9 Doença de Crohn de localização não especificada

2.10.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos pacientes com doença de Crohn em uma das situa-

ções abaixo:

a) doença intestinal ativa, ou seja, IADC > 150;b) remissão clínica, ou seja, IADC < 150;

204 Indústria Química e Farmacêutica Schering-Plough. Remicade – Infliximab 100mg (bula domedicamento).

205 Parsi MA, Achkar JP, Richardson S, Katz J, Hammel JP, Lashner BA, Brzezinski.Predictors of response to infliximab in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology2002;123:707-13.Vermeire S, Louis E, Carbonez A, Van Assche G, Noman M, Belaiche J, De Vos M, et al.Demographic and clinical parameters influencing the short-term outcome of anti-tumor necrosisfactor (infliximab) treatment in Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2002;97:2357-63.

206 Bauditz J, Wedel S, Lochs H. Thalidomide reduces tumor necrosis factor and interleukin12 production in patients with chronic active Crohn´s disease. Gut 2002;50:196-200.

207 Ginsburg PM, Dassopoulos T, Ehrenpreis ED. Thalidomide treatment for refractoryCrohn´s disease: a review of the history, pharmacological mechanism and clinical literature.Ann Med 2001;33:516-25.

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112 – Elementos de Direito da Saúde

c) remissão cirúrgica (pacientes submetidos a ressecções intesti-nais com retirada completa de todos segmentos com acometimentomacroscópico);

d) pacientes com fístulas enterocutâneas, perianais ou abdominais.

2.10.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃONão deverão ser incluídos no Protocolo de tratamento os pacientes

nas situações abaixo:

a) menos de 12 anos;b) contra-indicação à utilização dos medicamentos presentes neste

protocolo;c) disconcordância dos termos do Consentimento Informado.

2.10.4 TRATAMENTO E ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃOO tratamento da doença de Crohn é definido segundo sua localiza-

ção, grau de atividade e complicações208 . As opções são individualizadasde acordo com a resposta sintomática e a tolerância ao tratamento. De-finir o grau de atividade é complicado devido à multiplicidade de sinto-mas possíveis e à freqüente coexistência de sintomas de intestino irritá-vel em um mesmo paciente. Índices endoscópicos de atividade tambémnão se mostraram úteis por não terem boa correlação com sintomas209 .O IADC também pode ser utilizado para classificar os pacientes de acor-do com a intensidade de atividade inflamatória, conforme o esquema aseguir210 :

• em remissão: pacientes com IADC abaixo de 150.• doença leve a moderada: IADC entre 150-219.• doença moderada a grave: IADC entre 220-450.• doença grave a fulminante: IADC acima de 450.

208 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.

209 Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, Lochs H, Lofberg R, Modigliani R, Present DHet al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapyin adults with Crohn´s disease. Gastroenterology 2002;122:512-30.

210 Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, Lochs H, Lofberg R, Modigliani R, Present DHet al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapyin adults with Crohn´s disease. Gastroenterology 2002;122:512-30.

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Elementos de Direito da Saúde – 113

2.10.4.1 Tratamento da doença de Crohn com atividade in-flamatória intestinal leve a moderada

Ensaios clínicos publicados nas décadas de 70211 e 80212 mostrarama eficácia da sulfasalazina (3 g por dia ou 1 g/15kg/dia) e decorticosteróides no tratamento da fase aguda. A sulfasalazina não foimelhor que o placebo no tratamento de doença no intestino delgado e demaneira geral, foi menos eficaz que os corticóides. Em ensaio clínicorandomizado213 , 310 pacientes com doença leve a moderada de íleo e/oucólon foram divididos em três grupos recebendo diferentes doses demesalazina e um grupo placebo.

O grupo que recebeu 4 g/d de mesalazina teve 43% de pacientescom melhora clínica, versus 18% do grupo placebo (P<0,01). Em outroensaio clínico randomizado, multicêntrico, com 94 pacientes com doençano intestino delgado ativa214 , compararam-se duas preparações demesalazina (4 g/d) e metilprednisolona (40 mg/d), tendo-se obtido ta-xas de remissão semelhantes. Em ensaio clínico cruzado com 78 pacien-tes215 , comparou-se sulfasalazina (3 g/d) com metronidazol (800 mg/d)para pacientes com doença ativa em dois períodos de 4 meses com cadadroga.

Ao final dos primeiros 4 meses a taxa de resposta foi semelhantenos dois grupos. Após a troca das terapias, pacientes nos quais asulfasalazina falhou responderam melhor ao metronidazol do que o in-verso. Quando comparado ao placebo216 , o metronidazol (um grupo com10 mg/kg/dia e outro com 20 mg/kg/d) demonstrou melhor resposta no

211 Summers R, Switz D, Sessions JT, Becktel JM, Best WR, Kern Fred et al. National CooperativeCrohn’s Disease Study: Results of Drug Treatment. Gastroenterology 1979;77:847-69.

212 Malchow H, Ewe K, Brandes JW, Goebell H, Ehms H, Sommer H, et al. EuropeanCooperative Crohn’s Disease Study (ECCDS): Results of Drug Treatment. Gastroenterology1984;86:249-66.

213 Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL, Peppercorn MA, Robinson MG, Wruble LD, et al.Mesalamine Capsules for the Treatment of Active Crohn’s Disease: Results of a 16-WeekTrial. Gastroenterology 1993;104:1293-1301.

214 Prantera C, Cottone M, Pallone F, Annese V, Franze A, Cerutti R, et al. Mesalamine inthe Treatment of Mild to Moderate Active Crohn’s Ileitis: Results of a Randomized,Multicenter Trial. Gastroenterology 1999:166:521-26.

215 Ursing B, Alm T, Bárány F, Bergelin I, Ganrot-Norlin K, Hoevels J, et al. A ComparativeStudy of Metronidazole and Sulfassalazine for Active Crohn’s Disease: The CooperativeCrohn’s Disease Study in Sweden. Gastroenterology 1982;83:550-62.

216 Sutherland L, Singleton J, Sessions J, Sessions J, Hanauer S, Krawitt E, Rankin G, et al.Double blind, placebo controlled trial of metronidazole in Crohn’s disease. Gut 1991;32:1071-75.

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114 – Elementos de Direito da Saúde

tratamento de doença leve a moderada. O estudo não teve poder esta-tístico para estabelecer a melhor dose. Em estudo comparandociprofloxacina (1 g/dia) e mesalazina (4 g/dia)217 , 40 pacientes com do-ença leve a moderada foram randomizados. Índices comparáveis de re-missão completa foram observados em ambos os grupos (56% versus55%), sugerindo que a ciprofloxacina seja tão eficaz quanto a mesalazinanessa situação clínica.

Conduta recomendada: tendo em vista o perfil de efeitos adversospior dos corticóides, recomendase iniciar o tratamento da doença leve amoderada colônica ou ileocolônica com sulfasalazina 3-6 g/dia (sulfasalazina500 mg por dia via oral, elevando-se a dose, gradualmente, conforme atolerância do paciente) e da doença ileal com mesalazina 4 g/dia. Alterna-tivamente, pode-se usar ciprofloxacina 1g/dia ou metronidazol 800-1000mg/dia. Os pacientes que não obtiverem reposta clínica após 6 semanasdevem ser tratados com uma medicação dentre as três alternativas pro-postas (aminossalicilatos, ciprofloxacina ou metronidazol) ou como tendodoença moderada a grave, de acordo com seu estado clínico.

Os pacientes com doença colônica ou ileocolônica que desenvol-vam reações alérgicas, discrasias sangüíneas, hepatite, pancreatite, dorabdominal de forte intensidade ou algum outro efeito adverso grave aouso da sulfasalazina podem utilizar mesalazina.

2.10.4.2 Tratamento da doença de Crohn com atividade in-flamatória intestinal moderada a grave

A eficácia dos corticóides ficou estabelecida através de dois ensaiosclínicos randomizados218 , em que prednisona (0,25-0,75 mg/kg/dia) emetilprednisolona (48 mg/dia) foram utilizadas em pacientes com doençaativa. Nenhum estudo apropriado foi realizado para avaliação da melhordose a ser empregada nessa situação. Não há benefício em associaraminossalicilatos ao esquema com corticóide. Após a melhora dos sintomas(usualmente 7 a 28 dias depois), a dose é reduzida lentamente, para evitarrecaídas e proporcionar o retorno gradual da função da glândula adrenal.

217 Colombel JF, Lemann M, Cassagnou M, Bouhnik Y, Duclos B, Dupas JL, et al. A ControlledTrial Comparing Ciprofloxacin with Mesalamine for the Treatment of Active Crohn’s Disease.Am J Gastroenterol 1999;94:674-78.

218 Stein RB, Lichtenstein GR. Medical Therapy for Crohn’s Diseases-The State of the Art.Surg Clin North Am 2001;81:71- 101.Summers R, Switz D, Sessions JT, Becktel JM, Best WR, Kern Fred et al. NationalCooperative Crohn’s Disease Study: Results of Drug Treatment. Gastroenterology1979;77:847-69.

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Elementos de Direito da Saúde – 115

Mais de 50% dos pacientes vão ficar dependentes de corticóide219 ,não se conseguindo diminuir a dose sem que haja recidiva dos sinto-mas220 . Os resultados dos ensaios clínicos envolvendo azatioprina e seumetabólito, a 6-mercaptopurina, foram conflitantes221 . Em uma metanálisedesses estudos222 , os autores concluíram que a azatioprina e a 6-mercaptopurina são eficazes em induzir a remissão na doença de Crohn,principalmente após a 17ª semana de uso, sugerindo um período delatência no efeito.

Uma alternativa de imunossupressor menos estudada é ometotrexato parenteral (25 mg por semana IM) que, em um ensaio clíni-co randomizado223 , mostrou ser superior ao placebo em melhorar sinto-mas de pacientes com sintomas refratários ao corticóide. O infliximab foiavaliado em um ensaio clínico de 12 semanas de duração em 108 pacien-tes com doença moderada a grave que eram refratários a outros trata-mentos. O desfecho principal era uma redução de pelo menos 70 pontosno IADC, para o qual houve diferença estatisticamente significante bene-ficiando o grupo infliximab 5 mg/kg30. Contudo, considerando o desfe-cho recomendado atualmente para ensaios clínicos avaliando tratamen-tos de doença inflamatória ativa, que é índice de remissão clínica, defini-da com IADC abaixo de 150224 , não houve diferença estatisticamentesignificativa ao final das doze semanas entre o infliximab e o placebo225 .

219 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.

220 Ursing B, Alm T, Bárány F, Bergelin I, Ganrot-Norlin K, Hoevels J, et al. A ComparativeStudy of Metronidazole and Sulfassalazine for Active Crohn’s Disease: The CooperativeCrohn’s Disease Study in Sweden. Gastroenterology 1982;83:550-62.

221 Sandborn W, Sutherland L, Pearson D, May G, Modigliani R, Prantera C. Azathioprineand 6-mercaptopurine for inducing remission of Crohn’s disease (Cochrane Review). In:TheCochrane Library, Issue 4, 2001. Oxford: Update Software.

222 Sandborn W, Sutherland L, Pearson D, May G, Modigliani R, Prantera C. Azathioprineand 6-mercaptopurine for inducing remission of Crohn’s disease (Cochrane Review). In:TheCochrane Library, Issue 4, 2001. Oxford: Update Software.

223 Feagan B, Rochon J, Fedorak RN, Irvine EJ, Wild G, Sutherland, et al. Methotrexate forthe treatment of Crohn’s disease. NEJM 1995;332:292-97.

224 Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, Lochs H, Lofberg R, Modigliani R, Present DHet al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapyin adults with Crohn´s disease. Gastroenterology 2002;122:512-30.

225 Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJH, Mayer L, Present DH, Braakman T, et al. Ashort-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha forCrohn´s disease. NEJM 1997;337:1029:35.

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116 – Elementos de Direito da Saúde

O National Institute for Clinical Excellence (NICE), órgão reguladordo Reino Unido, recomenda o uso de infliximab para pacientes comagudização grave (IDAC > 300) que tenham sido refratários ou intole-rantes a corticóide e a imunomoduladores (azatioprina/6-mercaptopurinaou metotrexate) e para os quais não há possibilidade de cirurgia (porterem doença difusa ou pelo risco de síndrome do intestino curto). Pacien-tes que tiverem obtido remissão e recidivarem poderão repetir o trata-mento, após terem sido informados dos riscos de doses consecutivasdeste medicamento226 . Um estudo aberto avaliou a eficácia da talidomidana manutenção da remissão em pacientes responsivos a infliximab227 . Oestudo teve poucos pacientes, porém as taxas de remissão obtidas comseguimento de 1 ano chegaram a 83%. Os principais efeitos adversosforam sonolência e neuropatia periférica, que, contudo, foram leves etransitórias.

Conduta recomendada: pacientes com doença moderada a gravedevem ser tratados com prednisona na dose de 40-60 mg/dia. Apósmelhora clínica, a dose deve ser reduzida 5 a 10 mg por semana até adose de 20 mg por dia, e, após, reduzida 2,5 a 5 mg por semana até aretirada completa. Pacientes dependentes de corticóide devem iniciarazatioprina (2-2,5 mg/kg/dia) ou 6-mercaptopurina (1-1,5 mg/kg/dia),sendo, após, retirada a prednisona segundo a sintomatologia.

Pacientes que não toleram azatioprina/6-mercaptopurina podeminiciar com metotrexate na dose de 25 mg por semana, por viaintramuscular, até a remissão dos sintomas. Pacientes com infecções ouabscessos devem receber antibioticoterapia apropriada ou drenagem ci-rúrgica ou percutânea.

Pacientes com doença grave (IADC > 300) e refratários às outrasformas de terapia devem ser avaliados para ser considerado o uso deinfliximab (5 mg/kg IV em dose única). Este tratamento poderá ser repe-tido, nos pacientes respondedores, se houver nova agudização. Os inter-valos entre as administrações de infliximab não devem ser inferiores aoito semanas. Para os não respondedores ou com contra-indicação aoinfliximab, assim como alternativa de manutenção após o uso de infliximab,pode-se utilizar talidomida 50-200 mg por dia.

226 National Institute for Clinical Excellence. Guindance on the use of infliximab for Crohn’sdisease. April 2002. [consultado em 13 de maio de 2002]. Disponível em www.nice.org.uk.

227 Sabate JM, Villarejo J, Lemann M, Bonnet J, Allez M, Modigliani R, et al. Na open-labelstudy of thalidomide for maintenance therapy in responders to infliximab in choronicallyactive and fistulizing refractory Crohn´s disease. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1117-24.

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Elementos de Direito da Saúde – 117

2.10.4.3 Tratamento da doença de Crohn com atividade in-flamatória intestinal grave a fulminante

Corticóide parenteral deve ser usado nessa situação228 , emboranão haja estudos definindo a dose mais apropriada. O American Collegeof Gastroenterology229 recomenda corticóide intravenoso em dose equi-valente a 40-60 mg de prednisona. Pacientes que não responderem aocorticóide intravenoso podem responder a ciclosporina parenteral, se-gundo resultado de estudo não controlado230 . Não existe benefício douso de ciclosporina a longo prazo231 , contudo um estudo não controladomostra benefício do uso de azatioprina como manutenção da remissãoinduzida por ciclosporina232 , sugerindo que a ciclosporina possa ser uma“ponte” para o emprego de azatioprina nessa situação233 .

Conduta recomendada: esses pacientes devem ser preferencial-mente tratados em hospitais terciários. Devem receber terapia de supor-te com reidratação, transfusões e suporte nutricional se clinicamenteindicado. Pacientes com infecções ou abscessos devem receberantibioticoterapia apropriada ou drenagem cirúrgica ou percutânea. Aavaliação cirúrgica deve ser solicitada se houver suspeita de obstrução.Inicia-se com 100 mg hidrocortisona IV, de 8 em 8 h, se não houver

228 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.Parkes M, Jewel DP. Review article: the management of severe Crohn’s disease. AlimentPharmacol Ther 2001;15:563-73.

229 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43

230 Egan LJ, Sandborn WJ, Tremaine WJ. Clinical outcome following treatment of refractoryinflammatory and fistulizing Crohn’s disease with intravenous cyclosporine. Am JGastroenterol 1998;93:442-48.

231 Egan LJ, Sandborn WJ, Tremaine WJ. Clinical outcome following treatment of refractoryinflammatory and fistulizing Crohn’s disease with intravenous cyclosporine. Am JGastroenterol 1998;93:442-48.

232 Bertrán X, Fernández-Banares F, Esteve M, Humbert P, Planas R, Gassull MA.Usefulness of azathioprine (AZA) to maintain cyclosporine (CyA)-induced remission in severesteroid-refractory inflammatory bowel disease (IBD) [abstract]. Gastroenterology1995;108:782.

233 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.

Page 119: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

118 – Elementos de Direito da Saúde

contra-indicação. Após a melhora clínica e a retomada da via oral, pode-setrocar o corticóide parenteral por 40-60 mg de prednisona VO, sendo,após, tratados da mesma forma que os pacientes com doença moderadaa grave.

Pacientes que não responderem ao corticóide parenteral podemser tratados com ciclosporina IV (início 4 mg/kg IV, após titulado pelonível sérico). Devido à toxicidade, interações medicamentosas, infecçõesoportunistas e dificuldade de acerto na dose, é fortemente aconselhávelque a ciclosporina seja empregada apenas em centros com experiênciano seu uso. Pacientes que não melhorarem devem ser avaliados por umaequipe cirúrgica.

Pode-se avaliar a necessidade do uso de infliximab (5 mg/kg IVem dose única) em casos de falha ao corticóide. Este tratamento pode-rá ser repetido, nos pacientes respondedores, se houver nova agudização.Os intervalos entre as administrações de infliximab não devem ser infe-riores a oito semanas234 . Como alternativa de manutenção após o usode infliximab, pode-se utilizar talidomida na dose de 50-200 mg pordia.

2.10.4.4 Tratamento da doença de Crohn em remissão apóstratamento clínico

Após a remissão induzida clinicamente, não há benefício da manu-tenção de sulfasalazina235 ou de mesalazina236 como profilaxia dereagudizações. Os corticóides não têm benefício quando usados como

234 National Institute for Clinical Excellence. Guindance on the use of infliximab for Crohn’sdisease. April 2002. [consultado em 13 de maio de 2002]. Disponível em www.nice.org.uk.

235 Summers R, Switz D, Sessions JT, Becktel JM, Best WR, Kern Fred et al. NationalCooperative Crohn’s Disease Study: Results of Drug Treatment. Gastroenterology1979;77:847-69. Malchow H, Ewe K, Brandes JW, Goebell H, Ehms H, Sommer H, et al.European Cooperative Crohn’s Disease Study (ECCDS): Results of Drug Treatment.Gastroenterology 1984;86:249-66.

236 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.Cammã C, Giunta M, Rosseli M, Cottone M. Mesalamine in the maintenance treatment ofCrohn’s disease: a meta-analysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology1997;133:1465-73.Modigliani R, Colombel JF, Dupas JL, Dapoigny M, Costil V, Veyrac M, et al. Mesalamine inCrohn’s disease with steroid-induced remission: effect on steroid withdrawal and remissionmaintenance. Gastroenterology 1996;110:688-93.

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Elementos de Direito da Saúde – 119

terapia de manutenção237 , ainda que alguns pacientes fiquemcorticodependentes, não conseguindo diminuir a dose da medicação semrecrudescência dos sintomas. Nessa situação, a azatioprina tem se mos-trado útil em permitir a retirada do corticóide238 .

Também é útil na manutenção da remissão clínica239 , havendo es-tudos corroborando sua indicação por até 5 anos240 . Não há trabalhoscom prazos maiores. Para pacientes que entraram em remissão com ouso de metotrexate, pode-se manter essa droga (15 mg/kg/ semana IM)por mais 40 semanas, havendo benefício quanto ao índice derecorrência241 . Como já observado anteriormente, ciclosporina não tempapel na terapia de manutenção242 .

Conduta recomendada: a critério clínico, pode-se iniciar azatioprina(2-2,5 mg/kg/dia) ou 6-mercaptopurina (1-1,5 mg/kg/dia) para a pre-venção de recorrências. Para pacientes dependentes de corticóide, deveseesperar pelo menos 3 meses de uso de azatioprina/6-mercaptopurinapara o início na redução na dosagem do corticóide, que, de qualquer for-ma, deve ser lenta. Pacientes em remissão induzida por metotrexate po-dem usar um período adicional do medicamento 15 mg/kg/semana IM.

237 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.Stein RB, Lichtenstein GR. Medical Therapy for Crohn’s Diseases-The State of the Art. SurgClin North Am 2001;81:71-101.Steinhart AH, Ewe K, Griffiths AM, Modigliani R, Thomsen OO. Corticosteroids formaintaining remission of Crohn’s disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Lybrary,Issue 4, 2001. Oxford: Update Software.Simms L, Steinhart AH. Budenoside for maintenance of remission in Crohn’s disease(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4 , 2001. Oxford: Update Software.

238 Pearson DC, May GR, Fick G, Sutherland LR. Azathioprine for maintaining remission ofCrohn’s disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2001. Oxford:Update software.

239 Pearson DC, May GR, Fick G, Sutherland LR. Azathioprine for maintaining remission ofCrohn’s disease (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2001. Oxford:Update software.

240 Kim PS, Zlatanic J, Korelitz B Gleim G. Optimun duration of treatment with 6-mercaptopurine for Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 1999;94:3254-57.

241 Feagan BG, Fedorak RN, Irvine J et al. A comparison of methotrexate with placebo forthe maintenance of remission in Crohn’s disease. NEJM 2000;342:1627-32.

242 Stange EF, Modigliani R, Peña AS, Wood AJ, Feutren G, Smith PR. European Trial ofCyclosporine in Chronic Active Crohn’s Disease: a 12-month study. Gastroenterology 1995;109: 774-82.

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120 – Elementos de Direito da Saúde

2.10.4.5 Tratamento da doença de Crohn em remissão apóstratamento cirúrgico

Ensaio clínico multicêntrico com 232 pacientes demonstrou que ouso de sulfasalazina (3 g/dia) diminui o índice de recorrências nos pri-meiros dois anos243 . Também existe benefício no uso de mesalazina (2,4-3 g/dia) nesse contexto244 , mas, de acordo com os resultados de umensaio clínico com 318 pacientes, esse benefício se restringe a pacientescom doença limitada ao intestino delgado245 . Outro ensaio clínico contro-lado com placebo246 utilizou metronidazol (20 mg/kg/dia) por 3 mesesapós a cirurgia, observando menor número de recorrências no primeiroano. Em ensaio clínico randomizado, 6-mercaptopurina (50 mg/d) foieficaz em prevenir recorrências clínica (53% versus 70%, P<0,05), radio-lógica e endoscopicamente em relação ao placebo247 .

Conduta recomendada: pacientes com doença colônica ouileocolônica que forem submetidos a ressecção cirúrgica devem recebersulfasalazina (3 g/dia) por 2 anos. Caso haja intolerância ao medicamen-to (reações alérgicas, discrasias sangüíneas, hepatite, pancreatite, dorabdominal de forte intensidade ou algum outro efeito adverso grave) oua doença se localizar apenas no jejuno ou no íleo, podem recebermesalazina (2,4-3 g /dia) por 2 anos. Alternativamente podem recebermetronidazol (20 mg/kg/dia) durante 3 meses após a cirurgia. Pacientescom ressecções múltiplas ou doença grave devem receber azatioprina(2-2,5 mg/kg/dia) ou 6-mercaptopurina (1-1,5 mg/kg/dia)248 .

243 Ewe K, Herfarth C, Malchow H, Jesdinsky HJ. Postoperative recurrence of Crohn’s diseasein relation to radicality of operation and sulfassalazine prophylaxis: a multicenter trial. Digestion1989;42:224-32.

244 Cammã C, Giunta M, Rosseli M, Cottone M. Mesalamine in the maintenance treatmentof Crohn’s disease: a meta-analysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology1997;133:1465-73.

245 Lochs H, Mayer M, Fleig WE, Mortensen PB, Bauer P, Genser D, Petritsch W, et al.Prophylaxis of Postoperative Relapse in Crohn’s Disease with Mesalamine: EuropeanCooperative Crohn’s Disease Study VI. Gastroenterology 2001;118:264-73.

246 Rutgeerts P, Hiele M, Geboes K, Peeters M, Penninckx F, Aerts R, et al. Controlled trialof metronidazole treatment for prevention of Crohn’s recurrence after ileal resection.Gastroenterology 1995;108:1617-21.

247 Korelitz B, Hanauer S, Rutgeerts P, Present D, Peppercorn M. Post-operativeprophylaxis with 6-MP, 5-ASA or placebo in Crohn’s disease: a 2 year multicenter trial[abstract]. Gastroenterology 1998;114:991.

248 Stein RB, Lichtenstein GR. Medical Therapy for Crohn’s Diseases-The State of the Art.Surg Clin North Am 2001;81:71-101.

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Elementos de Direito da Saúde – 121

2.10.4.6 Tratamento da doença de Crohn complicada porfístulas

Muitos casos de fístulas internas assintomáticas não requerem tera-pia249 . Corticóides e aminossalicilatos não têm efeito benéfico nessa situa-ção250 . Complicações supurativas requerem drenagem cirúrgica251 .Metronidazol foi avaliado em estudo não controlado envolvendo 21 pacien-tes com fístulas perianais, tendo sido observada melhora sintomatológicaem 95% e fechamento completo das fístulas em 56% dos pacientes, sen-do que 78% tiveram recorrência 4 meses após o final do tratamento252 .

A 6-mercaptopurina foi avaliada em ensaio clínico randomizado con-trolado com placebo que envolveu 36 pacientes com 40 fístulas253 , sendoque fechamento completo das fístulas foi observado em 31% deles emcomparação com 6% do grupo placebo. Resposta parcial foi obtida em24% dos pacientes e em 18% dos do grupo placebo. Em outro estudo nãocontrolado, dos mesmos autores, 34 pacientes receberam 6-mercaptopurina1,5 mg/kg/dia com 77% de resposta após 4 meses de tratamento254 .

Em outro estudo255 , 78 pacientes com fístulas receberam azatioprina,sendo que 31% deles tiveram fechamento completo das fístulas e 54%fechamento parcial. Em uma revisão256 , todos os 39 pacientes tratadoscom ciclosporina intravenosa em diferentes estudos até o ano de 1998

249 Stein RB, Lichtenstein GR. Medical Therapy for Crohn’s Diseases-The State of the Art.Surg Clin North Am 2001;81:71-101.

250 Lichtenstein GR. Treatment of fistulizing Crohn’s Disease. Gastroenterology2000;119:1132-47.

251 Hanauer SB, Sandborn W and The Practice Parameters Committee of The AmericanCollege of Gastroenterology. Management of Crohn´s Disease in Adults. Am J Gastroenterol2001;96: 635-43.

Stein RB, Lichtenstein GR. Medical Therapy for Crohn’s Diseases-The State of the Art.Surg Clin North Am 2001;81:71-101.

252 Lichtenstein GR. Treatment of fistulizing Crohn’s Disease. Gastroenterology2000;119:1132-47.

253 Present DH, Korelitz BI, Wisch N, Glass J, Sachar DB, Pasternack BS. Treatment ofCrohn’s disease with 6-mercaptopurine. NEJM 1980;302:981-87.

254 Lichtenstein GR. Treatment of fistulizing Crohn’s Disease. Gastroenterology2000;119:1132-47.

255 O’Brien JJ, Bayless TM, Bayless JA. Use of 6-mercaptopurine or azathioprine in thetreatment of Crohn’s disease. Gastroenterology 1991;101:39-46.

256 Egan LJ, Sandborn WJ, Tremaine WJ. Clinical outcome following treatment of refractoryinflammatory and fistulizing Crohn’s disease with intravenous cyclosporine. Am JGastroenterol 1998;93:442-48.

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122 – Elementos de Direito da Saúde

foram analisados, tendo sido observada uma taxa de resposta de 90%,entre respostas parciais e completas.

Um ensaio clínico avaliou o benefício de infliximab, utilizado em 3doses consecutivas, em 94 pacientes com fístulas abdominais eperineais257 . Houve diferença estatística na taxa de pacientes que obtive-ram fechamento completo das fístulas nos dois grupos que usaraminfliximab 5 mg/kg versus o grupo que utilizou placebo (55% versus13%). Contudo, a duração média do efeito benéfico foi de apenas 3meses e não existem estudos ainda sobre a eficácia de doses repetidasnessa situação.

Também não há evidência de que o infliximab seja melhor do queas alternativas delineadas acima. O NICE - National Institute for ClinicalExcellence do Reino Unido não indica tratamento com infliximab nestacondição clínica258 . Não existem estudos da profilaxia secundária após acorreção cirúrgica das fístulas.

Conduta recomendada: Pacientes com fístulas devem ter avaliaçãocirúrgica. Se o tratamento clínico for escolhido, são opções para o trata-mento de fístulas perianais o metronidazol (20 mg/kg VO) e azatioprina(2-2,5 mg/kg/dia VO) ou 6-mercaptopurina (1-1,5 mg/kg/dia VO). Otempo de uso não está definido, mas as evidências disponíveis são deque o uso continuado é necessário para a manutenção do benefício. Deve--se ter cuidado com os efeitos adversos do metronidazol e da azatioprina/6-mercaptopurina quando utilizados continuamente.

Pacientes que não tiverem resposta devem ser reavaliados por umaequipe cirúrgica. Se a escolha pelo tratamento clínico for mantida, pode--se optar, em locais com experiência no seu uso, pela administração deciclosporina, devendo-se afastar previamente complicações supurativas.O infliximab não está indicado nesta condição clínica259 .

2.10.5 SITUAÇÕES ESPECIAIS2.10.5.1 Pacientes PediátricosExistem poucos estudos controlados avaliando o tratamento da doen-

ça de Crohn em crianças. O tratamento em pacientes abaixo de 12

257 Present DH, Rutgeerts P, Targan S, Hanauer SB, Mayer L, Hogezand V, et al. Infliximab forthe treatment of fistulas in patients with Crohn´s disease. NEJM 1999;340:1398:1405.

258 National Institute for Clinical Excellence. Guindance on the use of infliximab for Crohn’sdisease. April 2002. [consultado em 13 de maio de 2002]. Disponível em www.nice.org.uk.

259 National Institute for Clinical Excellence. Guindance on the use of infliximab for Crohn’sdisease. April 2002. [consultado em 13 de maio de 2002]. Disponível em www.nice.org.uk.

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Elementos de Direito da Saúde – 123

anos deve ser realizado em centros de referência estabelecidos pelo GestorEstadual, e qualquer tratamento que difira das linhas gerais deste proto-colo deve ter o aval e justificativa de dois especialistas. Existem dúvidasem relação à segurança da ciprofloxacina neste grupo de pacientes, pelodesenvolvimento de artropatias em animais de experimentação, não sendoaconselhável seu emprego em paciente com menos de 18 anos em vistada existência de alternativas eficazes.

Deve-se evitar também o uso prolongado de corticóides, que podemagravar o retardo de crescimento que os pacientes pediátricos com doençade Crohn apresentam, devendo-se sempre tentar sua administração emdias alternados. Em pacientes com menos de 18 anos, tanto eles própriosquanto seus responsáveis devem estar cientes do risco de teratogenicidadecom o uso de talidomida, sendo que ela não deve ser utilizada se não hou-ver certeza sobre a possibilidade de anticoncepção adequada. A talidomidanão deve ser utilizada por mulheres durante toda a idade fértil. Levando-seem conta essas ressalvas e o ajuste das doses pelo peso, o tratamento deveseguir os mesmos princípios do tratamento dos adultos. As doses máximasdevem ser as descritas acima para adultos em cada situação clínica.

Usam-se as seguintes doses260 :

• sulfasalazina: 50-75 mg/kg por dia, divididos em duas a quatrotomadas;

• mesalazina: 30-50 mg/kg por dia, divididos em três a quatrotomadas;

• metronidazol: 15 mg/kg por dia (máximo 1 g/dia) divididos emtrês tomadas;

• prednisona: 1-2 mg/kg por dia (dose inicial) divididos em uma ouduas doses;

• azatioprina: 2-2,5 mg/kg por dia, dose única diária;• 6-mercaptopurina: 1-1,5 mg/kg por dia, dose única diária;• ciclosporina: 4-6 mg/kg/dia, infusão contínua ou em duas doses

diárias;• infliximab: 5 mg/kg, infusão lenta;• talidomida: 1,5 a 2 mg/kg por dia antes de dormir261 e com uma

hora de espaçamento das refeições.

260 Baldassano RN, Piccoli DA. Inflammatory bowel disease in pediatric and adolescentpatients. Gastroenterol Clin North Am 1999;28:445-58.

261 Facchini S, Candusso M, Martelossi S, Liubich M, Panfili E, Ventura A. Efficacy of long-term treatment with thalidomide in children and young adults with Crohn disease: preliminaryresults. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;32:178-81.

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124 – Elementos de Direito da Saúde

2.10.5.2 Mulheres Grávidas e NutrizesAs dúvidas sobre a segurança das medicações usadas na doença

de Crohn durante a gestação devem ser contrabalançadas com evidên-cias de que a doença em atividade também pode ser prejudicial à gesta-ção262 . O IADC não deve ser utilizado durante a gestação, pela modifica-ção de algumas variáveis, como peso e hematócrito.

A sulfasalazina interfere com o metabolismo normal do ácido fólico,que deve ser suplementado no período pré-concepção. A taxa demalformações com seu uso é semelhante à da população em geral263 .Pode ser administrada, com cautela, em pacientes que estejam ama-mentando264 .

A mesalazina é considerada segura durante a gestação265 e pode seruma alternativa para pacientes em uso de sulfasalazina que estejamplanejando gestar. Aconselha-se cautela no seu uso durante a gestação266 .

Duas metanálises não encontraram relação entre o metronidazolempregado em curtos períodos e malformações congênitas267 . Aciprofloxacina foi associada a artropatias em animais, embora em estu-dos em pacientes sem doença inflamatória intestinal tenha-se mostradosegura quando usada por curtos períodos268 .

Como o uso do metronidazol e da ciprofloxacina é feito por perío-dos prolongados na doença de Crohn, sugere-se que durante a gestaçãosejam preteridos, preferindo-se alternativas medicamentosas mais se-guras269 . Também não devem ser usados durante a amamentação270 . Os

262 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory Bowel Diseases2001:7:146-57.

263 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory BowelDiseases 2001:7:146-57.

264 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

265 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory BowelDiseases 2001:7:146-57.

266 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

267 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory BowelDiseases 2001:7:146-57.

268 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory BowelDiseases 2001:7:146-57.

269 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory BowelDiseases 2001:7:146-57.

270 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

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Elementos de Direito da Saúde – 125

corticóides podem ser usados durante a gestação para o controle dedoença ativa, parecendo razoável utilizar aqueles mais metabolizadospela placenta, como a prednisona271 .

Não há estudos definitivos sobre a segurança da azatioprina/6-mercaptopurina durante a gestação, contudo a maioria dos estudos pa-rece demonstrar que ela é segura272 . Dúvidas quanto à segurança exis-tem também para os usuários homens que estão planejando ter filhos. Orisco ser pesado contra a importância de sua manutenção. O medica-mento deve ser suspenso pelo menos três meses antes da concepçãonos pacientes (homens e mulheres) que decidirem não o risco. Pacientesem uso de azatioprina/6-mercaptopurina não devem amamentar273 .

O metotrexato é fortemente associado a abortos e malformações,devendo ser utilizado com cuidado em mulheres férteis, associado àanticoncepção segura, sendo, também, contra-indicado naamamentação274 .

A ciclosporina tem, provavelmente, o mesmo nível de segurançada azatioprina, e sua relação riscobenefício parece ser favorável ao seuuso em pacientes com colite grave refratárias ao corticóide como meiode evitar cirurgias de urgência275 . Seus níveis séricos devem ser cuida-dosamente monitorizados, pois, em níveis elevados, se associa ao de-senvolvimento de dano tubular renal nos conceptos em experimentosanimais276 . Pacientes em uso de ciclosporina não devem amamentar277 .

O infliximab não foi avaliado quanto a sua segurança na gestação.Seu uso nessa situação deve ser feito somente se estritamente necessá-rio278 .

271 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory Bowel Diseases2001:7:146-57.

272 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory BowelDiseases 2001:7:146-57.

273 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

274 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory BowelDiseases 2001:7:146-57.

275 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory BowelDiseases 2001:7:146-57.

276 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory BowelDiseases 2001:7:146-57.

277 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

278 Lacy C. Infliximab Drug Information. Uptodate 2001;9(3).

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126 – Elementos de Direito da Saúde

A talidomida é altamente teratogênica e está formalmente contra-indicada para qualquer mulher em idade reprodutiva, segundo normasvigentes279 . Os homens em uso de talidomida devem obrigatoriamenteutilizar preservativo nas relações sexuais (mesmo que vasectomizados),sendo que o casal também deve utilizar obrigatoriamente um segundométodo anticoncepcional eficaz.

2.10.5.3 Forma FibroestenosanteA forma fibroestenótica da doença de Crohn produz obstrução in-

testinal mecânica, a qual é manejada por meios cirúrgicos. Contudo, aobstrução secundária à fibroestenose deve ser distinguida da obstruçãosecundária à forma inflamatória ou fistulosa da doença, que pode res-ponder à terapia medicamentosa proposta anteriormente. O pacientecom obstrução fibroestenótica tipicamente apresenta um quadro obstrutivomais abrupto do que a obstrução inflamatória, que é mais gradual einsidiosa. No entanto, a forma fibroestenótica dificilmente leva a umaobstrução intestinal completa, catastrófica e repentina280 , situações emque outras causas devem ser cogitadas, como aderências e volvos. Re-comendam-se tratamento conservador e observação por equipe clínico-cirúrgica treinada.

2.10.5.4 Doença de Crohn em esôfago, estômago e duodenoAcometimento apenas do esôfago é raro e somente 5% dos pacien-

tes com Crohn têm acometimento gastroduodenal. Existem poucos estu-dos sobre o tratamento dessas manifestações da doença. Quando ocorreacometimento do estômago e do duodeno é racional o uso de drogas quediminuam a agressão péptica, sendo indicados sulcralfato, bloqueadoresH2 ou inibidores da bomba de próton281 .

Os aminossalicilatos não atingem concentração terapêutica noesôfago e no estômago, pois são formulados de maneira a serem libera-

279 Anvisa/MS, Portaria nº 354 de 15 de agosto de 1997. Regulamentação do registro, da pro-dução, da fabricação, da comercialização, da exposição à venda, da prescrição e dadispensação dos produtos à base de talidomida. In: Diário Oficial da União, 18 de agosto de1997.

280 Kornbluth A, Sachar D, Salomon P. Crohn’s disease. In: Feldman: Sleisenger &Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 6th edition. W.B. Saunders Company, 1998.

281 Wagtmans MJ, Hogezand RA, Griffioen G, Verspaget HW, Lamers CBHW. Crohn´sdisease of the upper gastrointestinal tract. Neth J Med 1997;50:s2-s7.

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Elementos de Direito da Saúde – 127

dos em segmentos mais distais no trato digestivo282 , não sendo úteispara o tratamento da doença nesses locais. Tendo-se em vista essasconsiderações, o tratamento da doença nessas localizações segue asmesmas diretrizes do tratamento das formas ileocolônicas da doença.

2.10.5.5 Pacientes com Síndrome do Intestino CurtoPacientes com complicações decorrentes de múltiplas ressecções

cirúrgicas devem ser encaminhados a Centros de Referência para o Tra-tamento da Doença de Crohn.

2.10.6 APRESENTAÇÃO DOS MEDICAMENTOS• Sulfasalazina: comprimidos de 500 e 800 mg• Mesalazina: comprimidos de 400, 500 e 800 mg• Metronidazol: comprimidos de 250 e 400 mg; suspensão pediátrica

com 40 mg/ml• Ciprofloxacina: comprimidos de 100, 200, 250, 500 e 750 mg• Hidrocortisona: frasco-ampola de 100, 300, 500 e 1000 mg• Prednisona: comprimidos de 5, 20 e 50 mg• Azatioprina: comprimidos de 50 mg• 6-mercaptopurina: comprimidos de 50 mg• Metotrexate: frasco-ampola com 25, 50 e 500 mg• Ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg; solução oral com

100 mg/ml; ampolas com 50 e 250 mg• Infliximab: frasco-ampola com 100 mg• Talidomida: comprimidos de 100 mg

2.10.7 EVOLUÇÃO E ACOMPANHAMENTONão há indicação do acompanhamento da atividade da doença

por métodos endoscópicos, pois a melhora endoscópica não é o objetivoprimário do tratamento. A cada seis meses, o IADC deve ser reavaliadoe encaminhado ao Gestor Estadual, assim como sempre que uma medi-cação estiver sendo iniciada, reiniciada ou sua dose estiver sendo alte-rada.

Antes do início da sulfasalazina, devem-se realizar hemograma,testes hepáticos, creatinina e exame qualitativo de urina (EQU). Estesexames devem ser repetidos a cada duas semanas nos primeiros três

282 Layer PH, Goebell H, Keller J, Dignass A, Klotz U. Delivery and fate of oral mesalaminemicrogranules within the human small intestine. Gastroenterology 1995;108:1427-33.

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128 – Elementos de Direito da Saúde

meses, mensalmente no segundo e terceiro meses e, após, trimestralmenteou quando clinicamente indicado283 .

Durante o uso de mesalazina recomendam-se dosagens antes dotratamento e, após, periodicamente, de uréia, creatinina e exame quali-tativo de urina, pois pacientes com insuficiência renal têm maiores chancesde desenvolver nefrite intersticial e síndrome nefrótica. Valores de ALT,AST, bilirrubinas e fosfatase alcalina podem elevar-se durante o trata-mento, mas usualmente normalizam mesmo com a continuidade do tra-tamento. A incidência de hepatite é rara284 .

Não existe esquema de monitorização laboratorial para aciprofloxacina e para o metronidazol. A ciprofloxacina altera os testeshepáticos em cerca de 2% dos casos, em 1% altera a creatinina e a uréiae em 0,5% causa alterações hematológicas. Os pacientes em uso demetronidazol não devem consumir álcool até três dias após a interrupçãodo medicamento. A terapia prolongada com metronidazol pode ocasio-nar o desenvolvimento de neuropatia periférica, que se presente indica asuspensão imediata do medicamento285 .

Deve-se realizar exame físico periódico para detectar anormalida-des sugestivas de neuropatia. Para pacientes em uso de corticóides, re-comendam-se dosagens de potássio e sódio séricos e glicemia de jejum.Para pacientes em uso de corticóides por períodos superiores a 6 sema-nas, recomendase avaliação oftalmológica286 .

A azatioprina/6-mercaptopurina pode acarretar leucopenia e/outrombocitopenia graves, e hemograma completo deve ser realizado se-manalmente no primeiro mês, quinzenalmente no segundo e terceiromeses e, após, mensalmente287 . Também se sugerem hemogramas sehouver mudança na dosagem. Aparentemente não há relação daneutropenia com o efeito benéfico do tratamento, e a dose de azatioprina/6-mercaptopurina não deve ser aumentada intencionalmente para redu-

283 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

284 Drug Information for the Health Care Professional. 21th edition, Micromedex –Thompson Health Care. 2001.

285 Drug Information for the Health Care Professional. 21th edition, Micromedex –Thompson Health Care. 2001.

286 Drug Information for the Health Care Professional. 21th edition, Micromedex –Thompson Health Care. 2001.

287 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

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Elementos de Direito da Saúde – 129

zir a contagem de leucócitos288 . Também deve ser realizado controle detestes hepáticos, na mesma periodicidade dos hemogramas nos primei-ros 6 meses e depois trimestralmente.

A ciclosporina deve ter a dose ajustada conforme seus níveis séricos,que, após, devem ser monitorizados regularmente. A ciclosporina énefrotóxica, principalmente em idosos e em usuários de outras drogasnefrotóxicas, e também tem efeito hipertensivo. Dosagens de creatininae monitorização da pressão arterial devem ser feitas antes do tratamen-to em pelo menos duas ocasiões e depois do início do tratamento a cadaquinze dias durante os primeiros 3 meses de uso e, após, mensalmentese o paciente estiver estável289 . Nessas ocasiões também devem serrealizados hemograma, dosagens de ácido úrico, potássio, lipídios emagnésio. A ciclosporina deve ser reduzida de 25-50% se houver altera-ção relevante em algum desses valores em relação aos níveis pré-trata-mento. Se a redução não for efetiva ou a alteração for grave, a ciclosporinadeve ser suspensa290 .

O metotrexate é abortivo e teratogênico, sendo que todas as mu-lheres em idade fértil e homens devem estar realizando anticoncepçãosegura antes e até 6 meses após o tratamento. Recomendam-sehemograma, contagem de plaquetas e níveis séricos de ALT, AST, DHL,bilirrubina, creatinina e uréia antes do início da terapia, semanalmenteno primeiro mês e, após, a cada dois meses durante seu uso, ou confor-me necessidade clínica291 . O risco de fibrose hepática induzida pelometotrexate é dependente da indicação de tratamento, sendo maior napsoríase do que na artrite reumatóide292 . Na doença inflamatória intesti-nal existem poucos dados, e pode-se considerar biópsia hepática nospacientes que utilizarem dose cumulativa acima de 1.500 mg293 . A admi-nistração concomitante de ácido fólico reduz a incidência de citopenias,

288 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.Campbell S, Ghosh S, Is neutropenia required for effective maintenance of remission duringazathioprine therapy in inflammatory bowel disease? Eur J Gastroenterol 2001:13:1073-76.

289 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

290 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

291 Drug Information for the Health Care Professional. 21th edition, Micromedex –Thompson Health Care. 2001.Rampton DS. Methotrexate in Crohn’s disease. Gut 2001;48:790-91.

292 Rampton DS. Methotrexate in Crohn’s disease. Gut 2001;48:790-91.

293 Rampton DS. Methotrexate in Crohn’s disease. Gut 2001;48:790-91.

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130 – Elementos de Direito da Saúde

estomatites e outros sintomas digestivos sem comprometer a eficácia294 .Os pacientes em uso de metotrexate devem evitar o consumo de álcool,exposição solar excessiva e uso de drogas anti-inflamatórias nãohormonais295 .

A talidomida pode causar neuropatia periférica. Sua relação com adose total cumulativa não está bem definida, e existem relatos deneuropatia com tempos de tratamento curtos. Os pacientes devem serexaminados mensalmente nos primeiros três meses de tratamento e,após, trimestralmente. Os pacientes devem ser orientados a relatar ime-diatamente ao seu médico o aparecimento de dormência, parestesias,dor, queimação ou latejamento em mãos ou pés.

Medicamentos que causam neuropatia periférica (principalmentedidanosina, zalcitabina, paclitaxel, cisplatina, alcalóides da vinca) devemser usados com cautela em associação com talidomida. Ao surgimentode sintomas compatíveis com neuropatia periférica, o tratamento deveser imediatamente interrompido e só pode ser reiniciado se todas asmanifestações de neuropatia retornarem aos níveis pré-tratamento.

A talidomida pode causar sonolência, e os pacientes devem serorientados a evitar situações em que isso possa ser um problema. Exis-tem relatos de neutropenia com o emprego de talidomida, devendo-seiniciar o seu uso apenas se a contagem de neutrófilos estiver acima de750/mm3, monitorando-se hemogramas completos mensalmente nosprimeiros três meses. Foram descritos casos de síndrome de Stevens-Johnson com a administração de talidomida e, se houver desenvolvi-mento de rash, o seu uso só pode ser retomado após avaliaçãodermatológica296 .

2.10.8 BENEFÍCIOS ESPERADOS COM O TRATAMENTO• Em pacientes com doença ativa, o benefício esperado é a remis-

são dos sintomas, definida como IADC abaixo de 150, e a manutençãodeste estado por pelo menos 6 meses.

• Em pacientes em remissão, o objetivo é a prevenção derecorrências, definidas como IADC acima de 150 e aumento do IADC depelo menos 70 pontos. Espera-se que as drogas em uso sejam capazes

294 Rampton DS. Methotrexate in Crohn’s disease. Gut 2001;48:790-91.

295 Drug Information for the Health Care Professional. 21th edition, Micromedex –Thompson Health Care. 2001.

296 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

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Elementos de Direito da Saúde – 131

de manter a remissão por pelo menos 6 meses para serem consideradasefetivas297 .

• Em pacientes com fístulas, o objetivo primário é o fechamento detodas elas (ausência de drenagem, com compressão leve do trajetofistuloso, durante um mês10) e a manutenção deste estado sem osurgimento de novas fístulas por pelo menos 6 meses298 .

2.10.9 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dosmedicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.10.9.1 TalidomidaO registro, a produção, a fabricação, a comercialização, a exposi-

ção à venda, a prescrição e a dispensação dos produtos à base detalidomida devem ser realizados conforme estabelecido na Portaria daSecretaria de Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde nº 354, de 15de agosto de 1997.

2.10.9.2 Termo de EsclarecimentoÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso datalidomida, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura do Ter-mo de Esclarecimento para o Usuário da Talidomida, de acordo com o mo-delo constante do Anexo IV da Portaria SNVS/MS nº 354, de 15 de agostode 1997, publicada no Diário Oficial da União de 18 de agosto de 1997.

2.10.9.3 Termo de ResponsabilidadeÉ obrigatório o conhecimento do médico responsável pela prescrição

da talidomida, dos termos da Portaria que regulamenta seu uso e da suaresponsabilidade em esclarecer o paciente, ou seu responsável legal, so-

297 Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, Lochs H, Lofberg R, Modigliani R, Present DH etal. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapy inadults with Crohn´s disease. Gastroenterology 2002;122:512-30.

298 Sandborn WJ, Feagan BG, Hanauer SB, Lochs H, Lofberg R, Modigliani R, Present DHet al. A review of activity indices and efficacy endpoints for clinical trials of medical therapyin adults with Crohn´s disease. Gastroenterology 2002;122:512-30.

Page 133: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

132 – Elementos de Direito da Saúde

bre os potenciais riscos e efeitos colaterais deste produto. Deve ser preen-chido e assinado o Termo de Responsabilidade, de acordo com o modeloconstante do Anexo III da Portaria SNVS/MS nº 354, de 15 de agosto de1997, publicada no Diário Oficial da União de 18 de agosto de 1997.

2.11 DOENÇA DE GAUCHER

Portaria SAS/MS nº 449, de 08 de julho de 2002.

Medicamento indicado: Imiglucerase

A doença de Gaucher é a mais comum das glicoesfingolipidoses e aprimeira a ter tratamento específico através da reposição enzimática. É umadoença hereditária autossômica recessiva que compromete o metabolismolipídico resultando em acúmulo de glucocerebrosídeo nos macrófagos299 . Asprincipais manifestações clínicas da doença de Gaucher são:

• hepatoesplenomegalia;• alterações hematológicas: anemia, trombocitopenia e mais rara-

mente leucopenia;• lesões ósseas;• comprometimento do sistema nervoso central.

299 Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, Bisceglie AM, Doppelt SH, Hill SC, et al.Replacement therapy for inherited enzyme deficiency: macrophage-targeted glucocerebrosidasefor Gaucher’s disease. N Engl J Med 1991;324:1464-70.Beutler E. Modern diagnosis and treatment of Gaucher’s disease. Am J Dis Child1993;147:1175-83.Beutler E, Grabowski GA. Gaucher Disease. In: Scriver CR, Jeffers JD, Gavert G, Englis MR,McCurdy P. Eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-HillPublishing Company;1995. p.2641.The Merk Manual of Diagnosis and Therapy. Section 2. Endocrine and Metabolic Disorders.chap.16 Hypolipidemia and Lipidoses.1999.Moscicki RA, Taurnton-Rigby A. Treatment of Gaucher’s Disease. N Engl J Med1993,328:1564-65.Scriver CR, Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederikson DS. Eds. The Methabolic andMolecular Bases of Inherited Disease. 7ed. McGraw-Hill. Intern.Edition. 1995.Beutler E, Kuhl W, Matsumoto F, Pangalis G. Acid hydrolases in leukocytes and platelets ofnormal subjects and in patients with Gaucher´s and Fabry´s disease. J Exp Med143:975;1976.Beutler E, Kuhl W, Trinidad F, Teplitz R, Nadler H. Beta-glucosidase activity in fibroblastsfrom homozygotes and heterozygotes for Gaucher´s disease. Am J Hum Genet 23:62,1971.Grabowski, GA, Leslie N, Wenstrup R. Enzyme therapy for Gaucher disease: The first fiveyears. Blood Rev 1998,12:115-33.

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Elementos de Direito da Saúde – 133

Três formas clínicas são reconhecidas:

• Tipo 1 (não neuronopática): também chamada de forma crônicanão-neuropática do adulto, é a mais freqüente e se manifesta porhepatoesplenomegalia, manifestações hematológicas e graus variadosde envolvimento ósseo.

• Tipo 2 (neuronopática aguda): forma infantil neuronopática éassociada com hepatoesplenomegalia, alterações neurológicas graves emorte, usualmente nos primeiros 2 anos de vida.

• Tipo 3 (neuronopática subaguda): também chamada forma juve-nil, pode ocorrer em qualquer fase da infância e combina aspectos dasduas formas anteriores com leve disfunção neurológica lentamente pro-gressiva. Os pacientes que sobrevivem até a adolescência podem viverpor muitos anos300 .

2.11.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• E75.2 Outras Esfingolipidoses

2.11.2 DIAGNÓSTICOAs típicas células de Gaucher são encontradas na medula óssea, no

tecido esplênico ou no tecido hepático. Entretanto células muito simila-

300 Barton NW, Brady RO, Dambrosia JM, Bisceglie AM, Doppelt SH, Hill SC, et al.Replacement therapy for inherited enzyme deficiency: macrophage-targeted glucocerebrosidasefor Gaucher’s disease. N Engl J Med 1991;324:1464-70.Beutler E. Modern diagnosis and treatment of Gaucher’s disease. Am J Dis Child1993;147:1175-83.Beutler E, Grabowski GA. Gaucher Disease. In: Scriver CR, Jeffers JD, Gavert G, Englis MR,McCurdy P. Eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-HillPublishing Company;1995. p.2641.The Merk Manual of Diagnosis and Therapy. Section 2. Endocrine and Metabolic Disorders.chap.16 Hypolipidemia and Lipidoses.1999.Moscicki RA, Taurnton-Rigby A. Treatment of Gaucher’s Disease. N Engl J Med1993,328:1564-65.Scriver CR, Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederikson DS. Eds. The Methabolic andMolecular Bases of Inherited Disease. 7ed. McGraw-Hill. Intern.Edition. 1995.Beutler E, Kuhl W, Matsumoto F, Pangalis G. Acid hydrolases in leukocytes and platelets ofnormal subjects and in patients with Gaucher´s and Fabry´s disease. J Exp Med143:975;1976.Beutler E, Kuhl W, Trinidad F, Teplitz R, Nadler H. Beta-glucosidase activity in fibroblastsfrom homozygotes and heterozygotes for Gaucher´s disease. Am J Hum Genet 23:62,1971.Grabowski, GA, Leslie N, Wenstrup R. Enzyme therapy for Gaucher disease: The first fiveyears. Blood Rev 1998,12:115-33.

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134 – Elementos de Direito da Saúde

res têm sido descritas em muitas outras doenças301 . Assim, o diagnósticodeve ser confirmado pela demonstração de redução da atividade enzimáticada beta-glicosidase nos leucócitos abaixo de 10% dos valores normais302 .

2.11.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOHá consenso internacional de que doença de Gaucher assintomática

não é por si só indicação da terapia de reposição enzimática303 . A presen-ça dos dois critérios maiores de (a e b) e de pelo menos um dos critériosmenores (a a g) são necessários para inclusão neste protocolo.

2.11.3.1 Critérios Maioresa) Diagnóstico de doença de Gaucher - tipo 1 ou tipo 3 . Na presen-

ça da forma clínica tipo 3, deve-se excluir a possibilidade de os sinaisneurológicos serem devidos a outra doença;

301 Beutler E, Grabowski GA. Gaucher Disease. In: Scriver CR, Jeffers JD, Gavert G, EnglisMR, McCurdy P. Eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-HillPublishing Company;1995. p.2641.The Merk Manual of Diagnosis and Therapy. Section 2. Endocrine and Metabolic Disorders.chap.16 Hypolipidemia and Lipidoses.1999.

302 Beutler E. Modern diagnosis and treatment of Gaucher’s disease. Am J Dis Child1993;147:1175-83.Beutler E, Grabowski GA. Gaucher Disease. In: Scriver CR, Jeffers JD, Gavert G, Englis MR,McCurdy P. Eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-HillPublishing Company;1995. p.2641.The Merk Manual of Diagnosis and Therapy. Section 2. Endocrine and Metabolic Disorders.chap.16 Hypolipidemia and Lipidoses.1999.Moscicki RA, Taurnton-Rigby A. Treatment of Gaucher’s Disease. N Engl J Med1993,328:1564-65.Scriver CR, Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederikson DS. Eds. The Methabolic andMolecular Bases of Inherited Disease. 7ed. McGraw-Hill. Intern.Edition. 1995.Beutler E, Kuhl W, Matsumoto F, Pangalis G. Acid hydrolases in leukocytes and platelets ofnormal subjects and in patients with Gaucher´s and Fabry´s disease. J Exp Med143:975;1976.Beutler E, Kuhl W, Trinidad F, Teplitz R, Nadler H. Beta-glucosidase activity in fibroblastsfrom homozygotes and heterozygotes for Gaucher´s disease. Am J Hum Genet 23:62,1971.

303 Beutler E, Demina A, Laubscher K, Garver P, Gelbart T, Balicki D, Vaughan L. Theclinical course of treated and untreated Gaucher Disease. A Study of 45 patients. Blood CellsMol. Dis 1995;21:86-108.Beutler E. Economic malpractice in the treatment of Gaucher’s Disease. Am J Med July1994:1-2.Elstein D, Granovsky-Grisaru S;Rabinowitz R, et al. Use of enzyme replacement therapy forGaucher disease during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997;177:1509-12.Figueroa, ML, Rosenbloom, BE, Kay AC, Garver P, Thurston DW, Koziol JA, Terri Gelbart BSe Beutler E. A less costly regimen of alglucerase to treat Gaucher’s disease. N Engl J Med1992;327:1632-36.

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Elementos de Direito da Saúde – 135

b) Comprovação da doença pela demonstração de redução daatividade da enzima beta-glucosidase nos leucócitos menor do que 10%da média dos controles normais. Os valores normais padronizados pelolaboratório executor deverão ser validados pelo Comitê Estadual de Es-pecialistas.

2.11.3.2 Critérios Menoresa) Anemia caracterizada por hemoglobina de até 10 g/dl, excluídas

outras causas de anemia;b) Plaquetopenia caracterizada por contagem de plaquetas de até

50.000/mm3, excluídas outras causas;c) Aumento do tamanho do fígado ou do baço de pelo menos 5

vezes o tamanho normal;d) Sinais radiológicos de comprometimento esquelético: nos me-

nores de 18 anos com qualquer lesão como osteopenia, “deformidadeem frasco Erlenmeyer”, osteoesclerose ou fraturas patológicas; nos mai-ores de 18 anos é requerida a presença de deformidade ou fratura;

e) Sintomas gerais incapacitantes: dores ósseas, dor abdominal,fadiga, limitação funcional aeróbica caracterizada por dispnéia aos mé-dios ou grandes esforços ou caquexia;

f) Crescimento inapropriado: menores de 18 anos com velocidadede crescimento abaixo do percentil 25 ou estatura com menos de 2 des-vios padrão para a idade por pelo menos 6 meses;

g) Comprometimento de outros órgãos: coração, pulmão ou rim.

2.11.3.3 Critérios de Doença de Gaucher GraveSerá considerado portador de doença de Gaucher grave aquele pa-

ciente que apresentar pelo menos um dos itens abaixo:

a) doença óssea avançada ou fratura patológica;b) tamanho do fígado avaliado por ecografia representando 9% ou

mais do peso corporal;c) tamanho do baço avaliado por ecografia representando 10% ou

mais do peso corporal;d) hipertensão porta identificada por eco-Doppler ou por varizes

esofágicas à endoscopia digestiva;e) contagem de plaquetas igual ou menor do que 50.000/mm3 as-

sociada a qualquer tipo de sangramento;f) hemoglobina menor do que 8 mg/dl;g) acometimento renal ou cardio-pulmonar;

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136 – Elementos de Direito da Saúde

h) limitação funcional grave caracterizada por doença incapacitante:dispnéia ou dor aos mínimos esforços.

2.11.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃODeverão ser excluídos deste protocolo:a) Pacientes portadores da doença de Gaucher tipo 2: forma

neuronopática, pois não há evidência de eficácia da imiglucerase nestacondição clínica304 ;

b) Pacientes portadores de doença de Gaucher assintomática.

2.11.5 CENTROS DE REFERÊNCIARecomenda-se a criação de Centros de Referência Estaduais para

avaliação, tratamento e acompanhamento dos pacientes. As decisõesterapêuticas deverão ser adotadas por um Comitê Estadual de Especia-listas que deve ser designado pelo Gestor Estadual para tal fim. As fun-ções básicas deste Comitê são as seguintes:

• avaliar todas as solicitações de início de tratamento;• avaliar todos os casos em que mudanças de dosagens são

requeridas pelo médico assistente;• conferir e validar periodicamente os métodos laboratoriais de di-

agnóstico;• criar e gerenciar o Banco de Dados Estadual de Doença de Gaucher,

possibilitando, desta forma, a implantação de um Banco de Dados Nacio-nal de Doença de Gaucher.

2.11.6 TRATAMENTOA imiglucerase é a forma modificada por técnica de DNA-

recombinante da glicocerebrosidase. Sua reposição produz melhora clí-nica na doença de Gaucher tipos 1 e 3. Trata-se de medicamento consi-

304 Beutler E. Modern diagnosis and treatment of Gaucher’s disease. Am J Dis Child1993;147:1175-83.Beutler E, Grabowski GA. Gaucher Disease. In: Scriver CR, Jeffers JD, Gavert G, Englis MR,McCurdy P. Eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-HillPublishing Company;1995. p.2641.The Merk Manual of Diagnosis and Therapy. Section 2. Endocrine and Metabolic Disorders.chap.16 Hypolipidemia and Lipidoses.1999.Moscicki RA, Taurnton-Rigby A. Treatment of Gaucher’s Disease. N Engl J Med1993,328:1564-65.Scriver CR, Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederikson DS. Eds. The Methabolic andMolecular Bases of Inherited Disease. 7ed. McGraw-Hill. Intern.Edition. 1995.

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Elementos de Direito da Saúde – 137

derado essencial à melhoria da qualidade de vida dos portadores sinto-máticos e, por isso, foi incluído pelo Ministério da Saúde do Brasil no roldos Medicamentos Excepcionais do SUS.

Em função de ser doença rara, a evidência da melhora dos pacien-tes, apesar de ter sido demonstrada em um ensaio clínico pequeno, foiconsiderada suficiente pela agência reguladora norte-americana, o FDA.A permissão para comercialização do fármaco nos EUA ocorreu mesmosem ter o laboratório fabricante realizado, como de praxe, ensaios clíni-cos de fase III que permitissem o cálculo de dose mínima eficaz. Assim,a dose utilizada na maioria dos países ficou sendo a preconizada por essepequeno estudo, ou seja: 60 U/kg a cada 15 dias.

O relatório do International Collaborative Gaucher Group Registry(ICGG) de 1995 sugeriu que a velocidade da resposta hematológica temrelação direta com a dose de imiglucerase utilizada.

Entretanto, a taxa de redução do volume hepático e esplênico ob-servada nessa série de casos de quase 1.000 pacientes foi igual após 12meses de tratamento16. Autoridades no assunto afirmam que 120 U/kg/mês é uma dose desnecessariamente elevada para a maioria dos pacien-tes305 . Os autores são categóricos ao afirmar que mesmo a presença decomprometimento ósseo, por si só, não justifica a utilização de dosesmaiores306 . Esquemas de doses menores (30 U/kg/mês) administradoscom maior freqüência (3 vezes por semana) têm demonstrado similar

305 Beutler E. Treatment regimens in Gaucher’s disease. Lancet 1995;346:581-2Zimran A, Elstein D, Levy-Lahad E, Shoshana Z, Hadas-Halpern I, Bar-Ziv Y, et al. Replacementtherapy with imiglucerase for type 1 Gaucher´s disease. Lancet 1995;345:1479-80.Elstein D, Hadas-Halpern I, Itzchaki M, et al. Effect of low-dose enzyme replacement therapyon bones in Gaucher disease patients with severe skeletal involvement. Blood Cells,Molecules and Diseases 1996;22:104-11.

306 Zimran A, Elstein D, Levy-Lahad E, Shoshana Z, Hadas-Halpern I, Bar-Ziv Y, et al.Replacement therapy with imiglucerase for type 1 Gaucher´s disease. Lancet 1995;345:1479-80.Elstein D, Hadas-Halpern I, Itzchaki M, et al. Effect of low-dose enzyme replacement therapyon bones in Gaucher disease patients with severe skeletal involvement. Blood Cells,Molecules and Diseases 1996;22:104-11.Elstein D, Abrahamov A,Hadas-Halpern I, et al. Low-dose low-frequency imiglucerase as astarting regimen of enzyme replacement therapy for patients with Gaucher disease. Q J Med1998;91:483-88Sidransky E, Ginns EI, Westman JA, et al. Pathological fractures may occur in Gaucherpatients receiving enzyme replacement therapy. Am J Hematol 1994;47:247-49.Cohen IJ, Katz K, Kornreich L, et al. Low-dose high-frequency enzyme replacement therapyprevents fractures without complete suppression of painful bone crisis in patients with severejuvenile onset type I Gaucher disease. Blood Cells Mol. Dis. 1998;24:296-302.

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138 – Elementos de Direito da Saúde

eficácia na prevenção de fraturas307 . A incidência de falha ou ausência deresposta hepática ou esplênica é semelhante com doses de 15, 30 ou130 U/kg/mês308 .

Em 1997, Beutler publicou uma revisão sistematizada de toda aliteratura disponível, demonstrando que não existe correlação entre au-mento de doses (15, 30 e 130 U/kg/mês) e redução da taxa de falha dotratamento. Nesse estudo, a variação de dose de 30 a 130 U/kg/mês nãoevidenciou qualquer diferença na taxa de resposta clínica309 .

Em 1996, a Conferência de Doença de Gaucher do Instituto Nacio-nal de Saúde dos EUA, o National Institute of Health (NIH), concluiu coma seguinte frase: “O alto custo do tratamento torna imperativo determi-nar a menor dose efetiva, inicial e de manutenção, a dose de melhorcustoefetividade para resposta clínica, definir que indicações clínicas sãoapropriadas para tratamento e estabelecer métodos uniformes paraotimizar as medidas de desfechos clínicos”310 .

Em 1998, Grabowski et al. apresentaram uma análise dos seus 175casos mais os 83 casos do ICGG. Com base na análise após 6 e 12 mesesde tratamento dos 175 casos, os autores escreveram: “Estes dados de-monstram que não existe consistência na relação entre aumento da dosee eficácia, com doses entre 5 e 60 U/kg a cada 2 semanas. A grandemaioria dos pacientes recebeu doses entre 15 e 60 U/kg a cada 14 dias eestas doses produziram, na essência, resultados idênticos”. Quando osautores incluíram na análise os outros 83 pacientes, apareceu uma ten-dência indicativa de que a maior redução do volume esplênico seria obti-da com doses acima de 15-30 U/kg a cada 2 semanas, somente no sexto

307 Elstein D, Hadas-Halpern I, Itzchaki M, et al. Effect of low-dose enzyme replacementtherapy on bones in Gaucher disease patients with severe skeletal involvement. Blood Cells,Molecules and Diseases 1996;22:104-11.Elstein D, Abrahamov A,Hadas-Halpern I, et al. Low-dose low-frequency imiglucerase as astarting regimen of enzyme replacement therapy for patients with Gaucher disease. Q J Med1998;91:483-88Sidransky E, Ginns EI, Westman JA, et al. Pathological fractures may occur in Gaucherpatients receiving enzyme replacement therapy. Am J Hematol 1994;47:247-49.Cohen IJ, Katz K, Kornreich L, et al. Low-dose high-frequency enzyme replacement therapyprevents fractures without complete suppression of painful bone crisis in patients with severejuvenile onset type I Gaucher disease. Blood Cells Mol. Dis. 1998;24:296-302

308 Beutler E. Enzyme replacement therapy for Gaucher’s disease. Baillieres Clin Haematol1997;10:751-63.

309 Beutler E. Enzyme replacement therapy for Gaucher’s disease. Baillieres Clin Haematol1997;10:751-63.

310 NIH Tecnology Assessment Panel on Gaucher Disease. Gaucher Diesase- currentissues in diagnosis and treatment. JAMA 1996;275:548-53.

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Elementos de Direito da Saúde – 139

mês de tratamento. Entretanto, após 12 meses, a resposta esplênica foiidêntica à observada com o volume hepático, ou seja, não houve diferen-ça entre as diferentes dosagens311 .

A resposta do tecido ósseo à reposição enzimática é muito maislenta. Atenuação óssea e mesmo fraturas podem ocorrer nos locais delesões antigas, inclusive nos pacientes tratados com doses altas por lon-gos anos312 . Beutler comparou os dados apresentados por Rosenthal etal.313 com os do grupo de Elstein et al.314 : o primeiro grupo de autoresadministrou 130 U/kg/mês e o segundo, 30 U/kg/mês. Não houve dife-rença na resposta óssea avaliada por espessamento da cortical óssea emambos os grupos de tratamento315 .

Esquemas de doses menores (30 U/kg/mês) administrados commaior freqüência (3 vezes por semana) têm demonstrado similarefetividade316 e eficácia na prevenção de fraturas317 .

311 Grabowski GA, Leslie N, Wenstrup R. Enzime therapy for Gaucher disease: the first 5years. Blood Review 1998,12:115-33.

312 Rosenthal DI, Doppelt SH, Markin HJ, Dambrosia JM, Xavier RJ, McKusick KA, et al.Enzyme replancement therapy for Gaucher Disease: Skeletal responses to Macrophage-targeted glucocerosidade. Pediatrics 1995;96: 629-37.

313 Rosenthal DI, Doppelt SH, Markin HJ, Dambrosia JM, Xavier RJ, McKusick KA, et al.Enzyme replancement therapy for Gaucher Disease: Skeletal responses to Macrophage-targeted glucocerosidade. Pediatrics 1995;96: 629-37.

314 Elstein D, Hadas-Halpern I, Itzchaki M, et al. Effect of low-dose enzyme replacementtherapy on bones in Gaucher disease patients with severe skeletal involvement. Blood Cells,Molecules and Diseases 1996;22:104-11.

315 Beutler E. Enzyme replacement therapy for Gaucher’s disease. Baillieres Clin Haematol1997;10:751-63.

316 Zimran A, Elstein D, Levy-Lahad E, Shoshana Z, Hadas-Halpern I, Bar-Ziv Y, et al.Replacement therapy with imiglucerase for type 1 Gaucher´s disease. Lancet 1995;345:1479-80.Elstein D, Hadas-Halpern I, Itzchaki M, et al. Effect of low-dose enzyme replacement therapyon bones in Gaucher disease patients with severe skeletal involvement. Blood Cells,Molecules and Diseases 1996;22:104-11.Elstein D, Abrahamov A,Hadas-Halpern I, et al. Low-dose low-frequency imiglucerase as astarting regimen of enzyme replacement therapy for patients with Gaucher disease. Q J Med1998;91:483-88Sidransky E, Ginns EI, Westman JA, et al. Pathological fractures may occur in Gaucherpatients receiving enzyme replacement therapy. Am J Hematol 1994;47:247-49.Cohen IJ, Katz K, Kornreich L, et al. Low-dose high-frequency enzyme replacement therapyprevents fractures without complete suppression of painful bone crisis in patients with severejuvenile onset type I Gaucher disease. Blood Cells Mol. Dis. 1998;24:296-302.

317 Cohen IJ, Katz K, Kornreich L, et al. Low-dose high-frequency enzyme replacementtherapy prevents fractures without complete suppression of painful bone crisis in patientswith severe juvenile onset type I Gaucher disease. Blood Cells Mol. Dis. 1998;24:296-302.

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140 – Elementos de Direito da Saúde

No Canadá, a dose média de início de tratamento com imiglucerase,em 1999, foi de 66,4 U/kg/mês318 . Em 2000, o grupo do NIH admitiupela primeira vez que a dose eficaz mínima para as manifestações nãoesqueléticas pode ser atingida tanto com esquemas de doses menores(15 U/kg a cada 14 dias) quanto com os de doses maiores (60 U/kg acada 14 dias). Segundo os autores, a dose limiar de resposta dosmacrófagos parece ser 10 a 15 U/kg a cada 2 semanas319 .

Assim, neste Protocolo de tratamento, recomenda-se que a reposi-ção enzimática com imiglucerase na doença de Gaucher deva iniciar coma menor dose eficaz (15 U/kg a cada 15 dias ou, a critério do médico, 2,5U/kg 3 vezes por semana)320 .

Aumentos de doses para 30 U/kg a cada 15 dias serão permitidosnos casos em que nenhuma resposta puder ser observada nos parâmetroshematológicos, hepático ou esplênico após 6 meses de tratamento ouapós 12 meses para pacientes com alterações ósseas.

Doses iniciais de 30 U/kg a cada 15 dias também serão recomen-dadas para crianças com menos de 12 anos ou para adolescentes emfase de crescimento com até 18 anos de idade. A utilização de 60 U/kg acada 15 dias fica recomendada somente aos casos de doença grave. Ospacientes com doença de Gaucher tipo 3 poderão receber tratamentoindividualizado, a critério do Comitê Estadual de Especialistas nomeadopelo Gestor Estadual (ver “Centros de referência”). Todos os pacientesutilizando doses de 60 U/kg a cada 15 dias deverão ser reavaliados acada 6 meses com vistas à otimização da dose. Nos pacientes com doen-ça do tipo 3, a melhora neurológica é improvável e de difícil aferição.Assim, a melhora clínica mensurável e norteadora de otimização de dose

318 International Collaborative Gaucher Group Registry. 1999 Canadian annual report. Gaucherregistry 1999.

319 Altarescu G. Schiffmann R, Parker CC, Moore DF, Kreps C, Brady RO, Barton NW.Comparative efficacy of dose regimens in enzyme replacement therapy of Type I Gaucherdisease. Blood Cells Mol. Dis. 2000;26:285-90.Beutler E. Commentary: dosage-response in the Treatment of Gaucher disease by enzymeReplacement Therapy. Blood Cells Mol. Dis. 2000;26:303-6.

320 Beutler E. Enzyme replacement therapy for Gaucher’s disease. Baillieres Clin Haematol1997;10:751-63.Beutler E. Commentary: dosage-response in the Treatment of Gaucher disease by enzymeReplacement Therapy. Blood Cells Mol. Dis. 2000;26:303-6.Michael R Riley, editor. Drugs Facts And Comparisons. 55th Edition. St. Louis: Missouri;2001p.362.Paul Walsh, editor. Physicians Desk Reference. 55th Edition. Montvale, New Jersey;2001p.1325.

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Elementos de Direito da Saúde – 141

passa a ser a hematológica, hepática ou esplênica e recomendada a cada6 meses.

2.11.6.1 FármacoImiglucerase 200 U ou 400 U por frasco: o produto é liofilizado e

deve ser diluído inicialmente em 5 ou 10 ml de água estéril. Após, diluiros 5 ou 10 ml da solução, que deverá ser absolutamente cristalina, em100 ou 200 ml de solução fisiológica a 0.9%321 .

2.11.6.2 Esquemas de AdministraçãoEm função da possibilidade de ocorrência de fenômenos alérgicos,

a administração do fármaco deve ser realizada em ambiente hospitalar,sob supervisão médica, em Centro de Referência designado pelo GestorEstadual para tal fim. Após o primeiro ano de tratamento, a critério domédico responsável, o tratamento domiciliar, supervisionado e após trei-namento, poderá ser permitido por solicitação dos familiares322 .

2.11.6.2.1 Pacientes adultos (maiores de 18 anos) sem cri-térios de doença grave

Recomenda-se iniciar com infusão intravenosa de 15 U/kg a cada15 dias. Critério para aumento da dose: a ausência de resposta clínica,hematológica, hepática, esplênica ou de sintomas, após 6 meses de tra-tamento, justifica o aumento da dose para 30 U/kg cada 15 dias.

2.11.6.2.2 Pacientes com até 12 anos sem critérios de doen-ça grave e pacientes com 12 a 18 anos com crescimentoinapropriado

Recomenda-se iniciar com infusão intravenosa de 30 U/kg a cada15 dias323 . Critério para aumento da dose: a ausência de resposta clínica,hematológica, hepática, esplênica ou de sintomas, após 6 meses de

321 Michael R Riley, editor. Drugs Facts And Comparisons. 55th Edition. St. Louis:Missouri;2001 p.362.Paul Walsh, editor. Physicians Desk Reference. 55th Edition. Montvale, New Jersey;2001p.1325.

322 Zimran A, Hollak CEM, Abrahamov A, van Oers MHJ, Kelly M, Beutler E. Hometreatment with intravenous enzyme replacement therapy for Gaucher Disease: Aninternational collaborative study of 33 patients. Blood 1993;82:1107-09.

323 Kaplan P, Mazur A, Manor O, Charrow J, Esplin J, Grible J, Weinreb NJ. Acceleration ofretarded growth in children with Gaucher disease after treatment with alglucerase. J Pediatr1996;129:149-53.

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142 – Elementos de Direito da Saúde

tratamento, pode justificar o aumento da dose para 60 U/kg a cada 15dias.

Para tanto, o paciente deverá ser avaliado pelo comitê de especia-listas dos Centros de Referência e requerer relatório médico demons-trando cumulativamente:

a) nenhum aumento da hemoglobina após 6 meses de tratamento;b) nenhum aumento na contagem de plaquetas após 6 meses de

tratamento;c) nenhuma redução do tamanho do fígado ou do baço no exame

ultra-sonográfico após 6 meses de tratamento;d) nenhuma alteração na freqüência e intensidade dos sintomas

ósseos e/ou sinais de piora das alterações radiológicas após 12 meses detratamento.

2.11.6.2.3 Pacientes com doença grave ou com doença tipo 3Recomenda-se iniciar com infusão intravenosa de 60 U/kg a cada

15 dias. A critério do médico assistente, outra alternativa é administrar10 U/kg intravenosamente, 3 vezes por semana. Esta é a dose máximapermitida por este Protocolo de tratamento, pois não há evidência deque doses maiores aumentem a eficácia do tratamento.

2.11.6.3 Otimização da DoseApós melhora clínica e desaparecimento dos sinais de gravidade, to-dos os pacientes graves deverão ser reavaliados para redução da dosepara 30 U/kg a cada 15 dias e, posteriormente, para 15 U/kg a cada15 dias. Da mesma forma, após crescimento ósseo, as crianças e ado-lescentes também deverão ter seu esquema de tratamento otimizadode acordo com os critérios dos itens “Pacientes adultos (maiores de 18anos) sem critérios de doença grave”, “Pacientes com até 12 anos semcritérios de doença grave e pacientes com 12 a 18 anos com cresci-mento inapropriado” e “Pacientes com doença grave ou com doençatipo 3”.

2.11.6.4 Tempo de TratamentoO tratamento preconizado deverá ser mantido por toda a vida, po-

dendo haver redução da dosagem a critério clínico e considerando a evo-lução clínica favorável do paciente. A dose mínima recomendada é de 10U/kg a cada 15 dias.

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Elementos de Direito da Saúde – 143

2.11.7 MONITORIZAÇÃO2.11.7.1 Nos primeiros 2 anos• a cada 3 meses: avaliação hematológica;• a cada 6 meses: ultra-sonografia abdominal com estimativa do

tamanho do fígado e baço;• aos 12 meses: reavaliação radiológica (nos casos com lesões

ósseas).

2.11.7.2 Após 2 anos de tratamento• avaliação hematológica e ultra-sonográfica a cada 6 meses ou,

nos casos com boa evolução, revisão anual;• avaliação radiológica anual ou a critério médico, dependendo da

presença de lesões ósseas;

A ressonância nuclear magnética deve ser reservada para casosespeciais como: paciente adulto com sintomas esqueléticos persistentes,ou paciente com mais de 30% de área comprometida com rarefaçãoóssea ao estudo radiológico.

2.11.7.3 Resposta ClínicaResposta clínica é caracterizada como a presença de um ou mais

dos itens abaixo após pelo menos 6 meses de tratamento (pressupondoque não houve piora de nenhum destes parâmetros):

• qualquer aumento da hemoglobina;• qualquer aumento da contagem de plaquetas;• qualquer redução do tamanho do fígado;• qualquer redução do tamanho do baço;• redução das dores ósseas;• melhora da capacidade funcional;• qualquer melhora radiológica das alterações ósseas após 12 meses.

Após melhora dos parâmetros hematimétricos, pode-se tentar re-dução das doses para a dose mínima eficaz individualizada. Não havendoresposta adequada, aumentos de doses deverão ser decididos pelo Co-mitê Estadual de Especialistas designado pelo Gestor Estadual.

2.11.8 BENEFÍCIOS ESPERADOS• melhora da capacidade funcional aeróbica;

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144 – Elementos de Direito da Saúde

• redução da hepatoesplenomegalia;• redução do hiperesplenismo e da dor óssea;• melhora da qualidade de vida.

2.11.9 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dosmedicamentos preconizados neste protocolo, o que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.12 DOENÇA DE PARKINSON

Consulta Pública SAS/MS nº 10, de 04 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Levodopa/Carbidopa, Levodopa/Benserazida, Bromocriptina, Pergolida, Pramipexol, Cabergolina,Amantadina, Biperideno, Triexifenidil, Selegilina, Entacapona, Tolcapona

A doença de Parkinson (DP), descrita por James Parkinson em1817, é uma das doenças neurológicas mais comuns e intrigantes dosdias de hoje. É uma doença de distribuição universal e atinge todos osgrupos étnicos e classes sócio-econômicas. Estimase uma prevalênciade 100 a 200 casos por 100.000 habitantes. Sua incidência e prevalênciaaumentam com a idade324 . A prevalência da DP no Brasil não é conhe-cida.

Do ponto de vista patológico, a DP é uma doença degenerativacaracterizada por morte de neurônios dopaminérgicos da substâncianigra e por inclusões intracitoplasmáticas destes neurônios, conhecidascomo corpúsculos de Lewy. As manifestações clínicas da DP incluemtremor de repouso, bradicinesia, rigidez roda denteada e anormalida-des posturais325 .

324 Tanner C, Hubble J, Chan P. Epidemiology and genetics of Parkinson’s disease. In: WattsRL, Koller WC, eds. Movement Disorders: Neurologic principles and Practice. New York:McGraw-Hill, 1996:137-152.

325 Paulson H, Stern M. Clinical manifestations of Parkinson’s disease. In: Watts RL, KollerWC, eds. Movement Disorders: Neurologic principles and Practice. New York: McGraw-Hill,1996:183-200.

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Elementos de Direito da Saúde – 145

Como é uma doença progressiva, que usualmente acarreta incapa-cidade severa após 10 a 15 anos, o impacto social e financeiro é elevado,particularmente na população mais idosa326 .

É estimado que o custo anual mundial com medicamentosantiparkinsonianos esteja em torno de 11 bilhões de dólares, sendo cer-ca de 3 a 4 vezes mais caro para os pacientes na fase avançada dadoença327 .

Foi somente na década de 60, após a identificação das alteraçõespatológicas e bioquímicas no cérebro de pacientes com DP, que surgiu oprimeiro tratamento com sucesso, abrindo caminho para o desenvolvi-mento de novas terapias efetivas. A introdução da levodopa representouo maior avanço terapêutico na DP, produzindo benefícios clínicos parapraticamente todos os pacientes e reduzindo a mortalidade por esta doen-ça. No entanto, logo após a introdução da mesma, se tornou evidenteque o tratamento por longo prazo era complicado pelo desenvolvimentode efeitos adversos que incluem flutuações motoras, discinesia e compli-cações neuropsiquiátricas328 . Além disso, com a progressão da doença,os pacientes passam a apresentar manifestações que não respondemadequadamente à terapia com levodopa, tais como episódios de conge-lamento, instabilidade postural, disfunções autonômicas e demência.

As manifestações motoras da DP podem ser explicadas de umamaneira simplificada pelo modelo no qual o estriado possui um papelchave dentro das vias motoras cerebrais. O processo de degeneração deneurônios dopaminérgicos nigroestriatais leva a uma redução da modu-lação da dopamina estriatal e conseqüentemente, a alterações motoras.Esse modelo prediz que, aumentando-se a estimulação dopaminérgicaou reduzindo-se a estimulação colinérgica ou glutamatérgica, os sinto-mas melhoram. Deste modo, existem atualmente vários modos de inter-venção farmacológica sintomática:

326 Bennett DA, Beckett LA, Murray AM, Shannon KM, Goetz CG, Pilgrim DM. Prevalence ofparkinsonian signs and associated mortality in a community population of older people. N Engl JMed 1996; 334:71-6.

327 Dodel RC, Eggert KM, Singer MS, Eichhorn TE, Pogarell O, Oertel WH. Costs of drugtreatment in Parkinson’s disease. Mov Disord 1998; 13:249-54.Siderowf AD, Holloway RG, Stern MB. Cost-effectiveness analysis in Parkinson’s disease:determining the value of interventions. Mov Disord 2000; 15:439-45.

328 Lang AE, Lozano AM. Parkinson’s disease. First of two parts. N Engl J Med 1998;339:1044-53.

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146 – Elementos de Direito da Saúde

• Levodopa standard ou com formulações de liberação controlada,associados com inibidor da dopadecarboxilase (carbidopa ou benserazida);

• Agonistas dopaminérgicos;• Inibidores da monoamino oxidase B (MAO-B): selegilina;• Inibidores da catecol-O-metiltransferase (COMT): tolcapone e

entacapone;• Anticolinérgicos;• Antiglutamatérgicos: amantadina.

Idealmente, se uma droga fosse disponível, o objetivo inicial dotratamento da DP deveria ser reduzir a progressão dos sintomas. Umavez que o tratamento sintomático seja requerido, os medicamentos de-vem produzir melhora funcional com um mínimo de efeitos adversos esem induzirem o aparecimento de complicações futuras. Este protocolonão pretende propor uma maneira única de tratamento dos pacientescom a DP, mas, sim, servir de diretriz apontando para vantagens e des-vantagens de diferentes opções terapêuticas. Estas diretrizes foram ba-seadas em estudos analisados pelo nível de evidência (Tabela 1).

Tabela 1. Definição dos níveis de evidênciaNível de Evidência DefiniçãoEstudos Nível I Evidência produzida por um ou mais estudos

clínicos, bem desenhados, randomizados e controlados.Estudos Nível II Evidência produzida por um ou mais estudos

clínicos controlados, não randomizados ou estudos observacionaiscontrolados (coorte e estudo de caso controle).

Estudos Nível III Evidência produzida por estudos não controla-dos tais como série de casos

2.12.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10G 20.0 Doença de Parkinson

2.12.2 DIAGNÓSTICOA natureza, a severidade e a progressão dos sintomas variam enor-

memente de um paciente para outro. Não existe até o momento nenhumteste diagnóstico para esta doença. Embora neurologistas geralmenteconcordem que o diagnostico da DP requer a identificação de algumacombinação dos sinais motores cardinais (tremor de repouso, bradicinesia,

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Elementos de Direito da Saúde – 147

rigidez roda denteada, anormalidades posturais), uma classificação clíni-ca padrão ainda não foi obtida.

Estudos têm demonstrado as dificuldades em diferenciar, clinica-mente, DP de outras síndromes parkinsonianas. Avaliando-se na necropsia100 cérebros de pacientes diagnosticados clinicamente por neurologistasbritânicos como sendo portadores de DP, observou-se confirmaçãoanatomopatológica em somente 75% dos casos329 . No entanto, quandorevisado os diagnósticos patológicos e clínicos de 143 casos vistos porneurologistas especializados em distúrbios de movimento do NationalHospital for Neurology and Neurosurgery de Londres, o valor preditivopositivo do diagnóstico clínico de DP aumentou para 98,6%8.

Gelb e colaboradores9 (1999) propõem uma classificação diagnósticaclínica onde três níveis de confiança diagnóstica são diferenciados: defi-nitivo, provável e possível. Confirmação anatomopatológica é necessáriapara o diagnóstico definitivo em pacientes com o diagnóstico de DP pos-sível ou provável (Tabela 2-3). Assim, para os objetivos deste protocolode tratamento, utilizou-se como critério de entrada o diagnóstico de DPpossível ou provável, conforme tabelas 2 e 3.

Tabela 2. Agrupamento das manifestações clínicas parautilização diagnóstica

GRUPO A: Manifestações características da doença deParkinson

• Tremor em repouso• Bradicinesia• Rigidez• Início assimétricoGRUPO B: Manifestações sugestivas de um diagnóstico al-

ternativo• Manifestações incomuns no curso clínico inicialInstabilidade postural proeminente nos primeiros três

anos de início dos sintomasFenômeno do congelamento nos primeiros três anosAlucinações não relacionadas a medicações nos primeiros

3 anos

329 Hughes AJ, Ben-Shlomo Y, Daniel SE, Lees AJ. What features improve the accuracy ofclinical diagnosis in Parkinson’s disease: a clinicopathologic study. Neurology 1992; 42:1142-6.

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148 – Elementos de Direito da Saúde

Presença de demência precedendo sintomas motores ouno primeiro ano de doença

• Paralisia ocular supranuclear (outra que não restriçãodo olhar para cima ou redução da velocidade dos movimen-tos oculares verticais)

• Disautonomia sintomática e severa não relacionada como uso de medicamentos

• Documentação de uma condição conhecida como causa-dora de parkinsonismo e plausível conexão com os sintomasdo paciente, tais como lesão cerebral focal compatível comos sintomas ou uso de neurolépticos nos últimos 6 meses.

Tabela 3. Critérios diagnósticos de doença de ParkinsonCritérios para diagnóstico POSSÍVEL• Pelo menos 2 manifestações do grupo A* estarem pre-

sentes e pelo menos 1 delas ser tremor ou bradicinesia• Nenhuma das manifestações do grupo B* estar presen-

te ou Sintomas estarem presentes por menos de 3 anos, enenhuma das manifestações do grupo B* estar presente atéo momento

• Significativa e mantida resposta a levodopa ou a umagonista dopaminérgico seja documentada ou Pacientes semadequado tratamento com levodopa ou agonistadopaminérgico

Critérios para diagnóstico PROVÁVEL• Pelo menos 3 manifestações do grupo A330 estarem

presentes• Nenhuma das manifestações do grupo B331 estar pre-

sente (observação: duração dos sintomas por no mínimo 3anos)

• Significativa e mantida resposta a levodopa ou a umagonista dopaminérgico seja documentada

Critérios para diagnóstico DEFINITIVO• Todos os critérios para o diagnóstico de doença POSSÍ-

VEL e confirmação histopatológica do diagnóstico por autóp-sia

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Elementos de Direito da Saúde – 149

2.12.3 CRITÉRIOS DE EMPREGO DE MEDICAMENTOSANTIPARKINSONIANOS

A natureza progressiva da DP e suas manifestações clínicas (motorase não motoras), associadas aos para-efeitos precoces e tardios da inter-venção terapêutica, tornam o tratamento da DP bastante complexo.

É estimada que a taxa de morte dos neurônios dopaminérgicos dasubstância nigra situa-se ao redor de 10% ao ano332 . Conseqüentemen-te, com o tempo, a sintomatologia parkinsoniana piora e a necessidadede medicações sintomáticas aumenta. O grau de resposta aos medica-mentos vai decrescendo com a progressão da doença e novos sintomasvão surgindo. Um objetivo desejado seria reduzir ou interromper estaprogressão.

Prevenção primária, antes que a DP tenha surgido, não é possíveldevido à ausência de marcadores biológicos ou fatores de riscoidentificáveis, a parte do envelhecimento ou transmissão genética emraras famílias.

Prevenção secundária, uma vez a DP tenha sido diagnosticada, de-veria reduzir a progressão, parar ou mesmo reverter a morte neuronal.Em resumo, o tratamento da DP deveria visar a redução da progressão dadoença (neuroproteção) e o controle dos sintomas (tratamento sintomáti-co). Os critérios de inclusão para estas circunstâncias e a orientação dequal a medicação antiparkinsoniana a ser utilizada são discutidos a seguir.

2.12.3.1 Prevenção da progressão da doençaCom base em várias vias bioquímicas que poderiam ter participa-

ção na morte neuronal, várias drogas são potenciais candidatas ao papelde neuroprotetor. No entanto, ensaios clínicos controlados e randomizadospara mostrar neuroproteção na DP são controversos333 .

Não existem maneiras de medir diretamente a perda neuronal invivo, e não se tem claro como a sintomatologia se correlaciona com amorte neuronal. Além disso, é difícil separar clinicamente efeito sintomá-tico de efeito protetor. Um desfecho clínico comumente utilizado, por

330 Manifestações enumeradas na tabela 2.

331 Manifestações enumeradas na tabela 2

332 Morrish PK, Rakshi JS, Bailey DL, Sawle GV, Brooks DJ. Measuring the rate ofprogression and estimating the preclinical period of Parkinson’s disease with [18F]dopa PET.J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64:314-9.

333 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.

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150 – Elementos de Direito da Saúde

exemplo, é o momento em que o paciente virgem de tratamento apre-senta piora funcional e necessita da introdução de levodopa. Selegilina evitamina E foram estudadas com este desfecho e observou-se que aselegilina retardava a necessidade de levodopa quando comparada como placebo, resultado inicialmente interpretado como neuroproteção334 .Entretanto, foi subseqüentemente observado que quando o tratamentocom selegilina era interrompido esta diferença desaparecia, indicandoque a droga tinha um efeito leve e não sustentado, que era, porém,grande o suficiente para retardar o início da levodopa335 .

Nos estudos randomizados controlados, realizados para testar aneuroproteção na DP com medicamentos tais como vitamina E, selegilina,ou bromocriptina, observou-se que nenhum deles produziu evidênciasdefinitivas para neuroproteção336 . Em resumo, neuroproteção na DP éuma meta ainda não atingida até o momento e nenhum medicamentopode ter recomendação na prática clínica com este propósito.

2.12.3.2 Tratamento SintomáticoO tratamento sintomático deve ser instituído para pacientes com in-

capacidade funcional causada pelos sintomas parkinsonianos. A definiçãode incapacidade funcional deve ser considerada com bases individuais, poisexistirão distintas implicações funcionais para diferentes indivíduos.

A escolha do medicamento mais adequado deverá levar em consi-deração fatores tais como o estágio da doença, a sintomatologia presen-te, a ocorrência de paraefeitos, a e idade do paciente, as medicações emuso e o custo das mesmas.

2.12.4 TRATAMENTO DE PACIENTES COM DOENÇA DEPARKINSON PREVIAMENTE NÃO TRATADOS

2.12.4.1 Sintomas leves sem prejuízo funcionalEmbora não haja evidências clínicas de efeito neuroprotetor com a

334 Parkinson Study Group. Effect of deprenyl on the progression of disability in earlyParkinson’s disease. The Parkinson Study Group. N Engl J Med 1989; 321:1364-71.

335 Parkinson Study Group. Effects of tocopherol and deprenyl on the progression ofdisability in early Parkinson’s disease. The Parkinson Study Group. N Engl J Med 1993;328:176-83.

336 Parkinson Study Group. Comparisons of therapeutic effects of levodopa, levodopa andselegiline, and bromocriptine in patients with early, mild Parkinson’s disease: three yearinterim report. Parkinson’s Disease Research Group in the United Kingdom. BMJ 1993;307:469-72.Olanow CW, Hauser RA, Gauger L. The effect of deprenyl and levodopa on the progressionof Parkinson’s disease. Ann Neurol 1995; 38:771-7.

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Elementos de Direito da Saúde – 151

selegilina, o tratamento inicial com esta droga visando obter benefícios sin-tomáticos em pacientes com sintomas leves antes da instituição de terapiadopaminérgica pode ser considerado (evidência nível II)337 . Da mesma for-ma, a amantadina tem efeito sintomático modesto e é bem tolerada, po-dendo ser utilizada com o objetivo de retardar a terapia dopaminérgica.

Anticolinérgicos também podem ser utilizados como terapia inicial,especialmente nos casos em que o tremor é a manifestação predomi-nante (evidência nível II), embora possuam vários efeitos colaterais es-pecialmente nos indivíduos mais velhos338 .

2.12.4.2 Com prejuízo funcionalUma vez que os sintomas produzam graus de incapacidade e o

tratamento dopaminérgico seja necessário, tanto levodopa ou agonistasdopaminérgicos podem ser utilizados339 . Levodopa é a droga mais efetivano controle dos sintomas da DP, especialmente rigidez e bradicinesia.Embora nunca tenha sido testada contra placebo, sua consistência deefeito nos mais de 30 anos de experiência valida sua utilização clínica.Levodopa mostrou ser mais eficaz, em estudos controlados randomizados,no controle dos sintomas motores que os agonistas dopaminérgicos340 .

337 Parkinson Study Group. Effect of deprenyl on the progression of disability in earlyParkinson’s disease. The Parkinson Study Group. N Engl J Med 1989; 321:1364-71.Parkinson Study Group. Comparisons of therapeutic effects of levodopa, levodopa andselegiline, and bromocriptine in patients with early, mild Parkinson’s disease: three yearinterim report. Parkinson’s Disease Research Group in the United Kingdom. BMJ 1993;307:469-72.Olanow CW, Hauser RA, Gauger L. The effect of deprenyl and levodopa on the progressionof Parkinson’s disease. Ann Neurol 1995; 38:771-7.

338 Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, Weiner WJ, Lang AE. Practice parameter:Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review: Report of theQuality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2002;58:11-7.

339 Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, Weiner WJ, Lang AE. Practice parameter:Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review: Report of the QualityStandards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2002; 58:11-7.Koller WC. Treatment of early Parkinson’s disease. Neurology 2002; 58:S79-86.

340 Parkinson Study Group. Comparisons of therapeutic effects of levodopa, levodopa andselegiline, and bromocriptine in patients with early, mild Parkinson’s disease: three year interimreport. Parkinson’s Disease Research Group in the United Kingdom. BMJ 1993; 307:469-72.Rascol O, Brooks DJ, Brunt ER, Korczyn AD, Poewe WH, Stocchi F. Ropinirole in thetreatment of early Parkinson’s disease: a 6-month interim report of a 5-year levodopa-controlled study. Mov Disord 1998; 13:39-45.Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease:A randomized controlled trial. Parkinson Study Group. Jama 2000; 284:1931-8.

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152 – Elementos de Direito da Saúde

Tem sido sugerido que levodopa poderia ser tóxica para neurôniosda substância nigra e, portanto, aumentar a progressão da doença20,porém, não existem evidências convincentes de estudos em animais ouem humanos para apoiar esta hipótese341 . O maior problema com o usode levodopa é o aparecimento das flutuações motoras e discinesias asso-ciadas com o tratamento prolongado.

Flutuações motoras se referem a respostas motoras flutuantes à ad-ministração da levodopa, com encurtamento da duração de seu efeito (fe-nômeno do wearing off) e interrupção súbita de sua ação, levando a umasituação “resposta-falta de resposta” (fenômeno on-off) ao medicamento.

Pacientes mais jovens são particularmente mais vulneráveis ao apa-recimento destes sintomas342 . As complicações motoras podem atingircerca de 80% dos pacientes jovens e 44% dos mais velhos após 5 anosde tratamento343 .

2.12.4.3 Prevenção das flutuações motoras e discinesiasUm dos benefícios teóricos dos agonistas dopaminérgicos sobre a

dopamina é uma meiavida longa, resultando em menor estimulação pulsátildos receptores de dopamina, o que poderia reduzir o risco do desenvol-vimento de discinesias e flutuações motoras. De fato, pacientes tratadoscom levodopa apresentam maior número de flutuações motoras ediscinesias do que os tratados com pramipexol344 , cabergolina345 eropinirol346 . Com base nestes dados, tem sido recomendado que se inicieo tratamento sintomático com os agonistas da dopamina, especialmentenos pacientes mais jovens, pois estes apresentam um maior risco das

341 Agid Y, Ahlskog E, Albanese A, Calne D, Chase T, De Yebenes J, Factor S, et al. Levodopain the treatment of Parkinson’s disease: a consensus meeting. Mov Disord 1999; 14:911-3.

342 Koller WC. Treatment of early Parkinson’s disease. Neurology 2002; 58:S79-86.

343 Kostic V, Przedborski S, Flaster E, Sternic N. Early development of levodopa-induceddyskinesias and response fluctuations in young-onset Parkinson’s disease. Neurology 1991;41:202-5.

344 Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinsondisease: A randomized controlled trial. Parkinson Study Group. Jama 2000; 284:1931-8.

345 Rinne UK, Bracco F, Chouza C, Dupont E, Gershanik O, Marti Masso, et al. Earlytreatment of Parkinson’s disease with cabergoline delays the onset of motor complications.Results of a double-blind levodopa controlled trial. The Parkinson Study Group. Drugs 1998;55 Suppl 1:23-30.

346 Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year studyof the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treatedwith ropinirole or levodopa. N Engl J Med 2000; 342:1484-91.

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Elementos de Direito da Saúde – 153

complicações motoras com levodopa347 . A levodopa deve ser adicionadaaos mesmos quando os sintomas não são completamente controladossomente com os agonistas.

Entre os agonistas dopaminérgicos, pergolida348 , pramipexol349 ,diidroergocriptina (DHEC)350 e ropinirol351 mostraram-se superiores aoplacebo em estudos de nível I. Lisurida352 e bromocriptina353 não foramtestados através de estudos de alta qualidade randomizados e controla-dos, porém, como sempre produzem melhora funcional, são classifica-dos como provavelmente eficazes354 . Até o presente momento, as evi-dências são insuficientes para o uso do piribedil355 .

Existem algumas circunstâncias nas quais é preferível iniciar-se otratamento sintomático com levodopa ao invés dos agonistasdopaminérgicos. Idade é um fator que deve ser considerado quando otratamento com antiparkinsonianos for iniciado. Se por um lado pacientes

347 Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, Weiner WJ, Lang AE. Practice parameter:Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review: Report of the QualityStandards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2002; 58:11-7.Koller WC. Treatment of early Parkinson’s disease. Neurology 2002; 58:S79-86.Silver DE, Ruggieri S. Initiating therapy for Parkinson’s disease. Neurology 1998; 50:S18-22;discussion S44-8.

348 Barone P, Bravi D, Bermejo-Pareja F, Marconi R, Kulisevsky J, Malagu S, et al.Pergolide monotherapy in the treatment of early PD: a randomized, controlled study.Pergolide Monotherapy Study Group. Neurology 1999; 53:573-9.

349 Shannon KM, Bennett JP, Jr., Friedman JH. Efficacy of pramipexole, a novel dopamineagonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson’s disease. The Pramipexole StudyGroup. Neurology 1997; 49:724-8.

350 Bergamasco B, Frattola L, Muratorio A, Piccoli F, Mailland F, Parnetti L. Alpha-dihydroergocryptine in the treatment of de novo parkinsonian patients: results of amulticentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Acta Neurol Scand 2000;101:372-80.

351 Adler CH, Sethi KD, Hauser RA, Davis TL, Hammerstad JP, Bertoni J, et al. Ropinirolefor the treatment of early Parkinson’s disease. The Ropinirole Study Group. Neurology 1997;49:393-9.

352 Rinne UK. Lisuride, a dopamine agonist in the treatment of early Parkinson’s disease.Neurology 1989; 39:336-9.

353 Staal-Schreinemachers AL, Wesseling H, Kamphuis DJ, vd Burg W, Lakke JP. Low-dosebromocriptine therapy in Parkinson’s disease: double-blind, placebo-controlled study.Neurology 1986; 36:291-3.

354 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.

355 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.

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154 – Elementos de Direito da Saúde

mais jovens apresentam risco elevado de flutuações induzidas pelalevodopa, pacientes acima de 70 anos possuem poucas chances de de-senvolver complicações motoras pela levodopa.

A presença de comorbidades pode também determinar a escolhada droga a ser adotada inicialmente. O tratamento com agonistasdopaminérgicos está associado com maior número de efeitos adver-sos, incluindo alucinações, sonolência e hipotensão postural. A pre-sença de prejuízo cognitivo torna a levodopa o medicamento de esco-lha356 .

O emprego de levodopa de liberação controlada, visando a ob-tenção de uma estimulação de receptores da dopamina de forma maiscontinuada, não reduz a taxa de complicações motoras após cincoanos em relação ao tratamento com levodopa de apresentação pa-drão357 .

2.12.5 TRATAMENTO DE PACIENTES COM DOENÇA DEPARKINSON JÁ EM USO DE LEVODOPA

No tratamento de pacientes em fase avançada da doença, os quaisjá se encontram em tratamento com levodopa, vários medicamentosmostraram-se eficazes em estudos randomizados controlados complacebo. Estes incluem bromocriptina358 , pergolida359 , cabergolina360 ,

356 Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, Weiner WJ, Lang AE. Practice parameter:Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review: Report of the QualityStandards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2002; 58:11-7.Koller WC. Treatment of early Parkinson’s disease. Neurology 2002; 58:S79-86.

357 Block G, Liss C, Reines S, Irr J, Nibbelink D. Comparison of immediate-release andcontrolled release carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease. A multicenter 5-year study.The CR First Study Group. Eur Neurol 1997; 37:23-7.Koller WC, Hutton JT, Tolosa E, Capilldeo R. Immediate-release and controlled-releasecarbidopa/levodopa in PD: a 5-year randomized multicenter study. Carbidopa/LevodopaStudy Group. Neurology 1999; 53:1012-9.

358 Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment withplacebo in advanced Parkinson’s disease. International Pramipexole-Bromocriptine StudyGroup. Neurology 1997; 49:1060-5.

359 Olanow CW, Fahn S, Muenter M, Klawans H, Hurtig H, Stern M, Shoulson I, et al. Amulticenter double-blind placebo-controlled trial of pergolide as an adjunct to Sinemet inParkinson’s disease. Mov Disord 1994; 9:40-7.

360 Hutton JT, Koller WC, Ahlskog JE, Pahwa R, Hurtig HI, Stern MB, et al. Multicenter,placebo-controlled trial of cabergoline taken once daily in the treatment of Parkinson’sdisease. Neurology 1996; 46:1062-5.

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Elementos de Direito da Saúde – 155

pramipexol361 , o entacapone e tolcapone362 . Devido ao risco dehepatotoxicidade, monitorização da função hepática é obrigatória nosusuários de tolcapone. O tratamento com este inibidor da COMT somentedeve ser uma opção terapêutica caso não haja controle com outros me-dicamentos363 .

Apesar dos agonistas dopaminérgicos apresentarem diferentesfarmacocinéticas e diferentes sítios de ligação, os agonistas oralmenteativos são muito similares364 . Ropinirol365 e pramipexol366 mostraram-semais eficazes que a bromocriptina no controle dos sintomas motores,porém a relevância destes achados permanece incerta367 .

2.12.5.1 Tratamento das complicações motorasAlguns anos após o tratamento com levodopa, as complicações

motoras tornam-se freqüentes e acarretam pioras funcionais aos pacien-tes. Elas compreendem as flutuações motoras, conhecidas como fenôme-nos de wearing-off e on-off, e as discinesias ou movimentos involuntários.

361 Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment withplacebo in advanced Parkinson’s disease. International Pramipexole-Bromocriptine StudyGroup. Neurology 1997; 49:1060-5.Pinter MM, Pogarell O, Oertel WH. Efficacy, safety, and tolerance of the non-ergolinedopamine agonist pramipexole in the treatment of advanced Parkinson’s disease: a doubleblind, placebo controlled, randomised, multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry1999; 66:436-41.

362 Waters CH, Kurth M, Bailey P, Shulman LM, LeWitt P, Dorflinger E, et al. Tolcapone instable Parkinson’s disease: efficacy and safety of long-term treatment. The Tolcapone StableStudy Group. Neurology 1997; 49:665-71.Adler CH, Singer C, O´Brien C, Hauser RA, Lew MF, Marek KL, et al. Randomized, placebo-controlled study of tolcapone in patients with fluctuating Parkinson disease treated withlevodopa-carbidopa. Tolcapone Fluctuator Study Group III. Arch Neurol 1998; 55:1089-95.Rinne UK, Larsen JP, Siden A, Worm-Petersen J. Entacapone enhances the response tolevodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations. Neurology 1998; 51:1309-14.

363 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.

364 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.

365 Korczyn AD, Brooks DJ, Brunt ER, Poewe WH, Rascol O, Stocchi F. Ropinirole versusbromocriptine in the treatment of early Parkinson’s disease: a 6-month interim report of a 3-year study. Mov Disord 1998; 13:46-51.

366 Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment withplacebo in advanced Parkinson’s disease. International Pramipexole-Bromocriptine StudyGroup. Neurology 1997; 49:1060-5.

367 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.

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156 – Elementos de Direito da Saúde

2.12.5.1.1 Flutuações MotorasVários estudos mostraram que os agonistas dopaminérgicos são

capazes de reduzir as flutuações motoras. Estudos randomizados con-trolados com placebo sugerem que pergolida368 , pramipexol369 e ropinirol370

são eficazes em reduzir o tempo do dia em que o paciente permanece noperíodo off. Outros agonistas (bromocriptina e cabergolina) são conside-rados também provavelmente eficazes371 .

Os inibidores da COMT, tolcapona e entacapona, são outra catego-ria de drogas eficazes na redução das flutuações motoras (evidência ní-vel I)372 .

2.12.5.1.2 DiscinesiasAmantadina é a única droga comprovadamente eficaz em controlar

discinesias46.

2.12.6 CENTROS DE REFERÊNCIARecomenda-se a organização de Centros de Referência, a serem

habilitados/cadastrados pelo Gestor Estadual para avaliação médica eplanejamento da melhor estratégia terapêutica na DP. Pacientes comdificuldades diagnósticas, falta de resposta ao tratamento inicial ou com-plicações motoras do tratamento devem ser referidos para tais Cen-tros.

368 Olanow CW, Fahn S, Muenter M, Klawans H, Hurtig H, Stern M, Shoulson I, et al. Amulticenter double-blind placebo-controlled trial of pergolide as an adjunct to Sinemet inParkinson’s disease. Mov Disord 1994; 9:40-7.

369 Guttman M. Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment withplacebo in advanced Parkinson’s disease. International Pramipexole-Bromocriptine StudyGroup. Neurology 1997; 49:1060-5.

370 Lieberman A, Olanow CW, Sethi K, Swanson P, Waters CH, Fahn S, Hurtig H, Yahr M. Amulticenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson’s disease. Ropinirole StudyGroup. Neurology 1998; 51:1057-62.

371 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.

372 Kurth MC, Adler CH, Hilaire MS, Singer C, Waters C, LeWitt P, Chernik DA, et al.Tolcapone improves motor function and reduces levodopa requirement in patients withParkinson’s disease experiencing motor fluctuations: a multicenter, double-blind,randomized, placebo-controlled trial. Tolcapone Fluctuator Study Group I. Neurology 1997;48:81-7.Ruottinen HM, Rinne UK. Entacapone prolongs levodopa response in a one month doubleblind study in parkinsonian patients with levodopa related fluctuations. J Neurol NeurosurgPsychiatry 1996; 60:36-40.

Page 158: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 157

2.12.7 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃOSerão excluídos todos os pacientes que apresentarem parkinsonismo

secundário ou Parkinson- plus, tais como atrofia de múltiplos sistemas,paralisia supranuclear progressiva e degeneração corticogangliobasal(exceto em situações especiais).

Serão excluídos do protocolo de determinado medicamento os pa-cientes que apresentarem reações adversas não toleráveis ao mesmo.

2.12.8 CASOS ESPECIAISPacientes com Parkinson- plus poderão receber levodopa/carbidopa

ou levodopa/benserazida quando responsivos a tais medicamentos. Otratamento será mantido somente durante a fase em que resposta clíni-ca for observada.

2.12.9 TRATAMENTOOs medicamentos antiparkinsonianos aprovados para uso pelo pre-

sente protocolo são descritos abaixo:

2.12.9.1 Levodopa/carbidopa e levodopa/benserazida2.12.9.1.1 Uso clínicoA levodopa, através da enzima L-aminoácido-descarboxilase, é con-

vertida em dopamina, principal neurotransmissor depletado na DP. Acre-dita-se que a levodopa reponha parte dos estoques deficientes dedopamina no estriado, produzindo, portanto, melhora dos sintomas.

• Levodopa padrãoControle sintomático do parkinsonismo:Apesar de não haver estudos de nível I placebo-controlado para

levodopa, sua eficácia no controle sintomático da DP está claramenteestabelecida373 .

• Levodopa de liberação controladaControle sintomático do parkinsonismo: levodopa padrão é igual-

mente eficaz à levodopa de liberação lenta na melhora dos sintomasmotores (estudos nível I)374 .

373 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management ofParkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56:S1-S88.

374 Block G, Liss C, Reines S, Irr J, Nibbelink D. Comparison of immediate-release andcontrolled release carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease. A multicenter 5-year study.The CR First Study Group. Eur Neurol 1997; 37:23-7.Dupont E, Andersen A, Boas J, Boisen E, Borgmann R, Helgetveit AC, et al. Sustained-release Madopar HBS compared with standard Madopar in the long-term treatment of denovo parkinsonian patients. Acta Neurol Scand 1996; 93:14-20.

Page 159: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

158 – Elementos de Direito da Saúde

Prevenção das complicações motoras: levodopa de liberação lentanão é eficaz na redução das flutuações motoras e discinesias (estudosnível I)375 .

Controle das complicações motoras: não há evidência suficientepara concluir sobre a eficácia da levodopa de liberação lenta comparadaà levodopa padrão no controle das flutuações motoras. No entanto, o usoda levodopa de liberação lenta em dose única antes de dormir é útilclinicamente pois pode melhorar a incapacidade noturna e ao desper-tar376 .

2.12.9.1.2 Farmacocinética e esquema de administraçãoA levodopa, após administração oral, é completamente absorvida

pelo tubo gastrointestinal alcançando nível sérico máximo em 15 a 45minutos. Na circulação, além da conversão pela levodopa-descarboxilasepara dopamina, uma fração da droga é convertida de maneira irreversívelpara 3-O-metildopa, através da enzima catecol-O-metiltransferase. So-mente 5% da levodopa chegariam ao cérebro caso ela não fosse associadaaos inibidores da descarboxilase, carbidopa e benserazida, que diminuema conversão a nível periférico. A meia-vida da levodopa é de 1 a 2 h.

A levodopa de liberação lenta é absorvida no trato gastrointestinalde maneira controlada, modificando o pico de concentração máximo dadroga para 45 a 90 minutos. Apresenta uma baixa biodisponibilidade, oque requer aumento da dose em relação à levodopa.

As doses diárias iniciais de levodopa são usualmente de 250/25mg/d (levodopa/carbidopa) ou 200/50 mg/d (levodopa/benserazida) di-vididas em pelo menos duas tomadas. As doses vão sendo ajustadassubseqüentemente de acordo com a resposta clínica. A dose média efi-caz para a maioria dos pacientes é de 600-750 mg/d de levodopa.

2.12.9.1.3 Benefícios esperadosMelhoria dos sintomas motores.

375 Block G, Liss C, Reines S, Irr J, Nibbelink D. Comparison of immediate-release andcontrolled release carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease. A multicenter 5-year study. TheCR First Study Group. Eur Neurol 1997; 37:23-7.Dupont E, Andersen A, Boas J, Boisen E, Borgmann R, Helgetveit AC, et al. Sustained-release Madopar HBS compared with standard Madopar in the long-term treatment of denovo parkinsonian patients. Acta Neurol Scand 1996; 93:14-20.

376 Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management ofParkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56:S1-S88.Movement Disorders Society (Task Force Comission). Management of Parkinson’s disease:an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17 Suppl 4:1-166.

Page 160: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 159

2.12.9.2 Bromocriptina2.12.9.2.1 Uso clínicoA bromocriptina é um agonista dopaminérgico ergolínico, com afi-

nidade maior para receptor D2 e parcial para D1. Apresenta tambémalguma afinidade com receptores não-dopaminérgicos (noradrenérgicose serotoninérgicos)377 .

Controle sintomático do parkinsonismo: bromocriptina emmonoterapia na fase inicial da doença é considerada possivelmente eficazno controle sintomático da DP, porém é menos eficaz que a levodopa378 .Não existem evidências suficientes para comparar a eficácia dabromocriptina em relação aos outros agonistas dopaminérgicos. Somenteum estudo de nível I observou ser o ropinirol mais eficaz que abromocriptina. Não há evidência também para o uso combinado debromocriptina e levodopa em pacientes com DP estáveis iniciais semflutuações motoras379 . A bromocriptina também é eficaz quando usada empacientes com DP avançada em levodopaterapia com flutuações motoras380 .

Prevenção das complicações motoras: bromocriptina é possivel-mente eficaz na redução dos riscos de ocorrência de complicaçõesmotoras381 .

Controle das complicações motoras: bromocriptina é possivelmen-te eficaz no controle das flutuações motoras nos pacientes com DP emlevodopoterapia382 .

377 Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management ofParkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56:S1-S88.Movement Disorders Society (Task Force Comission). Management of Parkinson’s disease:an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17 Suppl 4:1-166.

378 Parkinson Study Group. Comparisons of therapeutic effects of levodopa, levodopa andselegiline, and bromocriptine in patients with early, mild Parkinson’s disease: three yearinterim report. Parkinson’s Disease Research Group in the United Kingdom. BMJ 1993;307:469-72.Staal-Schreinemachers AL, Wesseling H, Kamphuis DJ, vd Burg W, Lakke JP. Low-dosebromocriptine therapy in Parkinson’s disease: double-blind, placebo-controlled study.Neurology 1986; 36:291-3.

379 Movement Disorders Society (Task Force Comission). Management of Parkinson’sdisease: an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17 Suppl 4:1-166.

380 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.

381 Movement Disorders Society (Task Force Comission). Management of Parkinson’sdisease: an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17 Suppl 4:1-166.

382 Movement Disorders Society (Task Force Comission). Management of Parkinson’sdisease: an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17 Suppl 4:1-166.

Page 161: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

160 – Elementos de Direito da Saúde

2.12.9.2.2 Farmacocinética e esquema de administraçãoÉ absorvida parcialmente pelo trato gastrointestinal após adminis-

tração por via oral, alcançando nível sérico máximo em 70 a 100 min eapresentando uma biodisponibilidade inferior a 10%, já que 90% da dro-ga sofre metabolismo de primeira passagem no figado. Cerca de 90% dadroga está ligada a proteínas plasmáticas. Tem uma meia-vida de 6 a 8h.A dose recomendada é de 7,5 a 70 mg/dia e deve ser aumentada confor-me resposta clínica e tolerabilidade383 .

2.12.9.2.3 Benefícios esperadosDiminuir o risco de ocorrência de complicações motoras quando

em monoterapia e otimizar o controle sintomático quando associado alevodopa nos pacientes com DP avançada.

2.12.9.3 Pergolida2.12.9.3.1 Uso clínicoA pergolida é um agonista dopaminérgico ergolínico, com proprie-

dades agonistas em receptores D1 e D2, com efeito predominante sobreD2. Apresenta também atividade sobre receptores não-dopaminérgicos.

Controle sintomático do parkinsonismo: pergolida em monoterapiaé eficaz no controle sintomático da doença quando administrada preco-cemente, porém não se conhecem os benefícios a longo prazo384 .

Quando inicialmente associada a levodopa, não há evidência sufi-ciente para concluir sobre sua eficácia.

Entretanto, mostra-se eficaz em pacientes com a DP avançada jáem uso de levodopa e com flutuações motoras385 .

Prevenção das complicações motoras: não há evidência suficientepara concluir sobre a eficácia da pergolida neste contexto.

383 Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management ofParkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56:S1-S88.Movement Disorders Society (Task Force Comission). Management of Parkinson’s disease:an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17 Suppl 4:1-166.

384 Barone P, Bravi D, Bermejo-Pareja F, Marconi R, Kulisevsky J, Malagu S, et al.Pergolide monotherapy in the treatment of early PD: a randomized, controlled study.Pergolide Monotherapy Study Group. Neurology 1999; 53:573-9.Mizuno Y, Kondo T, Narabayashi H. Pergolide in the treatment of Parkinson’s disease.Neurology 1995; 45:S13-21.

385 Olanow CW, Fahn S, Muenter M, Klawans H, Hurtig H, Stern M, Shoulson I, et al. Amulticenter double-blind placebo-controlled trial of pergolide as an adjunct to Sinemet inParkinson’s disease. Mov Disord 1994; 9:40-7.

Page 162: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 161

Controle das complicações motoras: é eficaz no manejo dasflutuações motoras386 .

2.12.9.3.2 Farmacocinética e esquema de administraçãoAs propriedades farmacocinéticas da pergolida são pobremente co-

nhecidas. É rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, atingindoconcentração plasmática máxima em 1 a 2 h. Tem uma meia-vida de 24he vários metabólitos já foram descritos. A dose recomendada é 1,5-3,5mg/dia, divididos em três tomadas diárias.

2.12.9.3.3 Benefícios esperadosMelhora sintomática inicial quando usada em monoterapia ou quando

associada a levodopa nos casos de DP avançada ou com flutuações motoras.

2.12.9.4 Pramipexol2.12.9.4.1 Uso clínicoO pramipexol é um agonista dopaminérgico não-ergolínico, com

afinidade preferencial pelos receptores D3. Age também nos receptoresD2, mas tem afinidade muito baixa aos receptores não-dopaminérgicos,exceto alguns receptores alfa-2.

Controle sintomático do parkinsonismo: o pramipexol usado emmonoterapia nos pacientes sem tratamento prévio é eficaz no controledos sintomas motores nos primeiros dois anos da doença387 . Nos pacien-tes com doença avançada em uso de levodopa, o pramipexol mostrou-seeficaz no controle das complicações motoras on-off e reduzindo a dosediária de levodopa necessária388 .

386 Olanow CW, Fahn S, Muenter M, Klawans H, Hurtig H, Stern M, Shoulson I, et al. Amulticenter double-blind placebo-controlled trial of pergolide as an adjunct to Sinemet inParkinson’s disease. Mov Disord 1994; 9:40-7.Mizuno Y, Kondo T, Narabayashi H. Pergolide in the treatment of Parkinson’s disease.Neurology 1995; 45:S13-21.

387 Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinsondisease: A randomized controlledtrial. Parkinson Study Group. Jama 2000; 284:1931-8.Shannon KM, Bennett JP, Jr., Friedman JH. Efficacy of pramipexole, a novel dopamineagonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson’s disease. The Pramipexole StudyGroup. Neurology 1997; 49:724-8.

388 Pinter MM, Pogarell O, Oertel WH. Efficacy, safety, and tolerance of the non-ergolinedopamine agonist pramipexole in the treatment of advanced Parkinson’s disease: a doubleblind, placebo controlled, randomised, multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry1999; 66:436-41.Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management ofParkinson’s disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56:S1-S88.

Page 163: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

162 – Elementos de Direito da Saúde

Prevenção das complicações motoras: pramipexol é eficaz na redu-ção dos riscos de complicações motoras389 .

Controle das complicações motoras: pramipexol é eficaz no mane-jo das complicações motoras nos pacientes com DP avançada . Diminui operíodo off em 1 a 2 h/dia390 .

2.12.9.4.2 Farmacocinética e esquema de administraçãoÉ absorvido rapidamente após a administração via oral alcançando

nível sérico máximo em 1-3h.Não se liga às proteínas plasmáticas e tem uma biodisponibilidade

acima de 90%. A meia-vida é de aproximadamente 10 h. Somente 10%da droga é metabolizada e a principal via de excreção é renal. A doserecomendada é 2-4,5 mg/dia divididos em três tomadas diárias. Reco-menda-se o aumento gradual da dose.

Iniciar com 0,125 mg 3 vezes ao dia e aumentar a cada 5-7 diassucessivamente para 0,75 mg/dia; 1,5 mg/dia; 2,25 mg/dia; 3 mg/dia;3,75 mg/dia; 4,5 mg/dia.

2.12.9.4.3 Benefícios esperadosMelhora sintomática da fase inicial da DP quando usada em

monoterapia. Melhora sintomática quando associada a levodopa nos ca-sos de DP avançada e ajuda no controle das flutuações motoras.

2.12.9.5 Cabergolina2.12.9.5.1 Uso clínicoA cabergolina é um agonista dopaminérgico ergolínico, seletivo para

receptores D2. Apresenta alguma afinidade com receptores não-dopaminérgicos (noradrenérgicos e serotoninérgicos).

Controle sintomático do parkinsonismo: não há evidências suficien-tes para concluir sobre a eficácia da cabergolina em monoterapia no

389 Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease:A randomized controlled trial. Parkinson Study Group. Jama 2000; 284:1931-8.

390 Pinter MM, Pogarell O, Oertel WH. Efficacy, safety, and tolerance of the non-ergolinedopamine agonist pramipexole in the treatment of advanced Parkinson’s disease: a doubleblind, placebo controlled, randomised, multicentre study. J Neurol Neurosurg Psychiatry1999; 66:436-41.Lieberman A, Olanow CW, Sethi K, Swanson P, Waters CH, Fahn S, Hurtig H, Yahr M. Amulticenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson’s disease. Ropinirole StudyGroup. Neurology 1998; 51:1057-62.

Page 164: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 163

controle sintomático da doença391 . Porém, em pacientes com DP avança-da em uso de levodopa, a cabergolina mostrou-se eficaz na melhora dossintomas motores. A terapia combinada precoce com levodopa em paci-entes sem complicações motoras não está definida pela falta de estudoscontrolados392 .

Prevenção das complicações motoras: o tratamento inicial comcabergolina em monoterapia com subseqüente introdução de levodopa éeficaz na redução dos riscos de ocorrência de complicações motoras alongo prazo induzidas pela levodopa393 .

Controle das complicações motoras: cabergolina é possivelmenteeficaz no controle das flutuações motoras nos pacientes com DP avança-da em levodopoterapia394 .

2.12.9.5.2 Farmacocinética e esquema de administraçãoÉ absorvida pelo trato gastrointestinal após administração por via

oral, alcançando nível sérico máximo em 2,5 h. Tem uma meia.vida de65 h, o que permite um regime de tratamento de uma dose diária. Émetabolizada em vários metabólitos, e sua excreção é principalmentepor via fecal. A dose recomendada é de 2-5 mg/dia.

2.12.9.5.3 Benefícios esperadosDiminui o risco de ocorrência de complicações motoras a longo

prazo e otimiza o controle sintomático quando associado a levodopa nafase avançada da DP.

391 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.Movement Disorders Society (Task Force Comission). Management of Parkinson’s disease:an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17 Suppl 4:1-166.

392 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.Movement Disorders Society (Task Force Comission). Management of Parkinson’s disease:an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17 Suppl 4:1-166.

393 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.Movement Disorders Society (Task Force Comission). Management of Parkinson’s disease:an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17 Suppl 4:1-166.

394 Rascol O, Goetz C, Koller W, Poewe W, Sampaio C. Treatment interventions forParkinson’s disease: an evidence based assessment. Lancet 2002; 359:1589-98.

Page 165: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

164 – Elementos de Direito da Saúde

2.12.9.6 Amantadina2.12.9.6.1 Uso clínicoO mecanismo de ação exato ainda não está esclarecido. A maioria

dos estudos propõe que a amantadina atue na fenda pré-sináptica au-mentando a liberação das catecolaminas armazenadas dos terminaisdopaminérgicos intactos e inibindo o processo de recaptação dessesneurotransmissores.

Também tem sido sugerido que a amantadina exerce efeito diretonos receptores da dopamina na fenda pós-sináptica, produzindo altera-ções de afinidade dos receptores da dopamina.

Suas propriedades não-dopaminérgicas, incluindo açãoanticolinérgica e bloqueio dos receptores NMDA, estão sendo estudadas.

Controle sintomático do parkinsonismo: amantadina é consideradapossivelmente eficaz no controle sintomático da doença tanto em monoterapia(estudos nível I) quanto associada a anticolinérgicos ou levodopa. Os estu-dos, entretanto, apresentam qualidade metodológica moderada e não ava-liam a dimensão dos efeitos nem a duração dos benefícios395 .

Controle das complicações motoras: baseado em três estudos nívelI396 , a amantadina é considerada eficaz na redução das discinesias acurto prazo, sendo os dados inadequados para avaliação desse benefícioa longo prazo. Em relação à diminuição das flutuações motoras, não háevidências suficientes para seu uso.

2.12.9.6.2 Farmacocinética e esquema de administraçãoÉ absorvida pelo tubo gastrointestinal e alcança nível sérico máxi-

mo em 1 a 4 h, apresentando efeito clínico acima de 8 h. É poucometabolizada, sendo 90% da droga ingerida eliminada via renal. A doserecomendada é de 200-300 mg 2 a 3 vezes ao dia.

2.12.9.6.3 Benefícios esperadosMelhora sintomática nos casos leves. Auxílio no controle das

discinesias.

395 Movement Disorders Society (Task Force Comission). Management of Parkinson’s disease:an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17 Suppl 4:1-166.

396 Snow BJ, Macdonald L, McAuley D, Wallis W. The effect of amantadine on levodopa-induced dyskinesias in Parkinson’s disease: a double-blind, placebo-controlled study. ClinNeuropharmacol 2000; 23:82-5.Verhagen Metman L, Del Dotto P, van den Munckhof P, Fang J, Mouradian MM, Chase TN.Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson’s disease.Neurology 1998; 50:1323-6.

Page 166: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 165

2.12.9.7 Biperideno e Triexifenidil2.12.9.7.1 Uso clínicoO mecanismo preciso ainda não está esclarecido, mas acredita-se

que eles antagonizem os efeitos excitatórios da acetilcolina no estriadoatravés do bloqueio de receptores muscarínicos.

Controle sintomático do parkinsonismo: estudos nível I e II de-monstraram que os anticolinérgicos são capazes de produzir diminuiçãodo tremor, da bradicinesia, da rigidez e da sialorréia, assim como melho-ra da fala e da marcha. No entanto, devido à elevada incidência de efei-tos adversos, são recomendados em pacientes mais jovens em que osintoma predominante seja tremor.397

2.12.9.7.2 Farmacocinética e esquema de administraçãoSão absorvidos pelo trato gastrointestinal e por serem lipofílicos

atravessam a barreira hematoencefálica facilmente. O triexifenidil atingea concentração sérica máxima em 2 a 3 h e tem uma duração de ação de1 a 12 h. Sugere-se que o tratamento com triexifenidil inicie com dosesde 0,5 a 1 mg/dia podendo ser aumentada até 15 mg/dia. A dose tera-pêutica do biperideno situa-se entre 2 e 8mg/dia. O tratamento comanticolinérgico não deve ser interrompido abruptamente devido ao ricode efeito rebote e piora do parkinsonismo.

2.12.9.7.3 Benefícios esperadosDiminuição do tremor, bradicinesia, rigidez, sialorréia e melhora da

fala e da marcha.

2.12.9.8 Inibidor da MAO: Selegilina2.12.9.8.1 Uso clínicoA selegilina causa inibição irreversível da monoamino oxidase-B

(MAO-B), enzima responsável pelo metabolismo da dopamina, aumen-tando, portanto a neurotransmissão dopaminérgica. Em doses altas podeinduzir a inibição da MAO-A.

Controle sintomático do parkinsonismo: selegilina é consideradaeficaz no controle sintomático da doença quando usada em monoterapia398 .

397 Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, Weiner WJ, Lang AE. Practice parameter:Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review: Report of the QualityStandards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2002; 58:11-7.

398 Parkinson Study Group. Effect of deprenyl on the progression of disability in earlyParkinson’s disease. The Parkinson Study Group. N Engl J Med 1989; 321:1364-71.

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166 – Elementos de Direito da Saúde

Quando associada a levodopa não há dados suficientes para demonstrarsua eficácia.

Controle das complicações motoras: não há evidência suficiente deque previna ou controle as complicações motoras da DP399 .

2.12.9.8.2 Farmacocinética e esquema de administraçãoÉ absorvida pelo trato gastrointestinal, sendo rapidamente

metabolizada em nível hepático. Seus principais metabólitos, desmetil-selegilina, metanfetamina e anfetamina, são dotados de fraca atividadecentral e alcançam nível sérico máximo em 30 minutos a 2 h após a doseoral. São ligadas as proteínas plasmáticas e têm excreção renal. A doserecomendada é de 5 a 10 mg/dia.

2.12.9.8.3 Benefícios esperadosMelhora sintomática mínima.

2.12.9.9 Inibidores da COMT: Tolcapone e Entacapone2.12.9.9.1 Uso clínicoAmbas as drogas são inibidoras específicas e reversíveis da catecol-

O-metiltransferase (COMT), uma enzima que metaboliza a levodopa tan-to em nível periférico quanto central. Em doses terapêuticas, entacaponanão tem efeito central. A inibição da COMT aumenta a biodisponibilidadeda levodopa mantendo níveis séricos estáveis e prolongados e, assim,oferecendo uma carga dopaminérgica maior para o estriato.

Controle sintomático do parkinsonismo: tolcapona e entacaponasão considerados eficazes no controle sintomático da doença quandousados em associação com levodopa nos pacientes sem ou com mínimascomplicações motoras400 .

Controle das complicações motoras: tolcapona e entacapona, quandoadministradas concomitantemente com levodopa, são eficazes no mane-jo das flutuações motoras. Aumentam o período on e diminui o tempooff401 . O benefício a longo prazo não foi determinado.

399 Movement Disorders Society (Task Force Comission). Management of Parkinson’s disease:an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17 Suppl 4:1-166.

400 Movement Disorders Society (Task Force Comission). Management of Parkinson’sdisease: an evidence-based review. Mov Disord 2002; 17 Suppl 4:1-166.

401 Dupont E, Andersen A, Boas J, Boisen E, Borgmann R, Helgetveit AC, et al. Sustained-release Madopar HBS compared with standard Madopar in the long-term treatment of denovo parkinsonian patients. Acta Neurol Scand 1996; 93:14-20.

Page 168: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 167

2.12.9.9.2 Farmacocinética e esquema de administraçãoTolcapone é absorvida pelo trato gastrointestinal alcançando nível

sérico máximo em 1,4 a 1,8 h. Cerca de 20% da droga é perdida nometabolismo de primeira passagem, e o restante liga-se às proteínasplasmáticas. É completamente metabolizada antes da sua excreção re-nal. A dose de tolcapone recomendada é de 100 mg 3 vezes ao dia,sendo a dose máxima recomendada de 600 mg.

Entacapone é absorvida rapidamente pelo trato gastrointestinal eatinge nível sérico máximo em 0,4 a 0,9h. A maior parte da droga (98%)circula ligada a proteínas plasmáticas. Tem meia-vida de 1 a 4h. Émetabolizada no fígado e excretada através das fezes (80-90%) e urina.A dose recomendada é de 200 mg 4 a 10 vezes ao dia.

2.12.9.9.3 Benefícios esperadosTolcapone e entacapone auxiliam no controle das complicações

motoras do tipo wearig-off nos pacientes sem resposta a outras medica-ções.

2.12.10 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dosmedicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.13 DOENÇA DE WILSON

Portaria SAS/MS nº 844, de 31 de outubro de 2002.

Medicamento indicado: Penicilamina, Trientina e Acetato de Zinco

A doença de Wilson (DW) é uma doença genética que produz umdefeito no metabolismo do cobre402 . Foi descrita pela primeira vez porKinnear Wilson403 em 1912. Caracteriza-se por ter uma herançaautossômica recessiva, sendo o gene envolvido o ATP7B, situado no

402 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC. Schiff´sDisease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp. 1091-1106.

403 Wilson SAK. Progressive lenticular degeneration: a familial nervous disease associatedwith cirrhosis of the liver. Brain 1912;34:295.

Page 169: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

168 – Elementos de Direito da Saúde

braço longo do cromossoma 13. Aproximadamente 1 em 30.000 indiví-duos são homozigotos para essa doença, sendo que os heterozigotosnão a desenvolvem e não precisam ser tratados. O gene ATP7B estácontido em uma área do DNA de aproximadamente 80 kb, contém 22éxons transcritos em um RNA mensageiro de aproximadamente 7,8 kbque tem alta expressão no fígado. Diversos tipos de mutações nessegene podem causar a DW404 .

A absorção de cobre proveniente da dieta excede as quantidadesdiárias necessárias. Sua excreção pelos hepatócitos na bile é essencialpara a manutenção da homeostase deste metal405 . Aparentemente o pro-duto do gene ATP7B está presente no aparato de Golgi e é fundamentalpara o transporte do cobre através das membranas das organelasintracelulares. A ausência ou função diminuída do ATP7B reduz a excreçãohepática de cobre e causa o acúmulo deste metal na DW406 .

A ceruloplasmina é uma glicoproteína sintetizada no fígado que con-tém 6 átomos de cobre por molécula. O defeito no transporte intra-celularde cobre leva a uma diminuição na incorporação de cobre na ceruloplasmina.Acredita-se que a ausência de cobre na ceruloplasmina deixe a moléculamenos estável, sendo o motivo pelo qual o nível circulante de ceruloplasminanos pacientes com doença de Wilson está diminuído407 .

Quando a capacidade de acúmulo de cobre no fígado é excedida ouquando há dano hepatocelular, há a liberação de cobre na circulação e onível de cobre sérico não ligado à ceruloplasmina torna-se elevado. O cobrecirculante deposita-se em tecidos extrahepáticos, e um dos principais locaispara a sua deposição é o cérebro, causando dano neuronal e sendo respon-sável pelas manifestações neurológicas e psiquiátricas da DW408 .

404 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC. Schiff´sDisease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp. 1091-1106.

405 Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, SleisengerMH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp.1104-12.

406 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC.Schiff´s Disease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp.1091-1106.

407 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC.Schiff´s Disease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp.1091-1106.

408 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC.Schiff´s Disease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp.1091-1106.

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Elementos de Direito da Saúde – 169

As manifestações clínicas da DW devem-se, principalmente, aoacometimento hepático e do sistema nervoso central409 , sendo extre-mamente variáveis410 . Sem tratamento, a doença evolui para insuficiên-cia hepática, doença neuropsiquiátrica, falência hepática e morte. Asmanifestações hepáticas podem variar de um quadro assintomático atécasos com cirrose descompensada. Alguns indivíduos podem se apre-sentar com hepatite fulminante411 .

As manifestações clínicas do sistema nervoso central podem, emalguns casos, ser a forma de apresentação da doença. Os sinais e sinto-mas mais freqüentes são anormalidades motoras similares às da doençade Parkinson, incluindo distonia, hipertonia, rigidez, tremores e disartria.Em até 20% dos casos, os pacientes podem ter sintomas exclusiva-mente psiquiátricos, sendo estes muito variáveis e incluindo depressão,fobias, comportamento compulsivo, agressivo ou anti-social412 . A DWtambém pode causar dano renal (nefrocalcinose, hematúria,aminoacidúria), hemólise, hipoparatireoidismo, artrite, artralgias,osteoartrose, cardiomiopatia e arritmias.

A DW deve ser especialmente considerada em pacientes jovenscom sintomas extrapiramidais, em pacientes com doença psiquiátri-ca atípica e naqueles com hemólise inexplicada ou manifestações dedoença hepática sem outra causa aparente413 . O diagnóstico é feitopela soma dos achados clínicos e laboratoriais. São indicativos dadoença, além dos sinais e sintomas expostos acima, a presença deanéis de Kayser-Fleisher na córnea, ceruloplasmina sérica baixa, con-

409 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC. Schiff´sDisease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp. 1091-1106.

410 Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, SleisengerMH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp.1104-12.

411 Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, SleisengerMH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp.1104-12.

412 Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, SleisengerMH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp.1104-12.

413 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC.Schiff´s Disease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp.1091-1106.

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170 – Elementos de Direito da Saúde

centração hepática de cobre elevada e excreção urinária de cobreelevada414 .

As opções para o tratamento são farmacológicas e o transplantehepático. Também se deve seguir dieta com baixa quantidade de cobre,principalmente nas fases iniciais da doença. Os alimentos com quantida-de mais elevada de cobre são os frutos do mar, chocolate, amêndoas,café, feijão, fígado, cogumelos e soja415 . Contudo, a dieta isoladamentenunca é suficiente para o tratamento.

O transplante deve ser reservado para pacientes com doença he-pática terminal ou fulminante416 . O tratamento farmacológico é basea-do em quelantes e sais de zinco417 . Os quelantes são a penicilamina418 ,a trientina419 e o tetratiomolibdato, que agem removendo e detoxificandoo cobre intra e extracelular, sendo que a maior experiência de uso écom a penicilamina. O tetratiomolibdato ainda não foi incorporado àprática clínica. Os sais de zinco agem diminuindo a absorção intestinalde cobre420 .

414 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC. Schiff´sDisease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp. 1091-1106.Martins Costa C, Baldwin D, Portmann B, Lolin Y, Mowat AP, Mieli-Vergani G. Value ofurinary copper excretion after penicillamine challenge in the diagnosis of Wilson´s disease.Hepatology 1992;15:609-15.

415 Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, SleisengerMH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp.1104-12.

416 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC.Schiff´s Disease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp.1091-1106.Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH.Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp.1104-12.

417 Anderson LA, Hakojarvi SL, Boudreaux SK. Zinc acetate treatment in Wilson’s disease.Ann Pharmacother 1998;32:78-87

418 Czlonkowska A, Gajda J, Rodo M. Effects of long-term treatment in Wilson’s diseasewith D-penicillamine and zinc sulphate. J Neurol 1996;243:269-73.

419 Walshe JM. Treatment of Wilson’s disease with trientine (triethylene tetramine)dihydrochloride. Lancet 1982;1:643-7.Dubois RS, Rodgerson DO, Hambidge KM. Treatment of Wilson’s disease with triethylenetetramine hydrochloride (Trientine). J Pediatr Gastroenterol Nutr 1990;10:77-81.

420 Sturniolo GC, Mestriner C, Irato P, Albergoni V, Longo G, D’Inca R. Zinc therapyincreases duodenal concentrations of metallothionein and iron in Wilson’s disease patients.Am J Gastroenterol 1999;94:334-8.

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Elementos de Direito da Saúde – 171

Normalmente o tratamento é iniciado com os quelantes que sãousados, associados ou não aos sais de zinco, na remoção do excesso decobre depositado. Alguns autores recomendam que, após a remoção pelosquelantes do excesso de cobre depositado, os sais de zinco poderiam serutilizados em monoterapia para prevenir o reacúmulo de cobre421 . Con-tudo essa conduta não é uniforme, pois existem relatos na literatura decasos de piora neurológica e também de descompensação hepática pro-gressiva refratária à reinstituição do tratamento causadas pela interrup-ção dos quelantes.

2.13.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10E83.0 Distúrbios do Metabolismo do Cobre

2.13.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos pacientes enquadrados em um dos seguintes casos:

a) presença de pelo menos 2 dos seguintes critérios:

(1) Presença de anéis de Kayser-Fleischer em exame de lâmpadade fenda realizado por oftalmologista;

(2) concentração sérica de ceruloplasmina reduzida;(3) cobre sérico livre acima de 25 µg/dl (calculado da seguinte

forma: cobre sérico total - (ceruloplasmina em mg/dl x 3,15));

b) cobre urinário basal de 24 h acima de 100 µg associado aceruloplasmina reduzida;

c) concentração hepática de cobre acima de 250 µg por grama detecido hepático seco.

2.13.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃONão deverão ser incluídos pacientes que:

a) tiverem contra-indicação ao uso das medicações propostas nes-te Protocolo;

b) não concordarem com os termos do Consentimento Informado.

421 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC. Schiff´sDisease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp. 1091-1106.

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172 – Elementos de Direito da Saúde

2.13.4 SITUAÇÕES ESPECIAIS2.13.4.1 Pacientes gestantesA penicilamina foi teratogênica em ratas quando usada em doses

seis vezes superiores às maiores doses recomendadas para uso huma-no, enquanto a trientina foi teratogênica em ratas com doses similaresàs usadas em humanos. O emprego de quelantes em mulheres gestan-tes deve contemplar a relação riscobenefício, pois a parada do trata-mento durante a gestação pode ter efeitos deletérios na saúde mater-na422 .

Caso se opte pelo seu uso, as doses não devem ir além de 1gpor dia, sugerindo-se não ultrapassar a dose de 500 mg/dia duranteo segundo trimestre e os dois primeiros meses do terceiro trimes-tre423 . Deve-se utilizar 250 mg/dia nas últimas seis semanas de ges-tação, sendo que nos casos em que o parto foi cesáreo devese man-ter esta dose até a cicatrização da ferida operatória424 . Mulheres emuso de penicilamina não devem amamentar425 . Não se sabe se atrientina é excretada no leite materno, recomendando-se cautela naadministração deste medicamento para mulheres durante aamamentação.

Por causa dos efeitos teratogênicos dos quelantes, alguns auto-res426 têm sugerido o uso de zinco durante a gestação, sendo que outrossugerem a manutenção dos quelantes nas doses preconizadas acimapelo risco do desencadeamento de anemia hemolítica ou de insuficiênciahepática aguda com a interrupção do tratamento427 .

422 PDR – Physician´s Desk Reference. 55ª ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co.,2001.pp. 1909-12.

423 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC.Schiff´s Disease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp.1091-1106.

424 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC.Schiff´s Disease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp.1091-1106.

425 PDR – Physician´s Desk Reference. 55ª ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co.,2001.pp1909-12.

426 Brewer GJ, Johnson VD, Dick RD, Johnson VD, Fink JK, Kluin KJ, et al. Treatment ofWilson´s disease with zinc. XVII: Treatment during pregnancy. Hepatology 2000;31:364.

427 Sternlieb I. Wilson´s disease and pregnancy [editorial]. Hepatology 2000;31:531.

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Elementos de Direito da Saúde – 173

2.13.5 TRATAMENTO2.13.5.1 Fármacos2.13.5.1.1 Primeira linhaA penicilamina é considerada o quelante de primeira escolha para a

DW428 . Até 30% dos pacientes desenvolvem efeito adverso sério com ouso desse medicamento, o que requer a sua substituição por um quelantealternativo. As manifestações neurológicas de alguns pacientes tendempiorar após o início da penicilamina devido à realocação dos depósitos decobre, podendo haver recuperação dessa piora inicial com o uso con-tinuado429 .

2.13.5.1.2 Segunda linhaA trientina é considerada o agente de escolha para ser usado por

pacientes que não tolerarem o uso de penicilamina430 . Esse medicamen-to parece ter uma ação quelante menor do que a penicilamina, mas temum menor número de efeitos adversos431 . Seu uso continuado pode cau-sar anemia ferropriva, pela ação quelante sobre o ferro da dieta.

2.13.5.1.3 Terceira linhaO acetato de zinco tem sido utilizado como terapia de manutenção

para evitar o reacúmulo de cobre em pacientes que já responderam à

428 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC. Schiff´sDisease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp. 1091-1106.Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH.Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp. 1104-12.PDR – Physician´s Desk Reference. 55ª ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co.,2001. pp.1909-12.

429 Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, SleisengerMH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp. 1104-12.Brewer GJ, Terry CA, Aisen AM, Hill GM. Worsening of neurological symptoms in patientswith Wilson´s disease with initial penicilamina therapy. Arch Neurol 1987;44:490.

430 Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, SleisengerMH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp. 1104-12.PDR – Physician´s Desk Reference. 55ª ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co.,2001. pp.1909-12.

431 Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, SleisengerMH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp. 1104-12.

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174 – Elementos de Direito da Saúde

penicilamina ou para potencializar os quelantes em casos sem adequadaresposta ao tratamento, principalmente neuropsiquiátricos. Também podeser uma opção para pacientes intolerantes tanto à penicilamina quanto àtrientina ou nos diagnosticados por rastreamento e que nunca tiveramsinais e sintomas da doença.

Observação: Não existe apresentação comercial disponível do me-dicamento acetato de zinco; ele pode ser produzido em farmácias demanipulação.

2.13.5.2 Esquemas de Administração2.13.5.2.1 PenicilaminaInicia-se com 250 mg/dia, aumentando-se a dose em 250 mg/dia

semanalmente432 até se atingir 1.000 a 1.500 mg/dia divididas em 3 a 4doses diárias433 . A penicilamina deve ser sempre administrada em jejum(uma hora antes ou duas horas depois das refeições).

A dose pediátrica é de 20 mg/kg/dia igualmente fracionados. Reco-menda-se a utilização simultânea de piridoxina 25 mg por dia a fim deevitar a deficiência dessa vitamina.

2.13.5.2.2 TrientinaInicia-se com 500-750 mg por dia para crianças e 750-1000 mg

para adultos divididos em 3 a 4 doses diárias (250 mg de 6 em 6 h ou de8 em 8 h)434 . O medicamento deve ser sempre tomado em jejum (umahora antes ou duas horas depois das refeições), sendo que a cápsula nãopode ser partida, aberta ou mastigada, mas tomada inteira.

As doses máximas permitidas são de 1.500 mg por dia para crian-ças e de 2.000 mg por dia para adultos435 . O medicamento deve sempreser mantido sobre refrigeração.

432 PDR – Physician´s Desk Reference. 55ª ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co.,2001.pp. 1909-12.

433 Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, SleisengerMH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp. 1104-12.

434 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC.Schiff´s Disease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp.1091-1106.

435 PDR – Physician´s Desk Reference. 55ª ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co.,2001.pp. 1909-12.

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Elementos de Direito da Saúde – 175

2.13.5.2.3 Acetato de zincoIniciar com 50 mg de zinco elementar de 8 em 8 h. Preferencial-

mente deve ser usado pelo menos uma hora antes ou uma hora depoisdas refeições, o que pode, por vezes, ocasionar sintomas dispépticos.Nesses casos, sugere-se que a dose de zinco seja tomada junto às refei-ções, mas devendo-se titular a necessidade de aumento de dose atravésda medida do cobre sérico livre436 .

2.13.5.3 Tempo e Critérios de Interrupção do TratamentoO tratamento da DW deve ser contínuo e ininterrupto. O principal

fator do qual dependerá o sucesso do tratamento é a adesão adequadado paciente ao esquema farmacológico proposto437 . Alguns desenvolvemuma reação febril, com rash cutâneo e proteinúria, nos primeiros 7 a 10dias de tratamento com penicilamina, sendo indicada sua interrupção.

Embora seja possível a retomada do tratamento com penicilamina,usando-se doses menores associadas a corticóide, a troca para trientinaparece ser mais segura438 . Ao longo do tratamento com penicilaminatambém podem ocorrer proteinúria, leucopenia, trombocitopenia, ane-mia aplásica, síndrome nefrótica, síndrome de Goodpasture, síndromemiastênica, síndrome semelhante ao lúpus eritematoso sistêmico e reaçõesalérgicas com febre, artralgias e linfadenopatia generalizada. Em todasessas situações a penicilamina deve ser substituída por um dos medica-mentos alternativos propostos439 .

Os pacientes que após o início de quelantes estiverem com cobreurinário de 24 h abaixo de 500 µg associado a um cobre livre séricoabaixo de 10 µg/dl, podem ter a dose de quelante reduzida ou substituídapor doses de manutenção de acetato de zinco, sendo mantida a

436 Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH.Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WB SaundersCompany;1998. pp. 1104-12.

437 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC.Schiff´s Disease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp.1091-1106.

438 Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, SleisengerMH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp. 1104-12.

439 Cox DW, Roberts EA. Wilson´s Disease. In: Feldman M, Scharschmidt BF, SleisengerMH. Sleisenger & Fordtrans´s Gastrointestinal and Liver Disease. 6ª ed. Philadelphia: WBSaunders Company;1998. pp. 1104-12.

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176 – Elementos de Direito da Saúde

monitorização com cobre sérico livre para certificação da adesão à pres-crição do medicamento e da dieta. Com a interrupção dos quelantes,pode haver piora neurológica e descompensação hepática progressivarefratária à reinstituição do tratamento.

2.13.6 MONITORIZAÇÃOO benefício do tratamento pode ser monitorado através da melhora

dos sinais e sintomas clínicos e da adequada excreção de cobre urinárioe redução no cobre sérico livre (não ligado à ceruloplasmina)440 .

A dosagem do cobre urinário de 24 horas dever ser avaliada aofinal do primeiro mês, esperando-se encontrar valores superiores a 2.000µg por dia para se considerar uma excreção urinária de cobre adequada.Este valor começa a diminuir em aproximadamente 3 meses de uso domedicamento, após os quais a medida do cobre sérico livre passa a ser aprincipal medida da adesão ao tratamento. Espera-se que, com o usoadequado da medicação, o cobre sérico livre fique abaixo de 10 µg/dl441 .Após o correto ajuste da dose, a monitorização através do cobre séricolivre deve ser feita a cada 6 a 12 meses. Não há indicação de repetiçãode biópsia hepática para monitorização do tratamento442 .

Devido aos potenciais efeitos adversos hematológicos e renais sé-rios envolvendo o uso de penicilamina, recomendam-se exame qualitati-vo de urina e hemograma completo com plaquetas a cada duas semanasnos primeiros seis meses de tratamento e, após, mensalmente443 . Testesde função hepática devem ser realizados a cada seis meses enquanto opaciente estiver em uso do medicamento.

2.13.7 BENEFÍCIOS ESPERADOSOs benefícios esperados com o tratamento da DW são aumento da

expectativa de vida e diminuição da sintomatologia com melhora na qua-lidade de vida.

440 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC. Schiff´sDisease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp. 1091-1106.

441 PDR – Physician´s Desk Reference. 55ª ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co.,2001. pp. 1909-12.

442 Schilsky ML, Tavill AS. Wilson´s Disease. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC.Schiff´s Disease of the Liver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp.1091-1106.

443 PDR – Physician´s Desk Reference. 55ª ed. Montvale, NJ: Medical Economics Co.,2001. pp. 1909-12.

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Elementos de Direito da Saúde – 177

2.13.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dosmedicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.14 DOENÇA FALSIFORME

Portaria SAS/MS nº 872, de 06 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Hidroxiuréia

A doença falciforme é uma das mais freqüentes doenças genéticasno Brasil444 . Caracteriza-se pela presença predominante de hemoglobinaS que tem a propriedade de formar polímeros quando desoxigenada. Oindivíduo pode ser homozigoto (SS) ou heterozigoto (AS) para a presen-ça de hemoglobina S. O termo anemia falciforme é reservado para aforma de doença que ocorre nos homozigotos (SS). Os indivíduosheterozigotos (AS) são assintomáticos. Além disso, o gene da hemoglobinaS pode combinar-se com outras anormalidades hereditárias dashemoglobinas, como hemoglobina C e betatalassemia, entre outros, ge-rando combinações que também são patológicas em conjunto, são deno-minadas doenças falciformes445 .

As doenças falciformes (SS, SC, Sb) têm alta morbidade e mortali-dade precoce446 . Em um estudo multicêntrico realizado nos Estados Uni-dos, os pacientes com anemia falciforme homozigotos para hemoglobinaS tinham média de idade, ao falecerem, de 42 e 48 anos para homens emulheres respectivamente447 . A maioria dos eventos fatais ocorre durante

444 Alves AL. Estudo da mortalidade por anemia falciforme. IESUS 1996:45-7.

445 Chamone DAF, Gualandro SFM, Zago MA, Ferreira MFO, Nogueira, RBG. Grupo de Tra-balho para a Elaboração do Programa Nacional de Anemia Falciforme - Ministério da Saúde– SAS - Coordenação de Sangue e Hemoderivados. Programa de anemia Falciforme. 1996.

446 Miller ST, Sleeper LA, Pegelow CH, Enos LE, Wang WC, Weiner SJ, et al. Prediction ofadverse outcomes in children with sickle cell disease. N Engl J Med 2000;342:83-9.

447 Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O, Steinberg M H, et al. Mortalityin sickle cell disease.Life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med1994;330:1639-44.

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178 – Elementos de Direito da Saúde

exacerbações ou complicações agudas, como síndrome torácica agudaou acidente vascular encefálico, e não por complicações crônicas. Hácorrelação entre o número de episódios agudos (como síndrome torácicaaguda, acidente vascular encefálico, priapismo, episódios álgicos recor-rentes) com menor sobrevida.

As síndromes eritrofalcêmicas levam à injúria tecidual sistêmicapor isquemia e necrose tissular, ocorrendo lesão progressiva de múltiplosórgãos, como cérebro, coração, fígado, rins, pele, olhos, esqueleto epulmões. Além disso, a imunossupressão tem importante impacto namorbimortalidade448 .

Concentrações elevadas de hemoglobina fetal (HbF) podem dimi-nuir a gravidade da doença por inibir a polimerização da hemoglobina S.A hidroxiuréia é capaz de aumentar as concentrações de HbF e produzirmelhora do curso clínico449 . O mecanismo de ação da hidroxiuréia não éplenamente conhecido. Sabe-se que eleva os níveis de hemoglobina Fnos eritrócitos, diminui o número de neutrófilos, aumenta a capacidadede deformação das células falciformes e altera a adesividade das hemáciasao endotélio450 .

2.14.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• D 56.1 Talassemia beta• D 56.8 Outras talassemias• D 57.0 Anemia falcifome com crise• D 57.1 Anemia falciforme sem crise• D 57.2 Transtornos falciformes heterozigóticos duplos

448 Fester A, Tahriri P, Vermylen C, Sturbois G, Gorazza F, Fondu P, Devalck C, et al. Fiveyears of experience with hydroxyurea in children and young adults with sickle cell disease.Blood 2001;97:3628-34.

449 Steinberg MH, Wood AJJ. Management of Sickle Cell Disease. N Eng J Med1999;340:1021-30.

450 Steinberg MH, Wood AJJ. Management of Sickle Cell Disease. N Eng J Med1999;340:1021-30.Charache S, Terrin ML, Moore RD, Dover GJ, Barton FB, Eckert SV, et al. Effect ofhydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia. N Engl J Med1995;332:1317-22.De Montalembert M, Belloy M, Bernaudin F, Gouraud F, Capdeville R, Mardini R, et al.Three-year follow-up of hydroxyurea treatment in severely ill children with sickle cell disease.The French Study Group on Sickle Cell Disease. J Pediatr, Hematol, Oncol 1997; 19:313-8.Steinberg MH, Lu ZH, Barton FB, Terrin ML, Charache S, Dover GJ. Fetal hemoglobin insickle cell anemia: determinants of response to hydroxyurea: Multicenter study ofhydroxyurea. Blood 1997;89:1078-88.

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Elementos de Direito da Saúde – 179

2.14.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos pacientes com todos os critérios abaixo:

a) diagnóstico laboratorial de doença falciforme (HbSS), Sß-talassemia (HbSß), HbSC ou HbSD, por eletroforese de hemoglobina;

b) idade superior a 18 anos. Se idade entre 4 e 18 anos, considerara relação risco-benefício (ver situações especiais);

c) capacidade de comparecer às revisões periódicas e de subme-ter-se a exames laboratoriais a cada duas semanas;

d) teste de gravidez (ß-HCG sérico) negativo para mulheres sexual-mente ativas;

e) pelo menos uma das seguintes complicações nos últimos 12meses:

• 3 ou mais episódios de crises vaso-oclusivas com necessidade deatendimento médico;

• 1 crise torácica aguda recidivante (definida como dor torácicaaguda com infiltrado pulmonar novo, febre de 38,5 °C ou mais, taquipnéia,sibilos pulmonares ou tosse)451 ;

• 1 ou mais acidentes vasculares encefálicos ou ataques isquêmicostransitórios mesmo que em programas de transfusão de substituição;

• 1 episódio de priapismo grave pós-puberal ou priapismo recor-rente;

• anemia grave e persistente (Hb < 6,0 g/dl em três dosagens noperíodo de 3 meses).

2.14.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃONão deverão ser incluídos os pacientes que apresentarem:

a) hipersensibilidade à hidroxiuréia;b) qualquer das evidências de disfunção medular:• contagem de leucócitos inferior a 2.500/mm3

• neutrófilos < 2.000/mm3

• plaquetas < 100.000/mm3

• nível de hemoglobina < 4,5 g/dl• contagem de reticulócitos < 80.000/mm3 (quando hemoglobina

< 9 g/dl)

451 Vichinsky EP, Neumayr LD, Earles AN, Williams R, Lennette ET, Dean D, et al. Causes andoutcomes of the acute chest syndrome in sickle cell disease. N Eng J Med 2000; 342:1855-65.

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180 – Elementos de Direito da Saúde

c) gestação (não há estudos adequados em humanos e há evidên-cia de teratogênese em animais);

d) infecção pelo HIV.

2.14.4 SITUAÇÕES ESPECIAISDevido aos possíveis efeitos adversos do medicamento, a relação

entre o risco e o benefício deve ser cuidadosamente avaliada nos seguin-tes casos:

• idade inferior a 18 anos: a eficácia e a segurança da hidroxiuréiaem criança ainda não estão bem estabelecidas452 . Uso do medicamentodeve ser feito após a informação e autorização dos pais;

• amamentação: sabe-se que o medicamanto é excretado pelo lei-te. Não há estudos suficientes para determinar seus efeitos sobre olactente. Seu uso deve ser evitado durante a amamentação ou esta serdescontinuada;

• uricosúria: o uso de hidroxiuréia pode aumentar os níveis séricosde ácido úrico. Em pacientes com níveis basais acima do limite normal,os valores devem ser monitorados mensalmente;

• insuficiência renal: poucos estudos avaliaram seu uso em pacien-tes com insuficiência renal453 ;

• insuficiência hepática: não há dados para orientação do ajuste dedose nessa situação;

• interações medicamentosas: não há estudos adequados sobreinterações. Portanto, o uso concomitante de outros fármacos, principal-mente os que também possam produzir depressão da medula óssea,deve ser atenciosamente monitorizado.

2.14.5 TRATAMENTO2.14.5.1 FármacoA hidroxiuréia encontra-se disponível em cápsulas gel dura com

500 mg.

452 Kinney TR, Helms RW, O’Branski EE, Ohene-Frempong K, Wang W, Daeschner C, et al.Safety of Hydroxyurea in Children With Sickle Cell Anemia: Results of the HUG-KIDS Study, aPhase I/II Trial. Blood 1999; 94:1550-4.Hoppe C, Vichinsky E, Quirolo K, Van Warmerdam J, Allen K, Styles L. Use of hydroxyurea inchildren ages 2 to 5 years with sickle cell disease. J Pediatr Hematol Oncol 2000; 22:330-4.Montalembert M, Begue P, Bernaudin F, Thuret I, Bachir D, Micheau M., et al. Preliminaryreport of a toxicity study of hydroxyurea in sickle cell disease. French Study Group on SickleCell Disease. Arch Dis Child 1999; 81:437-9.

453 Steinberg MH, Wood AJJ. Management of Sickle Cell Disease. N Eng J Med 1999;340:1021-30.

Page 182: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 181

2.14.5.2 Esquema de administração2.14.5.2.1 Dose inicialAdose inicial é de 10 mg/kg/dia, em tomada única diária. Deve-se

considerar o peso real ou ideal, o que for menor.

2.14.5.2.2 Ajuste de doseA dose diária deve ser aumentada em 5 mg/kg /dia a cada 4 sema-

nas até serem atingidos os efeitos desejáveis, sem a ocorrência detoxicidade hematológica (definida em tabela abaixo) ou outros efeitosadversos graves, como hepatotoxicidade (definida por aumento de duasvezes o valor referencial máximo das transaminases). A dose máximanão deve ultrapassar 35 mg/kg/dia.

2.14.5.2.3 Valores Hematimétricos:

Valores intermediários entre os aceitáveis e tóxicos não alteram adose. Se qualquer valor preencher critério de toxicidade454 , o uso dehidroxiuréia deve ser interrompido até o retorno a níveis superiores aosaceitáveis. O tratamento é então reiniciado com dose de 2,5 mg/kg/diaabaixo da última empregada, seguindo a mesma escala de aumento pro-gressivo a cada 4 semanas. Caso haja ocorrência de toxicidade duasvezes para a mesma dosagem, esta passa a ser considerada a dosemáxima tolerada e não deverá mais ser utilizada.

2.14.5.2.4 Ajuste de dose em insuficiência renalPoucos estudos avaliaram seu uso em pacientes com insuficiência

renal. Recomenda-se o ajuste de dose conforme a depuração de creatinina:

• 10-50 ml/min: administrar 50% da dose;• <10 ml/min: administrar 20% da dose.

454 Drug Information for the Healthcare Professional - USP DI - Vol.I 21st ed. Englewood, CO:Thomson Health care – MICROMEDEX, 2001.

Page 183: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

182 – Elementos de Direito da Saúde

2.14.5.2.5 Ajuste de dose em insuficiência hepáticaNão há dados para orientação do ajuste de dose nessa situação.

2.14.5.3 Duração do tratamentoO tratamento deve ser de pelo menos 2 anos ou mantido por tem-

po indeterminado de acordo com a evolução do paciente.

2.14.5.4 Benefícios esperados• Diminuição da freqüência dos episódios de dor, que podem até

mesmo desaparecer;• Aumento da produção de hemoglobina F e aumento discreto da

concentração total de hemoglobina;• Diminuição dos episódios de síndrome torácica aguda;• Diminuição do número de hospitalizações;• Diminuição do número de transfusões sangüíneas.

2.14.6 MONITORIZAÇÃOA resposta terapêutica esperada é aumento da hemoglobina F e

diminuição da freqüência dos episódios dolorosos e da necessidade dehospitalizações e de transfusões.

• Realizar antes de iniciar o tratamento:- hemograma e contagem de plaquetas;- sorologias: hepatite B e C e HIV;- contagem de reticulócitos;- dosagem de hemoglobina F – eletroforese de hemoglobina;- determinação do tempo de protrombina (TP) e dosagem de

transaminases (AST, ALT);- determinação do clearance de creatinina;- dosagem de uréia, sódio, potássio e ácido úrico;- teste de gravidez em mulheres (ß-HCG sérico). Devem ser reite-

rados os riscos em caso de gravidez e as orientações para o uso demétodos contraceptivos durante o tratamento.

• Realizar a cada 2 semanas até ser atingida a dose de ma-nutenção e, após, a cada 4 semanas:

- hemograma e contagem de plaquetas;- contagem de reticulócitos.

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Elementos de Direito da Saúde – 183

• Dosar a cada 4 semanas até ser atingida a dose de manu-tenção e, após, a cada 12 semanas:

- creatinina;- transaminases (AST, ALT).

• Dosar a cada 8 semanas até ser atingida a dose de manu-tenção e, após, a cada 24 semanas:

- hemoglobina F.

2.14.7 CUIDADOS E PRECAUÇÕESÁcido fólico: o uso de hidroxiuréia produz macrocitose, dificultan-

do o reconhecimento da deficiência de ácido fólico. Desta forma, é reco-mendado o emprego profilático concomitante de ácido fólico.

Interações farmacológicas: não há estudos adequados sobreinterações. Portanto, o uso concomitante de outros fármacos comhidroxiuréia deve ser cuidadosamente monitorizado.

Vigiar o aparecimento de efeitos adversos:• Neurológicos: letargia, cefaléia, tonturas, desorientação e aluci-

nações (raras);• Gastrintestinais: estomatite, anorexia, náuseas, vômitos, diar-

réia e constipação;• Dermatológicos: erupções maculopapulares, eritema facial e pe-

riférico, ulceração da pele ou agravamento de úlcera já existente e alte-rações como dermatomiosite;

• Renais: elevação dos níveis séricos de uréia e creatinina;• Outros: febre, calafrios, mal-estar, astenia.

2.14.8 CENTROS DE REFERÊNCIAConforme já definido na Portaria GM/MS nº 822, de 06 de junho de

2001, Serviços de Referência em Triagem Neonatal/Acompanhamento eTratamento de Doenças Congênitas Tipo I, II ou III – onde se inclui adoença falciforme – são os responsáveis pela realização da triagem dospacientes. O tratamento e o acompanhamento deverão ser realizadospelos Serviços de Referência ou Hemocentros que devem estar cadastra-dos na rede de atendimento.

2.14.9 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso do

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184 – Elementos de Direito da Saúde

medicamento preconizado neste Protocolo, o que deverá ser formalizadapor meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.15 EPILEPSIA REFRATÁRIA

Portaria SAS/MS n º 864, de 05 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Lamotrigina, Vigabatrina, Gabapentina,Topiramato

A epilepsia é uma desordem cerebral crônica de diversas etiologiascaracterizadas pela ocorrência de crises epilépticas recorrentes. Ospacientes afetados apresentam prejuízo da qualidade de vida455 .

Estima-se que a epilepsia afete aproximadamente 0,5 % da popu-lação456 e que cerca de 30% dos pacientes continuam a ter crises, semremissão, apesar de tratamento adequado com drogas antiepilépticas457 .Estudos norte-americanos indicam uma incidência anual de 20 a 70 ca-sos novos por 100.000 habitantes e uma prevalência de 0,8 % a 1,0 %com picos de incidência em crianças e idosos458 .

No Brasil, Marino e colaboradores459 encontraram prevalência de11,9/1.000 na Grande São Paulo, enquanto Fernandes e colaborado-res460 determinaram prevalência de 16,5/1.000 e de 20.3/1.000 paraepilepsia ativa e inativa, respectivamente, em Porto Alegre.

A epilepsia costuma ser classificada em subgrupos que defineminvestigação, manejo e prognóstico dos pacientes:

455 Kwan P, Brodie M. Early identification of refractory epilepsy. NEnglJ Med 2000; 342(5):314-319.

456 Pedley TA The epilepsies. In Bennet and Plum: Cecil 20 th edition; chapter 433:2113-2125.

457 Mattson RH, Medical management of epilepsy in adults. Neurology 1998;51(suppl4):S15-S20.

458 So EL. Classification and Epidemiologic considerations of epileptic seizures andepilepsy. Neuroimaging Clin N Am 1995;5(4):513-26.

459 Marino JR, R,Cukiert A,Pinho E.Aspectos epidemiológicos da epilepsia em SãoPaulo.Um estudo da prevalência.Arq.Neuro-Psiquiatr.(São Paulo)1986;44(3):243-54.

460 Fernandes Fernandes Jg,Schmidt MI,Monte TL,Tozzi S,Sander JWAS.Prevalence ofepilepsy.the Porto Alegre study.Epilepsia 1992;33(Supl 3):132.

Page 186: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 185

Semiológicaa) parciais: apresentam início cortical focal. As manifestações po-

dem ser motoras, sensitivas, autonômicas ou psíquicas, dependendo daregião do cérebro comprometida. Podem ser simples (sem alteração donível de consciência), ou complexas (com alteração do nível de consciên-cia) e parciais com progressão secundária a generalizada461 ;

b) generalizadas: apresentam início cortical bilateral. Subdividem--se em diferentes categorias. As mais freqüentes neste subgrupo são ascrises de ausência (episódios súbitos de alteração do nível de consciên-cia, com irresponsividade temporária, acompanhados ou não de abalosmusculares ou disfunção autonômica), mioclônicas (contrações de umúnico ou de vários grupos musculares) e tônicoclônicas (perda súbita deconsciência acompanhada por aumento do tônus muscular – fase tônica –seguida de abalos musculares repetidos – fase clônica)462 .

Etiológicaa) secundárias (ou sintomáticas)463

• de inicio parcial ,subdivididas pelo lobo de origem (56% dos pa-cientes);

• generalizadas de início;b) primárias (idiopáticas – com predisposição genética)464

• de inicio parcial: epilepsias benignas da infância com foco centro-temporal ou occipital (7% dos pacientes);

• generalizadas: crises de ausência, mioclônicas, tônico-clônicasdo despertar;

• criptogênicas – de etiologia desconhecida, mas com evidênciasde uma causa definida.

461 Commmission on Classificationand Terminology of the International League AgainstEpilepsy.Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epilepticseizures.Epilepsia 1981;22:489-501.

462 Commmission on Classificationand Terminology of the International League AgainstEpilepsy.Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epilepticseizures.Epilepsia 1981;22:489-501.

463 Comission on Classification and Terminology of the International League againstEpilepsy. Proposal for Revised Classification of Epilepsies and Epileptic Syndromes. Epilep-sia 1989;30(4):389-99.

464 Comission on Classification and Terminology of the International League againstEpilepsy. Proposal for Revised Classification of Epilepsies and Epileptic Syndromes. Epilep-sia 1989;30(4):389-99.

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186 – Elementos de Direito da Saúde

2.15.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10G40.- Epilepsia

2.15.2 DIAGNÓSTICO2.15.2.1 ClínicoO diagnóstico é feito basicamente pela história clínica com a descri-

ção detalhada das crises. O exame físico, além do exame neurológicodetalhado, deve buscar achados sugestivos de crises sintomáticas.

2.15.2.2 LaboratorialOs exames complementares devem ser guiados pelos achados da

história e do exame físico. O principal exame é a eletroencefalografia (EEG)que pode ser útil para confirmar a presença de atividade elétrica anormal, otipo de crise e a localização do foco de origem. Exames de imagem, comotomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética, devem tam-bém ser solicitados conforme os achados da história e do exame clínico, nosentido de auxiliar a identificar a etiologia. Nas epilepsias parciais, examesde imagem detectam anormalidades em até 71% dos pacientes465 . Exameslaboratoriais podem ser úteis para determinar causas subjacentes e paramonitorizar eventual ocorrência de efeitos adversos do tratamento.

2.15.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO2.15.3.1 ClínicosDeverão ser incluídos os pacientes com diagnóstico estabelecido de

epilepsia e de síndrome epiléptica, segundo a Classificação Internacionaldas Síndromes Epilépticas, que apresentem:

a) refratariedade no controle das crises após o uso de pelo menosdois esquemas terapêuticos em monoterapia com droga convencional deprimeira linha em doses subtóxicas e um esquema de politerapia comdrogas de efeito sinérgico em doses subtóxicas, por pelo menos 3 mesesem cada tratamento;

b) mulheres que planejam engravidar;Obs.: Nenhuma das drogas seria totalmente segura neste grupo.

Não há relatos de efeitos teratogênicos com o uso de lamotrigina durantea gestação, no entanto só se comprovou que o valproato e acarbamazepina aumentavam a incidência de espina bífida duas décadasapós sua introdução.

465 Browne TR, Holmes GL. Primary Care- Epilepsy. N Engl J Med 2001;344:1145-51.

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Elementos de Direito da Saúde – 187

c) mulheres em idade fértil portadoras de epilepsia generalizadaidiopática ou sintomática;

d) pacientes que apresentem intolerância definida ou efeitoscognitivos negativos (documentados através de testagem psicométrica)com o uso de drogas convencionais.

2.15.3.2 Exames Subsidiários Exigidos• Eletroencefalografia em vigília e sono• Exame de imagem (RNM)• Diário de registro de crises

2.15.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃOSerão excluídos pacientes que preencherem qualquer um dos se-

guintes critérios:a) diagnóstico duvidoso de epilepsia ou suspeita de pseudocrises;b) com má adesão ao tratamento;c) gestação – para os medicamentos topiramato e vigabatrina.

2.15.5 COMITÊ TÉCNICO – CENTRO DE REFERÊNCIACandidatos à inclusão neste Protocolo deverão ser avaliados por

um Comitê Técnico de Neurologistas em Centros de Referência designa-dos pelo Gestor Estadual. Deve ser estimulada a criação de centrosespecializados multidisciplinares para o tratamento de epilepsia, com umainterface adequada com centros de atenção básica.

2.15.6 TRATAMENTOO objetivo do tratamento da epilepsia é propiciar a melhor qualida-

de de vida possível para o paciente epiléptico, procurando o adequadocontrole das crises com o mínimo de efeitos adversos.

É fundamental o correto diagnóstico, buscando-se a diferenciaçãocom outros distúrbios paroxísticos da consciência, como síncopes e cri-ses psicogênicas. Diferenciação do tipo específico de crise e síndromeepiléptica também é importante, já que os mecanismos de geração epropagação das crises são diferentes para cada uma e os diferentesfármacos anticonvulsivos agem por mecanismos distintos que podem ounão ser favoráveis a cada síndrome466 .

466 Leppik IE.Monotherapy and Polypharmacy.Neurology 200;55 Supl 3:S25-S2911.

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188 – Elementos de Direito da Saúde

Sabe-se que os fármacos anticonvulsivos agem através de um dosseguintes mecanismos de ação: bloqueio de canais de sódio, bloqueio decanais de cálcio e modulação de canais de cloro mediados por GABA.

Recomenda-se que o tratamento seja iniciado com uma das drogasconsideradas de primeira linha para o tipo de epilepsia do paciente e,sempre que possível, a monoterapia deve ser o tratamento de escolha467 .

Carbamazepina e fenitoína permanecem como drogas de primeiraescolha para o tratamento das crises parciais e secundariamente genera-lizadas. O ácido valpróico tem demonstrado eficácia comparável à dacarbamazepina e da fenitoína para o controle das crises parciais468 .

Para as crises generalizadas, o ácido valpróico permanece comodroga de primeira escolha469 . A escolha do fármaco deverá levar emconsideração fatores como efeitos adversos, especialmente para algunsgrupos de pacientes como crianças, mulheres em idade reprodutiva, ges-tantes e idosos, tolerabilidade individual e facilidade de administração.

A tabela 1 fornece as opções entre os fármacos anticonvulsivos emrelação aos diferentes tipos de crises470 .

O controle insatisfatório permanece sendo um problema em cercade 15% dos pacientes com epilepsia parcial, sendo eles candidatos aotratamento cirúrgico da epilepsia ou a nova drogas experimentais471 .

Escolha do tratamento farmacológico das epilespsiasbaseada no tipo de crise:

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Elementos de Direito da Saúde – 189

Em caso de falha do primeiro fármaco, deve-se fazer a substituiçãogradual por outro, de primeira linha. Em caso de falha na tentativa detratamento em monoterapia, pode-se empregar a politerapia racional,ou seja, a associação de fármacos com mecanismos de ação diferentes,que tenham demonstrado sinergia na ação anticonvulsiva472 . Alguns pou-cos pacientes parecem obter benefício adicional com a associação demais de duas drogas. Em um estudo prospectivo, 47% de 470 pacien-tes em tratamento inicial se beneficiaram com a primeira droga, 13%com a segunda e apenas 3 % com associação de 2 drogas473 ; entretan-to, outros autores relatam controle adicional de crises em 10% a 15 %dos pacientes refratários a monoterapia com acréscimo da segunda dro-ga474 .

As novas drogas antiepilépticas têm demonstrado eficácia tanto notratamento adjuvante como em monoterapia; apresentam, também, emalgumas situações, melhor tolerabilidade e características farmacocinéticasmais favoráveis, com menor potencial para interações medicamentosas

467 Deckers CLP, Hecster YA,Keyser A, van Lier HJJ, Meinardi H, Renier WO. Monotherapyversus politherapy for epilepsy: a multicenter double blind randomized srudy. Epilepsia2001;42:1387-94.

468 Brodie MJ,French JA.Management of epilepsy in adolescents and adults.Lancet2000;356:323-329.Brodie MJ, Kwan P. Staged approach to epilepsy management. Neurology 2002 58(Suppl5):S2-S8.

469 Brodie MJ. Management strategies for refractory localization-related seizures. Epilepsia2001;42 (suppl 3): 27-30.

470 Mattson RH, Medical management of epilepsy in adults. Neurology 1998;51(suppl4):S15-S20.Brodie MJ, Kwan P. Staged approach to epilepsy management. Neurology 2002 58(Suppl5):S2-S8.Brodie MJ. Management strategies for refractory localization-related seizures. Epilepsia2001;42(suppl 3): 27-30.

471 Mattson RH, Medical management of epilepsy in adults. Neurology 1998;51(suppl4):S15-S20.

472 Perucca E. The management of Refractory Idiopathic Epilepsies. Epilepsia2001;42(Suppl 3):31-5.Marson AG,Kadir ZA, Hutton JL, Chadwicj DN0. The new antiepileptic drugs: a systematicreview of their efficacy and tolerability. Epilepsia 1997;30:859-80.

473 Kwan P, Brodie M. Early identification of refractory epilepsy. NEnglJ Med2000;342(5):314-319.

474 Elger CE, Fernández G. Options After the First Antiepileptic Drug for Has Failed. Epilep-sia 1999;40(Suppl 6):s9-s12.

Page 191: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

190 – Elementos de Direito da Saúde

em relação aos fármacos antiepilépticos tradicionais475 . No entanto aindanão há suficiente informação a respeito da segurança e eficácia dessasdrogas para serem utilizadas como primeira opção.

2.15.6.1 Fármacos2.15.6.1.1 GabapentinaA gabapentina apresenta estrutura semelhante à do GABA, no en-

tanto seu mecanismo de ação não está definido476 .Em estudos controlados duplo-cegos, tem demonstrado eficácia

clínica como adjuvante no tratamento das crises parciais e secundaria-mente generalizadas em doses de 1200 a 1800mg/dia com redução es-tatisticamente significativa do número de crises em relação a placebo –29% de redução no grupo tratado contra 12% do placebo e 50% deredução do número de crises em 18-26% de pacientes no grupo tratadocontra 8% do grupo placebo477 . Estudos posteriores utilizaram doses até6000 mg/dia com redução adicional do número de crises478 . Em ensaiosclínicos randomizados, duplo-cegos, a gabapentina demonstrou eficáciae tolerabilidade semelhantes às da carbamazepina em monoterapia parao tratamento de epilepsia parcial com ou sem generalização secunda-ria479 . Em crianças, foi avaliada para tratamento adjuvante no manejodas crises parciais refratárias. Em estudo randomizado duplo cego, con-tra placebo, em crianças de 3 a 12 anos, demonstrou eficácia significati-

475 Marson AG,Kadir ZA, Hutton JL, Chadwicj DN0. The new antiepileptic drugs: a systematicreview of their efficacy and tolerability. Epilepsia 1997;30:859-80.Elger CE, Fernández G. Options After the First Antiepileptic Drug for Has Failed. Epilepsia1999;40(Suppl 6):s9-s12.

476 Bialer M.,Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Loiseau P, Perucca E. Progressreport on new antiepileptic drugs: a summary of the Fifth Eilat Conference (EILAT V).Epilepsy Research 2001;43:11-58.

477 UK Gabapentin Study Group. Gabapentin in partial epilepsy. Lancet 1990;335:1114-7.US Gabapentin Study Group Nº 5. Gabapentin as add-on therapy in refractory partialepilepsy: a double blind placebo controlled, parallelgroup study. Neurology 1993;43:2292-8.

478 Wilson BA, Sills GJ, Forrest G, Brodie MJ. High dose gabapentin in refractory partialepilepsy: clinical observation in 50 patients. Epilepsy Res 1998;29:161-66.

479 Chadwick DW, Anhut H ,Greiner MJ, Murray JH, Garofalo EA, Pierce MW, and theInternational Gabapentin Monotherapy Study Group 945-77, A double blind trial ofgabapentin monotherapy for newly diagnosed parcial seizures. Neurology 1998; 51:1282-88.Beydoun A. Monotherapy trials with gabapentin for parcial epilepsy. Epilepsia 1999,40suppl6:S13-6; S73-4.

Page 192: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 191

va em doses de 23 a 35 mg/kg/dia480 . Em todos os estudos houve boatolerabilidade e baixa toxicidade.

É absorvida pelo trato digestório, não se liga a proteínas plasmáticas,não sofre metabolização hepática, sendo eliminada inalterada por viarenal, não induz o metabolismo de outras drogas. Estas característicasfarmacocinéticas permitem um potencial mínimo de interações com ou-tros fármacos, de especial interesse os anticonvulsivos e os anticoncep-cionais orais481 .

Nos estudos clínicos realizados tem demonstrado ser bem tolerada enão apresentar efeitos adversos significativos. Estudos em crianças indi-cam a ocorrência de alguns distúrbios comportamentais, como agressividadee irritabilidade, que parecem ser mais freqüentes em crianças com deficiên-cia mental ou com problemas comportamentais prévios482 . Sedação, ataxiae ganho de peso são efeitos adversos também relatados. Gabapentinatem demonstrado poucos efeitos cognitivos e não foram observados efei-tos teratogênicos quando utilizada durante a gestação483 .

Suas vantagens farmacocinéticas e a baixa toxicidade, além da efi-cácia demonstrada, têm indicado seu possível papel como droga de pri-meira linha no tratamento das crises parciais. Sua aplicação comomonoterapia para o tratamento de crises parciais e sua utilização emcrianças abaixo de 3 anos têm sido proposta, mas, nestas situações,também não constitui fármaco de primeira escolha.

Indicação:• tratamento adjuvante de crises parciais com ou sem generaliza-

ção secundária em pacientes acima de 3 anos de idade.

480 Appleton R, Fichtner K, LaMoreaux L, Alexander J, Halsall G, Murray G, Garofalo E, andthe Gabapentin Pedriatric Study Group, 1999 a-b . Gabapentin as add-on therapy in childrenwith refractory parcial seizures. Epilepsia 1999;40:1147-54.

481 Bialer M.,Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Loiseau P, Perucca E. Progressreport on new antiepileptic drugs: a summary of the Fifth Eilat Conference (EILAT V).Epilepsy Research 2001;43:11-58.

482 Pellock JM, Appleton R. Use of new antiepileptic drugs in the treatment of childhoodepilepsy. Epilepsia 1999;40 (suppl 6): S29-S38.Bourgeois B. New dosages and formulations of AEDs for use in pediatric epilepsy. Neurology2002;58(suppl 7): S2-S5.

483 Loring DW, Meador KJ, Cognitive and Behavioral Effects Epilepsy Treatment. Epilepsia2001;42(Suppl 8):24.Lindhout D. Genetic conselling in epilepsy and teratogenesis. In: Shorvon S;Dreifus F; FishD; Thomas D eds. The treatment of epilepsies. Oxford Black Science,1996: 324-36.

Page 193: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

192 – Elementos de Direito da Saúde

2.15.6.1.2 TopiramatoÉ considerado um fármaco antiepiléptico de largo espectro, graças

a vários mecanismos de ação anticonvulsivante – bloqueio dos canais desódio, potencialização da ação gabaérgica e antagonismo de receptoresglutamatérgicos (aminoácidos excitatórios)484 .

Tem demonstrado eficácia no tratamento das epilepsias localizadasrefratárias como terapêutica adjuvante. Em estudo prospectivoobservacional, 70% dos portadores de epilepsias com localização e ge-neralizadas idiopáticas refratárias obtiveram redução de mais de 50%das crises e 23% ficaram livres de crises485 . Em ensaio clínico randomizadoduplo-cego, 47% de pacientes em uso de topiramato tiveram reduçãosuperior a 50% das crises em comparação a 13% do grupo placebo486 .

Em outra análise prospectiva foi demonstrada melhora significativados escores de qualidade de vida, além de redução média de 40% nonúmero de crises487 . Estudos em crianças portadoras de crises parciaisrefratárias sugerem resultados semelhantes488 . Estudos preliminares in-dicam que possa constituir uma alternativa terapêutica para o controledas epilepsias generalizadas primárias489 e no tratamento da síndromede Lennoux Gastaut490 . Sua utilidade como monoterapia para o trata-mento inicial das epilepsias tem sido proposta491 .

484 Bialer M.,Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Loiseau P, Perucca E. Progress reporton new antiepileptic drugs: a summary of the Fifth Eilat Conference (EILAT V). EpilepsyResearch 2001;43:11-58.

485 Stephen LJ, Sills GJ, Brodie MJ. Topiramate in refractory epilepsy: a prospectiveobservational study. Epilepsia 2000;41:977-80.

486 Yen DJ, Yu HY, Guo YC, Chen C, Yiu CH, Su MS. A double-blind, placebo-controlledstudy of topiramate in adult patients with refractory partial epilepsy. Epilepsia 2000;41:1162-6.

487 Baker GA, Currie NG, Light MJ, Schneiderman JH. The effects of adjunctive topiramatetherapy on seizure severity and healthrelated quality of life in patients with refractoryepilepsy- a Canadian Study. Seizure 2002; 11: 6-15.

488 Ritter F, Glauser TA, Elterman RD, Wyllie E. Effectiveness, tolerability, and safety oftopiramate in children with partial-onset seizures. Topiramate YP Study Group. Epilepsia2000;41 suppl 1: S82-5.

489 Stephen LJ, Sills GJ, Brodie MJ. Topiramate in refractory epilepsy: a prospectiveobservational study. Epilepsia 2000;41:977-80.Yen DJ, Yu HY, Guo YC, Chen C, Yiu CH, Su MS. A double-blind, placebo-controlled studyof topiramate in adult patients with refractory partial epilepsy. Epilepsia 2000;41:1162-6.

490 Glauser TA, Levisohn PM, Ritter F, Sachdeo RC. Topiramate in Lennoux-Gastautsyndrome: open label treatment of patients completing a randomized controlled trial.Topiramate YL Study Group. Epilepsia 2000: 41 suppl 1: S86-90.

491 Sachdeo RC, Reife RA, Lim P, Pledger G.Topiramate monotherapy for parcial onsetseizures. Epilepsia 1997;38:294-300.

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Elementos de Direito da Saúde – 193

Seu metabolismo sofre influência de fármacos indutores de enzimashepáticas, tendo sua meia-vida diminuída com o uso concomitante des-tes fármacos. Não tem demonstrado toxicidade significativa, sendo osefeitos cognitivos – lentificação psicomotora, dificuldades na linguagem– os mais enfatizados. Estes podem ser minimizados com o aumentogradual e lento da dose, iniciando com 12,5 mg a 25 mg/dia, com incre-mentos semanais de 12,5 mg a 25 mg/dia. Outros efeitos adversos rela-tados são perda de peso, nefrolitíase, parestesias, cefaléia, sonolência,irritabilidade e depressão.

Indicação:• tratamento adjuvante de crises parciais e generalizadas (primárias

ou secundárias) refratárias em adultos e crianças acima de 2 anos deidade.

2.15.6.1.3 LamotriginaA lamotrigina é uma das novas drogas antiepilépticas derivadas da

feniltriazina. Seu mecanismo de ação não é bem conhecido. Considera--se que age por um efeito inibidor nos canais de sódio, estabilizando asmembranas neuronais e inibindo, então, a liberação de neurotransmissoresexcitatórios. Não parece ter efeito gabaérgico e não tem semelhançaquímica aos antiepilépticos indutores enzimáticos.

O benefício da lamotrigina já foi demonstrado em pacientes por-tadores de epilepsias parciais simples e complexas tanto como terapiaadjunta como em monoterapia492 . Em crianças, sua eficácia como tera-pia adjunta foi demonstrada tanto em epilepsias não tratadas previa-mente como nas refratárias493 . Em um estudo duplo-cego multicêntrico,a lamotrigina, como terapia adjunta, foi capaz de reduzir em 44% aocorrência de crises parciais, em comparação com 12% no grupoplacebo494 . Um estudo que avaliou monoterapias demonstrou ser alamotrigina melhor tolerada que carbamazepina, fenitoína e

492 Smith D, Baker G, Davies G, et al. Outcomes of Add-on treatment with Lmotrigine in PartialEpilepsy. Epilepsia 1993;34:312-22.

493 Uvebrant P, Bauzienè R. Intractable Epilepsy in Children. The Efficacy of LamotrigineTreatment, Including Non-Seizure-Related Benefits. Neuropediatrics 1994;25:284-89.

494 Duchowny M, Pellock JM, Graf WD, Billard C, Gilman JP, Casale E, et al. A placebo-controlled trial of lamotrigine add-on therapy for partial seizures in children. Neurology1999;53:1724-30.

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194 – Elementos de Direito da Saúde

fenobarbital495 . Outro estudo que incluiu 43 crianças recebendolamotrigina por crises parciais demonstrou que, em 6 meses, 45% dascrianças permaneciam livres de crises496 . Lamotrigina em monoterapiafoi também avaliada em crianças previamentes tratadas com politerapiaque a incluía: o mesmo controle das crises foi observado497 .

A lamotrigina mostrou-se, também, eficaz em epilepsias generali-zadas primárias. Seu uso associa-se a uma redução de 33% de crises,em média, em mais de 50% dos pacientes498 . Demonstrou eficácia, comomonoterapia, em ausências típicas e atípicas, em pacientes adultos comausências refratárias e como primeiro tratamento em jovens.

Lamotrigina é eficaz na maioria das epilepsias mioclônicas, umadas situações com menor número de alternativas terapêuticas. Em estu-dos em epilepsia mioclônica juvenil, mioclônicaastática, ausênciasmioclônicas, mioclonias oculares e hiperreflexia, controle completo dascrise foi obtido em número significativo de pacientes e redução de maisde 50% das crises em mais de 50% dos casos. Em vários estudos,lamotrigina foi administrada como monoterapia com resultados seme-lhantes as do ácido valpróico. Embora este ainda seja considerado pri-meira escolha, alguns autores indicam a lamotrigina como fármaco deprimeira linha. Segundo vários estudos, a associação das duas medica-ções (vigabatrina e lamotrigina) proporciona resultados aditivos, sendoproposta como “duoterapia” racional499 .

As epilepsias mioclônicas graves progressivas do adolescente e doadulto (doenças de Lafora, Unverricht-Lundborg, lípofuscinose ceróide)são reconhecidamente refratárias a todos os medicamentos. O ácidovalpróico é considerado o medicamento de primeira escolha; lamotrigina

495 Brodie MJ, Richens A, Yuen AWC. Double-blind comparison of lamotrigine andcarbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Lancet 1995;345:476-79.

496 Reunanem M, Dam M, Yuen AWC. A randomised open multicentre comparative trial oflamotrigine and carbamazepine as monotherapy in patients with newly diagnosed or recurrentepilepsy. Epilepsy Res 1996;23:149-55.

497 Barron TF, Hunt SL, Hoban TF, Price ML. Lamotrigine Monotherapy in Children. PediatrNeurol 2000;23:160-3. Barron TF, Hunt SL, Hoban TF, et al. Lamotrigine Monotherapy inChildren. Pediatr Neurol 2000;23:160-3.

498 Beran RG, Berkovic SF, Dunagan FM, Vajda FJ, Danta G, Black AB, Mackenzie R, et al.Double-blind, Placebo-controlled, Crossover Study of Lamotrigine in Treatment-ResistantGeneralised Epilepsy. Epilepsia 1998;39:1329-33.

499 Brodie MJ, Yuen AWC, 105 Study Group (UK). Lamotrigine substitution study: evidencefor synergism with sodium valproate. Epilepsy Res 1997;26:415-32.

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Elementos de Direito da Saúde – 195

foi apontada como eficaz,500 principalmente na lipofuscinose ceróide, ondefoi considerada a droga de primeira escolha. Trabalhos que analisaramsua eficácia em crises mioclônicas de maneira indiscriminada, obtiveramresultados contraditórios e ou inconclusivos.

Na síndrome de Lennox Gastaut, uma forma de epilepsia grave,refratária a todas as drogas de primeira linha, caracterizada por váriostipos de crise na maior parte dos pacientes a lamotrigina se mostroueficaz como droga adjunta em estudos controlados, um dos quais duplo-cego. Houve controle de 47% das crises tônico-clônicas, de 55% dasdasatônicas e de 62% das tônicas.

Na epilepsia mioclônica severa da infância, possivelmente a formamais grave e intratável de epilepsia, a lamotrigina provoca piora dascrises501 .

Trabalhos retrospectivos ou considerando critérios subjetivos indi-caram efeitos positivos da lamotrigina sobre aspectos cognitivos e decomportamento, tanto quando comparada com placebo quanto com ou-tras drogas antiepilépticas. Estes efeitos foram confirmados por estudoscontrolados prospectivos502 .

Indicação:• tratamento adjuvante de crises parciais em pacientes com mais

de 16 anos;• tratamento adjuvante de crises generalizadas tônico-clônicas se-

cundárias ou criptogênicas;• tratamento adjuvante ao ácido valpróico de crises generalizadas

primárias com crises de ausência e mioclônicas, excluída a epilepsiamioclônica severa da infância;

• tratamento como monoterapia quando da intolerância/contra-in-dicação ao ácido valpróico de crises generalizadas primárias com crisesde ausência e mioclônicas, excluída a epilepsia mioclônica severa da in-fância;

500 Wallace S.Myoclonus and epilepsy in childhood:a review of treatment.Epilepsy Research1998;29:147-154.

501 Guerrini R, Dravet C, Genton P, Belmonte A, Kaminska A, Dulac O. Lamotrigine andSeizure Aggravation in Severe Myoclonic Epilepsy. Epilepsia 1998;39:508-12.

502 Loring DW, Meador KJ. Cognitive and Behavioral Effects of Epilepsy Treatment. Epilep-sia 2001;42(Suppl 8):24.Meador KJ, Loring DW, Ray PG, Murro AM,King DW, Perrine KR, et al. Differential cognitiveand behavioral effects of carbamazepine and lamotrigine. Neurology 2001;56:1177-82.

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196 – Elementos de Direito da Saúde

• tratamento adjuvante de crises generalizadas tônico-clônicas dasepilepsias generalizadas primárias (epilepsia tônico-clônica do despertar);

• tratamento como monoterapia quando da intolerância/contra-indica-ção das drogas de primeira linha de crises generalizadas tônico-clônicas dasepilepsias generalizadas primárias (epilepsia tônico-clônica do despertar);

• tratamento adjuvante de síndrome de Lennox Gastaut.

2.15.6.1.4 VigabatrinaVigabatrina é um inibidor irreversível da enzima GABA transaminase;

exerce sua ação antiepiléptica pelo aumento da disponibilidade do GABAnas sinapses do sistema nervoso central503 .

A vigabatrina é eficaz para crises parciais simples e complexas emadultos e crianças, com ou sem generalização secundária504 . Seu efeitoé, entretanto, maior nas crises parciais do que na generalização secun-dária. Sua eficácia para estes tipos de epilepsia foi demonstrada tantocomo droga adicional505 quanto em monoterapia506 em adultos e crian-ças em estudos com longo seguimento507 . Na maior parte dos ensaios,vigabatrina foi comparada a placebo508 ou à carbamazepina.

Em alguns ensaios, a vigabatrina foi melhor tolerada em virtude dasedação causada pela carbamazepina. O controle das crises por ambasas drogas não apresentou diferenças significativas na maior parte dostrabalhos. Em um ensaio clínico, o número de pacientes livres de crise foide 58% para carbamazepina contra 38% para vigabatrina509 . Segundo

503 French JA ,Vigabatrin. Epilepsia 1999;40:S11-S16.

504 Bruni J,Guberman A,vacon L, Vachon L, Desforges C..v as ad on therapy for adultcomplex partial seizures.The Canadian Vigabatrin study group. Seizure 2000;9(3):224-232.

505 Bruni J,Guberman A,vacon L, Vachon L, Desforges C..v as ad on therapy for adultcomplex partial seizures.The Canadian Vigabatrin study group. Seizure 2000;9(3):224-232.

506 Tanganelli P,Regesta G.Vigabartrin versus carbamazepin in newly diagnosed apilepticpatients. Epilepsia 1994;35:S 64-67.Chadwick D.Safety and efficacy of vigabatrin an carbamazepin i newly diagnosed epilepsy.Lancet 1999;354 ( 9172 ):13-19.

507 Zamponi ,Cardinalli C Open comparatie long-term study ofvigabatrin vs carbamazepinnewly diagnosed partial seizures in childre. Arch.Neurol 1999;56:605-607.

508 Guberman A,Bruni J, Long term multi centre add on trial of vigabatrin i adult resistantpartial epilepsy. Seizure 2000;9 :112-18.

509 Chadwick D.Safety and efficacy of vigabatrin an carbamazepin i newly diagnosedepilepsy. Lancet 1999;354 ( 9172 ):13-19.

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Elementos de Direito da Saúde – 197

Chadwick510 , as evidências de eficácia favorecem a carbamazepina, nãopodendo a vigabatrina, portanto, ser indicada como droga de primeiralinha em monoterapia. Estudos com monoterapia em crianças tambémdemonstram que a eficácia da vigabatrina é similar à da carbamazepinaou favorece este último511 .

Em um estudo randomizado duplo cego512 , vigabatrina foi compa-rada à gabapentina como droga adicional para controle de epilepsia parcialrefratária. A diferença de pacientes livres de crises foi inexpressiva e 3casos tratados com vigabatrina tiveram perturbações de campos visuais.

A vigabatrina é eficaz para tratamento da síndrome de West (espas-mos infantis), tanto idiopática como criptogênica, associada à esclerosetuberosa. Nesta situação, chegou a ser considerada como primeira esco-lha,513 mas, em razão de estudos posteriores terem demonstrado uma rela-ção com retração dos campos visuais passou a ser uma opção terapêutica,e não mais primeira linha. Foi indicada, também, como droga adicional deprimeira escolha após recidiva em pacientes tratados com ACTH514 .

Em espasmos infantis idiopáticos (desenvolvimento normal duran-te a evolução) ou sintomáticos (causa definida) os resultados davigabatrina são semelhantes ou inferiores aos do ACTH (apenas 38%cessaram os espasmos)515 . Em um estudo, o numero de recidivas em 3meses foi “alto” no grupo tratado com ACTH e ausente no tratado comvigabatrina516 . No único estudo prospectivo, randomizado, comparando

510 Chadwick D.Safety and efficacy of vigabatrin an carbamazepin i newly diagnosed epilepsy.Lancet 1999;354 ( 9172 ):13-19.

511 Gobbi G, Pini A, Bertanig, Mnegati E, Tiberti A, Valseriati D, et al. Prospective study offirst line vigabatrin monotherapy in childhood partial epilepsies. Epilepsy Research 1999;35:29-37.

512 Lindberger M, Alenius M , Frisen L, Johannessen SI, Larsson S, Malmgren K, Tomson T,et al.Gabapentin versus vigabatrin in as fist add on for patients with partial seizures thatfailed to respond to monotherapy. Epilepsia 2000;41:1289-93.

513 Cossette P,Riviello J,Carmant L,ACTH versus Vigabatrin ininfantile spsasms:aretrospective study. Neurology,1999,52:1691-94.Appleton RE,Peters AC,Mumford Jp, Shaw,de.Randomized,placbo contrled study of viabatrinas first line treament of infantile spasms. Epilepsia,1999,40 :1627-33.

514 Granstrom ML ,Gaily E,Liukkonen ER.Treatment of infantile spasmsresults of apopulationbased study vith vigabartin. Epilepsia,1999,40:95057.

515 Villeneuve N,souflet C,Plouin P, Chiron C, Dulac. Treatment of infantile spasms withvigabatrinas first line therapy and monotherapy. Arch Pediatrics,1998,7:731-38.

516 Vigevano Fcilio R versus ACTH as firestline treament for infantile spasmas a randomizedprospective study. Epilepsia,1997,38:1270-74.

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198 – Elementos de Direito da Saúde

vigabatrina (100 mg - 150 mg/dia) com ACTH (10 UI/dia), 42% dospacientes responderam à vigabatrina e 74% ao ACTH; o índice de recidi-va em 3 meses não foi diferente517 .

Em espasmos infantis associados à esclerose tuberosa, vigabatrinaé considerada droga de primeira escolha, entretanto, em uma revisão detrabalhos publicados sobre vigabatrina e ACTH em espasmos infantis poresclerose tuberosa518 , os resultados foram positivos em 72% comvigabatrina e em 73% dos pacientes tratados com ACTH. Outra revisãoindicou cessação completa dos espasmos em 95% dos pacientes519 .

A vigabatrina piora crises generalizadas primárias, provoca aumento deausências e pode desencadear crises mioclônicas520 . É contra-indicada emepilepsias mioclônicas e nas crises generalizadas tônico-clônicas primárias.

Trabalhos sobre vigabatrina no tratamento da epilepsia referiamcomo principais efeitos adversos irritabilidade, insônia e distúrbios psi-quiátricos521 . Efeitos da vigabatrina sobre campos visuais (retração con-cêntrica) foi relatada inicialmente por Eke522 e confirmada por muitostrabalhos, sendo encontrados em até 40% dos pacientes tratados523 . Elaé concêntrica e progressiva nos pacientes que continuam usando o me-dicamento e depende de dose cumulativa, sendo reversível apenas quantosuspensa em fases iniciais524 . Alterações de campo visual também foram

517 Riikonen ,Steroids or vigabatrine in the treatment of infantile spasms. PediatNeurol,2000,23:403-08.

518 Riikonen ,Steroids or vigabatrine in the treatment of infantile spasms. PediatNeurol,2000,23:403-08.

519 Marson AG,Kadir ZA, Hutton JL, Chadwicj DN0. The new antiepileptic drugs: asystematic review of their efficacy and tolerability. Epilepsia 1997;30:859-80.

520 Parker Agathonikou A,Robinson RO .Inapropriate use of carbamazepin and vaigabatrinin typical absence sizures. Dev Méd and Child Neurol;1998,40,:17-19.

521 So EL. Classification and Epidemiologic considerations of epileptic seizures andepilepsy. Neuroimaging Clin N Am 1995;5(4):513-26.Fernandes Fernandes Jg,Schmidt MI,Monte TL,Tozzi S,Sander JWAS.Prevalence ofepilepsy.the Porto Alegre study.Epilepsia 1992; 33(Supl 3):132.

522 Browne TR, Holmes GL. Primary Care- Epilepsy. N Engl J Med 2001;344:1145-51.

523 Bialer M.,Johannessen SI, Kupferberg HJ, Levy RH, Loiseau P, Perucca E. Progressreport on new antiepileptic drugs: a summary of the Fifth Eilat Conference (EILAT V).Epilepsy Research 2001;43:11-58.UK Gabapentin Study Group. Gabapentin in partial epilepsy. Lancet 1990;335:1114-7.

524 US Gabapentin Study Group Nº 5. Gabapentin as add-on therapy in refractory partialepilepsy: a double blind placebo controlled, parallelgroup study. Neurology 1993;43:2292-8.Wilson BA, Sills GJ, Forrest G, Brodie MJ. High dose gabapentin in refractory partialepilepsy: clinical observation in 50 patients. Epilepsy Res 1998;29:161-66.

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Elementos de Direito da Saúde – 199

descritas em crianças525 , provavelmente resultantes da toxicidade davigabatrina sobre os cones da retina periférica, podendo ser detectadaspor estudos de eletrorretinograma e nos potenciais evocados visuais526 ,uma vez que são assintomáticas na maioria dos pacientes527 .

Indicação:• tratamento adjuvante de crises parciais simples e complexas em

pacientes refratários;• tratamento da síndrome de West associado a esclerose tuberosa

(o tratamento deve ser mantido por 12 meses);• tratamento da síndrome de West idiopática ou sintomática após o

uso do ACTH, quando os espasmos infantis persistirem ou quando hou-ver recidiva.

2.15.6.2 Esquema de Administração2.15.6.2.1 Gabapentina• entre 3 e 12 anos: 30-100 mg/kg/dia, por via oral, divididos em

3 tomadas ao dia;• maior de 12 anos: 900-3.600 mg/dia, divididos em 3-4 tomadas

ao dia (eventualmente pode chegar a 6.400mg/dia).

2.15.6.2.2 Topiramato• em crianças: 3-6 mg/kg/dia, por via oral (eventualmente pode

chegar a 10 mg/kg/dia);• em adultos: 100 mg a 400 mg/dia, por via oral (eventualmente

pode chegar a 1.000 mg/dia).

2.15.6.2.3 Lamotriginaa) em pacientes não usando valproato:• dose inicial: 0,6 mg/kg/dia durante duas semanas;• 0,6 mg/kg 2 vezes ao dia na 3ª e 4ª semanas;

525 Chadwick DW, Anhut H ,Greiner MJ, Murray JH, Garofalo EA, Pierce MW, and theInternational Gabapentin Monotherapy Study Group 945-77, A double blind trial of gabapentinmonotherapy for newly diagnosed parcial seizures. Neurology 1998; 51:1282-88.

526 Beydoun A. Monotherapy trials with gabapentin for parcial epilepsy. Epilepsia 1999,40suppl6:S13-6; S73-4.

527 Appleton R, Fichtner K, LaMoreaux L, Alexander J, Halsall G, Murray G, Garofalo E, andthe Gabapentin Pedriatric Study Group, 1999 a-b . Gabapentin as add-on therapy in childrenwith refractory parcial seizures. Epilepsia 1999;40:1147-54.

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200 – Elementos de Direito da Saúde

• aumento de 1,2 mg/kg/dia a cada 1 ou 2 semanas até atingir adose de manutenção de 5-15 mg/kg/dia;

• doses usuais em monoterapia são de 200 a 500 mg ao dia emadultos.

b) em pacientes em uso de valproato:• dose inicial: 0,15 mg/kg/dia durante 2 semanas• 0,15 mg/kg duas vezes ao dia na 3a e 4a semanas• aumento de 0,3 mg/kg/dia a cada 1 ou 2 semanas até atingir a

dose de 1 a 5 mg/kg/dia.• doses usuais de manutenção em associação com valproato e/ou

indutores enzimáticos são de 100 a 400 mg diários em adulto.

2.15.6.2.4 Vigabatrina• em adultos: 1 a 4 g/dia, por via oral;• em crianças: 50 a 150 mg/kg/dia, por via oral.

2.15.6.3 Critérios de Interrupção2.15.6.3.1 Por falha de tratamentoO período de avaliação da resposta será de 3 meses com o trata-

mento em doses máximas, após o que, caso não haja resposta terapêu-tica ou ocorram efeitos adversos importantes, o tratamento deverá serdescontinuado.

2.15.6.3.2 Por controleConsidera-se o paciente livre de crises quando estas não ocorre-

rem por pelo menos dois anos, em vigência de tratamento com doseinalterada nesse período. Pacientes com crises após esse período sãoconsiderados refratários528 . Estima-se que 30% sejam refratários às dro-gas atuais. Não existem diretrizes definitivas para a interrupção do trata-mento. Essa decisão deve ser tomada individualmente, considerando-seas conseqüências médicas e psicossociais da recorrência dos ataques eos riscos de efeitos adversos do tratamento prolongado.

Nas epilepsias sintomáticas, a persistência das crises está definidapela persistência da lesão determinante. Nas epilepsias parciais comple-xas associadas a esclerose temporal mesial, apenas 10% dos pacientes

528 Kwan P, Brodie M. Early identification of refractory epilepsy. NEnglJ Med 2000;342(5):314-319.

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Elementos de Direito da Saúde – 201

ficam livres de crises. O índice de não recorrência de crise após a cessa-ção da medicação é maior nas epilepsias idiopáticas.

A persistência de alterações paroxísticas no EEG está associada amaior risco de recorrência. Nas epilepsias sintomáticas, principalmentenas parciais complexas associadas à esclerose temporal mesial, o índicede não-recorrência de crises é marcadamente modificado pela cirurgia daepilepsia: em epilepsias de lobo temporal, centros creditados de cirurgiaapresentam resultados de até 90% de pacientes livres de crises. A maioriados centros considera um mínimo de três anos após a última crise e semalterações paroxísticas no EEG para a cessação do tratamento.

2.15.7 MONITORIZAÇÃOOs pacientes deverão ser acompanhados em Centro de Referência,

por especialista, sendo avaliada a resposta ao tratamento baseada naredução do número de crises – diário de crises – bem como a tolerabilidade,levando em consideração os efeitos adversos, especialmente os cognitivose comportamentais.

Sugere-se elaboração de um diário de crises, contendo doses, cri-ses e efeitos colaterais.

2.15.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dosmedicamentos preconizados neste protocolo, o que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.16 ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA

Portaria SAS/MS nº 913, de 19 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Riluzol.

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é um distúrbioneurodegenerativo de origem desconhecida, progressivo e associado àmorte do paciente em um tempo médio de 3 a 4 anos. Sua incidênciaestimada é de 1 a 2,5 indivíduos portadores para cada 100.000 habitan-tes/ano, com uma prevalência de 2,5 a 8,5 por 100.000 habitantes.

Estudos clínicos controlados demonstram a eficácia do riluzol emreduzir a progressão da doença e aumentar a sobrevida dos pacientes,

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202 – Elementos de Direito da Saúde

especialmente nos estágios iniciais da doença529 .Existe pouca informação sobre a farmacocinética do riluzol em pa-

cientes com insuficiência hepática ou renal, sendo esta situação motivode cautela na indicação. O riluzol foi liberado pelo FDA em 1995 para estacondição clínica530 .

2.16.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10G12.2 Doença do neurônio motor

2.16.2 DIAGNÓSTICO: CRITÉRIOS DE EL ESCORIAL REVI-SADOS EM 1998

A ELA é definida pela evidência clínica, eletrofisiológica ouneuropatológica de degeneração de neurônios motores inferiores, asso-ciada à evidência clínica de degeneração de neurônios motores superio-res e a uma evolução progressiva dos sinais ou sintomas em uma regiãoou para outras regiões do corpo. Não deve haver evidência eletrofisiológica,patológica ou radiológica de outros processos que possam explicar a de-generação dos neurônios motores superiores e inferiores.

O diagnóstico clínico de ELA, sem confirmação patológica, pode sercategorizado em diferentes graus de certeza, dependendo da presençade sinais de disfunção dos neurônios motores superiores e inferiores namesma região anatômica: tronco cerebral (neurônios motores bulbares),medula cervical, torácica e lombossacra (neurônios motores do corno an-terior). Os termos “clinicamente definitiva” e “clinicamente provável” des-crevem os níveis de certeza, baseando-se somente em critérios clínicos.

• ELA clinicamente definitiva: evidência de sinais de disfunção dosneurônios motores superiores e inferiores em 3 regiões;

• ELA clinicamente provável: evidência clínica de disfunção deneurônios inferiores e de neurônios motores superiores em pelo menos 2regiões, com algum sinal de disfunção de neurônios motores superioresnecessariamente em um nível mais cranial do que os sinais de disfunçãodos neurônios motores inferiores;

• ELA clinicamente provável com apoio laboratorial: sinais clínicos

529 Bensimon G, Lacomblez L, Meiniger V, and ALS/riluzole study group. A controlled trial ofriluzole in amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med 1994;330:385-91.Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Meininger V. Dose-ranging study of riluzolein amyotrophic lateral sclerosis. Lancet 1996;347:1425-31.

530 Wokke J. Riluzole. Lancet 1996;348:795-99.

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Elementos de Direito da Saúde – 203

de disfunção de neurônios motores inferiores e neurônios motores supe-riores são encontrados em somente uma região e há evidênciaeletromiográfica de disfunção de neurônios motores inferiores em pelomenos dois membros, desde que exames laboratoriais e de neuroimagemexcluam outras possíveis causas.

2.16.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOOs pacientes deverão ser avaliados e ter seu diagnóstico realizado

em Centro de Referência em Assistência aos Portadores de EscleroseLateral Amiotrófica. Para inclusão neste protocolo de tratamento, os pa-cientes deverão apresentar todos os itens abaixo:

• ter diagnóstico de ELA definida, provável ou provável com apoiolaboratorial pelos critérios da Federação Mundial de Neurologia, revisa-dos em 1998 (Critérios de El Escorial) 531 ;

2.16.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DO PROTOCOLO DE TRA-TAMENTO

Serão desconsiderados deste tratamento todos os pacientes queapresentarem pelo menos um dos itens abaixo:

• insuficiência renal;• insuficiência hepática;• outra doença grave ou incapacitante, incurável ou potencialmen-

te fatal;• outras formas de doenças do corno anterior medular;• eletroneuromiografia demonstrando bloqueio da condução motora

ou sensorial;• sinais de demência;• situação potencial de gravidez e ou lactação;• ter traqueostomia;• estar necessitando de suporte ventilatório permanente.

2.16.5 TRATAMENTO2.16.5.1 FármacoO riluzol é apresentado em comprimidos de 50 mg.

531 World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Disease – El EscorialWorld Federation of Neurology Criteria for the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis.Neurol Sci 1994;124:96-107.Swash M, Leigh PN. Criteria for diagnosis of familial amyotrophic lateral sclerosis: EuropeanFALS Collaborative Group.Neuromusc Disord 1992;2:7-9.World Federation of Neurology. El Escorial Revisited. Revised Criteria for the Diagnosis ofAmyotrophic Lateral Sclerosis. www.wfnals.org/articles.elescorial1998criteria.htm.

Page 205: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

204 – Elementos de Direito da Saúde

2.16.5.2 Esquema de AdministraçãoIniciar o tratamento com 50 mg duas vezes ao dia, por via oral,

pelo menos 1 hora antes ou 2 após as refeições532 .

2.16.5.3 Benefícios Esperados com o TratamentoO benefício esperado com o tratamento é o aumento do tempo

médio de sobrevida em aproximadamente 3 meses.

2.16.6 MONITORIZAÇÃOO acompanhamento a longo prazo deverá ser realizado por neuro-

logista clínico. Recomenda-se realizar533 :• controle hematológico;• controle de enzimas hepáticas;• refazer os controles anteriores sempre que se reiniciar tratamento;• hemograma, plaquetas, ALT e AST antes de iniciar o tratamento,

no primeiro, no segundo, no terceiro, no sexto, no nono e no décimo-segundo mês e, após, quando clinicamente necessário.

2.16.7 CRITÉRIOS DE SUSPENSÃO• Quando ALT ou AST estiver 5 vezes acima do limite superior da

normalidade;• Quando ocorrer citopenia: leucócitos totais inferiores a 3.000/

mm3 e/ou neutrófilos inferiores a 1.500/mm3 e/ou plaquetas inferioresa 100.000/mm3, ou hemoglobina inferior a 10 g/dl.

2.16.8 CENTROS DE REFERÊNCIA E COMITÊ DE ESPECIALISTASTendo em vista a complexidade do diagnóstico, tratamento e acom-

panhamento da ELA, os gestores estaduais do SUS deverão organizar,habilitar e cadastrar os Centros de Referência em Assistência aos Porta-dores de Esclerose Lateral Amiotrófica. Estes Centros de Referência de-

532 Drug Facts and Comparisons 2000. 54ed. St.Louis. Facts and Comparisons, 2000.Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc. GreenwoodVillage, Colorado (105 –[2000]).USP DI 2000 – Information for Health Care Professional. 20ed. Englewood. Micromedex Inc.2000. v.1.

533 Drug Facts and Comparisons 2000. 54ed. St.Louis. Facts and Comparisons, 2000.Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc. GreenwoodVillage, Colorado (105 –[2000]).USP DI 2000 – Information for Health Care Professional. 20ed. Englewood. Micromedex Inc.2000. v.1.

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Elementos de Direito da Saúde – 205

verão ser responsáveis pelo diagnóstico, tratamento e acompanhamentodos pacientes.

Para a dispensação do medicamento, o Gestor Estadual deverá cons-tituir um Comitê de Especialistas (com pelo menos dois neurologistas).Este Comitê será responsável pela avaliação dos casos em que a ELA foidiagnosticada e para os quais tenha sido prescrito o medicamento cons-tante deste Protocolo. Esta avaliação é essencial para a dispensação domedicamento. Os Centros de Referência deverão ser cadastrados emconformidade com as normas que seguem.

2.16.8.1 Exigências geraisOs Centros de Referência em Assistência aos Portadores de Esclerose

Lateral Amiotrófica são, na sua área de abrangência, responsáveis pelodesenvolvimento de todo o processo assistencial referente à ELA, envol-vendo o diagnóstico, tratamento e acompanhamento dos pacientes, pres-crição de medicamentos, orientação a familiares e cuidadores e o quemais for necessário à adequada atenção.

Para ser cadastrado como Centro de Referência em Assistência aosPortadores de Esclerose Lateral Amiotrófica, o hospital deverá cumprir asseguintes exigências gerais:

• ser hospital geral, com número de leitos instalados e cadastradospelo Sistema Único de Saúde igual ou maior a trezentos leitos;

• desenvolver trabalho de identificação da clientela vinculada à uni-dade, estabelecendo seu perfil e diagnóstico epidemiológico, identifican-do os principais agravos à sua saúde, planejando o processo de atençãopara cada paciente de acordo com suas peculiaridades e cadastrando osportadores de ELA egressos da internação hospitalar inscrevendo-os numprograma de acompanhamento ambulatorial e, eventualmente, de hos-pital-dia;

• desenvolver programas de desospitalização de pacientes crônicos;• estar articulado, onde estiver implantado, com as equipes dos

Programas de Atenção Básica e Saúde da Família;• possuir grupos de apoio aos portadores de ELA, com ou sem

parceria com outras instituições da sociedade civil organizada, que te-nham por objetivo promover ações de melhoria da qualidade de vida.

2.16.8.2 Exigências específicasAlém das exigências gerais, o Centro de Referência deverá cumprir

com as seguintes exigências específicas.

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206 – Elementos de Direito da Saúde

2.16.8.2.1 Instalações físicasA área física do Centro deverá se enquadrar nos critérios e normas

estabelecidas pela legislação em vigor ou outros ditames legais que asvenham substituir ou complementar, a saber:

• Resolução nº 50, de 21 de fevereiro de 2002 da Agência Nacionalde Vigilância Sanitária - ANVISA, que dispõe sobre o Regulamento Técni-co para Planejamento, Programação, Elaboração e Avaliação de ProjetosFísicos de Estabelecimentos de Assistência à Saúde.

• Resolução nº 05, de 05 de agosto de 1993, do CONAMA – Conse-lho Nacional de Meio Ambiente.

Além da área geral do hospital e da estrutura destinada à modali-dade de hospital-dia, o Centro deverá contar com área de Ambulatóriopara Assistência aos Portadores de Esclerose Lateral Amiotrófica/Neuro-logia, com, no mínimo, as seguintes instalações: sala de recepção e es-pera, secretaria, consultórios, sala para pequenos procedimentos, salade utilidades/expurgo e almoxarifado.

2.16.8.2.2 Recursos humanosO Centro deve contar com equipe interdisciplinar e multiprofissional

de assistência ao portador de ELA, devidamente capacitada para estamodalidade de atenção, contemplando, minimamente:

• responsável técnico que deverá ser médico, com título de especia-lista (certificado reconhecido pela respectiva Sociedade Médica ou certifi-cado de Residência Médica reconhecida pelo MEC na área) em neurologia;

• responsável pelo Serviço de Enfermagem que deverá ser enfer-meiro;

• auxiliares e técnicos de enfermagem, em número suficiente parao atendimento da demanda;

• equipe composta, no mínimo por: neurologista, psiquiatra, fisio-terapeuta, terapeuta ocupacional, psicólogo, assistente social,fonoaudiólogo, nutricionista.

O Centro deve desenvolver programa permanente de treinamentode sua equipe de saúde, capacitando-a ao desenvolvimento das atividadesprevistas.

2.16.8.2.3 Materiais e equipamentosO Centro deve possuir todos os materiais e equipamentos necessá-

rios, em perfeito estado de conservação e funcionamento, para assegu-rar a qualidade da assistência aos portadores de ELA, possibilitando di-agnóstico, tratamento e acompanhamento médico e de enfermagem,

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Elementos de Direito da Saúde – 207

atendimento fisioterápico com reabilitação funcional, terapia ocupacional,fonoaudiologia com reabilitação da voz, audição, deglutição epsicomotricidade, manejo psicológico, estimulação cognitiva ecomportamental (individual/grupal) nutricional e dietético, além de orien-tação familiar e dos cuidadores.

2.16.8.2.4 Recursos diagnósticosComo o diagnóstico clínico de ELA depende de exames comple-

mentares para descartar outros diagnósticos, os Centros de Referênciadeverão estar plenamente habilitados para avaliar os pacientes de acor-do com os Critérios de El Escorial.

O Centro de Referência deverá contar, no mínimo, com:

• laboratório de análise clínicas: onde se realizem exames de bio-química, hematologia, microbiologia, gasometria e líquidos orgânicos,inclusive líquor.

• eletroencefalografia;• eletroneuromiografia;• unidade de imagenologia (especialmente neuroimagem): raio X,

ultra-sonografia, tomografia computadoprizada e ressonância nuclearmagnética;

• anatomia patológica.

Obs.: Os exames de tomografia computadorizada e ressonâncianuclear magnética poderão ser realizados em serviços de terceiros, ins-talados dentro ou fora da estrutura ambulatório-hospitalar do Centro.Neste caso, a referência deve ser devidamente formalizada de acordocom o que estabelece a Portaria SAS nº 494, de 26 de agosto de 1999.

2.16.8.2.5 Rotinas de funcionamento e atendimentoO Centro deve possuir rotinas de funcionamento e atendimento

escritas, atualizadas a cada 04 anos e assinadas por seu responsáveltécnico. As rotinas devem abordar todos os processos envolvidos na as-sistência – diagnóstico, tratamento e acompanhamento de pacientesportadores de ELA.

2.16.8.2.6 Registro de PacientesO Centro deve possuir um prontuário para cada paciente com as

informações completas do quadro clínico e sua evolução, todas devidamenteescritas, de forma clara e precisa, datadas e assinadas pelo profissional

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208 – Elementos de Direito da Saúde

responsável pelo atendimento. Os prontuários deverão estar devidamenteordenados no Serviço de Arquivo Médico.

Informações mínimas do prontuário dos portadores de ELA: identi-ficação do paciente, histórico clínico, laudo dos exames diagnósticos re-alizados, laudo de aplicação dos Critérios de El Escorial - 1998, descriçãodos achados clínicos e laboratoriais que permitiram estabelecer o diag-nóstico de ELA, relatório de evolução do paciente.

2.16.8.2.7 Orientação/treinamentoAlém do programa de treinamento da equipe de saúde, o Centro

deverá manter um programa permanente de orientação e treinamentode familiares e de cuidadores dos portadores de ELA, de forma a capacitá--los a prover os cuidados básicos de saúde do paciente e a ser o elo deligação entre a equipe de saúde e o paciente.

2.16.8.3 Manutenção do cadastro e descadastramentoPara manutenção do cadastramento, os Centros de Referência de-

verão, além de cumprir as normas estabelecidas no presente protocolo,garantir a sua estrita observância, especialmente quando de tratamentomedicamentoso da doença. O descadastramento também poderá ocor-rer se, após avaliação de seu funcionamento por meio de auditorias pe-riódicas (MS/SMS/SES), o Centro de Referência deixar de cumprir qual-quer um dos critérios estabelecidos nesta protocolo.

2.16.9 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação, do paciente ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso domedicamento preconizado neste Protocolo, o que deverá ser formalizadopor meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.17 ESCLEROSE MÚLTIPLA – FORMA CLÍNICA SURTO-REMISSÃO

Portaria SAS/MS nº 97, de 22 março de 2001.

Medicamento indicado: Interferon Beta-1a ou 1b e Acetato deGlatiramer

Esclerose múltipla é uma doença de caráter geralmente progressi-vo na qual a inflamação e a desmielinização da substância branca do

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Elementos de Direito da Saúde – 209

sistema nervoso central resultam em vários sinais e sintomas neurológi-cos. Após 10 anos do início dos sintomas, 50% dos pacientes estarãoinaptos para as atividades domésticas e de trabalho534 . Apesar de serconsiderada uma doença auto-imune, a resposta clínica aosimunossupressores tem sido desapontadora535 . A introdução recente deimunomoduladores como o interferon (IFN) beta reduziu a freqüência ea severidade das recidivas e, talvez, da progressão da doença536 . Empacientes ambulatoriais portadores da forma “surto-remissão”, o interferonbeta 1a ou 1b diminui a freqüência dos surtos537 . Apesar de 10% dospacientes apresentarem evolução favorável, recomenda-se iniciar trata-mento o mais precocemente possível em todos os casos. Entretanto, naforma progressiva da doença, as evidências da eficácia deste tratamentosão apenas de pequenas séries de casos538 .

O advento de acetato de glatiramer representou um avanço, sen-do recomendado como medicamento de escolha para casos de falha aointerferon, seja por ausência de resposta clínica, seja por efeitos adver-sos. Ensaios clínicos apresentam um perfil de tolerância muito bom,sem alterações laboratoriais ou efeitos adversos endocrinológicos des-critos539 .

534 Rudick RA. Disease Modifying drugs for relapsing-remitting multiple scleorsis and futuredirections for multiple sclerosis therapeutics. Arch Neurol 1999;56:1079-84.

535 Giovannoni G, Miller DH. Multiple Sclerosis and its treatment. J R Coll Physicians Lond1999;33:315-22.

536 PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta -1a Subcutaneouly inMultiple Sclerosis). Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon beta -1ain relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998;352:1498-504.

537 Van Oosten BW, Truyen L, Barkhof F, Polman CH. Choosing drug therapy form multiplesclerosis. An update. Drugs. 1988;56:555-69.

Rice GP, Oger J, Duquette P, Francis GS, Bèlanger M, Laplante S, et al. Treatment withinterferon beta-1b improves quality of life in multiple sclerosis. Can J Neurol Sci1999;26:276-82.

538 Patti F, L’Episcopo MR, Cataldi ML, Reggio A. Natural interferon-beta treatment ofrelapsing-remitting and secondaryprogressive multiple sclerosis patients. A two year study.Acta Neurol Scand 1999;100:283-9.

539 Johnson KP. Therapy of relapsing forms. In: Burks JS, Johnson KP. Multiple Sclerosis.Demos Med. Plubish.Inc. New York. 2000.Johnson KP, Brooks BR, Ford CC, Goodman A, Guarnaccia J, Lisak RP, et al. Sustainedclinical benefits of glatiramer acetate in relapsin multiple sclerosis patients observed for 6years. Multiple Sclerosis 2000;6:255-66.

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210 – Elementos de Direito da Saúde

2.17.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10G35 Esclerose Múltipla

2.17.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos neste protocolo os pacientes que atenderem aos

seguintes critérios:

• ser portador de esclerose múltipla definitiva caracterizada clinicaou laboratorialmente pelos critérios de Poser e colaboradores540 ;

• ter idade entre 18 e 50 anos;• ser portador de esclerose múltipla – forma definida clinicamente

como “surtoremissão”;• doença caracterizada como ativa pela história clínica e ou por

neuroimagem com ressonância nuclear magnética;• apresentar pontuação na escala EDSS (Escala Expandida do Es-

tado de Disfunção) de zero a no máximo 6,5, ou seja, ter capacidade dedeambular sem ajuda541 ;

• ter apresentado pelo menos 2 surtos antes do início do tratamento;• demonstrar capacidade (paciente ou familiar) de assegurar que a

adesão ao tratamento será mantida e que a monitorização dos efeitosadversos será adequadamente realizada tanto pela família como pelomédico neurologista prescritor;

• ter sido avaliado por neurologista em centro especializado emesclerose múltipla credenciado pelo Comitê Brasileiro de Tratamento ePesquisa em Esclerose Múltipla e pelo Gestor Estadual;

• terem sido excluídas outras doenças que possam se assemelhar àesclerose múltipla.

Obs.: Para pacientes entre 12 e 18 anos, apenas o tratamento comacetato de glatiramer pode ser considerado.

2.17.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃOSerão excluídos deste Protocolo todos os pacientes que apresenta-

rem pelo menos um dos itens abaixo:

540 Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, McDonald WI, FRCP, Davis FA, et al. New diagnosticcriteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983;13:227-31.

541 Kurtzke JF. Rating neurological impairment in multiple sclerosis: an expanded disabilitystatus scale (EDSS). Neurology 1983;33:1444-52 .

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Elementos de Direito da Saúde – 211

• ser portador de esclerose múltipla – forma progressiva;• ser portador de Esclerose Múltipla – forma “surto-remissão” ca-

racterizada como doença muito avançada e com pontuação na escalaEDSS maior do que 6,5.

• ser do sexo feminino sem possibilidade de contra-concepção ade-quada;

• apresentar depressão grave: nestes casos, deve ser consideradosomente o tratamento com acetato de glatiramer, sendo contra-indicadoo interferon.

2.17.4 CENTRO DE REFERÊNCIARecomenda-se a criação de centros de referência a serem habilita-

dos/cadastrados pelo Gestor Estadual para avaliação diagnóstica equantificação da disfunção realizadas por neurologistas clínicos cuja afe-rição será considerada imprescindível para a dispensação dos medica-mentos.

2.17.5 BENEFÍCIOS ESPERADOS• Melhora sintomática;• Diminuição da freqüência e severidade das recidivas;• Redução do número de internações hospitalares.

2.17.6 TRATAMENTO2.17.6.1 Fármacos2.17.6.1.1 Interferon BetaExistem três diferentes produtos disponíveis contendo interferon

beta recombinante: IFN beta-1b, IFN beta-1a de utilização intramusculare IFN beta-1a de utilização subcutânea. O IFN beta-1a é a formaglicosilada, mais semelhante ao IFN humano e mais hidrossolúvel. Estu-do recente demonstrou a superioridade do IFN beta-1b sobre a respostade marcadores plasmáticos da atividade do interferon542 . Entretanto nãohá evidência de que estes achados se traduzam em superioridade clíni-ca543 . Assim, adotamos que as diferentes formas comerciais de interferon

542 Deisenhammer F, Mayringer I, Harvey J, Dilitz E, Gasse T, Stadlbauer D, et al. Acomparative study of the relative bioavailability of different interferon beta preparations.Neurology 2000;54:2055-60.

543 RederAT, Antel JP. Injecting rationale into interferon-B therapy. Neurology2000;54:2034-5.

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212 – Elementos de Direito da Saúde

beta têm eficácia clínica semelhante para o tratamento da esclerosemúltipla.

2.17.6.1.2 Acetato de GlatiramerO acetato de glatiramer existe na apresentação de ampolas com 20

mg para injeção subcutânea, sendo esta a única via de administração.Não pode ser usado por outras vias (intramuscular ou intravenosa).

2.17.6.2 Esquemas de administraçãoSerão aceitos os seguintes esquemas terapêuticos com interferon beta:

Obs.: O IFN beta 1a, na dose subcutânea de 3 milhões de UI, erautilizado 3 vezes por semana durante o período de transição para a dose de44 µg ou para o ajuste gradativo da dose em pacientes que não toleravam deimediato a administração de 44 µg; entretanto foi recentemente retirado domercado pelo fabricante e por isso suprimido deste protocolo de tratamento.

Será aceito o seguinte esquema terapêutico com acetato deglatiramer: Produto Dose Via Intervalo acetato de glatiramer 20 mg sub-cutânea Aplicação diária

2.17.6.3 Tempo de TratamentoUma vez iniciado, o tratamento deverá ser mantido por tempo

indeterminado544 .

2.17.6.4 Critério de InterrupçãoNão há critérios definitivos na literatura para decidir sobre a sus-

pensão do tratamento. O uso deve ser interrompido em caso de apareci-mento de efeitos adversos graves545 . Depressão, hepatite ehipersensibilidade são efeitos adversos potenciais.

544 RederAT, Antel JP. Injecting rationale into interferon-B therapy. Neurology 2000;54:2034-5.Tilbery CP, Moreira MA, Mendes MF, Lana-Peixoto MA. Brazilian Committee for Treatment andResearch in Multiple Sclerosis. O Consenso do BCTRIMS. Recomendações quanto ao uso dedrogas imunomoduladoras na esclerose múltipla. Arq. Neuropsiquatr. 2000;58:769-76.

545 RederAT, Antel JP. Injecting rationale into interferon-B therapy. Neurology2000;54:2034-5.

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Elementos de Direito da Saúde – 213

2.17.7 MONITORIZAÇÃONão há necessidade de exame do líquor ou de ressonância nuclear

magnética para o acompanhamento clínico dos pacientes. Recomenda--se hemograma e provas de função hepática mensais nos primeiros 6meses e, após, a critério clínico.

2.18 ESPASTICIDADE FOCAL DISFUNCIONAL

Consulta Pública SAS/MS nº 11, de 05 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Toxina Tipo A de Clostridium Botulinum.

A espasticidade e suas desordens motoras relacionadas são ca-racterizadas por uma hiperatividade disfuncional muscular que contri-bui para dor e incapacidade, sendo um distúrbio freqüente nas lesõescongênitas ou adquiridas do sistema nervoso central (SNC), afetandomilhões de pessoas em todo o mundo546 . A definição mais aceita daespasticidade é que se trata de uma desordem motora caracterizadapelo aumento do reflexo tônico de estiramento velocidade dependente,com exacerbação dos reflexos tendinosos, resultado do aumento refle-xo de estiramento, como um dos componentes da síndrome do neurôniomotor superior547 .

A hipertonia espástica é uma das conseqüências mais incapacitantesdos traumatismos crânio-encefálicos (TCE), acidentes vasculares cere-brais (AVC), paralisia cerebral, traumas raquimedulares, doençasdegenerativas medulares e lesões por anóxia cerebral. Compromete 67%dos portadores de lesão medular548 , 60% dos portadores de paralisia

Tilbery CP, Moreira MA, Mendes MF, Lana-Peixoto MA. Brazilian Committee for Treatmentand Research in Multiple Sclerosis. O Consenso do BCTRIMS. Recomendações quanto ao usode drogas imunomoduladoras na esclerose múltipla. Arq. Neuropsiquatr. 2000;58:769-76.

546 Braun, RM; Botte MJ. Treatment of shoulder deformity in acquired spasticity. ClinOrthop. 1999;368:54-65.

547 Lance JW. Pyramidal and extrapyramidal disorders, in Shahani DT: Eletromyography inCNS Disorders:central EMG, Boston Butterworth ,1984.Teive,HG; Zonta,M; Kumagai,Y. Tratamento espasticidade. Arq Neuro-psiquiatr. 1998;56(4):852-858.

548 Mayard JM,Karumas RS, Warning WP: Epidemiology of spaticity following traumaticspinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil 1990; 71:566.

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214 – Elementos de Direito da Saúde

cerebra549 , 84% dos portadores de TCE550 . Está associada à redução doestado funcional em grande proporção de pacientes com AVC551 .

Prejudica o uso funcional dos sistemas motores, limita a amplitudede movimento articular e provoca dor. Ela pode causar aumento da inca-pacidade por afetar o posicionamento confortável do indivíduo e prejudicá--lo nas tarefas de vida diária, como alimentação, locomoção, transferên-cias, cuidados de higiene e mesmo o dormir. Quando não tratada, causacontraturas, rigidez, luxações, dor e deformidades. A hiperatividademuscular também está associada a um aumento do gasto energéticometabólico. Existem alguns aspectos positivos da espasticidade. Ela podemanter o tônus e a massa muscular. O aumento da massa muscularsobre certas proeminências ósseas diminui o risco de escaras, e da inci-dência de osteoporose bem como auxilia no esvaziamento reflexo dabexiga e do intestino neurogênico. Por aumentar o tônus muscular, podeestabilizar articulações, melhorando a postura e auxiliando no sentar enas transferências. A espasticidade não é uma situação clínica para sercompletamente eliminada, mas, sim, modulada.

Quatro princípios devem ser levados em consideração no trata-mento da espasticidade:

• não existe um tratamento de cura definitiva da lesão;• o tratamento apresenta múltiplos enfoques visando a diminuição

da incapacidade;• o tratamento deve estar inserido em um programa de reabilita-

ção;• o tempo de tratamento deve ser baseado na evolução funcional.

O uso da toxina botulínica (TBA) na espasticidade iniciou hámais de uma década, porém os estudos iniciais, na sua maioria, envolviammúltiplos diagnósticos, músculos isolados, doses baixas e fixas e instru-mentos não validados para medida de tônus e seguimento.

549 Corry IS, Cosgrove AP, Duffy CM, McNeill S, Taylor TC, Graham HK. Botulinum toxin Acompared with stretching casts in the treatment of spastic equines: A randomized prospectivetrial. J Pediatr Orthop 1998; 18:304.

550 Yarkony GM, Shagal V: A major complication of craniocerebral trauma. Clin Orthop RelRes 1987;219:93.

551 Wade DT, Wood VA, Langton-Hewer R: recovery after stroke the first three months. JNeurol Neurosurg Psychiatry 1985;47:7.

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Elementos de Direito da Saúde – 215

Mais recentemente, vêm sendo realizados estudos552 com padrõesde músculos injetados mais definidos, combinações de sinergistas, dosesmaiores, diluição padrão, seleção mais adequada de pacientes e utiliza-ção de técnica de localização. Outro aspecto importante foi a melhora nadescrição dos seguimentos com incorporação de metas específicas parapacientes e medidas fisiológicas553 .

Crianças com paralisia cerebral têm a hipertonia espástica comouma de suas características e um de seus problemas funcionais. Correla-ção entre a progressão das deformidades e o prognóstico cirúrgico efuncional já foi demonstrada554 . A maioria dos estudos placebo-controla-dos em crianças com espasticidade em membros inferiores demonstroumelhora da marcha, do gasto energético e diminuição do tônus. Os efei-tos colaterais geralmente são limitados à dor no local da injeção555 . Mais

552 Brin M, Spasticity Study Group: Dosing, administration, and a treatment algorithm for use ofbotulinum toxin A for adultonset spasticity. Muscle Nerve 20(Suppl 6):S208, 1997.Francisco GE, Boake C, Vaughn A. Botulinum toxin in upper limb spasticity after acquiredbrain injury: a randomized trial comparing dilution techniques. Am J Phys Med Rehabil2002;81:355-63.Ward AB.A summary of spasticity management - a treatment algorithm. Eur J Neurol 2002;9Suppl 1:48-52.

553 Moore AP. Botulinum toxin A (BoNT-A) for spasticity in adults. What is the evidence?Eur J Neurol 2002 ;9 Suppl 1:42-7.

554 Houltram J, Noble I, Boyd RN, Corry I, Flett P, Graham HK Botulinum toxin type A in themanagement of equinus in children with cerebral palsy: an evidence-based economicevaluation Eur J Neurol 2001 ;8 Suppl 5:194-202.Linder M, Schindler G, Michaelis U, Stein S, Kirschner J, Mall V, Berweck S, KorinthenbergR, Heinen F. Medium-term functional benefits in children with cerebral palsy treated withbotulinum toxin type A: 1-year follow-up using gross motor function measure. Eur J Neurol2001 ;8 Suppl 5:120-6.Love SC, Valentine JP, Blair EM, Price CJ, Cole JH, Chauvel PJ. The effect of botulinumtoxin type A on the functional ability of the child with spastic hemiplegia a randomizedcontrolled trial. Eur J Neurol 2001;8 Suppl 5:50-58.

555 Corry IS, Cosgrove AP, Duffy CM, McNeill S, Taylor TC, Graham HK. Botulinum toxin Acompared with stretching casts in the treatment of spastic equines: A randomizedprospective trial. J Pediatr Orthop 1998; 18:304.Flett PJ, Stern LM, Waddy H, et al: Botulinum toxin A versus fixed cast stretching fordynamic calf tightness in cerebral palsy. J Pediatr Child Health 1999;35:71.Koman LA, Mooney JF III, Smith BP, et al: Botulinum toxin type A neuromuscular blockade inthe treatment of lower extremity spasticity in cerebral palsy: A randomized, double-blind,placebo-controlled trial. Botox Study Group. J Pediatr Orthop 2000;20:108.Sutherland DH, Kaufman KR, Wyatt MP, Chambers HG, Mubarak SJ. Double-blind study ofbotulinum A toxin injections into the gastrocnemius muscle in patients with cerebral palsy.Gait Posture 1999;10:1.Ubhi T, Bhakta BB, Ives Hl, et al: Randomized double blind placebo controlled trial of theeffect of botulinum toxin on walking in cerebral palsy. Arch Dis Child 2000; 83:481.

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216 – Elementos de Direito da Saúde

recentemente, estudos mostraram os mesmos benefícios em membrossuperiores556 .

Nos paciente com TCE e AVC existem evidências, baseadas emestudos ulticêntricos controlados randomizados, dos benefícios da TBAnos membros superiores557 e inferiores, com aumento da velocidade damarcha, diminuição do tônus, redução da dor, melhora funcional e dimi-

Esquenazi A, Mayer N. 8 Botulinum toxin for the management of muscle overactivity andspasticity after stroke. Curr Atheroscler Rep 2001;3:295-8.Hesse S, Reiter F, Konrad M, et al: Botulinum type toxin A and short term electricalstimulation in the treatment of upper limb flexor spasticity after stroke: A randomized, doubleblind, placebo controlled trial. Clin Rehabil 1998;12:381.

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557 Hesse S, Reiter F, Konrad M, et al: Botulinum type toxin A and short term electricalstimulation in the treatment of upper limb flexor spasticity after stroke: A randomized, doubleblind, placebo controlled trial. Clin Rehabil 1998;12:381.Bakheit AMO, Thilmann Af, Ward AB, et al: A randomized, double-blind, placebo-controlled,dose-ranging study to compare the efficacy and safety of three doses of botulinum toxin typeA (Dysport) with placebo in upper limb spasticity after stroke. Stroke 2000;31:2402.Bhakta BB, Cozens JA, Chamberlain MA, Bamford JM. Impact of botulinum toxin type A ondisability and carer burden due to arm spasticity after stroke: A randomized double blindplacebo controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:271.Brashear A, Gordon MF, Elovic E, Kassicieh D, Marciniak C, Turkel C, et al: BOTOX Post-Stroke Study Group: A multicenter, doubleblind, randomized, placebo-controlled, parallelstudy of the safety and efficacy of BOTOX (Botulinum Toxin Type A) Purified Neurotoxin inthe treatment of focal upper limb spasticity poststroke. Neurology 2001; 56(Suppl 3):A78.Childers MK, Brashear A, Jozefczyk PB, Reding MJ, Dru RM, Lee CH, Joshi TG, et al: Amulticenter, double-blind, placebo- controlled dose response trial of botulinum-toxin type ABotox®) in upper limb spasticity post-stroke. Neurology 1999;52(Suppl 2):A295.Gracies JM, Weisz DJ, Yang BY, et al: Evidence for increased antagonist strength andmovement speed following botulinum toxin injections in spasticity. Neurology 2001; 56(Suppl3):A3.

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Elementos de Direito da Saúde – 217

nuição do clônus558 . Nos pacientes com esclerose múltipla e traumatismoraquimedulares, ocorreram redução da dor, aumento da amplitude arti-cular e maior facilidade para higiene559 .

2.18.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• G81.1 – Hemiplegia espástica• G80.0 – Paralisia cerebral espástica• G25.0 – Esclerose múltipla• G82.1 – Paraplegia espástica• G82. – Tetraplegia espástica• I69.- – Seqüela de doenças cerebrovasculares• T90.- – Seqüela de traumatismo da cabeça

2.18.2 DIAGNÓSTICOO diagnóstico é clínico baseado em sinais presentes nos portadores

de lesão do SNC. O quadro é variável, dependendo da localização, gravi-dade e tempo de instalação da lesão. A espasticidade manifestase poraumento do tônus associado a outros sinais clínicos da disfunção domovimento nas síndromes do neurônio motor superior.

a) Sintomas positivosEspasticidade• Aumento do reflexo de estiramento

Simpson DM, Alexander DN, O’Brien CF, Tagliati M, Aswad AS, Leon JM, Gibson J, et al:Botulinum toxin type A in the treatment of upper extremity spasticity: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1996; 46:1306.Smith SJ, Ellis E, White S, Moore AP. A double-blind placebo-controlled study of botulinumtoxin in upper limb spasticity after stroke or head injury. Clin Rehabil 2000;14:5.

558 Brin M, Spasticity Study Group: Dosing, administration, and a treatment algorithm foruse of botulinum toxin A for adultonset spasticity. Muscle Nerve 20(Suppl 6):S208, 1997.Burbaud P, Wiart L, Dubos JL, Gaujar DE, Debelleix X, Joseph PA, et al. A randomized,double-blind, placebo controlled trial of botulinum toxin in the treatment of spastic foot inhemiparetic patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61:265.Kirazli Y, On AY, Kismali B, Aksit R. Comparison of phenol block and botulinus toxin type Ain the treatment of spastic foot after stroke. A randomized, double-blind trial. Am J Phys MedRehabil 1998;77:510.Richardson D, Sheean G, Werring D, Desai M, Edwards S, Greenwood R, Thompson A.Evaluating the role of botulinum toxin in the management of focal hypertonia in adults. JNeurol Neurosurg Psychiatry 2000;69:499.

559 International Association of the Study of Pain: Classification of Cronic Pain.1986;(suppl)3, 51.Snow BJ, Tsui JKC, Bhatt MH, Varelas M, Hashimoto SA, Clane DB (R.40). Treatment ofspasticity with botulinum toxin: A doubleblind study. Ann Neurol 1990; 28:512.

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218 – Elementos de Direito da Saúde

• Aumento dos reflexos tendinosos profundos• Clônus (descarga repetitiva do reflexo de estiramento)Liberação dos reflexos flexores• Sinal de Babinski• Sinergismos em massab) Sintomas negativos• Perda da destreza dos dedos• Fraqueza• Inadequação do recrutamento na geração de força• Lentidão dos movimentos• Perda do controle seletivos dos músculos e segmentos• Alterações da visco elasticidade do músculo espástico• Alteração na flexibilidade• Atrofia• Contratura• Fibrose

2.18.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO2.18.3.1 ClínicosSerão incluídos no protocolo de tratamento:• portadores de espasticidade decorrente de uma das doenças

listadas no item classificação CID 10;• portadores de hiperatividade muscular de agonistas ou antago-

nistas de forma focal (músculos localizados) ou regional (grupos mus-culares), que produza comprometimento da função (atividades de vidadiária) ou dor;

• pacientes que apresentarem falha dos métodos conservadores(exercícios, órtese de posicionamento e medicação antiespástica) namanutenção da amplitude de movimento com risco de deformidade;

• pacientes com sensibilidade tátil e dolorosa na região em queserá utilizada a medicação;

• pacientes que mostrarem efeitos adversos, falha ou contra indi-cação da medicação oral no controle da espasticidade;

• pacientes ou familiares capazes de assegurar que o seguimen-to do tratamento será mantido e que a monitorização dos efeitos ad-versos será adequadamente realizada tanto pela família como pelomédico prescritor, e que se submeterá aos procedimento de reabilita-ção complementares prescritos pelo médico (cinesioterapia, órtesesou outro)

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Elementos de Direito da Saúde – 219

2.18.3.2 Exames subsidiários - Fichas de Avaliação MédicaPara serem incluídos neste protocolo os pacientes devem ser ade-

quadamente avaliados por seus médicos, especialmente quanto aos se-guintes aspectos: tônus muscular e sua distribuição, freqüência de es-pasmos, reflexos tendinosos profundos, objetivo do uso da medicação eplano de aplicação. A reaplicação dependerá de justificativa clínica vincu-lada aos planos anteriores demonstrando benefícios do medicamento.

Os instrumentos a serem utilizados serão:

• para avaliação do tônus muscular: Escala Modificada de Ashworth560

• para avaliação da dor: Escala Visual de Analogia de Dor561

• para avaliação dos espasmos: Escore de freqüência de espasmos562

• para avaliação dos reflexos tendinosos: Escore de reflexos563

• descrição do padrão de espasticidade presente e a ser tratado564

2.18.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃOSerão excluídos todos os pacientes que apresentarem pelo menos

um dos itens abaixo:

• lesões medulares (pós-traumática, infecciosa etc) com nível com-pleto e espasticidade que necessite manejo abaixo do nível de lesão;

• hiperatividade muscular e severo déficit sensorial, sem que seespere recuperação (estado vegetativo - acamamento crônico);

• presença de fatores exacerbadores do tônus não controlados:infecção urinária, escara, órteses mal adaptadas ou outro tipo de infec-ção ou situação clínica que possa estar relacionada;

560 Bohannon, RW & Smith , MB. Interrater reliability of a modified Ashwort scale of musclespasticity. Physical Therapy. 1987;67:206-207.Gregson, JM; Leathley M; Moore P; Sharma AK; Smith TL; Watkins CL. Reliability of the toneassessment scale and the modified. Asworth scale as clinical tools for assessingpoststroke spasticity. Arch Phys Med Rehabil. 1999; 80: 1013-1016.Pisano, F; Miscio ,G; Del Conte, C; Pianca D; Candeloro E; Colombo R: Quantitative measuresof spasticity in post- stroke patients. Clinical Neurophysiology, 2000; 111: 1015-1022.

561 Katz RT: managment of spasticity .Am J Phys Med Rehabil 1998; 67:108.

562 Albright AL, Barron WB, Fasick MP, Polinko P, Janosky J. Continuous intrathecalbaclofen infusion for spasticity of cerebral origin. JAMA. 1993;270:2475-2477.

563 Meythaler JM, Guin-Renfroe S, Hadley MN: Continuosly infused intratecal baclofen forspastic/dystonic hemiplegia. Am J Phys Méd Rehabil 1999;78:247.

564 Mayer, NH, Esquenazi A, Childers MK. Comum patters of clinical motor dysfuncionMuscle & Nerve.1997; 21– 35.

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220 – Elementos de Direito da Saúde

• calcificação heterotópica (miosite ossificante) produzindo anquilosena articulação em que atuam os músculos que planejam ser injetados;

• impossibilidade de dar seguimento ao acompanhamento médico e demanutenção dos cuidados de reabilitação para atingir as metas propostas;

• perda definitiva de amplitude articular por contratura fixa;• hipersensibilidade a um dos componentes da neurotoxina;• doenças da junção neuromuscular;• desenvolvimento de anticorpo contra a toxina;• gestação ou amamentação.

2.18.5 TRATAMENTOO manejo da espasticidade deve fazer parte do planejamento para

o manejo da disfunção neuromotora. O médico deverá utilizar guia deeletromiografia ou estimulação elétrica para aplicação da medicação, prin-cipalmente em obesos e crianças e também na musculatura do antebra-ço. Nos grandes grupos musculares dos membros inferiores, poderá serutilizado guia de localização topográfica.

2.18.5.1 FármacoExistem duas apresentações comerciais de toxina botulínica, com

formas de armazenamento, diluição e dose distintas. O médico deveráconhecer suas similiariedades e diferenças, pois há controvérsias na lite-ratura sobre a equivalência das apresentações.

As unidades de uma toxina são exclusivas para aquele produto,não existem unidades-padrão internacionais, as unidades de uma prepa-ração não são intercambiáveis com as de outras que contenham toxinabotulínica. Serão utilizadas as nomenclaturas toxina botulínica A tipo1 –TBA1 (1U = DL50 0,04ng apresentação 100U/frasco); e toxinabotulínica A tipo 2 – TBA2 (1U = DL50 ; 0,025ng frasco/500U) cujascaracterísticas são apresentadas no quadro abaixo.

Características das apresentações comerciais da TBA:

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Elementos de Direito da Saúde – 221

2.18.5.2 Esquema de administraçãoA TBA é injetada localmente em músculos conforme planejado pelo

padrão motor descrito. O efeito dura entre 6 semanas e 6 meses, com,tempo médio entre 3 e 4 meses. Dose:

• Adultos: dose máxima por sessão de aplicação:• TBA 1: de 400 a 600 U• TBA 2: 1000 a1500 U• Crianças: dose máxima por sessão de aplicação:• TBA 1: 12 U/kg ou 400 U• TBA 2: 20 U/Kg ou 1000U• Dose máxima por músculo grande por injeção:• TBA1 3-6 U por kg• TBA2 9-18 U por kg• Dose máxima por músculo pequeno por injeção:• TBA1: 1-2 U por kg• TBA2: 3-6 U por kg

Recomendações para manutenção da resposta terapêutica:• evitar o desenvolvimento de anticorpos não fazendo aplicações

com intervalos de menos de 3 meses;• utilizar a menor dose eficaz na primeira aplicação, a partir da

avaliação clínica da intensidade da espasticidade, do peso do paciente,do tamanho do músculo e do números de músculos a serem injetados;

• prolongar o intervalo entre as reinjeções ao máximo possível,enquanto perdurar o ganho terapêutico; a reinjeção quando necessária,deverá, respeitar um intervalo mínimo de 3 meses;

• quando não houver resposta terapêutica e suspeita da formaçãode anticorpos realizar o teste “ensaio de anticorpo no músculo frontalis”565 .

Contra-indicações para bloqueio neurolítico com TBA:

• absolutas- alergia conhecida ao medicamento, infecção no localde aplicação, gravidez, lactação, doença neuromuscular associada (doen-ças do neurônio motor, miastenia gravis, doença de Eaton-Lambert), usode potencializadores como aminoglicosídeos.

565 Hanna PA, Jankovic J. Mouse bioassay versus western blot assay for botulinum toxinantibodies: correlation with clinical response. Neurology. 1998; 50:1624-29.

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222 – Elementos de Direito da Saúde

• relativas: coagulopatia associada, falta de colaboração do pacien-te para o procedimento global.

Complicações:

• relativas ao procedimento: dor, hematoma, infecção local.• relativas ao efeito da toxina: alergia (anafilaxia não descrita),

atrofia focal, alterações da sudorese, sensação de perda de força, forma-ção de anticorpos.

Técnica de aplicação:

• utilizar sempre solução salina sem conservantes e soro fisiológicoa 0,9% para a diluição;

• evitar o borbulhamento ou a agitação do conteúdo do frasco du-rante a diluição e recuperação do medicamento para a seringa de injeção;

• respeitar um tempo mínimo de 3 meses entre as aplicações paradiminuir o risco da formação de anticorpos.

Observações:

• as injeções repetidas são indicadas e modificadas de acordo como resultado terapêutico obtido;

• a aplicação pode ser feita sob eletroestimulação e/oueletromiografia de modo a confirmar a localização da agulha no músculoa ser injetado com precisão, especialmente nos de difícil acesso no ante-braço e em obesos;

• a técnica de aplicação em múltiplos pontos parece promover me-lhores resultados. Em músculos grandes ou distais, deve-se injetar empelo menos 2 pontos;

• pode-se injetar mais de um músculo no mesmo procedimento,desde que as doses de medicamento disponíveis sejam adequadas paracada músculo injetado;

• a critério médico, o procedimento deve ser realizado sob sedaçãoou anestesia geral, principalmente em crianças.

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Elementos de Direito da Saúde – 223

2.18.5.3 Tempo e critérios de interrupção do tratamentoTempo de tratamento indeterminado, dependendo dos resultados

esperados e obtidos. Deve ser suspenso na ausência de resposta.

2.18.5.4 Benefícios esperados• Diminuição da freqüência e severidade dos espasmos;• Prevenção de contraturas;• Diminuição da dor;• Melhora da cosmese;• Maior facilidade no uso de órtese;• Melhora da higiene;• Redução do uso de medicação antiespástica;• Melhora de atividade funcionais: marcha, movimentos voluntários,

transferências;• Redução do número de procedimentos de reabilitação;• Retardar ou evitar procedimento cirúrgico.

2.18.6 CENTRO DE REFERÊNCIARecomenda-se que a aplicação seja realizada por médico especializa-

do em neurologia ou fisiatria ou ortopedia, com experiência em aplicaçãode toxina botulínica, em Centros de Referência definidos pelo GestorEstadual.

Doses de referência por músculo:

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224 – Elementos de Direito da Saúde

2.18.7 MONITORIZAÇÃOA monitorização é feita através da Ficha de Avaliação Médica. Nes-

sa ficha, informações relevantes sobre diagnóstico, grupos muscularesenvolvidos, doses dos medicamentos utilizados, avaliação de tônus, es-pasmos, reflexos musculares, entre outras, são registradas com o objetivode permitir melhor planejamento e acompanhamento do tratamento decada paciente.

2.18.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dosmedicamentos preconizados neste protocolo, o que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.19 ESQUIZOFRENIA REFRATÁRIA

Portaria SAS/MS nº 846, de 31 de outubro de 2002.

Medicamento indicado: Risperidona, Clozapina, Quetiapina,Ziprasidona e Olanzapina.

Os transtornos esquizofrênicos são distúrbios mentais graves e per-sistentes, caracterizados por distorções do pensamento e da percepção,por inadequação e embotamento do afeto por ausência de prejuízo nosensório e na capacidade intelectual (embora ao longo do tempo possamaparecer déficits cognitivos). Seu curso é variável, com cerca de 30%dos casos apresentando recuperação completa ou quase completa, 30%com remissão incompleta e prejuízo parcial de funcionamento e 30 %com deterioração importante e persistente da capacidade de funciona-mento profissional, social e afetivo566 .

Embora não se identifique nenhum sintoma estritamentepatognomônico, para fins diagnósticos exige-se a presença de pelo me-nos um sintoma claro de um grupo de maior hierarquia, ou dois de um

566 CID-10: Classificação de transtornos mentais e de comportamento da CID-10: Critérios diag-nósticos para pesquisa; trad. Maria Lucia Domingues; Porto Alegre: Artes Médicas; 1998:82-3.American Psychiatric Association – Diretrizes do tratamento da esquizofrenia. formulação eimplementação de um plano terapêutico. Porto Alegre: Artes Médicas; 2000.Hirsch SR, Weinberger DR. Treatment-resistant schozophrenia. The clinical treatment ofschizophrenia with antipsychotic medication. Blackwell Science; p. 469-83.

Page 226: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 225

grupo de menor hierarquia, pelo menos durante o período de 1 mês,juntamente com a exclusão de diagnósticos de transtornos de humor etranstornos atribuíveis a doença cerebral orgânica, intoxicação, depen-dência ou abstinência relacionada a álcool ou drogas. São de importânciaespecial para o diagnóstico de esquizofrenia a ocorrência de uma pertur-bação das funções básicas que dão à pessoa normal um senso de indivi-dualidade, unicidade e de direção de si mesmo. O paciente tem a sensa-ção de que os pensamentos, sentimentos e atos mais íntimos são senti-dos ou partilhados por outros.

Podem se desenvolver delírios explicativos, de que forças exter-nas influenciam pensamentos e ações do indivíduo, de formas muitasvezes bizarras. Aspectos periféricos e irrelevantes de conceitos são uti-lizados conjugados com aspectos centrais. O resultado é um pensa-mento vago, elíptico e obscuro, com uma crença de que situações quo-tidianas possuem um significado especial, usualmente sinistro, destina-do unicamente ao indivíduo. Pode haver sensação de interrupção docurso do pensamento e sensação de que as idéias são retiradas por umagente exterior. O humor é caracteristicamente superficial ou incon-gruente, acompanhado, com freqüência, de inércia, negativismo ouestupor567 .

A esquizofrenia afeta aproximadamente 1% da população e é res-ponsável por 25% das internações psiquiátricas. Mais de 100 ensaiosclínicos randomizados e duplo-cegos e metanálises demonstram clara-mente a eficácia dos medicamentos antipsicóticos “tradicionais” comoalternativas de primeira linha para o tratamento dos sintomas positivosda esquizofrenia568 . Metanálises recentes concluem por “ausência de evi-dência clara de que os antipsicóticos de nova geração sejam mais efetivosou melhor tolerados do que os antipsicóticos tradicionais”569 ou “os da-dos de eficácia dos antipsicóticos de nova geração no tratamento dos

567 CID-10: Classificação de transtornos mentais e de comportamento da CID-10: Critérios diag-nósticos para pesquisa; trad. Maria Lucia Domingues; Porto Alegre: Artes Médicas; 1998:82-3.

568 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,Greenwood, Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.

569 Drug treatment for schizophrenia. Effective Health Care-NHS Center for reviews anddissemination 1999;5:1-12.Geddes J, Fremantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment ofschizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000;321:1371-76.

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226 – Elementos de Direito da Saúde

pacientes com esquizofrenia refratária são inconclusivos”570 . Cerca de60% a 80% dos pacientes com esquizofrenia irão melhorar comantipsicóticos convencionais571 . Apesar disso, um percentual expressivodestes pacientes, 20% a 40%, não respondem mesmo a doses elevadasdestes antipsicóticos, mesmo quando combinados a outras formas detratamento psicológico e social572 . Este grupo de pacientes denominados“resistentes” à terapia neuroléptica apresenta alta taxa demorbimortalidade, além de elevado custo social e familiar573 . A introdu-ção da clozapina representou um avanço terapêutico por apresentar efi-cácia maior sobre os sintomas positivos da doença574 . Entretanto, o riscode agranulocitose associado à clozapina, apesar de baixo, permanece,por ser eventualmente fatal, como uma das maiores dificuldades no tra-tamento a longo prazo com este medicamento575 .

570 Chakos M, Lieberman, J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review and meta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001;158:518-26.

571 Lehman AF, Steinwachs DM. At issue: translating research in to practice: Theschizophrenia patient outcomes research team (PORT) treatment recommendations.Schizophrenia Bulletin 1998;24:1-10.Hertz MI, Liberman RP, Lieberman JA, et al Practice Guideline for the Treatment of PatientsWith Schizophrenia. Am J Psychiatry 1997; 154 Suppl 4: 1-63.

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573 Daniel DG, Whitcomb SR. Treatment of the refractory schizophrenic patient. J. Clin.Psychiatry 1998;59:13-19.Peuskens J. The evolving definition of treatment resistance. J. Clin. Psychiatry 1999;60:4-8.

574 Meltzer HY, Lee M, Cola P. The evolution of treatment resistence Biologic implications. JClin Psychopharmacol 1998;18 Suppl 1:5s-11s.Peuskens J. The evolving definition of treament resistance. J Clin Psychiatry, 1999;60 Suppl12:4-8.Conley RR, Buchanan RW. Evolution of treatment-resistant SchizophreniaBulletin.1997,23(4):663-74.

575 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,Greenwood, Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.

Page 228: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 227

2.19.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10F20.0 Esquizofrenia paranóideF20.1 Esquizofrenia hebefrênicaF20.2 Esquizofrenia catatônicaF20.3 Esquizofrenia indiferenciada

2.19.2 DIAGNÓSTICO2.19.2.1 Diagnóstico ClínicoO diagnóstico clínico deve ser baseado nos Critérios Diagnósticos

do CID-10 de Esquizofrenia1 (Itens G1 e G2 abaixo):G1: Pelo menos uma das síndromes, sintomas e sinais listados em

(1) abaixo ou pelo menos dois dos sinais e sintomas listados em (2)devem estar presentes pela maior parte do tempo durante um episódiode doença psicótica que dure pelo menos um mês:

(1) Pelo menos um dos seguintes deve estar presente:a) eco, inserção, roubo ou irradiação do pensamento;b) delírios de controle, influência ou passividade, claramente refe-

rindo-se ao corpo ou aos movimentos dos membros ou a pensamentos,ações ou sensações específicos; percepção delirante;

c) vozes alucinatórias comentando o comportamento do pacienteou discutindo entre elas sobre o paciente ou outros tipos de vozesalucinatórias vindo de alguma parte do corpo;

d) delírios persistentes de outros tipos que sejam culturalmenteinapropriados e completamente impossíveis (p. ex. ser capaz de contro-lar o tempo ou estar em comunicação com alienígenas).

(2) Ou pelo menos dois dos seguintes:a) alucinações persistentes, de qualquer modalidade, quando ocor-

rerem todos os dias, por pelo menos um mês, quando acompanhadaspor delírios (os quais podem ser superficiais ou parciais), sem conteúdoafetivo claro ou quando acompanhadas por idéias superestimadas per-sistentes;

b) neologismos, interceptações ou interpolações no curso do pen-samento, resultando em discurso incoerente ou irrelevante;

c) comportamento catatônico, tal como excitação, postura inade-quada, flexibilidade cérea, negativismo, mutismo e estupor;

d) sintomas “negativos”, tais como: apatia marcante, pobreza dediscurso, embotamento ou incongruência de respostas emocionais (deveficar claro que estes sintomas não são decorrentes de depressão ou me-dicamento neuroléptico).

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228 – Elementos de Direito da Saúde

G2: Cláusulas de exclusão mais comumente usadas:(1) Se o paciente também satisfaz os critérios para episódio manía-

co (F30.-) ou episódio depressivo (F32.-), os critérios listados em G1 (1)e G2 (2) devem ter sido satisfeitos antes que a perturbação do humor sedesenvolvesse;

(2) O transtorno não é atribuível a doença cerebral orgânica (nosentido de F00-F09) ou a intoxicação (F1x.0), dependência (F1x.2) ouabstinência (F1x.3 e F1x.4) relacionada a álcool ou drogas.

Na avaliação da presença dessas experiências subjetivas e com-portamentos anormais, deve-se tomar especial cuidado para evitar ava-liação falso-positiva, especialmente quando estão envolvidos modos deexpressão e comportamento cultural ou subculturalmente influenciadosou um nível de inteligência abaixo do normal.

2.19.2.2 Diagnóstico LaboratorialO diagnóstico é basicamente clínico. Exames laboratoriais podem

ser úteis para diagnóstico diferencial dos transtornos listados em G22.

2.19.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO NO PROTOCOLO DEESQUIZOFRENIA REFRATÁRIA

As seguintes situações são requeridas, cumulativamente, como cri-térios de inclusão576 :

a) ter diagnóstico de esquizofrenia pelos critérios do CID-10;b) ter apresentado falha terapêutica, caracterizada por diminuição

inferior a 30% dos escores prévios da escala BPRS-A25-27, à maior dose

576 American Psychiatric Association – Diretrizes do tratamento da esquizofrenia. formulação eimplementação de um plano terapêutico. Porto Alegre: Artes Médicas; 2000.Daniel DG, Whitcomb SR. Treatment of the refractory schizophrenic patient. J. Clin.Psychiatry 1998;59:13-19.Peuskens J. The evolving definition of treatment resistance. J. Clin. Psychiatry 1999;60:4-8.Lieberman JA, Jody D, Geisler , Alfir J, Loebel A, Szymanski S, et al.: Time course andbiologic correlates of treatment response in first-episode schizophrenia. Arch Gen Psychiatry1993 ; 50:369-376.Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H and the Clozaril Collaborative Study GroupClozapine for the treatment-resistant schizophrenica double-blind comparison withchlorpromazine. Arch Gen Psychiatry 1988; 45:789-796.Hellewell JSE. Treatment-resistant schizophrenia: reviewing the options and identifying theway forward. J Clin Psychiatry 1999;60:14-19.Simpson GM, Josiassem RC, Stanella JK, et al. Double-blind study of clozapine doseresponse in chronic schizophrenia. Am J. Psychiatry 1999; 1744-1750.Meltzer HY. Treatment-resistant Schizophrenia – The Role of Clozapine.Current MedicalResearch and Opinion 1997;14:1-20.

Page 230: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 229

tolerável pelo paciente de pelo menos duas diferentes classes químicasde antipsicóticos, quais sejam577 :

I. Clorpromazina 300 a 1000 mg/dia ou tioridazina 400 a 800 mg/dia por 3 meses consecutivos;

II. Haloperidol: 6 a 15 mg/dia por 3 meses consecutivos;Observações:a) na impossibilidade de adequada adesão do paciente ao uso oral

dos medicamentos, a administração intramuscular de formulações dedecanoato de haloperidol “depot” em doses de 50 a 150 mg por mês, érecomendada para evidenciar falha terapêutica578 ;

b) na dúvida quanto à equivalência de dose de neurolépticos, reco-menda-se o uso do quadro de equivalência da Associação PsiquiátricaAmericana579 ;

c) constar ausência de melhora dos sintomas apesar da diminuiçãonos fatores psicossociais estressores;

d) paciente e familiar ou responsável interessado, participativo,disponível, com adequado funcionamento global e com adesão ao servi-ço de atendimento psiquiátrico ambulatorial ou de internação. No casode paciente cronicamente asilado, é requerida a presença de um fun-cionário da instituição disponível e capaz de manejar estressores do am-biente de forma continuada;

e) haver adequada documentação e descrição detalhada de toda adoença do paciente;

f) ter condições de boa adesão e acompanhamento continuado.

577 American Psychiatric Association – Diretrizes do tratamento da esquizofrenia. formulação eimplementação de um plano terapêutico. Porto Alegre: Artes Médicas; 2000.Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc., Greenwood,Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.Wilson WH. Time Required for Initial Improvement During Clozapine Treatment of RefractorySchizophrenia. Am J Psychiatry 1996;153(7): 951-52.Comley RR, Carpenter WT, Tamminga CA. Time to Clozapine Response in a StandardizedTrial. Am J Psychiatry 1997,154(9):1243-47.

578 Chakos M, Lieberman, J, Hoffman E, Bradford D, Sheitman B. Effectiveness of second-generation antipsychotics in patients with treatment-resistant schizophrenia: a review andmeta-analysis of randomized trials. Am J Psychiatry 2001;158:518-26.

579 American Psychiatric Association – Diretrizes do tratamento da esquizofrenia. formula-ção e implementação de um plano terapêutico. Porto Alegre: Artes Médicas; 2000.

Page 231: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

230 – Elementos de Direito da Saúde

2.19.3.1 Critérios Especiais de InclusãoPoderão ser incluídos neste protocolo pacientes com problemas gra-

ves que caracterizem intolerabilidade aos antipsicóticos típicos, como:a) discinesia tardia;b) distonias graves;c) acatisia com risco de suicídio;d) síndrome neuroléptica maligna;e) diagnóstico de prolactinomas;f) câncer de mama prolactino-dependente.

2.19.4 COMITÊS TÉCNICOSPacientes candidatos à inclusão neste Protocolo deverão ser avalia-

dos por um Comitê Técnico composto de pelo menos 2 especialistas de-signados pelo Gestor Estadual. Os especialistas designados deverãoser cadastrados junto ao sistema de farmacovigilância de risperidona,clozapina, quetiapina, ziprasidona e olanzapina e deverão providenciar opreenchimento da escala BPRS-Ancorada (BPRS-A) de cada paciente.

2.19.5 RESPOSTA CLÍNICAA melhora clínica é definida como uma diminuição de pelo menos

30% nos escores da escala BPRS-A25-27. A aplicação das escalas deveráser realizada em centros designados pelo Gestor Estadual.

2.19.6 TRATAMENTOCaracterizada refratariedade ou intolerância a clorpromazina ou

tioridazina e/ou a haloperidol e preenchidos os demais requisitos cons-tantes do item “critérios de inclusão no protocolo de esquizofreniarefratária”, o paciente deverá ser tratado com risperidona. Na falha oucontra-indicação ao uso de risperidona, recomenda-se utilizar clozapina.Na falha ou impossibilidade de uso da clozapina, recomenda-se quetiapinaou ziprasidona ou olanzapina.

2.19.6.1 Tratamento com Risperidona2.19.6.1.1 Critérios de inclusãoSerão incluídos neste tratamento todos os pacientes que apresen-

tarem refratariedade ou intolerância à clorpromazina ou à tioridazina e/ou ao haloperidol e preenchidos os demais requisitos constantes do item“critérios de inclusão no protocolo de esquizofrenia refratária”.

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Elementos de Direito da Saúde – 231

2.19.6.1.2 Critérios de exclusãoNão deverá ser incluído neste tratamento com risperidona qual-

quer paciente que apresentar pelo menos uma das contra-indicaçõesformais ao uso da risperidona listadas abaixo:

• hipersensibilidade a risperidona;• psicose alcoólica ou tóxica;• dependência ou abuso atual de drogas psicoativas;• impossibilidade de adesão e acompanhamento continuado.

2.19.6.1.3 Situações especiaisSão contra-indicações relativas a risperidona (a inclusão do pacien-

te no tratamento fica a critério do médico assistente):• síndrome neuroléptica maligna;• discinesia tardia;• prolongamento do intervalo QT do eletrocardiograma;• doença cardiovascular ou cerebrovascular que predisponha à

hipotensão tostática;• hipotermia ou hipertermia;• diagnóstico prévio de câncer de mama ou tumor dependente de

prolactina;• insuficiência renal;• insuficiência hepática;• doença de Parkinson;• história de convulsão ou epilepsia;• história de tumor cerebral;• gravidez ou situação potencial de gravidez e/ou lactação;• idade inferior a 18 anos;• hiperprolactinemia.

2.19.6.1.4 PosologiaIniciar com 1 mg duas vezes ao dia para evitar efeito de primeira

dose (bloqueio alfa-adrenérgico). A dose pode ser aumentada em 1 mgduas vezes ao dia até que uma dose-alvo de 6 mg por dia (3 mg duasvezes ao dia) seja alcançada no terceiro dia. As doses recomendadas sãode 3 a 6 mg/dia. A dose máxima permitida é de 6 mg/dia580 . Doses acima

580 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc., Greenwood,Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.

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232 – Elementos de Direito da Saúde

de 6 mg/dia em geral não são recomendadas pelo laboratório fabricante,pois estão mais associadas a efeitos adversos extrapiramidais e sedativos.

Se descontinuada, a risperidona deve ser reiniciada conforme pri-meira dose (acima). Em pacientes com insuficiência renal, hepática oudebilitados, a dose máxima recomendada é de 3 mg/dia. A administra-ção simultânea com alimentos não interfere na biodisponibilidade domedicamento.

2.19.6.1.5 Controle clínicoO acompanhamento clínico e psiquiátrico deve envolver o preen-

chimento da escala BPRS-A a cada 3 meses. Sedação é o efeito adversomais prevalente com risperidona. Outros efeitos adversos incluem cefaléia,boca seca, constipação, visão borrada e retenção urinária. O tratamentodeve ser mantido por pelo menos 3 meses consecutivos. Obtida a melho-ra clínica, deverá ser instituída a menor dose eficaz no tratamento demanutenção. Pacientes sem melhora clínica (redução de pelo menos 30%nas escalas BPRS-A) ou que apresentarem contra-indicação ou efeitoadverso intolerável ao medicamento deverão ser tratados com clozapina.

2.19.6.1.6 Interrupção do tratamentoTerá indicação de interrupção de tratamento o paciente que, após 3

meses de uso de até 6 mg/dia:

• não apresentar melhora clínica;• não aderir ao tratamento e avaliações (preenchimento da escala

BPRS-A);• apresentar efeitos adversos como: hipersensibilidade, hipotensão

postural grave ou doença sistêmica.

2.19.6.2 Tratamento com Clozapina2.19.6.2.1 Critérios de inclusão

Serão incluídos neste tratamento todos os pacientes que preencheremos requisitos do item “critérios de inclusão no protocolo de esquizofreniarefratária” e não responderem ou presentarem contra-indicação ou into-lerância à risperidona.

2.19.6.2.2 Critérios de exclusãoNão deverá ser incluído neste tratamento qualquer paciente que

apresentar pelo menos um dos itens abaixo:

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Elementos de Direito da Saúde – 233

• doença grave hepática, renal ou cardíaca;• psicose alcoólica ou tóxica atual;• dependência ou abuso atual de drogas psicoativas;• impossibilidade de adesão e acompanhamento continuado;• uso atual de drogas mielossupressoras;• história prévia de agranulocitose.

2.19.6.2.3 Situações especiais de risco• Epilepsia: precedendo o diagnóstico de esquizofrenia: para pa-

cientes com convulsões e/ ou retardo mental deve ser incluído, obriga-toriamente, um parecer de um neurologista. Parecer favorável permitea entrada ou a manutenção do paciente no protocolo;

• Citopenia: caracterizada por leucopenia (leucócitos totais abaixode 3.000 ou neutrófilos abaixo de 1.500/mm3) ou por plaquetopenia(contagem de plaquetas inferior a 100.000 por mm3). Para os pacientesque apresentarem citopenia, tanto a inclusão no protocolo quanto a con-tinuidade do tratamento deverão ser avaliadas por hematologista. Pare-cer favorável do hematologista permite a entrada ou manutenção dopaciente no protocolo;

• Eletroconvulsoterapia: em casos de uso simultâneo de ECT, orisco aumentado de convulsões e de efeitos adversos cardiovascularesjustifica a necessidade de pareceres favoráveis do neurologista e docardiologista;

• Risco grave de suicídio: dispensar o medicamento somentepara familiar, com registro claro de alerta para a dose letal (2,5 g);

• Lactação: durante a lactação ou em situações em que a gravideznão pode ser adequadamente prevenida, o tratamento deve ser evitado581 .

2.19.6.2.4 PosologiaO tratamento deverá ser iniciado com 12,5 mg à noite. Pode-se

aumentar a dose em 25 mg a cada 1 a 2 dias até atingir 300-400 mg/dia.

581 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc., Greenwood,Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.Devinsky O, Pacia SV. Seizures During Clozapine Therapy. J Clin Psychiatry 1994; 55 SupplB:153-56.Naber D. Optimizing Clozapine Treatment. J Clin Psychiatry 1999;60 Suppl 12:35-38.Meltzer HY. Suicide and Schizophrenia: Clozapine and the InterSePT Study. J ClinPsychiatry 1999;60 Suppl 12:47-50.

Page 235: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

234 – Elementos de Direito da Saúde

Após 30 dias sem melhora, aumentar 50mg a cada 3-4 dias até atingir800 mg/dia. Doses elevadas poderão ser divididas para aumentar a tole-rância do paciente. Recomenda-se administrar doses maiores à noite582 .

2.19.6.2.5 Controle hematológicoRequerido sempre que o paciente iniciar tratamento. Solicitar

hemograma e contagem de plaquetas 1 vez por semana nas primeiras18 semanas e, após, 1 vez por mês. Em casos de pacientes já em contro-le mensal e que interromperam o tratamento por 3 a 7 dias, recomenda-se reiniciar o controle semanal por 6 semanas e, após, voltar ao controlemensal. Se a interrupção foi superior a 4 semanas, reiniciar todo o con-trole sugerido na tabela abaixo.

2.19.6.2.6 Resposta clínicaA melhora clínica é definida como uma diminuição de pelo menos

30% nos escores da escala BPRS-A25-27. Obtida a melhora clínica, deveráser instituída uma redução cuidadosa da dosagem na manutenção e acom-panhamento clínico e psiquiátrico com escores trimestrais (escala BPRS-A).

2.19.6.2.7 Interrupção do tratamentoTerá indicação de interrupção de tratamento o paciente que, após 3

meses de uso de 300-800mg/ dia:

• não apresentar melhora clínica;• não aderir ao tratamento e avaliações (escalas);• apresentar efeitos adversos como: convulsões, citopenia

(leucócitos totais <3.000 e/ou neutrófilos < 1.500 e/ou plaquetas <100.000/mm3) e/ou parecer do neurologista ou hematologista indican-do suspensão do tratamento;

582 American Psychiatric Association – Diretrizes do tratamento da esquizofrenia. formulação eimplementação de um plano terapêutico. Porto Alegre: Artes Médicas; 2000.Hirsch SR, Weinberger DR. Treatment-resistant schozophrenia. The clinical treatment ofschizophrenia with antipsychotic medication. Blackwell Science; p.469-83.Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc., Greenwood,Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.

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Elementos de Direito da Saúde – 235

Todo paciente que por qualquer das razões acima tiver seu trata-mento com clozapina interrompido, poderá ser incluído no protocolo detratamento com quetiapina ou ziprasidona ou olanzapina.

2.19.6.3 Tratamento com Quetiapina2.19.6.3.1 Critérios de inclusãoOs critérios de inclusão são os mesmos citados para a clozapina.

Na impossibilidade de administração de clozapina, seja por efeito adver-so do tipo granulocitopenia ou convulsão, seja por falta de resposta clíni-ca, recomenda-se o uso de quetiapina.

2.19.6.3.2 Critérios de exclusãoNão deverá ser incluído neste tratamento qualquer paciente que

apresentar pelo menos uma das contra-indicações formais ao uso daquetiapina listadas abaixo583 :

• hipersensibilidade documentada a quetiapina;• dependência ou abuso atual de drogas psicoativas;• impossibilidade de adesão e acompanhamento continuado.

2.19.6.3.3 Situações especiaisO risco-benefício deve ser avaliado nas seguintes situações:

• doença de Alzheimer;• câncer de mama ou história de;• doenças cardiovasculares;• doenças cerebrovasculares;• condições que predisponham a hipotensão (desidratação e

hipovolemia);• uso de drogas de abuso e dependência ou história de;• insuficiência hepática ou renal;• hipotireiodismo;• história de convulsões;• catarata;• doença de Parkinson com falência autonômica periférica.

583 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc., Greenwood,Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.

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236 – Elementos de Direito da Saúde

A segurança e a eficácia de quetiapina em pacientes pediátricosnão foram estabelecidas. Mulheres em idade fértil devem seresclarecidas quanto à necessidade de uso regular de métodoscontraceptivos e, em caso de dúvida, sugere-se teste de gravidez an-tes do início do tratamento.

2.19.6.3.4 PosologiaO tratamento deverá ser iniciado com 25 mg, 2 vezes ao dia, por

via oral, com aumentos de 25 a 50 mg por dose por dia, com o objetivode alcançar 300 a 600 mg/dia. A dose total poderá ser dividida em 2 ou3 vezes ao dia. A dose deve ser alcançada entre o quarto e o sétimo diade tratamento. O ajuste pode ser feito com incrementos (ou diminuição)de 25 a 50 mg, 2 vezes ao dia ou num intervalo de 2 dias. A dose máximasitua-se entre 750 a 800 mg/dia584 .

2.19.6.3.5 Controle clínicoRecomendados controles de hipotensão ortostática e de sedação,

as quais justificam utilização de doses maiores à noite.

2.19.6.3.6 Resposta clínicaA melhora clínica é definida como uma diminuição de pelo menos

30% nos escores da escala BPRS-A. Obtida a melhora clínica, deverá serinstituída uma redução cuidadosa da dosagem na manutenção e acompa-nhamento clínico e psiquiátrico com escores trimestrais (escala BPRS-A).

2.19.6.3.7 Interrupção do tratamentoTerá indicação de interrupção de tratamento o paciente que, após 3

meses de uso de 750 a 800 mg/dia:

• não apresentar melhora clínica;• não aderir ao tratamento e avaliações (preenchimento da escala

BPRS-A);• apresentar efeitos adversos intoleráveis ou de hipersensibilidade.

584 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc., Greenwood,Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.Srisurapnont M, Disayavanish C, Taimkaew K. Quetiapine for schizophrenia. CochraneDatabase Systematic Review 2000;3:CD000967.

Page 238: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 237

2.19.6.4 Tratamento com Ziprasidona2.19.6.4.1 Critérios de inclusãoOs critérios de inclusão são os mesmos citados para a clozapina.

Na impossibilidade de administração de clozapina, seja por efeito adver-so do tipo granulocitopenia ou convulsão, seja por falta de resposta clíni-ca, recomenda-se o uso de quetiapina, ziprasidona ou olanzapina585 .

2.19.6.4.2 Critérios de exclusãoNão deverá ser incluído neste tratamento qualquer paciente que

apresentar pelo menos uma das contra-indicações formais ao uso daziprasidona listadas abaixo586 :

• hipersensibilidade documentada a ziprasidona ou qualquer doscomponentes do produto; • dependência ou abuso atual de drogaspsicoativas;

• impossibilidade de adesão e acompanhamento continuado;• intervalo QT prolongado;• uso de drogas que aumentem o QT: quinidina, procainamida,

sotalol, dofetilide, quinolonas (moxifloxacina, gatifloxacina eesparfloxacina), pimozida, tioridazina e cisaprida;

• arritmias cardíacas ventriculares;• infarto agudo do miocárdio;• insuficiência cardíaca descompensada;• uso de outras drogas que interfiram no metabolismo da

ziprasidona;• desequilíbrio hidroeletrolítico: dosagens sérica de potássio e

magnésio alteradas.

585 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc., Greenwood,Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.Bagnall A-M, Lewis RA, Leitner ML. Ziprasidone for schizophrenia and severe mental illness(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software.

586 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,Greenwood, Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.Bagnall A-M, Lewis RA, Leitner ML. Ziprasidone for schizophrenia and severe mental illness(Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 3, 2002. Oxford: Update Software.

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238 – Elementos de Direito da Saúde

2.19.6.4.3 Situações especiaisO risco-benefício deve ser avaliado nas seguintes situações:

• história de cardiopatia, especialmente arritmias;• hipertensão arterial sistêmica: ziprasidona pode aumentar o efei-

to de anti-hipertensivos;• doença de Parkinson: apesar de apresentar baixa incidência de

efeitos extrapiramidais, a ziprasidona pode antagonisar os efeitos delevodopa e de agonistas dopaminérgicos;

• condições que podem indicar a presença de torsade de pointscomo: tonturas, palpitações e síncope;

• história de uso de drogas de abuso e dependência química;• hipotensão postural;• uso concomitante de drogas que potencialmente possam produ-

zir desequilíbrio hidro-eletrolítico.• pacientes com risco de convulsões: história passada de epilepsia,

trauma craniano, lesões cerebrais, alcoolismo ou uso concomitante dedrogas que reduzam o limiar convulsivante.

A segurança e a eficácia de ziprasidona em pacientes com menosde 18 anos ainda não foram estabelecidas. Mulheres em idade fértil de-vem ser esclarecidas quanto à necessidade de uso regular de métodoscontraceptivos e, em caso de dúvida, sugere-se teste de gravidez antesdo início do tratamento. Também não se recomenda o uso durante alactação.

2.19.6.4.4 PosologiaO tratamento deverá ser iniciado com 20 mg, 2 vezes ao dia, por

via oral e administrado com os alimentos. A tomada com suco de uvapode aumentar a concentração plasmática de ziprasidona. Aumentos dedose deverão ser com intervalos superiores a 2 dias até a dose máximade 160 mg/dia (80mg 2x/dia). A dose de manutenção ideal é de 40 mgadministrados 2 vezes ao dia.

2.19.6.4.5 Controle clínicoO uso oral provoca náuseas e vômitos e a administração

intramuscular causa dor no local da injeção. Hipotensão ortostática esedação justificam a utilização de doses maiores à noite. Usuários devasodilatadores devem fazer controle mais rigoroso da pressão arterial.Uso concomitante com carbamazepina pode reduzir em até 35% a

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Elementos de Direito da Saúde – 239

biodisponibilidade da ziprasidona. O cetoconazol faz exatamente o con-trário: aumenta sua biodisponibilidade sem, entretanto, produzir riscosaos pacientes. Nenhuma interação com lítio foi observada.

2.19.6.4.6 Resposta ClínicaA melhora clínica é definida como uma diminuição de pelo menos

30% nos escores da escala BPRS-A. Obtida a melhora clínica, deverá serinstituída uma redução cuidadosa da dosagem na manutenção e acompa-nhamento clínico e psiquiátrico com escores trimestrais (escala BPRS-A).

2.19.6.4.7 Interrupção do tratamentoTerá indicação de interrupção de tratamento o paciente que, após 3

meses de uso de dose máxima (160 mg/dia):• não apresentar melhora clínica;• não aderir ao tratamento e avaliações (preenchimento da escala

BPRS-A);• apresentar efeitos adversos intoleráveis ou de hipersensibilidade.

2.19.6.5 Tratamento com Olanzapina2.19.6.5.1 Critérios de inclusãoOs critérios de inclusão são os mesmos citados para clozapina. Na

impossibilidade de administração da clozapina, seja por efeito adverso,do tipo granulocitopenia ou convulsão, seja por falta de resposta clínica,recomenda-se o uso de quetiapina, ziprasidona ou olanzapina587 .Olanzapina na dose oral de 5 a 15 mg/dia apresenta eficácia similar a dosdemais antipsicóticos citados. A eficácia de doses acima de 20 mg/dianão foi adequadamente estudada. Seu alto custo e seu perfil de efeitosadversos limitam sua utilização clínica588 .

587 Tran PV, Hamilton SH, Kuntz AJ, Potvin JH, Andersen SW, Beasley CJr,et al: Double-blindcomparison of olanzapine versus risperidone in the treatment of schizophrenia and otherpsychotic disorders. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:407-418.Cummins C, Stevens A. The use of olanzapine as a first and second treatement inschizophrenia. Department of Public and Epidemiology, West Midlands DEC,1998,84.Frota LH, Brasil MAA, Bueno JR, Alves JMF, Silva Filho JF. Olanzapina Comentários e Su-gestões ao Protocolo Preliminar do Ministério da Saúde. Jornal Brasileiro de Psiquiatria2001; 50(1-2):23-34.Frota LH, Brasil MAA, Alves JMF, Silva Filho JF.- Um Protocolo Nacional Para A Clozapina.Comentários e Sugestões ao Anexo I da Portaria 286 do Ministério da Saúde. Jornal Brasilei-ro de Psiquiatria 2001; 50(3-4):99-119.

588 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,Greenwood, Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.

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240 – Elementos de Direito da Saúde

2.19.6.5.2 Critérios de exclusãoNão deverá ser incluído neste tratamento qualquer paciente que

apresentar pelo menos uma das contra-indicações formais ao uso daolanzapina listadas abaixo589 :

• hipersensibilidade a olanzapina;• psicose alcoólica ou tóxica;• dependência ou abuso atual de drogas psicoativas;• impossibilidade de adesão e acompanhamento continuado.

2.19.6..5.3 Situações especiaisSão contra-indicações relativas a olanzapina (a inclusão do pacien-

te no tratamento fica a critério do médico assistente)590 :

• tumor cerebral ou história de;• epilepsia ou condições que diminuam o limiar convulsivante;• câncer de mama ou história de;• glaucoma;• íleo paralítico ou história de;• hiperplasia prostática significativa;• doença cardíaca ou cerebrovascular ou condições que predispo-

nham à hipotensão;• risco de pneumonia de aspiração;• risco de suicídio;• história de síndrome neuroléptica maligna;• gravidez ou situação potencial de gravidez e ou lactação;

USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.Drug treatment for schizophrenia. Effective Health Care-NHS Center for reviews anddissemination 1999;5:1-12.Geddes J, Fremantle N, Harrison P, Bebbington P. Atypical antipsychotics in the treatment ofschizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis. BMJ 2000;321:1371-76

589 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,Greenwood, Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.

590 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,Greenwood, Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.

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Elementos de Direito da Saúde – 241

• idade inferior a 18 anos;• diabete melito de difícil controle, hipertrigliceridemia, obesidade

e/ou ganho de peso exagerado com o tratamento.

O CADRM (Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program)recebeu 153 notificações de reações adversas associadas a olanzapina,sendo 22 mortes. A morte seria resultado de suicídio ou superdosagem(8 casos), síndrome neuroléptica maligna (2 casos), arritmia (3 casos),infarto do miocárdio (1 caso), falência cardíaca e pneumonia (1 caso),pneumonia (1 caso), trombose mesentérica (1 caso), causa desconheci-da (2 casos)591 . O uso da olanzapina pode estar relacionado com tentati-vas de suicídio em doses supraclínicas. Olanzapina deve ser empregadacom cautela em pacientes com história prévia de depressão pós-esquizofrênica, depressão psicótica ou história familiar de suicídio.

2.19.6.5.4 PosologiaO tratamento deverá ser iniciado com 5 mg à noite. Pode-se au-

mentar a dose em 5 mg após pelo menos 7 dias até uma dose de 15 mg/dia. Não há evidências de que doses acima de 15 mg/dia sejam maiseficazes592 . Não é necessário ajuste de dose na insuficiência renal ouhepática. Pacientes debilitados deverão receber no máximo 5 mg/dia593 .

2.19.6.5.5 Controle clínicoRecomendado controle de hipotensão ortostática e de parefeitos

extrapiramidais.

2.19.6.5.6 Resposta clínicaA melhora clínica é definida como uma diminuição de pelo menos

30% nos escores da escala BPRS-A. Obtida a melhora clínica, deverá ser

591 Nappo,SA, Carlini EA. Olanzapina na berlinda. Boletim PSIFAVI 2001;11:2.

592 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,Greenwood, Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.

593 Hutchison TA & Shaban DR,(Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,Greenwood, Village Colorado (105); 2000.Drug Facts and Comparisons 2001. 55ed. St. Louis. Facts and Comparisons; 2000.USP DI 2001 – Information for health care professional. 21 ed. Englewood. M Inc.MICROMEDEX (1); 2001.

Page 243: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

242 – Elementos de Direito da Saúde

instituída uma redução cuidadosa da dosagem na manutenção e acompa-nhamento clínico e psiquiátrico com escores trimestrais (escala BPRS-A).

2.19.6.5.7 Interrupção do tratamentoTerá indicação de interrupção de tratamento o paciente que, após 3

meses de uso de até 20 mg/dia:

• não apresentar melhora clínica;• não aderir ao tratamento e avaliações (preenchimento da escala

BPRS-A);• apresentar efeitos adversos como: hipersensibilidade, hipotensão

postural grave, desenvolvimento de doença sistêmica grave e acentuadoganho de peso com descompensação de diabete melito.

2.19.7 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a orientação adequada do paciente e de seu respon-

sável legal sobre os benefícios e potenciais riscos e efeitos adversos rela-cionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo. Esteprocedimento deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termode Consentimento informado ressaltando, entre os medicamentos, aqueleem uso pelo paciente.

Agradecimento especial ao professor Dr. Leopoldo Frota e seu gru-po da UFRJ pelas valiosas contribuições ao texto final deste capítulo.

2.20 FENILCETONÚRIA

Portaria SAS/MS nº 847, de 31 de outubro 2002.

Medicamento indicado: Fórmula de aminoácidos isenta defenilalanina.

Fenilcetonúria (FNC) é um erro inato do metabolismo, de herançaautossômica recessiva, cujo defeito metabólico (geralmente na fenilalaninahidroxilase) leva a acúmulo de fenilalanina (FAL) no sangue e a aumentoda excreção urinária de ácido fenilpirúvico e fenilalanina. Foi a primeiradoença genética a ter um tratamento realizado a partir de terapêuticadietética específica594 .

594 Scriver, CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. In: The Metabolic and Molecular Bases ofInherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill Inc: New York; 2001.

Page 244: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 243

Sem a instituição de diagnóstico e tratamento precoces (anterioraos 3 meses de vida através de programas de triagem neonatal), a criançaportadora de fenilcetonúria apresenta um quadro clínico clássico caracte-rizado por atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor, deficiênciamental, comportamento agitado ou padrão autista, convulsões, alteraçõeseletroencefalográficas e odor característico na urina595 . Pacientes que fa-zem o diagnóstico no período neonatal e recebem a terapia dietética ade-quada precocemente não apresentam o quadro clínico descrito596 .

Três formas de apresentação metabólicas são reconhecidas e classi-ficadas de acordo com o percentual de atividade enzimática encontrado:

• fenilcetonúria clássica: quando a atividade da enzimafenilalanina hidroxilase é praticamente inexistente (atividade inferior a1%) e, conseqüentemente, os níveis plasmáticos encontrados de FALsão superiores a 20 mg/dl.

• fenilcetonúria leve: quando a atividade da enzima é de 1 a 3%e os níveis plasmáticos de FAL encontram-se entre 10 mg/dl e 20 mg/dl.

• hiperfenilalninemia transitória ou permanente: quando aatividade enzimática é superior a 3% e os níveis de FAL encontram-seentre 4 mg/dl e 10 mg/dl; esta situação é considerada benigna, nãoocasionando qualquer sintomatologia clínica597 .

Uma atenção especial deve ser dada às crianças do sexo femininocom quadros de hiperfenilalaninemia permanente porque, na gestação,as quantidades aumentadas da FAL materna (valores acima de 4 mg/dl)levam a uma maior incidência de deficiência mental (21%), microcefalia(24%) e baixo peso ao nascimento (13%). Estas meninas, na idade fér-til, devem ser orientadas a iniciar a dieta para pacientes fenilcetonúricose manter níveis iguais ou inferiores a 4 mg/dl antes da concepção, assimcomo durante toda a gestação598 .

Tabela I - Classificação das deficiências da fenilalanina hidroxilasesegundo a atividade Enzimática599 :

595 Mira NV & Marquez UM. Importance of the diagnoses and treatment of phenylketonuria.Rev Saude Publica 2000;34:86-96.

596 Martins AM. Temas em Pediatria 54 - Fenilcetonúria: abordagem terapêutica. Nestlé,1993.

Page 245: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

244 – Elementos de Direito da Saúde

Há casos de hiperfenilalaninemias atípicas, causadas por deficiên-cia no co-fator da tetra-hidrobiopterina (BH4) - com incidência de 1% a3% dos casos -, com pior prognóstico porque apresentam quadro clínicomais intenso, sendo o tratamento dietético de pouca valia na maioria dasvezes600 .

O tratamento da fenilcetonúria consta de intervenção dietética comrestrição de fenilalanina. Resultados de estudos não-randomizados de-monstraram que a dieta é efetiva em reduzir níveis séricos de fenilalanina,melhorar o quociente de inteligência e desfechos neuropsicomotores601 .

2.20.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10E70.0 Fenilcetonúria clássica

2.20.2 DIAGNÓSTICOO diagnóstico ideal é aquele realizado através de programas de

triagem neonatal, pois permite tratamento precoce e prevenção do de-senvolvimento do quadro clínico602 . A triagem neonatal é realizada atra-vés da dosagem quantitativa da FAL sangüínea, obtida de amostras co-lhidas em papel filtro (teste do pezinho). Para que o aumento da FALpossa ser detectado, é fundamental que a criança tenha tido ingestaprotéica, portanto recomenda-se que a coleta seja feita após 48 horas donascimento da criança. Neste momento, mesmo em crianças de riscoque ainda não tiveram contato com o leite materno, pode ser colhido

597 Scriver, CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. In: The Metabolic and Molecular Bases ofInherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill Inc: New York; 2001.

598 Levy HL. Phenylketonuria: old disease, new approach to treatment. Proc Natl Acad SciUSA. 1999;96:1811-3.

599 Trefz FK, Schmidt H, Bartholomé K, Mahle M, Matthis P, Pecht G. Differential diagnosisand significance of various hyperphenylalaninemias. In: Bickel H & Watchtel U. Inheriteddiseases of amino acid metabolism. International Symposium. Heldeiberg; 1984. Stuttgart.Georg Thieme Verlag; 1985:86.

600 Scriver, CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. In: The Metabolic and Molecular Bases ofInherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill Inc: New York; 2001.

601 Poustie VJ, Rutherford P. Dietary Interventions for phenylketnuria (Cochrane Review).In: The Cochrane Library. Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.

602 Mira NV & Marquez UM. Importance of the diagnoses and treatment of phenylketonuria.Rev Saude Publica 2000;34:86-96.Martins AM. Temas em Pediatria 54 - Fenilcetonúria: abordagem terapêutica. Nestlé, 1993.Poustie VJ, Rutherford P. Dietary Interventions for phenylketnuria (Cochrane Review). In:The Cochrane Library. Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.

Page 246: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 245

material desde que elas estejam sob dieta parenteral (rica em aminoácidosessenciais)603 .

A triagem para fenilcetonúria através da análise de metabólitos naurina mostra-se inadequada para um programa de diagnóstico preco-ce604 . As alterações detectáveis na urina surgem apenas em fases poste-riores às detectáveis no sangue e, muitas vezes, já com os primeirossinais de lesão no sistema nervoso.

2.20.2.1 Diagnóstico ClínicoIdealmente o diagnóstico não deve aguardar até a fase de manifes-

tações clínicas para que seja realizado, uma vez que lesões irreversíveispodem ocorrer. Para casos que não foram diagnosticados durante a tria-gem neonatal, os seguintes sintomas devem fazer com que se pesquiseo diagnóstico de fenilcetonúria em crianças que não tenham realizadotriagem neonatal (diagnóstico tardio):605

• atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (de qualquer inten-sidade);

• deficiência mental;• comportamento agitado, agressivo ou padrão autista;• quadro convulsivo sem etiologia definida.

2.20.2.2 Diagnóstico LaboratorialVárias metodologias podem ser utilizadas para dosagem da

fenilalanina: fluorimetria, enzimáticocolorimétrico ou espectrometria de

603 Elsas LJ & Acosta PB. Nutrition support of Inherited metabolic diseases. In: Shils, ME &Young VR. Modern Nutrition in Health and Disease. Philadelphia, LEA & Febiges 7th ed.1988:1337.National Institute Of Health - Phenylketonuria: Screening and Management. In: NIH ConsensStatement 2000; 17:1-28.Seashore MR, Wappner R, Cho S, de La Cruz F. Development of guidelines for treatment ofchildren with Phenylketonuria: report of a meeting at the National Institute Of Child Healthand Human Development. Pediatrics 1999;104:e 67.

604 National Institute Of Health - Phenylketonuria: Screening and Management. In: NIHConsens Statement 2000; 17:1-28.Seashore MR, Wappner R, Cho S, de La Cruz F. Development of guidelines for treatment ofchildren with Phenylketonuria: report of a meeting at the National Institute Of Child Healthand Human Development. Pediatrics 1999;104:e 67.

605 Martins AM. Temas em Pediatria 54 - Fenilcetonúria: abordagem terapêutica. Nestlé,1993.Levy HL. Phenylketonuria: old disease, new approach to treatment. Proc Natl Acad Sci USA.1999;96:1811-3.

Page 247: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

246 – Elementos de Direito da Saúde

massa. O valor de referência para a população normal é FAL igual ouinferior a 4 mg/dl.

O diagnóstico de fenilcetonúria (formas clássica ou leve) é feitopela dosagem de fenilalanina com valores superiores a 10 mg/dl, empelo menos duas amostras laboratoriais distintas. Além disso, para des-cartar as formas variantes de fenilcetonúria, os co-fatores da biopterina(BH4) devem ser também determinados606 .

2.20.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos neste protocolo pacientes que apresentarem o di-

agnóstico de fenilcetonúria, forma leve ou clássica, através de duas me-didas laboratoriais de fenilalanina com resultados superiores a 10 mg/dl.

2.20.4 COMITÊ TÉCNICO/CENTRO DE REFERÊNCIAConforme já definido em Portaria GM/MS nº 822 de 06 de junho de

2001, Serviços de Referência em Triagem Neonatal/Acompanhamento eTratamento de Doenças Congênitas Tipo I, II ou III - onde se inclui afenilcetonúria - devem ser definidos pelas Secretarias Estaduais para arealização da triagem dos pacientes assim como seu acompanhamento.

2.20.5 CASOS ESPECIAISDurante a gestação de uma paciente portadora de

hiperfenilalaninemia permanente (níveis de FAL com resultados entre 4mg/dl e 10 mg/dl), as quantidades aumentadas da FAL materna (valoresacima de 4 mg/dl) levam a uma maior incidência de complicações fetais.Desta forma, meninas em idade fértil que planejem gestar devem serorientadas a iniciar a dieta para pacientes fenilcetonúricos e a manterníveis iguais ou inferiores a 4 mg/dl antes da concepção, assim comodurante toda a gestação607 .

2.20.6 TRATAMENTOO tratamento consiste basicamente de uma dieta com baixo teor

de FAL, porém com níveis suficientes deste aminoácido para promover

606 Levy HL. Phenylketonuria: old disease, new approach to treatment. Proc Natl Acad SciUSA. 1999;96:1811-3.

607 Levy HL. Phenylketonuria: old disease, new approach to treatment. Proc Natl Acad SciUSA. 1999;96:1811-3.National Institute Of Health - Phenylketonuria: Screening and Management. In: NIH ConsensStatement 2000; 17:1-28.

Page 248: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 247

crescimento e desenvolvimento adequados608 . Uma dieta isenta de FALpoderia levar à síndrome da deficiência, caracterizada por eczema grave,prostração, ganho de peso insuficiente capaz de causar desnutrição, de-ficiência mental e crises convulsivas609 .

Além da fórmula de aminoácidos são dadas as seguintes orientações:

• os lactentes recebem as fórmulas especiais e a elas pode seradicionado leite integral modificado com a menor quantidade de FAL pos-sível;

• amamentação materna pode ocorrer desde que exista controlesemanal da FAL sangüínea;

• a introdução de outros alimentos deve ocorrer aos 4 meses deidade, utilizando-se alimentos que contenham baixos teores de FAL, taiscomo vegetais e frutas, sempre com controle diário da quantidade deingesta permitida de FAL.

2.20.6.1 Produto terapêuticoTrata-se de uma fórmula láctea, ou solução que permite a formula-

ção láctea, servindo para reposição dos aminoácidos essenciais (todos,com exceção da FAL) que serão retirados da dieta instituída no paciente.Alimentos fontes de proteína (ricos em FAL) são eliminados da dieta e afonte de aminoácidos essenciais passa a ser controlada através do forne-cimento desta fórmula especial de aminoácidos610 . A reposição permiteque o paciente mantenha o desenvolvimento somático e neurológicoadequado apesar da importante restrição dietética que lhe será imposta.

O produto normalmente é liofilizado e deve ser reconstituído comágua de acordo com a quantidade a ser consumida (cada consumo deveser preparado conforme as orientações da nutricionista da equipe queacompanha o caso).

As fórmulas comerciais disponíveis podem ser divididas em três grupos:

• fórmulas para crianças de até um ano de idade;• fórmulas para crianças com mais de um ano de idade;

608 Elsas LJ & Acosta PB. Nutrition support of Inherited metabolic diseases. In: Shils, ME &Young VR. Modern Nutrition in Health and Disease. Philadelphia, LEA & Febiges 7th ed.1988:1337.

609 Martins AM. Temas em Pediatria 54 - Fenilcetonúria: abordagem terapêutica. Nestlé,1993.

610 Tierney Jr. LM. Diagnóstico & Tratamento. Ed. Atheneu; 2001. p. 1537.

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248 – Elementos de Direito da Saúde

• fórmulas que podem ser utilizadas tanto para menores quantopara maiores de um ano de idade.

A característica básica dos produtos é a muito baixa concentraçãode fenilalanina – não superior a 0,1 g por 100 g de produto.

2.20.6.2 Esquema de administraçãoA dieta é individualizada, sendo calculada para cada paciente, pois

a tolerância à FAL varia de acordo com a idade, o peso e o grau dadeficiência enzimática611 . O cálculo inicial baseia-se na quantidade deproteínas necessárias para a faixa etária, de acordo com tabela II.

Usualmente a dieta deve conter entre 250 e 500 mg de FAL/dia,quando o normal de ingesta para um paciente não portador defenilcetonúria é de 2.500 mg de FAL/dia612 .

2.20.6.3 Tempo de tratamento - critérios de interrupçãoO tratamento preconizado deverá ser mantido por toda a vida613 .

Estudos realizados sugerem que a suspensão da dieta pode resultar em

611 Mira NV & Marquez UM. Importance of the diagnoses and treatment of phenylketonuria.Rev Saude Publica 2000; 34:86-96.Martins AM. Temas em Pediatria 54 - Fenilcetonúria: abordagem terapêutica. Nestlé, 1993.Elsas LJ & Acosta PB. Nutrition support of Inherited metabolic diseases. In: Shils, ME &Young VR. Modern Nutrition in Health and Disease. Philadelphia, LEA & Febiges 7th ed.1988:1337.

612 Scriver, CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. In: The Metabolic and Molecular Bases ofInherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill Inc: New York; 2001.

613 Poustie VJ, Rutherford P. Dietary Interventions for phenylketnuria (Cochrane Review).In: The Cochrane Library. Issue 1, 2002. Oxford: Update Software.National Institute Of Health - Phenylketonuria: Screening and Management. In: NIH ConsensStatement 2000; 17:1-28.Seashore MR, Wappner R, Cho S, de La Cruz F. Development of guidelines for treatment ofchildren with Phenylketonuria: report of a meeting at the National Institute Of Child Healthand Human Development. Pediatrics 1999;104: e 67.

Recomendação Diária de proteína e de fenilalanina na dieta:

Page 250: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 249

deterioração intelectual e comportamental, sendo portanto aconselhávela manutenção da dieta por toda a vida.

2.20.6.4 Benefícios esperados com o tratamento• Manutenção da normalização dos parâmetros neuropsicomotores

nos pacientes com diagnóstico precoce (através da triagem neonatal) einstituição do tratamento adequado antes dos três meses de vida;

• Desenvolvimento pôndero-estatural adequado para a idade dopaciente apesar da restrição dietética imposta;

• Melhoria gradual das alterações neuropsicológicas observadas nospacientes cujo tratamento inicia-se à partir de três meses de idade (pa-cientes não submetidos à triagem neonatal).

2.20.7 MONITORIZAÇÃOO acompanhamento da dieta dos pacientes portadores de

fenilcetonúria deve ser feito por uma equipe multidisciplinar formada porno mínimo pediatra e nutricionista.

Logo após o diagnóstico, o acompanhamento clínico recomendadodeve ser mensal até o primeiro ano de vida, para que a mãe sejaesclarecida sobre a dieta e os riscos das transgressões para o desenvol-vimento de seu filho. Após este período, o acompanhamento pode serbimestral ou trimestral, dependendo da evolução da criança e das dificul-dades da família.

O acompanhamento laboratorial, com análise quantitativa de FAL,deve ser mensal nos primeiros 12 meses de tratamento e, após esteperíodo, dosagens a cada 2-3 meses são recomendadas. Conforme deci-são da equipe multidisciplinar do Serviço de Referência que orienta otratamento da fenilcetonúria, algumas situações especiais de dificuldadeno seguimento podem definir uma rotina diferenciada de acompanha-mento clínico e/ou laboratorial, com a redução dos prazos acima defini-dos.

2.20.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais benefícios e riscos deste tratamento que deverá serformalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Infor-mado.

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250 – Elementos de Direito da Saúde

2.21 FIBROSE CÍSTICA

Portaria SAS/MS nº 263, de 18 de julho de 2001.

Medicamento indicado: Enzimas Pancreáticas.

Fibrose cística é uma desordem genética (autossômica recessiva)caracterizada por infecções crônicas das vias aéreas, que leva ao desen-volvimento de bronquiectasias, insuficiência pancreática exócrina edisfunções intestinais, anormalidades das glândulas sudoríparas e disfunçãogenitourinária614 . A incidência estimada é de 1:3.000 nascidos vivos entrecaucasianos, caindo para 1:17.000 entre afro-americanos e para 1:90.000entre asiáticos. Apresenta morbimortalidade muito elevada, com apenas34% dos pacientes chegando à idade adulta e menos de 10% ultrapassan-do os 30 anos de idade – a sobrevida média é de 28 anos615 .

2.21.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10E 84.- Fibrose Cística

2.21.2 DIAGNÓSTICO2.21.2.1 Diagnóstico ClínicoA maioria dos pacientes apresenta-se sintomática nos primeiros anos

de vida; 15% dos pacientes, já nas primeiras 24 horas de vida, apresen-tam o íleo meconial. Outras manifestações comuns nos primeiros doisanos de vida são sintomas respiratórios – predominantemente tosse einfiltrados pulmonares recorrentes – e retardo no desenvolvimento.

Até 4% dos pacientes são diagnosticados somente na fase adulta.O curso clínico da doença se caracteriza por períodos de remissão e exa-cerbação, com aumento da freqüência e severidade das exacerbaçõescom o passar do tempo. Pneumotórax é comum (mais de 10%). Peque-nas quantidades de sangue no escarro costumam estar associadas ainfecções em pacientes com doença grave. Insuficiência respiratória ecor pulmonale são eventos finais. Relativamente ao do trato digestório, asíndrome do íleo meconial se apresenta com distensão abdominal, im-possibilidade de evacuação e vômitos. Adultos também podem exibir

614 Boucher RC. Cystic Fibrosis. In Fauci AS, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine.14th ed. 1998.

615 Boucher RC. Cystic Fibrosis. In Fauci AS, et al. Harrison’s Principles of InternalMedicine. 14th ed. 1998.

Page 252: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 251

quadro semelhante ao do íleo meconial (com dor em quadrante ínfero-direito, perda do apetite, vômitos e ocasionalmente uma massa palpá-vel). No trato genitourinário, observam-se puberdade tardia, azoospermiaem até 95% dos homens e infertilidade em 20% das mulheres616 .

2.21.2.2 Diagnóstico LaboratorialA primeira anormalidade funcional observada no pulmão de uma

criança com fibrose cística é o aumento na relação volume residual-ca-pacidade pulmonar total. Mudanças posteriores incluem diminuição nacapacidade residual total e no volume expiratório forçado no primeirosegundo (VEF1). Alterações radiológicas iniciam por hiper-expansão,evoluindo para sinais de impactação de muco e culminando combronquiectasias. A análise do teor de cloro no suor (juntamente com aclínica compatível) faz o diagnóstico. Apenas 1% a 2% dos pacientesapresentarão níveis normais de cloro617 .

2.21.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOCritérios clínicos compatíveis juntamente e dosagem de cloro no

suor.

2.21.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO• hipersensibilidade a proteínas de suínos;• pancreatite aguda ou crônica agudizada.

2.21.5 CASOS ESPECIAISPacientes com colonopatia fibrosante devem utilizar doses baixas

de lipase (500 a 2.500 U/kg/refeição).

2.21.6 TRATAMENTO2.21.6.1 FármacoEnzimas pancreáticas

2.21.6.2 Esquema de administraçãoDeve-se iniciar com 1.000 U/kg/refeição de lipase para menores de

4 anos e 500 U/kg/refeição para maiores de 4 anos; usualmente metade

616 Boucher RC. Cystic Fibrosis. In Fauci AS, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine.14th ed. 1998.

617 Boucher RC. Cystic Fibrosis. In Fauci AS, et al. Harrison’s Principles of InternalMedicine. 14th ed. 1998.

Page 253: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

252 – Elementos de Direito da Saúde

de dose é utilizada para lanches. A dose total diária deve refletir aproxima-damente 3 refeições e 2 a 3 lanches. Se sinais e sintomas de mal-absorçãopersistem, incrementos nas doses podem ser realizados. Não se sabe asegurança de doses entre 2.500 e 6.000 U/kg/refeição; acima desta dose orisco de colonopatia fibrosante tem sido descrito618 . No caso do desenvolvi-mento de colonopatia, a dose deve ser reduzida para 500 a 2.500 U/kg619 .

O uso de antiácidos aumenta a biodisponibilidade por diminuir ainativação pelo pH baixo620 . As diferentes apresentações das enzimasmostram variabilidade muito grande de efeito, sendo fortemente reco-mendada a manutenção da mesma preparação durante todo o tratamen-to; caso seja necessária a troca, deve haver acompanhamento médi-co621 . Apresentações com elevadas concentrações de lipase parecem tera mesma eficácia que apresentações de baixa concentração622 , porémnão são recomendadas para crianças com menos de 15 anos623 . Dosemáxima diária não deve ultrapassar 10.000 U/kg de lipase624 ;

618 Borowitz, Drucy S., Grand, RJ, Durie PR, Consensus Committee (sup A) . Use ofpancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in the context of fibrosingcolonopathy. J Pediatr 1995 Nov;127:681-4.FitzSimmons SC, Burkhart GA., Borowitz D, Grand RJ, Hammerstrom T, Durie PR, Lloyd-StillJD, Lowenfels AB. High dose pancreatic-enzime supplements and fibrosing colonopathy inchindren with cystic fibrosis. N Engl J Med 1997:336:1283-89.Hutchison TA, Shaban DR, Anderson ML (Eds): DRUGDEXâ System. MICROMEDEX, Inc.Englewood, Colorado(vol 105 – [2000]).

619 Borowitz, Drucy S., Grand, RJ, Durie PR, Consensus Committee (sup A) . Use ofpancreatic enzyme supplements for patients with cystic fibrosis in the context of fibrosingcolonopathy. J Pediatr 1995 Nov;127:681-4.Stevens JC, Maguiness KM, Hollingsworth, JH, Douglas K, Chong SKF . Pancreatic enzimesupplementation is cystic fibrosis patients before and after fibrosing colonophaty. J PediatrGastroenterol Nutr 1998;26:80-4.

620 Hutchison TA, Shaban DR, Anderson ML (Eds): DRUGDEXâ System. MICROMEDEX,Inc. Englewood, Colorado(vol 105 – [2000]).

621 Hutchison TA, Shaban DR, Anderson ML (Eds): DRUGDEXâ System. MICROMEDEX,Inc. Englewood, Colorado(vol 105 – [2000]).

622 Hutchison TA, Shaban DR, Anderson ML (Eds): DRUGDEXâ System. MICROMEDEX,Inc. Englewood, Colorado(vol105 – [2000]).Gan KH, et al. Comparison of a high lipase pancreatic enzyme extract with a regularpancreatin preparation in adult cystic fibrosis patients. Alimentary Pharmacology &Therapeutics 1994;8:603-7.

623 Powell CJ. Colonic toxicity from pancreatins: a contemporary safety issue. Lancet1999;353:911-15.

624 Powell CJ. Colonic toxicity from pancreatins: a contemporary safety issue. Lancet1999;353:911-15.

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Elementos de Direito da Saúde – 253

caso não se consiga controle adequado dos sintomas, doses maiorespoderão ser utilizadas após avaliação por comitê de especialistas nomea-dos pelo Gestor Estadual.

2.21.6.3 Tempo de tratamentoO tratamento deve ser mantido indefinidamente.

2.21.7 MONITORIZAÇÃOO ajuste da dose será realizado por meio da dosagem de nitrogênio

e do conteúdo de gordura nas fezes625 .Efeitos adversos são hiperuricemia, náuseas e vômitos, colonopatia

fibrosante (principalmente com doses elevadas), hiperuricosúria ecristalúria (cristais de ácido úrico), hipersensibilidade pulmonar (devidoà inalação do pó); anafilaxia é rara.

2.21.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dosmedicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.22 HEPATITE VIRAL CRÔNICA B

Portaria SAS/MS nº 860, de 04 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Interferon alfa, Lamivudina.

A infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) afeta aproxima-damente 350 milhões de pessoas, sendo uma das principais causas decirrose e carcinoma hepatocelular em todo o mundo.

O HBV é um DNA vírus pertencente à família dos hepadnavírus,apresentando no seu genoma um DNA circular e parcialmente duplicadode aproximadamente 3.200 pares de bases.

O vírus da hepatite B pode causar infecção aguda ou crônica. Odiagnóstico de infecção crônica pelo HBV é feito quando há a persistência

625 Hutchison TA, Shaban DR, Anderson ML (Eds): DRUGDEXâ System. MICROMEDEX, Inc.Englewood, Colorado(vol 105 – [2000]).

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254 – Elementos de Direito da Saúde

do marcador HBsAg por mais de 6 meses no soro, dosado por meio detestes imunológicos. O aparecimento de anti-HBs e o desaparecimentodo HBsAg indicam cura da infecção pelo HBV626 . A infecção crônica ocor-re em aproximadamente 90% das crianças infectadas ao nascimento,em 25%-50% dos infectados entre 1 e 5 anos e em menos de 5% da-queles infectados durante a idade adulta.

Outro marcador importante para o entendimento da infecção crônicapelo HBV é o HBeAg. O HBeAg é uma proteína nuclear que indica replicaçãoe infectividade viral. Sua presença está geralmente associada com car-gas virais elevadas no soro e doença hepática ativa627 .

A hepatite B crônica geralmente se divide em duas fases ao longoda vida. Na primeira fase, existe uma replicação viral pronunciada. Nessafase as tentativas do sistema imunológico de eliminar o vírus acarretamdestruição dos hepatócitos com conseqüente elevação das transaminases.Em pacientes em que a doença foi adquirida no período perinatal, podehaver uma fase inicial prévia de imunotolerância, em que, apesar da altareplicação viral, não há resposta imunológica, não havendo elevação detransaminases ou atividade à histologia628 .

A segunda fase é caracterizada por baixos ou indetectáveis níveisde replicação viral, com normalização das transaminases e atenuação daatividade inflamatória. Na transição da primeira para a segunda fase,ocorre a negativação do HBeAg com surgimento no soro de anti-HBe,chamada de soroconversão. Entretanto, uma pequena proporção dospacientes que sofrem soroconversão, e portanto tornam-se HBeAg ne-gativos, persistem com níveis de HBV DNA altos e níveis de ALT eleva-dos. Esses pacientes são portadores de uma variante do HBV que nãoproduz HBeAg devido a uma mutação no precore ou região promotorado pre-core. Nesses pacientes, em que o HBeAg não diferencia pacien-tes com e sem replicação significativa, são necessários testes dequantificação viral.

A reação em tempo real quantitativa da cadeia de polimerasetem sido utilizada para quantificação do vírus B e tem se mostradomuito sensível, acurada e com uma ampla faixa de linearidade (po-

626 Lee WM. Hepatitis B Virus Infection. N Engl J Med 1997;337:1733-45.

627 Chan HL, Ghany MG, Lok ASF. Hepatitis B in Schiff´s Diseases of the Liver. 8ª ed.Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998:757-92.

628 Lok ASF. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002;346:1682-3.

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Elementos de Direito da Saúde – 255

dendo medir de 400 a 10 bilhões de cópias sem distorções)629 , combi-nando as boas características de outros testes630 . Não existe consensosobre que ponto de corte deveria ser utilizado para definir replicaçãosignificativa. Alguns estudos tentaram correlacionar a carga viral coma atividade da infecção631 , tendo mostrado que cargas virais abaixo de50.000 a 100.000 cópias estão associadas com carreadoresassintomáticos e quantificações acima desses valores estão associa-dos com hepatite crônica em atividade. Essa também seria aproxima-damente a carga viral a partir da qual os exames DNA HBV porhibridização ou DNA ramificado ficariam positivos632 . Em estudo com202 pacientes, obteve-se uma sensibilidade de 87,3% para a detecçãode atividade inflamatória (sugerida pela elevação de transaminases)ao usar-se um ponto de corte de 100.000 cópias/ml e de 89,5% utili-zando-se como ponto de corte 30.000 cópias/ml, enquanto aespecificidade obtida foi de 100% com ambos os valores633 .

O objetivo do tratamento é diminuir a progressão do dano hepáticoatravés da supressão sustentada da replicação viral, mesmo que não seobtenha a eliminação do vírus. A negativação sustentada dos marcadoresde replicação viral ativa (HBeAg e carga viral abaixo de 30.000 cópias/ml)

629 Brechtbuehl K, Whalley AS, Dusheiko GM, Saunders NA. A rapid real-time quantitativepolymerase chain reaction for hepatitis B virus. J Virol Methods 2001;93:105-13.Weinberger KM, Wiedenmann E, Böhm S, Jilg W. Sensitive and accurate quantitation ofhepatitis B virus DNA using a kinetic fluorescence detection system (TaqMan PCR). J VirolMethods 2000; 85:75-82.Pas SD, Fries E, Man RA, Osterhaus ADME, Niesters HGM. Development of a quantitativereal-time detection assay for hepatitis B virus DNA and comparison with two commercialassays. J Clin Microbiol; 38:2897-01.

630 Weinberger KM, Wiedenmann E, Böhm S, Jilg W. Sensitive and accurate quantitation ofhepatitis B virus DNA using a kinetic fluorescence detection system (TaqMan PCR). J VirolMethods 2000; 85:75-82.

631 Marzano A, Salizzoni M, Debernardi-Venon W, Smedile A, Franchello A, Ciancio A, et al.Prevention of hepatitis B virus recorrence after liver transplantation in cirrhotic patientstreated with lamivudine and passive immnuoprophylaxis. J Hepatol 2001;34:903-10.Niitsuma H, Ishii M, Miura M, Kobayashi K, Toyota T. Low level hepatitis B viremia detectedby polymerase reaction accompanies the abscense of HBe antigenemia and hepatitis inhepatitis B virus carriers. Am J Gastroenterol 1997; 92:119-23.Kessler H, Preininger S, Stelzl E. Identification of different states of hepatitis B virus infectionwith a quantitative PCR assay. Clin Diagn Lab Immunol 2000;7:298-300.

632 Lok ASF, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B. Hepatology 2001;34:1225-41.

633 Manesis EK, Papatheodoridis GV, Hadziyannis SJ. Serum HBV-DNA levels in inactivehepatitis B virus carriers. Gastroenterology 2002;122:2092-3.

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256 – Elementos de Direito da Saúde

resulta em remissão clínica, bioquímica e histológica634 . O dano hepático,levando à cirrose, ocorre em pacientes com replicação ativa do vírus,porém é menor naqueles onde os níveis de HBV DNA são baixos, apesarda persistência do HBsAg. Portanto, são os pacientes com replicaçãoviral ativa os que mais necessitam ser tratados.

Resposta ao tratamento é geralmente definida como a supressãosustentada do HBeAg e HBV DNA e melhora nos parâmetros de danohepático (normalização da ALT e diminuição da necroinflamação na biópsiahepática) dentro de 12 meses do início do tratamento635 . Ainda não estáclaramente definido se estes desfechos intermediários se traduzirão nosbenefícios que realmente se esperam do tratamento, ou seja, diminuiçãoda evolução para cirrose, insuficiência hepática terminal e carcinomahepatocelular com aumento da qualidade e da expectativa de vida. Parapacientes cirróticos, o desaparecimento do HBeAg, tanto induzido pelotratamento quanto espontaneamente, associa-se a diminuição do riscode descompensação e melhora da sobrevida636 .

634 Hoofnagle JH, Dusheiko GM, Seef LB, Jones EA, Waggoner JG, Bales ZB.Seroconversion from hepatitis B e antigen to antibody in chronic type B hepatitis. Ann InternMed. 1981;947:744-8.

635 Malik AH, Lee WM. Chronic Hepatitis B Virus Infection: Treatment Strategies for theNext Millenium. Ann Intern Med. 2000;132:723-31.

636 Yu MW, Hsu FC, Sheen IS, Chu CM, Lin DY, Chen CJ, Liaw YF. Prospective study ofhepatocellular carcinoma and liver cirrhosis in asymptomatic chronic hepatitis B viruscarriers. Am J Epidemiol 1997;145:1039-47.Fatttovich G, Brollo L, Giustina G, Noventa F, Pontisso P, Alberti A, Realdi G, et al. Naturalhistory and prognostic factors for chronic hepatitis type B. Gut 1991;32:294-98.De Jongh FE, Janssen HLA, De Man FA, Hop WCJ, Schalm SW, Van Blankenstein MV.Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen-positive cirrhosis of theliver. Gastroenterology 1992;103:1630-35.Fattovich G, Giustina G, Schalm SW, Hadziyannis S, Sanchez-Tapias J, Almasio P,Christensen E, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma and decompensation in westernEuropean patients with cirrhosis type B. The EUROHEP Study Group on Hepatitis B Virusand Cirrhosis. Hepatology 1995;21:77-82.Niederau C, Heintges T, Lange S, Goldman G, Niederau CM, Mohr L, Hausssinger D. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B.N Engl J Med 1996;334:1422-27.Fattovich G, Giustina G, Realdi G, Corroacher R, Schalm SW, and the European ConcertedAction of Viral Hepatitis (EUROHEP). Long-term outcome of hepatitis B e antigen-positivepatients with compensated cirrhosis treated with interferon alfa. Hepatology 1997;26:1338-42.Lin SM, Sheen IS, Chien RN, Chu CM, Liaw YF. Long-term beneficial effect of interferontherapy in patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 1999;29:971-75.Lau DT, Everhart J, Kleiner DE, Park Y, Vergalla J, Schmid P, Hoofnagle JH. Long-termfollow-up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon alfa. Gastroenterology1997;113:1660-67.

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Elementos de Direito da Saúde – 257

As opções farmacológicas atuais para o HBV são o interferon alfa ea lamivudina. O interferon alfa-2b foi aprovado nos Estados Unidos em1992 para uso em pacientes com hepatite B crônica. Seu mecanismo deação envolve efeitos antivirais, antiproliferativos e imunomoduladores.Durante o tratamento, pode ocorrer um comprometimento da funçãohepática, devendo, portanto, haver uma adequada reserva funcional an-tes do início do seu uso. A lamivudina é o primeiro análogo dos nucleosídeosa ser aprovado para o uso em hepatite B crônica. É também o únicoagente dessa classe que foi estudado em ensaios clínicos de longo prazo,apresentando rápida absorção quando ingerido por via oral e apresen-tando poucos efeitos adversos637 .

Tanto o interferon quanto a lamivudina têm eficácia similar nosensaios clínicos. O tratamento com interferon tem a vantagem de sermais curto, embora seja realizado por via subcutânea e possuir maiornúmero de efeitos adversos potenciais. O tratamento com lamivudina érealizado por via oral e tem menos efeitos adversos, mas pode selecionarcepas mutantes resistentes, ainda sendo incertas tanto a durabilidade daresposta quanto a significância clínica do aparecimento destas variantescom resistência1.

2.22.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10B18.1 Hepatite Viral Crônica B sem agente delta

2.22.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos pacientes que se enquadrarem em todos os se-

guintes critérios:

a) idade superior a 2 anos;b) HBsAg positivo no soro por mais de 6 meses;c) HBeAg positivo ou HBeAg negativo com carga viral do HBV supe-

rior a 30.000 cópias/ml;d) ALT superior a 2 vezes o limite superior da normalidade em

pelo 2 determinações com intervalos superiores a 30 dias nos últimos 6meses;

e) biópsia hepática com atividade necroinflamatória moderada aintensa e/ou fibrose moderada a intensa (¡Ý A2 e/ou ¡ÝF2 pela classifica-ção de Metavir/Sociedade Brasileira de Patologia).

637 Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of Hepatitis B: 2000 – Summary of aWorkshop. Gastroenterology 2001;120:1828-53.

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258 – Elementos de Direito da Saúde

Observação: Os pacientes em lista de espera para transplante de-vem ser tratados segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticasespecífico para esta situação aprovado pelo Ministério da Saúde.

2.22.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO2.22.3.1 Interferon-alfaPacientes com qualquer um dos seguintes critérios não deverão

receber interferon alfa:a) contagem de plaquetas < 70.000 ou contagem de neutrófilos <

1.500 / mm3;b) cardiopatia grave;c) neoplasias outras que não carcinoma hepatocelular;d) diabete melito tipo 1 de difícil controle;e) cirrose hepática descompensada (Child B ou C);f) psicose;g) depressão grave ou refratária ao tratamento;h) convulsões não controladas;i) imunodeficiência primária;j) pacientes transplantados;k) gravidez (â-HCG positivo) ou mulheres em idade fértil sem

contracepção adequada;l) doenças auto-imunes;m) hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes

da fórmula do interferon alfa;n) tratamento prévio com interferon alfa;o) não concordância com os termos do Consentimento Informado.

2.22.3.2 LamivudinaPacientes com qualquer um dos seguintes critérios não deverão

receber lamivudina:

a) portadores do vírus HIV, nas doses preconizadas nesse Protoco-lo, pela indução de resistência do HIV à lamivudina quanto exposto aomedicamento nas doses preconizadas para o tratamento do HBV. Trata-mento em Centros de Referência para o tratamento da hepatite B;

b) hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentesda fórmula da lamivudina;

c) mulheres férteis sem adequado controle contraceptivo;

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Elementos de Direito da Saúde – 259

d) gravidez (o uso de lamivudina durante a gestação só deve serconsiderado em casos em que os potenciais benefícios claramente sejammaiores que os potenciais riscos);

e) não concordância com os termos do Consentimento Informado.

2.22.4 TRATAMENTO2.22.4.1 Medicamentos2.22.4.1.1 Interferon alfaUma resposta positiva, definida como negativação dos marcadores

de replicação viral (HBeAg e HBV DNA por hibridização) dentro de 12meses do início do tratamento pode ser alcançada em 30%-40% dospacientes, enquanto a negativação do HBsAg ocorre em 5%-10% dospacientes638 .

Uma metanálise, publicada em 1993, revisou 15 ensaios clínicosrandomizados controlados, envolvendo 837 pacientes que receberaminterferon alfa nas doses de 5-10 milhões de unidades administrado tan-to diariamente quanto 3 vezes por semana por 4-6 meses. Houvenegativação do HBeAg em 33% dos casos tratados e em 12% dos con-troles, enquanto a negativação do HBsAg ocorreu em 7,8% dos tratadose em 1,8% dos controles. A análise estratificada mostrou que altos níveisde ALT, baixa carga viral, sexo feminino e maiores graus de atividade efibrose na biópsia hepática se correlacionaram com uma melhor respostaao tratamento639 .

Estudos com seguimento de longo prazo (5-10 anos), realizadosna Europa e América do Norte demonstraram que entre 95%-100% dospacientes que responderam inicialmente ao tratamento permanecem comHBeAg negativo durante 5-10 anos e que entre 30%-86% deles negativamo HBsAg640 . Por outro lado, estudos realizados em países asiáticos

638 Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of Hepatitis B: 2000 – Summary of aWorkshop. Gastroenterology 2001;120:1828-53.

639 Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of Hepatitis B: 2000 – Summary of aWorkshop. Gastroenterology 2001;120:1828-53.

640 Niederau C, Heingtes T, Lange S, Goldmann G, Niederau CM, Mohr L, Haussinger D.Long term follow –up of HBeAg-positive patients treated with interferon alpha for chronichepatitis B. N Engl J Med. 1996;334:1422-27.Lau DY, Everhart J, Kleiner DE, Parf Y, Vergalla J, Schmid P, Hoofnagle JH. Long termfollow-up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon. Gastroenterology1997;113:1660-67.Fattovich G, Giustina G, Realdi G, Corocher R, Schlam SW. Long term outcome of hepatitisB e antigen-positive patients with compensated cirrhosis treated with interferon alfa.Hepatology 1997;26:1338-42.

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260 – Elementos de Direito da Saúde

mostraram uma taxa menor de respostas duradouras e raramente ocor-ria a negativação do HBsAg641 .

Outro aspecto importante do tratamento com interferon diz respei-to ao seu uso em pacientes com HBeAg negativo. Estudos controladosrandomizados apontam uma resposta de 38%-90% no grupo tratado e0%-37% nos controles. No entanto, a taxa de resposta sustentada em 1ano foi de apenas 10%-47% nos tratados e 0% nos controles. Na análisede longo prazo, as taxas de resposta sustentada foram de 41% em 6meses após o tratamento para 22% em 2-5 anos. Assim, 40%-60% dospacientes HBeAg negativos apresentam resposta ao interferon durante otratamento, porém pelo menos a metade deles recidiva quando o trata-mento é suspenso, sendo que uma resposta duradoura para um trata-mento de 12 meses de interferon situa-se em torno de 15%-25%642 .

Finalmente, quanto ao impacto do tratamento com interferon nahistória natural da hepatite B crônica, as evidências apontam para umbenefício nos pacientes tratados, tanto pela prevenção de hepatocarcinoma(em estudos de populações asiáticas) quanto pela prevenção dehepatopatia avançada (em estudos europeus e norte-americanos)643 . Emtodos os estudos de seguimento de longo prazo de pacientes tratadoscom interferon, a melhora da sobrevida se correlacionou com idade maisjovem, ausência de cirrose e resposta positiva ao tratamento (negativaçãodo HBeAg, HBV DNA e normalização bioquímica)644 .

2.22.4.1.2 LamivudinaEsta droga inibe competitivamente a transcriptase reversa viral e

termina com a extensão da cadeia de DNA pró-viral. Estudos pilotos em

641 Lok ASF, Chung HT, Liu VWS, Ma OCK. Long-term follow-up of chronic hepatitis B patientstreated with interferon alpha. Gastroenterology 1993;105:1833-38.Lin SM, Sheen IS, Chien RN, Chu CM, Liaw YF. Long-term beneficial effect of interferontherapy in patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 1999;30:257-64.

642 Lau DT, Everhart J, Kleiner DE, Park Y, Vergalla J, Schmid P, Hoofnagle JH. Long-termfollow-up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon alfa. Gastroenterology1997;113:1660-67.

643 Niederau C, Heingtes T, Lange S, Goldmann G, Niederau CM, Mohr L, Haussinger D.Long term follow –up of HBeAg-positive patients treated with interferon alpha for chronichepatitis B. N Engl J Med. 1996;334:1422-27.Lin SM, Sheen IS, Chien RN, Chu CM, Liaw YF. Long-term beneficial effect of interferontherapy in patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 1999;30:257-64.

644 Lau DT, Everhart J, Kleiner DE, Park Y, Vergalla J, Schmid P, Hoofnagle JH. Long-termfollow-up of patients with chronic hepatitis B treated with interferon alfa. Gastroenterology1997;113:1660-67.

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Elementos de Direito da Saúde – 261

pacientes com hepatite B crônica demonstraram que a terapia com 100mg/dia de lamivudina gerava uma redução média de 1.000 vezes no HBVDNA, seguida de melhora nos níveis de aminotransferases645 .

Em ensaios clínicos randomizados controlados com placebo, res-postas histológicas ocorreram em 52%-56% dos pacientes tratados comlamivudina e em 23%-25% dos controles (P<0,001). Negativação doHBeAg ocorreu em 17%-33% dos tratados e em 11%-13% dos controles(P<0,05) e normalização sustentada nos níveis de ALT em 41%-72%dos tratados e em 7%-24% dos controles (P<0,001). Nesses estudos, adose de lamivudina utilizada foi de 100mg/dia e a duração do tratamentofoi de 52 semanas.

A análise dos fatores que se correlacionaram com a negativação doHBeAg mostrou que níveis baixos de HBV DNA e níveis elevados de ALTeram os mais importantes. De fato, em pacientes com níveis de ALTbaixos, o efeito da lamivudina foi mínimo646 . Em outra metanálise com 4ensaios clínicos, os maiores fatores preditivos de soroconversão com ouso de lamivudina foram ALT elevada e intensidade da atividade inflama-tória à histologia647 .

A lamivudina, quando utilizada por um período prolongado, podegerar resistência, induzindo o surgimento de cepas mutantes YMDD asquais são capazes de replicar a despeito do tratamento. A resistência àlamivudina é proporcional ao tempo de uso da droga, sendo detectadaem 17% dos pacientes após 1 ano de uso, em 40% em 2 anos, em 55%em 3 anos e em 67% em 4 anos648 . Apesar disso, alguns pacientes quedesenvolvem resistência à lamivudina podem apresentar soroconversão

645 Dienstag JL, Perrilo RP, Schiff ER, Bartholomew M, Vicary C, Rubin M. A preliminary trialof lamivudine for chronic hepatitis B infection. N Engl J Med 1995;333:1657-61.

646 Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, et al. A one-year trial oflamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group. N Engl J Med1998;339:61-8.Dienstag JL, Schiff ER, Wright TL, Perilo RP, Hann HW, Goodmann Z, et al. Lamivudine asinitial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341:1256-63.Schiff ER, Karayalcin S, Grimm I, Perrilo RP, Dienstag J, Husa P, et al. A placebo controlledstudy of lamivudine and interferon alpha2b in patients with chronic hepatitis B who previouslyfailed interferon therapy. International Lamivudine Investigator Group. Hepatology1998;28:388A.

647 Perrillo R, Lai CL, Liaw YF et al. Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment forchronic hepatitis B. Hepatology 2002;36:186-94.

648 Leung NWY, Lai CL, Chang TT, Guan R, Lee CM, Ng KY, Wu PC, Dent JC, EdmundsenS, Liaw YF. Three year lamivudine therapy in chronic HBV (abstract). J Hepatol1999;30(suppl. 1):44.

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262 – Elementos de Direito da Saúde

e melhora nos níveis de ALT. Contudo, em um estudo que acompanhou32 pacientes utilizando lamivudina por períodos prolongados em que houverecidiva da replicação viral significativa, observou-se piora dos níveis deALT em todos eles após 24 meses de acompanhamento649 . A significânciaclínica dessa resistência permanece controversa e não totalmente defini-da. Vários estudos multicêntricos mostraram que a análise histológicaapós 3 anos de tratamento apresentou melhora na necroinflamação, ape-sar da resistência650 . Entretanto, em outros estudos a redução nos níveisde ALT e a melhora do padrão histológico foram observados apenas empacientes sem resistência à lamivudina651 . Assim, uma das grandes me-tas para as futuras investigações clínicas será focada para a prevençãoda resistência viral, principalmente nos pacientes em uso prolongado deanálogos nucleosídeos.

2.22.4.2 Esquemas de Administração2.22.4.2.1 Interferon-alfaA dose de interferon recomendada é de 5.000.000 UI por dia por

16 semanas consecutivas, por via subcutânea (SC).Como alternativa terapêutica pode-se sugerir 10.000.000 UI, 3 vezes

por semana. Para crianças até 12 anos a dose recomendada é de 6.000.000UI/m2, SC, 3 vezes por semana, sendo a dose máxima 10.000.000 UI, 3vezes por semana.

2.22.4.2.2 LamivudinaA dose recomendada para pacientes com função renal normal e

sem co-infecção pelo HIV é de 100 mg/dia. A dose pediátrica é de 3 mg/kg/dia, sendo a dose máxima a de 100 mg/dia. Em pacientes com insu-ficiência renal, deve-se ajustar a dose conforme a tabela a seguir:

649 Papatheodoridis GV, Dimou E, Laras A, Papadimitropoulos V, Hadziyannis SJ. Course ofvirologic breakthroughs under long-term lamivudine in HBeAg-negative precore mutant HBVliver disease. Hepatology 2002;36:219-22.

650 Schiff ER, Heathcote J, Dienstag JL, Hann HWL, Woessner M, Brown N, et al.Improvements in liver histology and cirrhosis with extended lamivudina therapy (abstract).Hepatology 2000;32:296A.

Dose de lamivudina ajustada para a função renal:

Page 264: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 263

2.22.4.3 Tempo e Critérios para Interrupção do Tratamento2.22.4.3.1 Interferon alfaO tempo de tratamento recomendado para pacientes com hepatite

B crônica ativa e HBeAg positivo é de 16 semanas. Para pacientes comHBeAg negativo e carga viral do HBV acima de 30.000 cópias/ml, o tem-po de tratamento recomendado é de 12 meses.

Deverão interromper o tratamento antes das 16 semanas os pacien-tes que forem intolerantes ao tratamento e os que desenvolverem efei-tos adversos sérios. Para os pacientes com alterações na contagem deplaquetas ou neutrófilos, sugere-se alteração no tratamento de acordocom as tabelas 2 e 3. Após o retorno das contagens hematológicas aosvalores basais, os pacientes podem voltar a receber a dose plena progra-mada inicialmente652 .

2.22.4.3.2 LamivudinaO tempo de tratamento recomendado para pacientes HBeAg posi-

tivos é de 12 meses. O tratamento pode ser continuado por períodosmaiores naqueles pacientes que não tiverem obtido soroconversão apósum ano de tratamento, porém os possíveis benefícios dessa terapêuticadevem ser contrabalançados com o risco de os pacientes desenvolveremmutações resistentes à lamivudina.

651 Lau DTY, KhoKhar F, Doo E, Ghany MG, Herion D Park Y, Kleiner DE, Schmid P, CondreayLD, Gauthier J, Hoofnagle JH. Long term therapy of chronic hepatitis B with lamivudine.Hepatology 2000;32:838-34.Hadziyannis S, Papatheodoridis GV, Dimou E, Laras A, Papaioannou C. Efficacy of long termlamivudine monotherapy in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.Hepatology 2000;32:847-51.

652 Interferon alfa-2b, recombinant. In: Mosby´s Drug Consult 2002. [consultado em 19 desetembro de 2002]. Disponível em http://home.mdconsult.com/das/drug/body/0/1/1546.html.

Modificações de dose de interferon alfa de acordo com parâmetroshematológicos (pacientes adultos):

Modificações de dose de interferon alfa de acordo com parâmetroshematológicos (pacientes pediátricos):

Page 265: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

264 – Elementos de Direito da Saúde

Para pacientes em uso de lamivudina que tiverem recaída devidoao surgimento de cepas mutantes resistentes, o uso de lamivudina podeser mantido enquanto houver evidência de benefício (diminuição da ALTe da carga viral e melhora de variáveis clínicas). Em pacientes em trata-mento com lamivudina com mutação pre-core, ainda não está estabelecidaa duração ideal do tratamento.

2.22.5 SITUAÇÕES ESPECIAIS2.22.5.1 Crianças e adolescentesO uso de interferon mostrou-se efetivo em crianças com hepatite

crônica B com mais de 2 anos de idade. Uma metanálise analisou osresultados de 6 ensaios clínicos que avaliaram diferentes esquemas deinterferon (3-10 milhões de UI/m2, 3 vezes por semana por 12 a 48semanas) em 240 crianças (com idades variando de 2 a 17 anos), todasHBeAg positivas653 .

Análise conjunta dos grupos tratados, mostrou negativação doHBeAg ao final do período de acompanhamento em 23% versus 11% dogrupo não-tratado. Os fatores preditivos de boa resposta são os mesmosdos adultos, incluindo ALT elevada, baixa viremia e sexo feminino. Con-tudo, outro estudo acompanhou, por um período médio de 69 meses,um grupo de 107 crianças que haviam participado de 2 ensaios clínicoscomparando interferon versus placebo. Os autores observaramsoroconversão espontânea HBeAg/anti-HBe também no grupo controleque não havia recebido tratamento, não havendo, ao final do estudo,diferença entre os grupos tratado e não-tratado na taxa desoroconversão654 . Assim, permanece incerto o benefício a longo prazodesta terapia em crianças.

A lamivudina em crianças e adolescentes foi avaliada em ensaioclínico randomizado duplo-cego controlado por placebo655 . Foramrandomizadas 286 crianças (2 a 17 anos) HBeAg positivas randomizadasna proporção 2:1 para uso de lamivudina ou placebo por 52 semanas.Entre as 191 crianças tratadas com lamivudina, 23% apresentaram per-da do HBeAg e negativação do DNA-HBV, comparadas com 12 (13%) das

653 Torre D, Tambini R. Interferon-alpha therapy for chronic hepatitis B in children: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1996;23:131-37.

654 Bortolotti F, Jara P, Barbera C, Gregorio GV, Vegnente A, Zancan L, et al. Long-termeffect of alpha interferon in children with chronic hepatitis B. Gut 2000;46:715-18.

655 Jonas MM, Kelley DA, Mizerski J, Badia IB, Areias JA, Schwarz KB, et al. Clinical trial oflamivudine in children with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002;346:1706-13.

Page 266: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 265

95 crianças do grupo placebo (P=0,04). Assim como em adultos, os ní-veis de transaminases prétratamento foram os melhores preditores deresposta.

A lamivudina foi bem tolerada, porém 18% dos pacientes tratadosapresentaram mutantes YMDD, embora com diminuição dos níveis deALT e DNA. A lamivudina mostrou ter eficácia em pacientes entre 2 e 17anos similar à dos adultos, contudo permanece a indicação de não tratare apenas monitorizar os pacientes na fase de imunotolerância devido àbaixa resposta virológica à lamivudina nesses casos. Em pacientes comHBeAg positivo e/ou carga viral com mais de 30.000 cópias/ml comtransaminases elevadas, deve-se considerar a idade do paciente, a pro-babilidade de resposta ao tratamento e a gravidade da doença hepáticaversus a probabilidade do desenvolvimento de mutações cujo significadoprognóstico ainda é incerto656 .

2.22.5.2 Co-infecção HBV e vírus da hepatite delta (HDV)Pouco se sabe sobre as opções de tratamento do HDV. A lamivudina

foi avaliada em estudos de fase II e mostrou-se ineficaz em inibir areplicação do HDV. Existem poucos estudos sobre o uso do interferonalfa nessa situação. Em um ensaio clínico com 61 pacientes, não houvediferença na taxa de resposta viral sustentada entre os grupos utilizandoplacebo e interferon 3 a 5 milhões de UI/m2 3 vezes/semana657 . Outroestudo utilizando 9 milhões de UI 3 vezes/semana conseguiu maiorestaxas de resposta viral, bioquímica e histológica658 . Devido às dificuldadesde diagnóstico, tratamento e acompanhamento, os pacientes com HBV-HDV devem ser acompanhados e manejados em Centros de Referência.

2.22.5.3 Pacientes cirróticos ou com coagulopatiasEsses pacientes podem ser tratados sem a realização da biópsia

desde que se encontrem em fase replicativa, caracterizada pela presençado HBeAg positivo ou por teste quantitativo do HBV-DNA com mais de30.000 cópias por ml.

656 Lok ASF. Chronic hepatitis B. N Engl J Med 2002;346:1682-3.

657 Rosina F, Pintus C, Meschievitz C, Rizzetto M. A randomized controlled trial of a 12-month course of recombinant human interferonalpha in chronic delta (type D) hepatitis: amulticenter Italian study. Hepatology 1991;13:1052-56.

658 Farci P, Mandas A, Coiana A, Lai ME, Desmet V, Van Eyken P, Gibo Y, et al. Treatmentof chronic hepatitis D with interferon alpha-2a. N Engl J Med 1994;330:88-94.

Page 267: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

266 – Elementos de Direito da Saúde

2.22.5.4 Co-infecção HBV e HIVPacientes infectados tanto pelo vírus do HBV quanto do HIV devem ser

manejados em Centros de Referência para o tratamento de hepatites virais.

2.22.6 MONITORIZAÇÃO2.22.6.1 Avaliação inicialOs pacientes com hepatite B candidatos à inclusão neste Protocolo

de Tratamento devem ser submetidos a uma avaliação inicial. Nessa ava-liação devem constar anamnese completa, exame físico e os seguintesexames complementares:

• hemograma completo com contagem de plaquetas;• ALT, AST;• tempo de protrombina, bilirrubinas, albumina;• creatinina, glicemia de jejum;• biópsia hepática do último ano, salvo nos casos de cirrose com

diagnóstico clínico ou coagulopatia (ver item “Pacientes cirróticos ou comcoagulopatias”);

• HBsAg;• HBeAg e anti-HBe;• anti-HIV;• anti-HCV;• â-HCG em mulheres em idade fértil;• pacientes com HBsAg positivo, ALT elevada e HBeAg negativo

deverão realizar teste quantitativo para HBV-DNA;• pacientes em avaliação para o uso de interferon deverão realizar TSH.

2.22.6.2 Monitorização durante o tratamento com interferonOs pacientes deverão ser monitorizados, principalmente nas fases

iniciais do tratamento. Os exames mínimos que os pacientes deverãorealizar durante o tratamento são:

• hemograma, plaquetas, ALT a cada 15 dias no primeiro mês e,após, mensalmente;

• TSH e glicemia de jejum a cada 3 meses.

2.22.6.3 Monitorização durante o tratamento com lamivudinaOs pacientes deverão ser monitorizados, principalmente nas fases

iniciais do tratamento. Os exames mínimos que os pacientes deverãorealizar durante o tratamento são:

• ALT mensais.

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Elementos de Direito da Saúde – 267

2.22.6.4 Monitorização após o tratamento com interferonou lamivudina

Após o tratamento os pacientes devem realizar os seguintes exa-mes:

• ALT, AST, HBeAg e anti-HBe no final do tratamento e semestral-mente por 1 ano e, após, anualmente;

• pacientes com prováveis cepas mutantes pre-core não precisamrealizar HBeAg e anti-HBe após o tratamento, mas deverão realizar acom-panhamento no final do tratamento, semestralmente por 1 ano e, após,anualmente com teste quantitativo para HBV-DNA.

2.22.7 BENEFÍCIOS ESPERADOS COM O TRATAMENTO• Negativação do HBeAg com ou sem surgimento do anti-HBe.• Negativação do HBV DNA por hibridização ou DNA ramificado ou

redução da carga viral por teste quantitativo para HBV-DNA para valoresabaixo de 30.000 cópias/ml.

• Normalização das transaminases.• Diminuição da necroinflamação na biópsia hepática.• Melhora da função hepática.• Redução da evolução para doença hepática terminal.• Redução na probabilidade de evolução para carcinoma

hepatocelular.• Melhora na qualidade e expectativa de vida.

2.22.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao usodos medicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá serformalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Infor-mado.

2.23 HEPATITE VIRAL CRÔNICA C

Portaria SAS/MS nº 863, de 04 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Interferon Alfa, Interferon Alfa Peguilado,Ribavirina.

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268 – Elementos de Direito da Saúde

O vírus da hepatite C (HCV) é uma importante causa de cirrose emtodo o mundo659 . Pertence ao gênero Hepacivirus da família Flaviviridae,sendo seu genoma constituído por uma hélice simples de RNA . Possuiaproximadamente 9.600 nucleotídeos, com uma única região de leituraque produz uma proteína de cerca de 3.000 aminoácidos. Essa proteínaé, após, partida por proteases virais e do hospedeiro em pelo menos 10proteínas estruturais e não estruturais. Existe uma grande variabilidadena seqüência genômica do HCV. As amostras isoladas em todo o mundoforam agrupadas em 6 genótipos, sendo no Brasil os mais freqüentes osgenótipos 1,2 e 32. Sabe-se que, dentre esses, o genótipo 1 caracteriza-se pela maior resistência ao tratamento antiviral660 . Não se conhece aocerto a prevalência da infecção pelo HCV no Brasil. Em estudo transver-sal realizado em bancos de sangue, a prevalência de doadores com anti-HCV positivo foi de 1,23%661 . Como nem todos os pacientes com oanticorpo portam o vírus, estima-se que a prevalência da infecção crônicapelo HCV esteja ao redor de 1% da população em geral.

Tanto a infecção crônica quanto a infecção aguda pelo HCV sãousualmente assintomáticas662 , estimando-se que apenas um terço dospacientes com infecção aguda pelo vírus C venha a ter sintomas ou icte-rícia663 . A persistência do HCV-RNA por mais de seis meses após a infec-ção caracteriza a infecção crônica pelo HCV. É tema controverso a pro-porção de pessoas infectadas pelo HCV que desenvolverá infecção crônica,mas calcula-se que esse valor, em média, deve ficar entre 70% a 80%dos infectados664 .

659 Bukh, J. The hepatitis C vírus. In: Schiff E, Hoofnagle JH. Postgraduate Course 2000: updateon viral hepatitis. Dallas: American Association for the Study of the Liver; 2000. pp. 102-11.

660 Bukh, J. The hepatitis C vírus. In: Schiff E, Hoofnagle JH. Postgraduate Course 2000:update on viral hepatitis. Dallas: American Association for the Study of the Liver; 2000. pp.102-11.

661 Relatório do Grupo de Estudos da Sociedade Brasileira de Hepatologia. Epidemiologiada infecção pelo vírus da hepatite C no Brasil. [consultado em 11 de julho de 2002], disponí-vel em www.sbhepatologia.org.br.

662 Davis G. Hepatitis C. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC. Schiff´s Disease of theLiver. 8ª ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins;1998. pp. 793-836.Seeff, LB. Natural History of Hepatitis C. In: Schiff E, Hoofnagle JH. Postgraduate Course2000: update on viral hepatitis. Dallas: American Association for the Study of the Liver; 2000.pp. 112-8.

663 Hoofnagle JH. The Course and Outcome of Hepatitis C. In: National Institute of HealthConsensus Development Conference Statement – Management of Hepatitis C 2002.

664 Hoofnagle JH. The Course and Outcome of Hepatitis C. In: National Institute of HealthConsensus Development Conference Statement – Management of Hepatitis C 2002.

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Elementos de Direito da Saúde – 269

As principais complicações potenciais da infecção crônica pelo ví-rus C, a longo prazo, são cirrose, insuficiência hepática terminal e car-cinoma hepatocelular665 . O percentual de pacientes cronicamenteinfectados que evoluem para cirrose após 20 anos do contágio variaentre diversos estudos, sendo que os de base populacional resultaramem taxas de 4% a 10%, enquanto nos realizados em clínicasespecializadas em doenças hepáticas a incidência encontrada é de atécerca de 20%666 , sendo que provavelmente a taxa correta situe-se en-tre 10% e 15%667 . Entretanto pouco se sabe a respeito da evolução dainfecção crônica pelo HCV em períodos mais longos do que duas déca-das. Uma vez com cirrose, cerca de 1% a 4% dos pacientes por anodesenvolvem carcinoma hepatocelular.

O tratamento tem como objetivo primário a supressão sustentadada replicação viral. Ainda não se sabe se esse benefício irá significar, nofuturo, cura da hepatite C ou prevenção de cirrose, de insuficiênciahepática ou do câncer do fígado. Também não está estabelecido se otratamento previne a transmissão do vírus da hepatite C para outraspessoas, mesmo em pacientes que tiveram boa resposta ao tratamen-to668 .

Em 1998 foram publicados dois ensaios clínicos envolvendo 1.744pacientes que mostraram maior taxa de resposta viral sustentada com aterapia combinada de interferon alfa e ribavirina sobre a monoterapiacom interferon alfa669 , tendo sido constatado maior benefício no trata-mento de pacientes com genótipo 1 por 48 semanas e genótipo não-1

665 Hoofnagle JH. The Course and Outcome of Hepatitis C. In: National Institute of HealthConsensus Development Conference Statement – Management of Hepatitis C 2002.

666 Seef L. Natural History of Chronic Hepatitis C. In: National Institute of Health ConsensusDevelopment Conference Statement – Management of Hepatitis C 2002.

667 National Institute of Health consensus Development Conference Statement –Management of Hepatitis C 2002 – Final Statement.

668 Food and Drug Administration. Peg-Intron (Peginterferon alfa-2b) Package Insert. [con-sultado em 24 de maio de 2002], disponível em www.fda.gov.

669 McHutchinson JG, Gordon SC, Schiff, Shiffman ML, Lee WM, Rustgi VK, et al. Interferonalpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. NEngl J Med 1998;339:1458-92.Poynard T, Marcellin P, Lee SS et al. Randomised trial of interferon alpha-2b plus ribavirinfor 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha-2b plus placebo for 48 weeks fortreatment of chronic infection with hepatitis C virus. International Hepatitis InterventionalTherapy Group (IHIT). Lancet. 1998;352:1426-32.

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270 – Elementos de Direito da Saúde

por 24 semanas. Essa conduta foi posteriormente ratificada pelo ConsensoInternacional de Paris realizado em 1999670 .

Uma nova forma de interferon foi desenvolvida, que se chamainterferon peguilado ou peginterferon. A peguilação é uma técnica de-senvolvida pela indústria de cosméticos, sendo também utilizada na pro-dução de alimentos. Consiste em unir uma molécula de polietilenoglicol àmolécula de interferon. Tornando-se maior, o interferon é mais dificil-mente metabolizado, dessa forma suas dosagens sangüíneas permane-ceriam elevadas por um maior tempo. A atividade biológica do interferonpermanece qualitativamente inalterada, porém mais fraca do que a dointerferon livre671 , e a sua administração, ao invés de ser três vezes porse mana, passa a sersemanal.

Um ensaio clínico randomizado aberto de fase 3 comparandointerferon convencional mais ribavirina versus interferon peguilado maisribavirina foi publicado por Manns e colaboradores em setembro de 2001na revista Lancet672 , mostrando um pequeno benefício da combinação deinterferon peguilado e ribavirina sobre a combinação de interferon con-vencional e ribavirina. O interferon peguilado na dose de 1,5 µg/kg maisribavirina teve uma taxa de resposta viral sustentada de 54% versus47% do interferon convencional. O Food and Drug Administration nosEstados Unidos da América reanalizou os dados de Manns673 e concluiuque a diferença entre o interferon peguilado (resposta de 52%) e ointerferon convencional (resposta de 46%) foi de apenas 6%. Além dis-so, estatisticamente (ainda com uma chance de erro de 5%) esse valorpode estar situado entre 0,18% e 11,63%.

Outro ensaio clínico randomizado aberto de fase 3 realizado porFried e colaboradores674 comparou três grupos. Um grupo utilizou

670 EASL International Consensus Conference on Hepatitis C - Paris Consensus Statement. JHepatol 1999;30:956-61.

671 Schering-Plough. Pegintron – Bula do Medicamento. [consultado em 29 de outubro de2002], disponível em www.pegintron.com.br/bula.asp.

672 Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al.Peg-interferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initialtreatment of chronic treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001;358:958-65.

673 Food and Drug Administration. Peg-Intron (Peginterferon alfa-2b) Package Insert. [con-sultado em 24 de maio de 2002], disponível em www.fda.gov.

674 Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonçales FL, et al.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82.

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Elementos de Direito da Saúde – 271

interferon peguilado associado a ribavirina, outro utilizou interferonpeguilado em monoterapia e um terceiro utilizou interferon convencionalassociado a ribavirina, tendo sido obtido uma taxa de resposta viral sus-tentada de 56% no primeiro grupo, 30% no segundo grupo e 44% noterceiro675 .

Outro estudo foi realizado com a finalidade de se estabelecer amelhor dose de ribavirina para ser associada ao interferon peguilado,assim como o tempo de tratamento mais adequado676 . Quatro gruposforam tratados, um associando interferon peguilado e ribavirina 800 mgpor 24 semanas, outro associando interferon peguilado e ribavirina 1000-1200 mg por 24 semanas, um terceiro utilizando interferon peguilado eribavirina 800 mg por 48 semanas e um último grupo associando interferonpeguilado e ribavirina 1000-1200 mg por 48 semanas.

Nos grupos que utilizaram dose mais alta de ribavirina, 1000 mg foiadministrada para pacientes com menos de 75 kg e 1200 para pacientescom 75 kg ou mais. Os pacientes com HCV genótipo tipo 1 foram distri-buídos na proporção de 1:1:4:4 e os do genótipo tipo não-1 foram distri-buídos na proporção 1:1:1:1 entre os grupos. O estudo mostrou quepara pacientes com genótipo tipo 1, os grupos que utilizaram menoresdoses de ribavirina e/ou por 24 semanas tiveram um percentual de res-posta viral sustentada significativamente menor, recomendando-se, por-tanto, a utilização de interferon peguilado associado a ribavirina 1000-1200 mg por 48 semanas para pacientes do genótipo tipo 1.

Para pacientes com HCV tipo não-1 não houve redução da eficáciana utilização do medicamento por 24 semanas associado a doses de 800mg de ribavirina em relação aos outros grupos, portanto podendo seresse o tempo de tratamento e essa a dose de ribavirina empregada.

Existem algumas dúvidas sobre a superioridade do interferonpeguilado versus interferon convencional. A primeira delas é que todosos estudos realizados fazendo essa comparação foram abertos, ou seja,tanto os pacientes como os médicos, sabiam que tratamento estava sendo

675 Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonçales FL, et al. Peginterferonalfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347:975-82.Bisceglie AM. Optimal therapy of hepatitis C. In: National Institute of Health consensusDevelopment Conference Statement – Management of Hepatitis C 2002.

676 Hadziyannis SJ, H. Cheinquer, T. Morgan, Diago M, Jensen MD, Sette JrH, et al.Peginterferon alfa-2a (40kd) (Pegasys) in combination with ribavirin (RBV): efficacy andsafety results from a phase III, randomized, double-blind, multicentre study examining effectof duration of treatment and RBV dose. Hepatology 2002 (abstract).

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272 – Elementos de Direito da Saúde

dado para cada paciente. Estudos abertos tendem a mostrar 17% a 30%a mais de resposta para a nova terapia, mesmo que na realidade nãoexista diferença entre os tratamentos677 . Também não se sabe se ointerferon peguilado tem alguma superioridade em reduzir a progressãoda fibrose em relação ao interferon convencional678 .

O ensaio clínico de Manns e colaboradores não mostrou diferençaestatística entre os tratamentos com interferon peguilado e interferonnos genótipos 2 e 3679 . Na versão final do documento elaborado no Ins-tituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos sobre o tratamento da he-patite C, de autoria de 72 dos maiores especialistas em doenças hepáti-cas dos Estados Unidos, França, Canadá e Itália, divulgado dia 26 deagosto de 2002, consta que: “Entre pacientes com genótipo 2 e 3, res-postas virais sustentadas com interferon convencional e ribavirina foramcomparáveis àquelas obtidas com interferon peguilado e ribavirina, e,portanto, interferon convencional e ribavirina podem ser usados no tra-tamento de pacientes com esses genótipos”680 .

Outra questão é a dose de interferon peguilado utilizada681 . Comoos pacientes que receberam interferon peguilado 1,5 µg/kg apresenta-ram mais efeitos adversos, Manns e colaboradores682 justificaram queisso ocorreu devido à alta dose de interferon peguilado utilizada compa-rada à dose de interferon convencional 3.000.000 UI 3 vezes por sema-

677 Schulz KF, Chalmers I, Hayes RJ, Altman DG. Empirical evidence of bias. Dimensions ofmethodological quality associated with estimates of treatment effects in controlled trials. JAMA.1995;273:408-12.

678 Sander GB, Picon PD, Fuchs FD, Beltrame A, Souza RR. PEG-interferon versusconventional interferon and liver fibrosis: do we have evidence of superiority?Gastroenterology; No prelo 2002.

679 Food and Drug Administration. Peg-Intron (Peginterferon alfa-2b) Package Insert. [con-sultado em 24 de maio de 2002], disponível em www.fda.gov.Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al. Peg-interferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initialtreatment of chronic treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001;358:958-65.

680 National Institute of Health consensus Development Conference Statement –Management of Hepatitis C 2002 – Final Statement.

681 Picon PD, Costa AF, Kuchenbecker R, Beltrame A. Peginterferon alfa-2b plus ribavirinfor chronic hepatitis. Lancet 2002;359:263.

682 Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al.Peg-interferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initialtreatment of chronic treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001;358:958-65.

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Elementos de Direito da Saúde – 273

na. Um estudo publicado por Mangia no Journal of Hepatology683 compa-rou a utilização de 3.000.000 UI de interferon convencional associado aribavirina versus 5.000.000 UI de interferon associado a ribavirina. Nes-se estudo observou-se maior taxa de resposta nos tratados com 5.000.000UI de interferon alfa nos pacientes com genótipo tipo 1, exatamente omesmo grupo beneficiado com interferon peguilado no estudo de Manns684 .Não existem estudos clínicos de fase III comparando interferon peguiladocom interferon convencional 5.000.000 de UI.

Dessa forma persiste a dúvida se a pequena diferença observadafoi devida ao processo de peguilação ou à maior dose de interferonmolecular per se. Não existem estudos comparativos entre os interferonspeguilados alfa-2a e alfa-2b, e tanto o Consenso francês685 quanto orealizado no Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos686 não fa-zem distinção entre esses dois interferons peguilados disponíveis. Damesma forma, as duas apresentações de interferon peguilado, observa-das as diferentes dosagens, são consideradas equivalentes neste proto-colo, tendo em vista a ausência de evidência de superioridade de umasobre a outra.

2.23.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10B18.2 Hepatite Viral Crônica C

2.23.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO2.23.2.1 Critérios GeraisSerão incluídos aqueles pacientes que possuam todas as seguintes

características:

a) ser portador de HCV – detecção por tecnologia biomolecular deácido ribonucléico (teste qualitativo) positiva;

683 Mangia A, Santoro R, Piattelli M et al. High doses of interferon in combination with ribavirinare more effective than the standard regimen in patients with HCV genotype 1 chronic hepatitis.J Hepatol 2002;37:109-16.

684 Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M, Reindollar R, et al.Peg-interferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initialtreatment of chronic treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001;358:958-65.

685 Consensus Conference – Treatment of hepatitis C. Paris 2002.

686 National Institute of Health consensus Development Conference Statement –Management of Hepatitis C 2002 – Final Statement.

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274 – Elementos de Direito da Saúde

b) apresentar transaminases acima de uma vez e meia o limitesuperior da normalidade, em pelo menos três determinações com inter-valo mínimo de um mês entre elas, sendo pelo menos uma delas nosúltimos 6 meses;

c) ter realizado, nos últimos 24 meses, biópsia hepática em quetenha sido evidenciada atividade necro-inflamatória de moderada a in-tensa (maior ou igual a A2 pela classificação Metavir ou atividade portalou peri-septal grau 2 da classificação da Sociedade Brasileira de Patolo-gia) e/ou presença de fibrose de moderada a intensa (maior ou igual a F1pelas classificações Metavir ou Sociedade Brasileira de Patologia);

d) ter entre 12 e 70 anos;e) ter contagem de plaquetas acima de 50.000/mm3 e de neutrófilos

acima de 1.500/mm3.

2.23.2.2 Critérios de Inclusão para Tratamento comInterferon Alfa Peguilado

Os pacientes poderão ser candidatos ao tratamento com interferonpeguilado se estiverem enquadrados, nos dois primeiros critérios geraisacima e nos seguintes critérios:

a) ser portador do vírus da hepatite C do genótipo 1, segundoexame de reação em cadeia da polimerase com genotipagem;

b) ter biópsia hepática nos últimos 24 meses com fibrose septal(maior ou igual a F2 pelas classificações Metavir ou Sociedade Brasileirade Patologia)687 ;

c) ter entre 18 e 70 anos de idade;d) ter contagem de plaquetas acima de 75.000/mm3 para cirróticos

e de 90.000/mm3 para não cirróticos e de neutrófilos acima de 1.500/mm3.

2.23.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃONão deverão ser incluídos no Protocolo de Tratamento, nem com

intereferon alfa nem com interferon peguilado, pacientes com as seguin-tes condições:

a) tratamento prévio com interferon alfa associado a ribavirina688 ;b) tratamento prévio com interferon peguilado (associado ou não a

ribavirina);

687 Consensus Conference – Treatment of hepatitis C. Paris 2002.

688 Consensus Conference – Treatment of hepatitis C. Paris 2002.

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Elementos de Direito da Saúde – 275

c) tratamento prévio com interferon alfa em monoterapia, sem res-posta virológica ou bioquímica ao tratamento689 ;

d) consumo abusivo de álcool nos últimos 6 meses;e) consumo regular de drogas ilícitas (se o paciente estiver em

tratamento para dependência química com boa adesão, o tratamentopara hepatite C poderá ser considerado)690 ;

f) pacientes transplantados (o tratamento do HCV em pacientestransplantados hepáticos deve ser considerado experimental e só reali-zado no âmbito de protocolos de pesquisa691 );

g) hepatopatia descompensada;h) cardiopatia grave;i) doença da tireóide descompensada;j) neoplasias;k) diabete melito tipo 1 de difícil controle ou descompensada;l) convulsões não controladas;m) imunodeficiências primárias;n) homens e mulheres sem adequado controle contraceptivo;o) gravidez (ß-HCG positivo);p) não concordância com os termos do Consentimento Informado.

2.23.4 SITUAÇÕES ESPECIAIS• Paciente com co-infecção HIV-HCV: os pacientes com HIV está-

veis clínica e laboratorialmente (ausência de infecção oportunista ativaou nos últimos seis meses e com contagem de linfócitos TCD4+ > 200céls/mm3 e com carga viral inferior a 5.000 cópias/mm3, ou contagem delinfócitos TCD4+ > 500 céls/mm3 independentemente da carga viral)poderão ser tratados segundo as mesmas normas deste protocolo. Empacientes infectados pelo HIV com doença oportunista em atividade ousem estabilidade clínico-laboratorial, o tratamento da doença oportunista

689 Kallinowski B, Liehr H, Moeller B, Stremmel W, Wechsler JG, Wiese M, et al. Combinationtherapy with interferon-alpha 2b and ribavirin for the treatment of relapse patients and non-responders with chronic HCV infection. Z Gastroenterol 2001;39:199-204,206.Hasan F, Asker H, Al Shamali M, al Kalaoui M, Al Nakib B. Interferon-alpha plus ribavirincombination therapy for the treatment of chronic hepatitis C in interferon non-responders.Hepatogastroenterology 2000; 47:1642-4.

690 National Institute of Health consensus Development Conference Statement –Management of Hepatitis C 2002 – Final Statement.Consensus Conference – Treatment of hepatitis C. Paris 2002.

691 National Institute of Health consensus Development Conference Statement –Management of Hepatitis C 2002 – Final Statement.Consensus Conference – Treatment of hepatitis C. Paris 2002.

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276 – Elementos de Direito da Saúde

e/ou HIV é prioridade. Deve haver cautela no uso simultâneo de ribavirinae DDI, que pode aumentar o risco de acidose lática e pancreatite. Tam-bém sugere-se cautela na associação de zidovudina com ribavirina, poisas duas drogas têm como efeito adverso a anemia. Sempre que possível,durante o tratamento com ribavirina, deve-se utilizar esquema anti-retroviral que não contenha essas drogas692 .

• Pacientes pediátricos: não existem estudos controlados que as-segurem a eficácia e a segurança do tratamento de pacientes com me-nos de 18 anos com hepatite C693 . Em uma revisão sistemática dos tra-balhos publicados sobre tratamento de crianças com interferon conven-cional em monoterapia694 , encontrou-se 35% de resposta virológica sus-tentada. Essas altas taxas de resposta, quando comparadas às taxas emadultos, podem ser devidas ao estágio inicial da doença, à dosagem ele-vada relativa de interferon ou à ausência de comorbidades nessa faixaetária695 . Poucos estudos existem sobre o uso de interferon convencionale ribavirina em crianças. Não há estudos sobre o uso de interferonpeguilado em pacientes com menos de 18 anos696 . Dessa forma, pacien-tes com menos de 12 anos, em que se considere o tratamento parahepatite C, devem ser avaliados por um comitê de especialistas nomea-do pelo Gestor Estadual do SUS para avaliar o uso de interferon conven-cional associado ou não a ribavirina.

• Pacientes já tratados com interferon em monoterapia: pacientesque tenham tido resposta, bioquímica ou virológica, ao final do trata-mento, podem ser retratados com interferon convencional e ribavirinapor 1 ano independentemente do genótipo, seguindo as demais reco-mendações deste protocolo.

692 Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, Hatzakis A, Cacoub P, Katlama C et al. Care of patientswith chronic hepatitis C and HIV coinfection: recommendations from the HIV-HCV InternationalPanel. AIDS 2002; 16:813-28.

693 National Institute of Health consensus Development Conference Statement –Management of Hepatitis C 2002 – Final Statement.Food and Drug Administration. Peg-Intron (Peginterferon alfa-2b) Package Insert. [consulta-do em 24 de maio de 2002], disponível em www.fda.gov.Consensus Conference – Treatment of hepatitis C. Paris 2002.

694 Jacobson KR, Murray K, Zellos A, Schwarz KB. An analysis of published trials ofinterferon monotherapy in children with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr2002; 34:52-8.

695 Jonas MM. Children with hepatitis C. In: National Institute of Health ConsensusDevelopment Conference Statement – Management of Hepatitis C 2002.

696 Jonas MM. Children with hepatitis C. In: National Institute of Health ConsensusDevelopment Conference Statement – Management of Hepatitis C 2002.

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Elementos de Direito da Saúde – 277

• Hepatite C aguda: não existem estudos controlados avaliandoessa situação. Devido à raridade do evento, tornando difícil a realizaçãodesses estudos, pode ser considerado tratamento com interferon con-vencional 5.000.000 UI/dia por 4 semanas e após 5.000.000 UI 3 vezes/semana por 20 semanas697 , associado ou não a ribavirina698 , para pa-cientes:

- que tenham tido exposição ao HCV nos 4 meses prévios àsoroconversão documentada (de anti-HCV negativo para positivo) ou

- que tenham tido exposição ao HCV nos quatro meses prévios aoinício de quadro de icterícia e transaminases acima de 10 vezes os valo-res normais699 . Deve-se ter o cuidado, nesses casos, de excluir outrascausas de elevação de transaminases com icterícia.

Ainda é controverso o melhor momento de iniciar-se o tratamento,mas deve-se realizar HCVRNA após 3 a 6 meses do momento prováveldo contágio e tratar apenas os positivos. Dessa forma evita-se exporuma parcela dos pacientes que eliminariam o vírus espontaneamente700 .

• Pacientes com distúrbios psiquiátricos: devem ter a sua condiçãopsiquiátrica estabilizada, estando em tratamento psiquiátrico regular ecom avaliação de especialista em psiquiatria liberando o paciente para otratamento. Sugere-se, nesses casos, avaliar a relação riscobenefício,reservando o tratamento para pacientes com fibrose hepática avançadaou cirrose701 .

• Pacientes com doença cerebrovascular, coronária ou insuficiênciacardíaca: devem ter a sua condição clínica estabilizada. Esses pacientessão mais sujeitos a efeitos adversos e sugere-se avaliar a relação risco-benefício, reservando o tratamento para pacientes com fibrose hepáticaavançada ou cirrose.

• Pacientes com insuficiência renal crônica: pacientes com depura-ção da creatinina endógena (DCE) abaixo de 50 ml/min e/ou em hemodiálisedevem ser tratados em Centros de Referência no tratamento da hepatiteC. A ribavirina é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal

697 Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, Santantonio T, Mayer J, Zankel M, et al. Treatmentof acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001; 345:1452-7.

698 Hoofnagle JH. Therapy for acute hepatitis C. N Engl J Med 2001; 345:1495-7.

699 Jaeckel E, Cornberg M, Wedemeyer H, Santantonio T, Mayer J, Zankel M, et al.Treatment of acute hepatitis C with interferon alfa-2b. N Engl J Med 2001; 345:1452-7.

700 Hoofnagle JH. Therapy for acute hepatitis C. N Engl J Med 2001; 345:1495-7.

701 Consensus Conference – Treatment of hepatitis C. Paris 2002.

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278 – Elementos de Direito da Saúde

terminal. Taxas de resposta viral sustentada com interferon mais alta doque em pacientes sem insuficiência renal são alcançadas nesses pacien-tes, possivelmente pelo aumento da meia-vida do medicamento nessasituação702 . A atividade do interferon peguilado é diminuída em pacien-tes com insuficiência renal crônica703 e não existem estudos nessa popu-lação mostrando se o interferon peguilado é seguro e mais eficaz do queinterferon convencional704 .

• Hemólise, hemoglobinopatias e supressão de medula óssea: nes-tas situações pode ser considerada a possibilidade de monoterapia cominterferon peguilado alfa;

• Pacientes com genótipo705 : devem ser tratados com interferon con-vencional associado a ribavirina por 48 semanas, devendo o tratamentoser suspenso de o HCV-RNA estiver positivo ao final da semana706 .

• Pacientes com hemofilia podem realizar o tratamento sem a ne-cessidade da biópsia hepática.

• Pacientes com cirrose compensada diagnosticada clinicamente e/ou através de exames laboratoriais e que apresentem varizes de esôfagoe indícios ecográficos dessa situação também podem realizar o trata-mento sem a necessidade de biópsia hepática.

2.23.5 TRATAMENTO2.23.5.1 Fármacos e Apresentações• Interferon alfa-2a recombinante: frasco-ampola com 3.000.000

UI, 4.500.000 UI e 9.000.000 UI para uso subcutâneo;

702 Campistol JM, Esforzado N, Morales JM. Hepatitis C virus positive patients on the waitinglist for transplantation. Semin Nephrol 2002;22:361-4.

703 Dicionário de especialidades Farmacêuticas: DEF 2002/03. 31ª edição. Rio de Janeiro:Editora de Publicações Científicas; 2001. Bula Pegasys; p. 821.

704 Fabrizi F, Poordad FF, Martin P. Hepatitis C infection and the patient with end-stage re-nal disease. Hepatology 2002;36:3-10.

705 Seeff, LB. Natural History of Hepatitis C. In: Schiff E, Hoofnagle JH. PostgraduateCourse 2000: update on viral hepatitis. Dallas: American Association for the Study of theLiver; 2000. pp. 112-8.Hoofnagle JH. The Course and Outcome of Hepatitis C. In: National Institute of HealthConsensus Development Conference Statement – Management of Hepatitis C 2002.Seef L. Natural History of Chronic Hepatitis C. In: National Institute of Health ConsensusDevelopment Conference Statement – Management of Hepatitis C 2002.

706 Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, Hatzakis A, Cacoub P, Katlama C et al. Care ofpatients with chronic hepatitis C and HIV coinfection: recommendations from the HIV-HCVInternational Panel. AIDS 2002; 16:813-28.

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Elementos de Direito da Saúde – 279

• Interferon alfa-2b recombinante: frasco-ampola com 3.000.000UI, 4.500.000 UI, 5.000.000 UI, 9.000.000 UI e 10.000.000 UI para usosubcutâneo;

• Interferon peguilado alfa-2a: frasco-ampola com 135* e 180 µg;• Interferon peguilado alfa-2b: frasco-ampola de 50*, 80, 100,

120 e 150* µg (as ampolas de 80, 100 e 120 µg contêm, respectivamen-te, segundo informações da bula do medicamento registrada na ANVISA,112, 140 e 168 µg de interferon peguilado707 );

• Ribavirina: cápsulas com 250 mg.

(*Estas apresentações, apesar de estarem registradas na ANVISA,não estão sendo comercializadas, atualmente, no Brasil).

2.23.5.2 Esquemas de Administraçãoa) Interferon alfa: 3.000.000 UI a 5.000.000 UI SC, 3 vezes por

semana, associado ou não a ribavirina 1.000 mg por dia para pacientescom menos de 75 kg e 1250 mg/dia para pacientes com 75 kg ou mais.A dose para pacientes com menos de 40 kg é de 3.000.000 UI/m2 desuperfície corporal (não exceder 3.000.000 UI) e a dose de ribavirina éde 15 mg/kg

b) Interferon peguilado alfa-2a: 180 µg SC por semana associadoou não a ribavirina 1.000-1.250 mg/dia para pacientes com genótipotipo 1 (1.000 mg/dia para pacientes com menos de 75 kg e 1.250 mg/dia para pacientes com 75 kg ou mais).

c) Interferon peguilado alfa-2b em monoterapia (quando não asso-ciada a ribavirina): a dose preconizada é de 1 µg/kg SC por semana708

(ver tabela abaixo).

Modo de administração interferon peguilado alfa-2b emmonoterapia709 (adaptado conforme apresentações comerciais disponí-veis710 )

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280 – Elementos de Direito da Saúde

d) Interferon peguilado alfa-2b associado a ribavirina: 1,5 µg/kgSC por semana 1000-1250 mg por dia para pacientes com genótipo tipo1 (1000 mg/dia para pacientes com menos de 75 kg e 1250 mg/dia parapacientes com 75 kg ou mais) (ver tabela abaixo)

Tabela 2 – Modo de administração interferon peguilado alfa-2b com-binado com ribavirina711 (adaptado conforme apresentações comerciaisdisponíveis712 )

2.23.5.3 Tempo de Tratamento e Critérios de Interrupçãodo Tratamento

2.23.5.3.1 Interferon alfa não peguiladoNas situações em que for utilizado interferon alfa não-peguilado, o

tratamento deve ser interrompido em pacientes:

• com efeitos adversos sérios;• intolerantes ao tratamento;

707 Schering-Plough. Pegintron – Bula do Medicamento. [consultado em 29 de outubro de2002], disponível em www.pegintron.com.br/bula.asp.

708 Food and Drug Administration. Peg-Intron (Peginterferon alfa-2b) Package Insert. [con-sultado em 24 de maio de 2002], disponível em www.fda.gov.Lindsay KL, Trepo C, Heintges T, Shiffman ML, Gordon SC, Hoefs JC, et al. A randomized,double-blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initialtreatment for chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34:395-403.

709 Food and Drug Administration. Peg-Intron (Peginterferon alfa-2b) Package Insert. [con-sultado em 24 de maio de 2002], disponível em www.fda.gov.

710 Schering-Plough. Pegintron – Bula do Medicamento. [consultado em 29 de outubro de2002], disponível em www.pegintron.com.br/bula.asp.

711 Food and Drug Administration. Peg-Intron (Peginterferon alfa-2b) Package Insert. [con-sultado em 24 de maio de 2002], disponível em www.fda.gov.

712 Schering-Plough. Pegintron – Bula do Medicamento. [consultado em 29 de outubro de2002], disponível em www.pegintron.com.br/bula.asp.

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Elementos de Direito da Saúde – 281

• com genótipo viral 2 e 3 e que tenham utilizado interferon alfanão peguilado associado a ribavirina por 24 semanas;

• com genótipo viral 4, 5 e 6 utilizando interferon alfa não peguiladoassociado a ribavirina e que tenham HCV – detecção por tecnologiabiomolecular de ácido ribonucléico (teste qualitativo) positiva após 24semanas de tratamento;

• em uso de interferon alfa em monoterapia e que tenham HCV –detecção por tecnologia biomolecular de ácido ribonucléico (teste qua-litativo) positiva após 12 semanas de tratamento;

• que tenham completado 48 semanas de tratamento em quais-quer circunstâncias.

2.23.5.3.2 Interferon alfa peguiladoNas situações em que for utilizado interferon alfa peguilado, o

tratamento deve ser interrompido em pacientes:

• com efeitos adversos sérios;• intolerantes ao tratamento;• com HCV genótipo tipo 1, que após 12 semanas de tratamento

com interferon peguilado associado a ribavirina, não tenham negativadoo exame HCV – detecção por tecnologia biomolecular de ácido ribonucléico(teste quantitativo) ou que não tenham obtido uma redução igual ousuperior a 100 vezes (2 logs) no número de cópias virais em relação àcarga viral pré-tratamento713 ;

• em uso de interferon peguilado em monoterapia que, após 12semanas de tratamento com interferon peguilado, não tenham negativadoo exame HCV – detecção por tecnologia biomolecular de ácido ribonucléico(teste quantitativo) ou que não tenham obtido uma redução igual ousupeior a 100 vezes (2 logs) no número de cópias virais em relação àcarga viral pré-tratamento714 ;

• pacientes que tenham completado 48 semanas de tratamentoem quaisquer circunstâncias.

713 Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Gonçales FL, et al. Peginterferonalfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347:975-82.

714 Heathcote EJ, Shiffman ML, Cooksley GE, Dusheiko GM, Lee SS, Balart L.Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis. N Engl J Med2000;343:1673-80.

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282 – Elementos de Direito da Saúde

2.23.5.4 LogísticaPor razões de fármaco-economia, racionalização de dose e aplica-

ção, os pacientes que estiverem em tratamento com interferon peguiladodevem ter suas doses semanais aplicadas em serviço especialmente iden-tificado para tal fim pela Secretaria Estadual de Saúde. Assim, as ampo-las ficarão em poder dos serviços já mencionados e não dos pacientesem tratamento. Para facilitar o trabalho dos serviços identificados, suge-re-se que os pacientes sejam agrupados e previamente agendados paraa aplicação do medicamento. Dependendo da apresentação comercialdisponível na Secretaria, indicação e peso do paciente, o uso das ampo-las do medicamento poderá ser compartilhado, adotadas as medidas téc-nicas de segurança de manipulação e aplicação do medicamento.

Tendo em vista que as Secretarias de Saúde poderão dispor de ape-nas uma das apresentações comerciais de interferon peguilado existentesno país (alfa-2a ou alfa-2b) e o fato de as mesmas terem a mesma eficáciaclínica, recomenda-se que as Secretarias orientem os médicos a prescreve-rem interferon peguilado para seus pacientes de acordo com as especificidadesdo produto disponível, conforme preconizado neste Protocolo.

2.23.6 MONITORIZAÇÃO2.23.6.1 Avaliação InicialOs pacientes com hepatite C que são candidatos a tratamento devem

ser submetidos a uma avaliação inicial, da qual devem constar anamnesecompleta, exame físico e os seguintes exames complementares:

• hemograma completo com contagem de plaquetas;• ALT, AST;• tempo de protrombina, bilirrubinas, albumina;• creatinina, ácido úrico, glicemia de jejum;• TSH;• anti-HIV;• HBsAg;• para mulheres em idade fértil que usarão ribavirina: ß-HCG;• biópsia hepática dos últimos 2 anos, salvo nos casos definidos

nas duas últimas situações do item 5 deste Protocolo;• Genotipagem do HCV – Biologia Molecular. O exame de

genotipagem só se justifica para pacientes que já tenham preenchidotodos os critérios de inclusão, até mesmo biópsia hepática (salvo noscasos definidos nas duas últimas situações do item 5 deste Protocolo), enão apresentem critérios de exclusão.

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Elementos de Direito da Saúde – 283

• pacientes com genótipo tipo 1 e que estejam sendo avaliadospara o uso de interferon peguilado alfa associado a ribavirina ou queestejam sendo avaliados para o uso de interferon peguilado alfa emmonoterapia, já tendo preenchido todos os demais critérios de inclusão enão apresentem critérios de exclusão, deverão realizar o exame HCV –Detecção por Tecnologia Biomolecular de Ácido Ribonucléico (teste quan-titativo) antes do início do tratamento.

2.23.6.2 Monitorização Durante o TratamentoOs pacientes que, após a realização da avaliação inicial, se enqua-

drarem nos critérios de inclusão e não apresentarem critérios de exclu-são, poderão iniciar com um dos tratamentos propostos neste Protocolo.

Os pacientes em uso da medicação deverão ser monitorizados, prin-cipalmente nas fases iniciais do tratamento. Os exames mínimos que opaciente deverá realizar durante o tratamento são:

• hemograma, plaquetas, ALT, AST, creatinina a cada quinze diasno primeiro mês e, após, mensalmente;

• TSH a cada 3 meses;• para mulheres em idade fértil em uso de ribavirina: ß-HCG a cada

3 meses.

2.23.6.3 Monitorização da Resposta Virológica2.23.6.3.1 Interferon não-peguilado em monoterapiaOs pacientes que estiverem em uso de interferon não-peguilado

em monoterapia deverão realizar os seguintes exames além dos expos-tos acima:

HCV – detecção por tecnologia biomolecular de ácido ribonucléico(teste qualitativo) na semana 12 de tratamento e, caso o resultadoseja positivo, devem interromper o tratamento, sendo considerados nãorespondedores.

Caso o exame seja negativo, devem manter o tratamento, repetin-do o exame na semana 48, momento em que o tratamento será inter-rompido. Caso o exame na semana 48 seja negativo, o exame será repe-tido após 24 semanas para avaliar resposta virológica sustentada.

2.23.6.3.2 Interferon não-peguilado associado a ribavirinacom genótipo tipo 1

Os pacientes que estiverem em uso de interferon não-peguiladoassociado à ribavirina com genótipo tipo 1 deverão realizar os seguintes

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284 – Elementos de Direito da Saúde

exames de monitorização da resposta virológica: HCV – detecção portecnologia biomolecular de ácido ribonucléico (teste qualitativo) nasemana 24 de tratamento. Pacientes que tiverem resultado negativo desseexame devem manter o tratamento, repetindo o exame na semana 48,momento em que o tratamento será interrompido. Caso o exame nasemana 48 seja negativo, o exame será repetido após 24 semanas paraavaliar resposta virológica sustentada. Pacientes que tiverem HCV –detecção por tecnologia biomolecular de ácido ribonucléico (teste qua-litativo) positiva na semana 24 de tratamento deverão interromper otratamento, sendo considerados não-respondedores.

2.23.6.3.3 Interferon não-peguilado associado a ribavirinacom genótipo tipo 2 e 3

Os pacientes que estiverem em uso de interferon não-peguiladoassociado à ribavirina com genótipo tipo 2 e 3 deverão realizar os se-guintes de monitorização da resposta virológica: HCV – detecção portecnologia biomolecular de ácido ribonucléico (teste qualitativo) nasemana 24 quando deverão interromper o tratamento. Pacientes quetiverem o exame da HCV – detecção por tecnologia biomolecular de áci-do ribonucléico (teste qualitativo) positivo na semana 24 de tratamen-to serão considerados não-respondedores. Os pacientes com esse exa-me negativo ao final do tratamento (semana 24) devem repeti-lo após24 semanas para avaliar resposta virológica sustentada.

2.23.6.3.4 Interferon peguilado associado à ribavirina comgenótipo 1 ou interferon peguilado em monoterapia

Os pacientes que estiverem em uso de interferon peguilado associ-ado à ribavirina com genótipo 1 ou interferon peguilado em monoterapiadeverão realizar os seguintes exames de monitorização da respostavirológica:

HCV – detecção por tecnologia biomolecular de ácido ribonucléico(teste quantitativo) na semana 12 de tratamento. Pacientes que nãotenham negativado o exame de carga viral ou que não tenham obtidouma redução de 100x no número de cópias virais em relação à cargaviral pré-tratamento deverão interromper o tratamento. Caso contráriodeverão manter o tratamento, realizando HCV – detecção por tecnologiabiomolecular de ácido ribonucléico (teste qualitativo) na semana 48,momento em que o tratamento será interrompido. Caso o exame nasemana 48 seja negativo, será repetido após 24 semanas para avaliaçãoda resposta virológica sustentada.

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Elementos de Direito da Saúde – 285

2.23.7. BENEFÍCIOS ESPERADOS• Melhora da qualidade de vida.• Resposta viral sustentada, definida pela reação em cadeia da

polimerase qualitativa negativa após 24 semanas do final do tratamento.

2.23.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dosmedicamentos preconizados neste protocolo, o que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.24 HIPERFOSFATEMIA NA INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA

Portaria SAS/MS nº 845, de 31 de outubro de 2002.

Medicamento indicado: Carbonato de Cálcio, Acetato de Cálcio,Hidróxido de Alumínio, Cloridrato de Sevelamer.

A concentração plasmática de fosfato, que geralmente permanecenormal nos estágios iniciais da insuficiência renal crônica (IRC), aumentaprogressivamente nos estágios mais avançados da doença. Na fase inicial,há adaptação renal caracterizada por diminuição na reabsorção renaltubular de fósforo, causando assim aumento na fosfatúria nos néfronsremanescentes. Esse processo é basicamente mantido por aumento nosníveis de paratormônio (PTH). À medida que a taxa de filtração glomerularcai abaixo de aproximadamente 25 ml/minuto, esse mecanismo com-pensatório não é mais suficiente para manter os níveis de fosfato dentroda normalidade, surgindo então a hiperfosfatemia715 .

Dentre as conseqüências da hiperfosfatemia citam-sehiperparatireoidismo secundário, calcificações metastáticas, osteíte fibrosacística e a sua própria contribuição para a progressão da insuficiênciarenal. A retenção de fosfato é a causa do hiperparatireoidismo secundá-rio da IRC. Este, quando não tratado, pode levar a uma morbidade signi-ficativa devido a dor, osteopenia, aumento do risco de fraturas e anemia.

715 Mahmoud LA. Phosfate binders for control of phosphate retention in chronic renal failure.Pediatr Nephol 1999; 13:701-08.Tilman BD. Renal osteodystrophy: management of hyperphosphatemia. Nephrol DialTransplant 2000; 15(suppl 5):32-33.

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286 – Elementos de Direito da Saúde

Postula-se ainda sua contribuição para hipertensão, doença vascularaterosclerótica, prurido e disfunção sexual716 .

Em casos severos de hiperparatireoidismo não controlável com die-ta, diálise e medicamentos, torna-se necessário o tratamento cirúrgicoatravés da paratireoidectomia. Deve-se enfatizar ainda que ahiperfosfatemia é um fator determinante independente para o desenvol-vimento e perpetuação do hiperparatireoidismo, uma vez que deixa asglândulas menos sensíveis aos efeitos supressivos do cálcio e da vitami-na D5.

A hiperfosfatemia também promove, junto com o cálcio, a deposi-ção de cristais de fosfato de cálcio em tecidos moles (calcifilaxia), parti-cularmente nas paredes de vasos e em regiões periarticulares. A ocor-rência dessas calcificações extra-articulares é favorecida pela idade,hiperparatireoidismo secundário e ingesta excessiva de cálcio, fosfato evitamina D.

Evidência epidemiológica recente mostrou associação entre o pro-duto cálcio-fósforo elevado, níveis elevados de fósforo e aumento demortalidade717 . Essas associações têm sido consideradas secundáriasà calcificação das artérias coronárias com conseqüente doença cardí-aca isquêmica, infarto miocárdico e parada cardíaca. Além disso, oproduto cálciofósforo elevado pode causar alterações na microcirculaçãocardíaca, predispondo os pacientes a arritmias e morte súbita. Essesaspectos assumem relevância maior quando se observa que a paradacardíaca por causa desconhecida, infarto agudo do miocárdio e todasas outras mortes por causas cardíacas, representam aproximadamen-te a metade de todas as causas de óbito em pacientes que estão emdiálise crônica718 .

Atualmente está bem estabelecido na literatura que o controle dahiperfosfatemia através de dieta e medidas farmacológicas, juntamente

716 Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phosphorus andcalcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a nationalstudy. Am J Kidney Dis 1998; 31:607-17.Llach F. Hyperphosphatemia in end-stage renal disease patients: pathophysiologicalconsequences. Kidney Int 1999; 56:31-37.

717 Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of serum phosphorusand calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: anational study. Am J Kidney Dis 1998; 31:607-17.

718 US Renal Data System 1999 USRDS 1999 Annual Data Report. Bethesda, Maryland,National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and KidneyDiseases.

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Elementos de Direito da Saúde – 287

com a administração de análogos da vitamina D, podem prevenir ouminimizar o hiperparatireoidismo secundário e a osteodistrofia renal719 .

O objetivo do tratamento é reduzir os níveis séricos de fósforo paravalores situados entre 4,5 – 5,5 mg/dl para os pacientes em programasde diálise crônica, enquanto que naqueles que não estão em tratamentodialítico, os níveis desejáveis situam-se entre 3,5 e 4,5 mg/dl.

A redução da absorção gastrointestinal de fósforo é crucial para aprevenção da hiperfosfatemia e, conseqüentemente, dohiperparatireoidismo em pacientes com redução funcional de néfrons.Uma vez que o fósforo é proveniente da dieta (principalmente das prote-ínas), os pacientes com IRC avançada, em fase não dialítica, são usual-mente colocados em programas de dieta com restrição protéica. Porém,naqueles que estão na fase dialítica, a restrição protéica deve ser evitadaem função do desenvolvimento de desnutrição, ficando limitada ao con-trole dos excessos na ingesta de leite e derivados. No entanto, mesmocom dieta e tratamento dialítico, a maioria dos pacientes permanece combalanço de fósforo positivo e necessita fazer uso de quelantes do fósforo.

Os pacientes com doença renal crônica em estágio avançado sãocolocados em dietas com restrição de fósforo, nas quais a ingesta diáriaoscila entre 540 mg e 1.000 mg. Entretanto esses pacientes devem inge-rir no mínimo 1g de proteína por quilograma de peso, tornando-se difícilconseguir restringir a ingesta de fósforo para menos de 1.000 mg pordia. Considerando-se que aproximadamente 60% a 70% são absorvidos,em torno de 4.000 a 5.000 mg de fósforo entram no fluido extracelularsemanalmente. A maioria dos pacientes hemodialisam 3 vezes por se-mana, e aproximadamente 800 mg de fósforo são removidos por sessão.Com isso, a maioria dos pacientes bem nutrida apresenta um balanço defósforo positivo.

Dieta com restrição de fósforo, além de ser de difícil execução, nagrande maioria dos casos não é suficiente para manter a fosfatemia emníveis desejáveis, ou seja, abaixo de 5,5 mg/dl. Portanto, mais de 95%dos pacientes com IRC em fase avançada necessitam fazer uso dequelantes de fósforo junto com a dieta. Os medicamentos que contêm

719 Llach F, Yudd M. The importance of hyperphosphatemia in the severity ofhyperparathyroidism and its treatment in patients with chronic renal failure. Nephrol DialTransplant 1998; 13(suppl 3)57-61.Walling MW. Intestinal Ca and phosphate transport: differential responses of vitamin Dmetabolites. Am J Physiol 1977; 133:3488.Slatopolsky E, Bricker NA. The role of phosphorus restriction in the prevention of secondaryhyperparathyroidism in chronic renal disease. Kidney Int 1973; 4:141.

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288 – Elementos de Direito da Saúde

cálcio são atualmente os de primeira escolha e estão representados pelocarbonato de cálcio e pelo acetato de cálcio. Ambos quelam o fósforo naluz intestinal, diminuindo sua absorção no tubo digestivo. O principalproblema associado a esses medicamentos à base de cálcio é que elesfreqüentemente resultam em episódios transitórios de hipercalcemia,exigindo que se reduza a dose de análogos da vitamina D e que se ajustea concentração de cálcio na solução de diálise720 . O hidróxido de alumíniopode causar toxicidades neurológicas, esqueléticas e hematológicas empacientes em diálise e, portanto, é raramente usado atualmente, excetopor curtos períodos de tempo.

O cloridrato de sevelamer é um polímero quelante de fósforo quenão contém cálcio nem alumínio e vem sendo proposto como uma novaalternativa para o controle da hiperfosfatemia em pacientes com IRC emestágios avançados. Os estudos clínicos com esse medicamento foramrestritos a pacientes em programa de hemodiálise.

Estudos de fase II abertos, de titulação de dose e não comparadoscom pacientes em hemodiálise, demostraram que o sevelamer é bemtolerado nessa população e reduz os níveis séricos de fósforo bem comoo produto cálcio-fósforo721 . Chertow et al.722 realizaram estudo de fase IIrandomizado duplo-cego e controlado contra placebo em 36 pacientes

720 Mahmoud LA. Phosfate binders for control of phosphate retention in chronic renal failure.Pediatr Nephol 1999; 13:701-08.Llach F, Yudd M. The importance of hyperphosphatemia in the severity ofhyperparathyroidism and its treatment in patients with chronic renal failure. Nephrol DialTransplant 1998; 13(suppl 3)57-61.Slatopolsky E, Weerts C, Lopez-Hilker S. Calcium carbonate as a phosphate binder inpatients with chronic renal failure undergoing dialisys. N Engl J Med 1986; 315:157.Slatopolsky E, Weerts C, Norwood K. Long term effects of calcium carbonate and 2.5Meq/liter calcium dialysate on mineral metabolism. Kidney Int 1989; 36:897-903.

721 Slatopolsky E, Burke SK, Maureen AD, and the Renagel Study Group. Renagel, anonabsorbed calcium-and aluminum-free phosphate binder, lowers serum phosphorus andparathyroid hormone. Kidney Int 1999; 55:299-307.Chertow G, Burke SK, Maureen AD, Slatopolsky E, for the Renagel Study Group. Long –termeffects of sevelamer hydrochloride on the calcium x phosphate product and lipid profile ofhaemodialisys patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14:2907-14.Golberg DI, Maureen AD, Slatopolsky E, Garret B, Gray J, Marbury T, Weinberg M, WomboltD, Burke S. Effect of Renagel , a nonabsorbed, calcium- and aluminum-free phosphatebinder, on serum phosphorus, calcium, and intact parathyroid hormone in endstage renaldisease patients. Nephrol Dial Transplant 1998; 13:2303-10.

722 Chertow G, Burke S, Lazarus JM, Stenzel KH, Wombolt D, Goldberg D, Bonventre JV,Slatopolsky E. Poly [ allylamine Hydrochloride] (RenaGel): a Noncalcemic Phosphate Binderfor the Treatment of Hyperphosphatemia in Chronic Renal Failure. Am J Kid Diseas 1997;29:66-71.

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Elementos de Direito da Saúde – 289

(12 no grupo placebo e 24 no ativo) com seguimento de 8 semanas,tendo observado bioequivalência entre o sevelamer e quelantes à basede cálcio na redução dos níveis de fósforo. Bleyer et al.723 , em estudo defase III randomizado cruzado e aberto, compararam o sevelamer com oacetato de cálcio em pacientes em 84 pacientes em hemodiálise comfósforo sérico maior do que 6 mg/dl.

Após um período de washout de 2 semanas, os pacientes foramrandomizados para receber sevelamer ou acetato de cálcio por 8 sema-nas seguidas por 2 semanas de novo washout e após, mais 8 semanascom os medicamentos invertidos. As doses foram ajustadas para se ob-ter a máxima redução nos níveis de fósforo.

Tanto o sevelamer quanto o acetato de cálcio reduziram os níveisde fósforo em aproximadamente 2 mg/dl (P<0,0001). Durante o trata-mento com sevelamer, 5% dos pacientes apresentaram pelo menos umepisódio de calcemia superior a 11 mg/dl, enquanto no grupo dos quereceberam acetato de cálcio, 22% o fizeram (P<0,05). Os níveis de PTHdiminuíram nos dois grupos, no entanto mais acentuadamente no grupotratado com acetato de cálcio. O produto cálcio-fósforo diminuiu nos doisgrupos, sem diferença estatística entre eles (P= 0,66). Quanto aos efei-tos adversos, não houve diferença entre os dois grupos.

Devido ao fato de o sevelamer diminuir os níveis de fósforo e nãoaumentar os de cálcio, há a hipótese que o uso dessa droga possa evitarou retardar calcificações extra-esqueléticas, principalmente em vasos. Estábem estabelecido que indivíduos idosos com IRC e em hemodiálise apre-sentam alta prevalência de doença cardiovascular. Goodman et al., emestudo transversal publicado em 2000 no New England Journal of Medicine,estudaram a presença de calcificações coronarianas, através de tomografiacomputadorizada com emissão de elétrons, em 39 pacientes jovens (entre7 e 30 anos, com média de 19±7 anos) com IRC e em diálise quandocomparados com 60 indivíduos sadios da mesma faixa etária.

Enquanto apenas 3 dos 60 controles apresentavam calcificaçõescoronarianas, 14 entre os 16 indivíduos entre 20 e 30 anos do grupo emdiálise exibiam essa condição. Dentre o grupo dos pacientes em diálise,os que apresentavam calcificações, além de serem mais velhos (P<0,001),também mostravam os valores médios de fósforo, produto cálcio-fósforoe ingestão de cálcio (sob a forma de quelantes de fósforo) superiores aos

723 Bleyer A, Burke S, Maureen D, Garret B, Sashi Kant K, Lynch D, et al. A Comparsion of theCalcium-Free Binder Sevelamer Hydrochloride Wiyh Calcium Acetate in the Treatment ofHyperphosphatemia in Hemodialysis Patients. Am J Kid Diseas 1999; 33:694-701.

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290 – Elementos de Direito da Saúde

dos pacientes sem calcificações724 . Chertow et al., em 2002, publicaramno Kidney International um estudo multicêntrico randomizado compa-rando o sevelamer com quelantes à base de cálcio em pacientes emhemodiálise.

Duzentos pacientes que, após um período de washout (suspensãode todos quelantes) de 2 semanas, apresentavam fósforo sérico igual ousuperior a 5,5 mg/dl foram randomizados para receber sevelamer ouquelante à base de cálcio (acetato ou carbonato de cálcio) e seguidosdurante 52 semanas. Nesse período foram submetidos a tomografiacomputadorizada com emissão de elétrons para avaliar a presença e ograu de calcificação aórtica e coronariana antes de iniciar o tratamento,em 26 e 52 semanas. A análise dos exames foi realizada por um únicoaferidor, o qual não tinha conhecimento dos grupos.

Os resultados mostraram que os pacientes do grupo que usousevelamer não apresentaram progressão nas calcificações enquanto osque usaram quelantes à base de cálcio o fizeram de forma significati-va725 . Assim como no estudo de Bleyer, ocorreu redução nos valores doproduto cálcio- fósforo, sem diferença estatisticamente significativa en-tre os dois grupos (P=0,12).

Embora existam dados na literatura relacionando a presença decalcificações vasculares com aumento no risco de eventos cardiovascularese mortalidade726 , não se pode chegar a essa conclusão a partir dos dadosdesse trabalho. Possivelmente, estudos com maior seguimento poderãoresponder a essa importante questão.

724 Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, et al. Coronary arterycalcifications in young adults with end stage renal disease who are undergoing dialysis. N EnglJ Med 2000; 342:1478-83.

725 Chertow LM, Burke SK, Aggi P. Sevelamer attenuates the progression of coronary andaortic calcification in hemodialysis patients. Kidney Int, 2002; 62:245-52.

726 Raggi P, Callister TQ, Cooil B, et al. Identification of patients at increased risk of firstunheralded acute myocardial infarction by electron beam computed tomography. Circulation2000; 101:850-55.Mautner SL, Mautner GC, Froehlich J, et al. Coronary artery disease: Prediction with in vitroelectron beam CT. Radiology 1994; 192:625-30.Arad Y, Spadaro LA, Goodman K, Newstein D, Guerci AD. Prediction of coronary events withelectron beam computed tomography. J Am Coll Cardiol 2000; 36:1253-1260.Wong ND, Hsu JC, Detrano RC, Diamond G, Eisenberg H, Gardin JM. Coronary arterycalcium evaluation by electron beam computed tomography and its relation to newcardiovascular events. Am J Cardiol 2000; 86:495-98.Margolis JR, Chen JT, Kong Y, Peter RH, Behar VS, Kisslo JA. The diagnostic andprognostic significance of coronary artery calcification. A report of 800 cases. Radiology1980; 137:609-616.

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Elementos de Direito da Saúde – 291

2.24.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• N18.0 Doença renal em estágio final• E83.3 Distúrbios do metabolismo do fósforo

2.24.2 DIAGNÓSTICOO diagnóstico da hiperfosfatemia é laboratorial, sendo que o ponto

de corte utilizado é 5,5 mg/dl.

2.24.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO2.24.3.1 Critérios de inclusão para o uso de quelantes à base

de cálcio (acetato ou carbonato)• apresentar IRC em fase não dialítica com níveis de fósforo acima

de 4,5 mg/dl; ou• apresentar IRC em fase dialítica com níveis de fósforo acima de

5,5 mg/dl que não apresentem produto cálcio-fósforo maior que 55 mg2/dl2 e/ou cálcio sérico maior que 10,5 mg/dl.

2.24.3.2 Critérios de inclusão para o uso de hidróxido dealumínio

• apresentar, no início do tratamento da hiperfosfatemia fósforoacima de 5,5 mg/dl com produto cálcio-fósforo superior a 55 mg2/dl2, ouníveis séricos de cálcio acima de 10,5 mg/dl.

• estar utilizando quelantes à base de cálcio (acetato ou carbona-to), sem controle adequado do fósforo (< 5,5mg/dL) e com níveis séricosde cálcio acima de 10,5 mg/dl e/ou produto cálcio-fósforo superior a 55mg2/dl2.

2.24.3.3 Critérios de inclusão para o uso de sevelamerSerão incluídos no protocolo para o uso do sevelamer os pacientes

que apresentarem todos os critérios abaixo:

• pacientes com insuficiência renal crônica em programa regular dediálise há, pelo menos, 3 meses;

• pacientes com fósforo sérico persistentemente igual ou superiora 6 mg/dl e/ou produto cálcio-fósforo maior do que 55 mg2/dl2, (pelomenos 3 determinações a intervalos mensais), sem evidência de abusodietético de fosfato nos tratados com quelantes à base de cálcio e devi-damente orientados em relação à ingesta de produtos ricos em fosfatos;

• pacientes que tenham usado previamente quelantes à base decálcio (acetato ou carbonato) e apresentado, durante o seu uso, níveis

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séricos de cálcio acima de 10,5 mg/dl em pelo menos 3 determinaçõesmensais, desde que as concentrações de cálcio no dialisato já tenhamsido devidamente ajustadas.

• ter utilizado hidróxido de alumínio por um período limitado de 4semanas como terapia de resgate para pacientes que não obtiveramcontrole adequado do fósforo;

• pacientes com mais de 18 anos de idade.

2.24.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO• Não concordar com os termos do Consentimento Informado;• Apresentar qualquer uma das contra-indicações aos medicamen-

tos do protocolo.

2.24.5 TRATAMENTONos pacientes em que os níveis de fósforo permanecerem elevados

apesar de doses altas de quelantes a base de cálcio, a fim de se evitarhipercalcemia, pode-se utilizar hidróxido de alumínio por um período limita-do (2 a 4 semanas). Trata-se de um quelante mais potente do que aquelesà base de cálcio, porém seu uso deve ser limitado devido aos efeitos tóxicosao nível do sistema nervoso central, ossos e tecido hematopoiético.

Nos pacientes que persistirem com níveis elevados de cálcio e fós-foro, pode-se considerar suspensão ou ajustes na dose de análogos davitamina D (quando em uso) e/ou redução dos níveis de cálcio no dialisato.Após considerarem-se essas variáveis, permanecendo o pacientehipercalcêmico e hiperfosfatêmico, pode-se indicar cloridrato de sevelamer.Esse fármaco deve ter sua utilização restrita aos pacientes em hemodiálise,pois os estudos clínicos incluíram apenas esse grupo de pacientes.

2.24.5.1 DietaOs pacientes devem ser orientados em relação ao consumo exces-

sivo de alimentos ricos em fosfatos, especialmente leite e derivados.Recomenda-se a avaliação e aconselhamento com nutricionista.

2.24.5.2 FármacosOs seguintes medicamentos são usados no tratamento da

hiperfosfatemia:• acetato de cálcio;• carbonato de cálcio;• hidróxido de alumínio;• cloridrato de sevelamer.

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2.24.5.3 Esquemas de administração• Carbonato de cálcio: utilizar 0,5 a 4 g por via oral, a cada refei-

ção, ajustado de acordo com os níveis de fósforo e cálcio;• Acetato de cálcio: iniciar com uma dose de 1.334 mg (2 compri-

midos de 667 mg) junto com as três principais refeições, podendo essadose ser aumentada gradualmente até reduzir o fósforo sérico para valo-res abaixo de 6 mg/dl (para pacientes em diálise) e 4,5 mg/dl (parapacientes em fase pré-dialítica), desde que o paciente não desenvolvahipercalcemia. Usualmente a dose necessária situa-se entre 2.001 e 2.868mg por refeição.

• Hidróxido de alumínio: usar 500 a 1.800 mg 3 a 6 vezes ao dia,sendo preferencialmente utilizado junto com as refeições, por um períodode no máximo 4 semanas, controlando-se os níveis de fósforo e cálcio;

• Cloridrato de sevelamer: iniciar com 800 a 1.600 mg junto comas três principais refeições, devendo a dose ser ajustada de acordo comos níveis de fósforo, visando redução para valores abaixo de 5,5 mg/dl. Éimportante seu uso via oral junto com as refeições, duas ou três vezespor dia. A dose pode ser aumentada ou diminuída em uma cápsula oucomprimido por refeição em intervalos de duas semanas. O medicamen-to está disponível em comprimidos de 400 mg e 800 mg ou em cápsulasde 400 mg.

Recomendações para titulação da dose:

Contra-indicações para o uso de sevelamer: o sevelamer está con-tra-indicado para pacientes com hipofosfatemia e pacientes com obstru-ção intestinal e para aqueles com alguma reação de hipersensibilidade aomedicamento.

2.24.6 MONITORIZAÇÃODeve ser feita através dos níveis de fósforo sérico. Como o sevelamer

não contém cálcio nem álcalis, os níveis de cálcio e bicarbonato devemser controlados periodicamente. Além disso, apesar dos estudos clínicosnão terem demonstrado redução nos níveis de vitaminas D, E e K, amaioria dos pacientes (75%) estava usando suplementos vitamínicos.

As dosagens do cálcio sérico e dos níveis de PTH também devemser realizadas periodicamente, conforme regulamentação vigente – Anexo

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da Portaria GM/MS nº 82, de 03 de janeiro de 2000, publicado no DiárioOficial da União de 08 de fevereiro de 2000.

2.24.7 BENEFÍCIOS ESPERADOS COM O TRATAMENTO• Redução nos níveis séricos de fósforo para menos de 6 mg/dl

(para pacientes em diálise) e 4,5 mg/dl (para pacientes em fase pré-dialítica);

• Diminuição dos episódios de hipercalcemia;• Redução do produto cálcio-fósforo;• Redução da progressão das calcificações vasculares (aórticas e

coronarianas);• Controle do hiperparatireoidismo secundário;• Controle da osteodistrofia renal.

2.24.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável le-

gal, dos potenciais benefícios e riscos deste tratamento que deverá serformalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informa-do.

2.25 HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA

Portaria SAS/MS nº 849, de 31 de outubro de 2002.

Medicamento indicado: Dexametasona, Prednisolona, Prednisona,Fludrocortisona, Espironolactina, Ciproterona, Flutamida.

Hiperplasia adrenal congênita (HAC) engloba um grupo desíndromes caracterizadas por defeitos hereditários em passos enzimáticosna biossíntese do cortisol. São desordens genéticas de transmissãoautossômica recessiva. O decréscimo da produção de cortisol leva a umaumento do ACTH, estimulando a produção de esteróides adrenais. Asmanifestações clínicas refletem uma ou mais das seguintes condições:diminuição da síntese de cortisol; diminuição da síntese de aldosterona;síntese excessiva de precursores esteróides devido ao estímulo do ACTH,o que pode resultar em aumento dos hormônios androgênicos (comconseqüente virilização) e de desoxicorticosterona, um mineralocorticóide(com conseqüente desenvolvimento de hipertensão). O defeitoenzimático mais comum, responsável por 90% dos casos, é a deficiên-

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Elementos de Direito da Saúde – 295

cia de CYP21A2 (ou 21-hidroxilase), responsável pela conversão de 17-hidroxiprogesterona em 11-desoxicortiso727 . O segundo defeito maiscomum, responsável por 5% a 8% dos casos de HAC728 , é a deficiênciade CYP11B1. Esta deficiência resulta na diminuição da conversão de11-desoxicortisol e 11-desoxicorticosterona para cortisol e corticosterona,respectivamente729 .

A incidência de HAC é estimada em 1:14.200 nascidos vivos730 ,com estudos variando de acordo com o grupo étnico estudado de 1:28.000até mesmo 1:1003-8. A incidência de carreadores heterozigóticosassintomática é de 1:60-80731 .

As síndromes clínicas decorrentes da deficiência de CYP21A2 rela-cionam-se à intensidade da deficiência enzimática e podem ser divididasem três grandes formas732 :

• forma virilizante simples: recém-nascidos que apresentem so-mente sinais de excesso de androgênio. Crianças do sexo femininoafetadas apresentam pseudohermafroditismo; os fetos podem apresen-tar aumento do clitóris, fusão labial e formação de seio urogenital emdecorrência de hiperandrogenismo intra-útero.

Genitália externa completamente virilizada pode ocorrer. Meninosafetados têm o desenvolvimento sexual normal dependendo o diagnósticoneonatal de rastreamento. O crescimento linear está aumentado, porém

727 Mulaikal RM, Migeon CJ, Rock JA. Fertility rates in female patients with congenital adrenalhyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med 1987;316:178-82.

728 White PC, New MI, Dupont B. Congenital adrenal hyperplasia. Part 2. N Engl J Med1987;316:1580-6.

729 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

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731 Lee HH, Kuo JM, Chao HT, Lee YJ, Chang JG, Tsai CH, et al. Carrier analysis andprenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency inChinese. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:597-600.Pang S, Murphey W, Levine LS, Spence DA, Leon A, LaFranchi S, et al. A pilot newbornscreening for congenital adrenal hyperplasia in Alaska. J Clin Endocrinol Metab 1982;55:413-20.

732 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.New MI, Wilson RC. Steroid disorders in children: congenital adrenal hyperplasia andapparent mineralocorticoid excess. Proc Natl Acad Sci U S A 1999;96:12790-97.

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296 – Elementos de Direito da Saúde

ocorre fechamento precoce das epífises ósseas, com altura final diminuí-da733 . Assim os indivíduos afetados são crianças altas que tornam-seadultos baixos;

• forma perdedora de sal: mais de 2/3 das crianças apresentamesta forma. Nestes pacientes, a secreção de aldosterona está diminuída,resultando em hipotensão, depleção de volume, hiponatremia,hipercalemia e aumento da atividade da renina plasmática. Tais achadossão comumente aparentes já nas primeiras duas semanas de vida1;

• não-clássica ou de início tardio: a maioria dos indivíduos éassintomática. Algumas crianças não apresentam virilização ou apresen-tam manifestações de androgenismo tardiamente. As meninas podemapresentar aumento clitoridiano, cresci-mento precoce de pêlos púbicose acne; os meninos, aumento do pênis e dos músculos. Na adolescência,as meninas podem ter diminuição do desenvolvimento das glândulasmamárias. Em mulheres, as altas concentrações de androgênio eprogesterona resultam em inibição da função hipotalâmica-pituitária-gonadal, causando ciclos menstruais anovulatórios ou amenorréia ehirsutismo, clinicamente indiferenciáveis da síndrome de ováriospolicísticos734 . Meninos afetados não apresentam nenhuma manifesta-ção ou, ocasionalmente, apresentam massa testicular735 . A maioria des-tes homens é fértil, ocorrendo oligospermia e infertilidade em poucos.

As manifestações clínicas da deficiência de CYP11B1 são decorren-tes do excesso de androgênios adrenais e da ação miniralocorticóide da11-desoxicorticosterona. Em neonatos, os sinais de virilização podemmanifestar-se por genitália ambígua em meninas e aumento do pênis emmeninos. Na infância e adolescência, a manifestação pode ser puberdadeprecoce e acne em meninos e hirsutismo e irregularidades menstruaisem meninas. A deficiência de CYP11B1 de início tardio assemelha-se à

733 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.Endocr Rev 2000;21:245-91.Urban, MD, Lee, PA, Migeon, CJ. Adult height and fertility in men with congenital virilizingadrenal hyperplasia. N Engl J Med 1978;299:1392-6.Mulaikal RM, Migeon CJ, Rock JA. Fertility rates in female patients with congenital adrenalhyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med 1987;316:178-82.

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735 Chrousos, GP, Loriaux, DL, Sherins, RJ, Cutler, GB, Jr. Unilateral testicular enlargementresulting from inapparent 21-hydroxylase deficiency. J Urol 1981;126:127-8.

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Elementos de Direito da Saúde – 297

deficiência de CYP21A2736 . Os efeitos mineralocorticóides, manifestadospor hipertensão e hipocalemia, podem diferenciar a deficiência de CYP11B1da CYP21A2, embora pacientes com deficiência de CYP11B1 possam sernormotensos737 .

2.25.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10E25.0 Transtornos adrenogenitais congênitos associados a defi-

ciência enzimática

2.25.2 DIAGNÓSTICO2.25.2.1 Diagnóstico clínicoO diagnóstico da forma clássica em meninas é realizado precoce-

mente pela presença de genitália ambígua. Em meninos, a época dodiagnóstico depende do grau de deficiência mineralocorticóide. Os meni-nos com a forma perdedora de sal apresentam-se entre o sétimo de 14ºdias de vida com vômitos, perda de peso, letargia, hiponatremia ehipercalemia. Os meninos que não são perdedores de sal se apresentamcom puberdade precoce manifestada por pêlos pubianos e crescimentoacelerado entre 2 e 4 anos de idade738 .

O diagnóstico da forma não-clássica deve ser considerado em me-ninas com sintomas e/ou sinais de hiperandrogenismo, ou seja, por dis-túrbios do desenvolvimento dos caracteres sexuais, alterações menstru-ais e outros. Pacientes masculinos apresentam como principais mani-festações clínicas acne e infertilidade. O diagnóstico normalmente é

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298 – Elementos de Direito da Saúde

realizado, entretanto, em pacientes assintomáticos que estão tendo suafamília investigada.

2.25.2.2 Diagnóstico laboratorialA anormalidade bioquímica característica em pacientes com deficiên-

cia de CYP21A2 é a alta concentração sérica de 17-hidroxiprogesterona.Indivíduos normais apresentam níveis de 17-hidroxiprogesterona, apósa estimulação com ACTH, que não excedem 350 ng/dl, enquanto indiví-duos afetados apresentam níveis normalmente acima de 1.500 ng/dl. Osportadores heterozigóticos do gene apresentam níveis intermediários(entre 100 e 1.000 ng/dl)739 . Tal exame, entretanto, não distingue entreas formas virilizante simples e a perdedora de sal740 . Tal diferenciação érealizada através da dosagem de eletrólitos, renina e aldosterona.

Para definir o defeito metabólico, concentrações séricas de cortisol,desoxicorticosterona, 11-desoxicortisol, 17-hidroxipregnenolona,deidroepiandroesterona e androstenediona devem ser avaliados antes e60 minutos após ACTH741 . Tal exame não deve, entretanto, ser realizadonas primeiras 24 horas de vida da criança, quando a incidência de resul-tados falso-positivo e falso-negativo é aumentada.

Em pacientes com a forma tardia, concentrações basais de 17-hidroxiprogesterona podem estar normais ou apenas levemente eleva-das. Resposta ao ACTH está aumentada, com a maioria dos pacientesapresentando níveis acima de 1.500 ng/dl após a estimulação742 .

Pacientes com a forma perdedora de sal podem apresentar baixasconcentrações de aldosterona e 11-desoxicorticosterona e aumento darenina plasmática. Deficiência mineralocorticóide pode levar a depleçãode volume, hiponatremia e hipercalemia743 .

739 New MI, Josso N. Disorders of Sexual Differentiation. In Bennett JC & Plum F. CECILTextbook of Medicine. 20th Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1996. p 1284-93.

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Elementos de Direito da Saúde – 299

Em pacientes com deficiência de CYP11B1, altas concentraçõesséricas de 11-desoxicortisol, 11-desoxicorticosterona e de andrógenos(deidroepiandrosterona, sulfato de deidroepiandrosterona,androstenediona e testosterona) são encontradas. Podem, também, serobservadas altas concentrações urinárias de metabólitos da 11-desoxicortisol e da 11-desoxicorticosterona assim como de 17-hidroxicosticosteroide7442.

Pacientes com a forma não-clássica de deficiência de CYP11B1 po-dem não ter alterações laboratoriais no estado basal, expressando-assomente em testes de estimulação com ACTH745 .

2.25.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO2.25.3.1 Critérios clínicos• HAC das formas clássicas;• HAC não-clássica em pacientes com sinais e sintomas de excesso

de androgênios (puberdade precoce, hirsutismo, oligomenorréia, acne,infertilidade, aumento testicular)1.

2.25.3.2 Exames subsidiários exigidos• 17-hidroxiprogesterona sérica;• teste de estimulação com ACTH em casos em que os níveis basais

de 17-hidroxiprogesterona estiverem normais;• renina, aldosterona e eletrólitos séricos para diagnóstico diferen-

cial com a forma perdedora de sal.

2.25.4 COMITÊ TÉCNICO / CENTRO DE REFERÊNCIASugere-se a criação, pelo Gestor Estadual, de Centros de Referên-

cia para o manejo destes pacientes, principalmente para os de genitáliaambígua, casos em que muitas vezes são necessários cirurgia e acompa-nhamento psicológico para o paciente e sua família .

2.25.5 TRATAMENTOO tratamento da HAC por deficiência de CYP21A2 baseia-se na re-

posição de corticosteróides em doses suficientes para reduzir o excessode hormônio liberador de corticotropina (CRH), ACTH e hiperandroginemia.

744 White PC, New MI, Dupont B. Congenital adrenal hyperplasia. Part 2. N Engl J Med1987;316:1580-6.

745 White PC, New MI, Dupont B. Congenital adrenal hyperplasia. Part 2. N Engl J Med1987;316:1580-6.

Page 301: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

300 – Elementos de Direito da Saúde

Em pacientes com a forma perdedora de sal, mineralocorticóide é utiliza-do para restaurar volemia, controlar a pressão arterial e concentraçõesdos eletrólitos. Tais objetivos podem ser difíceis de se alcançar sem queocorra supertratamento, sendo comum até mesmo o desenvolvimentode síndrome de Cushing746 .

2.25.5.1 Tratamento da forma clássica2.25.5.1.1 Tratamento em criançasGlicocorticóide é usualmente administrado como prednisolona via

oral. Como a terapia pode apresentar resultados sub-ótimos em termosde crescimento e fertilidade747 e devido ao fato de que doses muito ele-vadas podem ser deletérias, esquemas alternativos são também usados.Dexametasona, utilizado à noite, suprime o ACTH até o dia seguinte,entretanto a mais longa duração e a maior potência aumentam o risco desupertratamento748 . Dexametasona é o tratamento preferido em adoles-centes que já tenham apresentando fechamento das epífises ósseas eem adultos jovens. Regimes de dose única diária de hidrocortisona ou deprednisona já foram relatados em crianças, mas sua eficácia é contro-versa749 . O tratamento continua na vida adulta.

746 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.Endocr Rev 2000;21:245-91.Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. NIH Conference. Future directions in thestudy and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilase deficiency.Ann Intern Med 2002;136:320-34.

747 Mulaikal RM, Migeon CJ, Rock JA. Fertility rates in female patients with congenitaladrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. N Engl J Med 1987;316:178-82.Klingensmith, GJ, Garcia, SC, Jones, HW, Migeon, CJ, Blizzard, RM. Glucocorticoidtreatment of girls with congenital adrenal hyperplasia: Effects on height, sexual maturation,and fertility. J Pediatr 1977;90:996-1004.Young MC, Hughes IA. Dexamethasone treatment for congenital adrenal hyperplasia. ArchDis Child 1990;65:312-4.Eugster EA, Dimeglio LA,Wright JC, Freidenberg GR, Seshadri R, Pescovitz OH. Hightoutcome in congenital adrenal hyplerplasia caused by 21-hydroxilase deficiency: A meta-analysis. J Pediatr 2001;138:26-32.

748 Young MC, Ribeiro J, Hughes IA. Growth and body proportions in congenital adrenalhyperplasia. Arch Dis Child 1989;64:1554-8.

749 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.Linder, B, Feuillan, P, Chrousos, GP. Alternate day prednisone therapy in congenital adrenalhyperplasia: adrenal steroid suppression and normal growth. J Clin Endocrinol Metab1989;69:191-5.

Page 302: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 301

2.25.5.1.2 Tratamento em adultosHomens com as formas virilizante simples ou com a não-clássica

podem ser tratados, objetivando a melhora da fertilidade e a prevençãodo desenvolvimento de tumores testiculares750 .

Nestes pacientes, a suplementação de corticosteróides deve serutilizada durante situações de estresse, como em doenças agudas oucirurgias. Em mulheres, o tratamento objetiva reduzir as concentraçõesséricas de precursores adrenais e androgênios para seus limites nor-mais. Assim como nas crianças, raramente se alcança o objetivo sem odesenvolvimento de síndrome de Cushing751 .

2.25.5.1.3 Tratamento da deficiência mineralocorticóideReposição mineralocorticóide é comumente realizada com

fludrocortisona752 , em dose necessária para corrigir concentrações séricasde sódio e potássio. Doses elevadas podem levar a hipertensão,hipocalemia e a prejuízo do crescimento753 . Subdoses podem desenca-dear hipovolemia com conseqüente aumento crônico dos níveis de reninae angiotensina II; esta última pode estimular a esteroidogênese levandoa síntese de mais androgênios754 . Pode ser necessária, também, asuplementação com cloreto de sódio755 . Alguns pacientes com a formanão-perdedora de sal apresentam níveis elevados de renina plasmática;

750 Joint LWPES/ESPE CAH Working Group. Consensus statement on 21-hydroxylasedeficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and The European Society forPaediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4048-53.Stikkelbroeck, NM, Otten BJ, Pasic A, Jager GJ, Sweep CGJ, Noordam K, and Hermus, AR.High prevalence of testicular adrenal rest tumors, impaired spermatogenesis, and Leydig cellfailure in adolescent and adult males with congenital adrenal hyperplasia. J Clin EndocrinolMetab 2001;86:5721-28.

751 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

752 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

753 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

754 Schaison G, Couzinet B, Gourmelen M, Elkik F, Bougneres P. Angiotensin and adrenalsteroidogenesis: study of 21-hydroxylasedeficient congenital adrenal hyperplasia. J ClinEndocrinol Metab 1980;51:1390-4.

755 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

Page 303: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

302 – Elementos de Direito da Saúde

nestes pacientes, o uso da fludrocortisona permite o uso de menoresdoses de corticosteróides756 .

2.25.5.2 Tratamento da forma não-clássica2.25.5.2.1 Em homensHomens com a forma não-clássica normalmente não requerem tra-

tamento757 . Ocasionalmente meninos com a forma não-clássica apre-sentam puberdade precoce e idade óssea adiantada. Nestes pacientes ouso de corticóides pode prevenir o fechamento precoce das epífises e abaixa estatura758 . Raramente o uso de corticóides pode ser usado parasuprimir o desenvolvimento de massa testicular759 .

2.25.5.2.2 Em mulheresCorticóides, anticoncepcionais hormonais e antiandrogênios são uti-

lizados isoladamente ou em associação. Anticoncepcionais hormonais sãoutilizados para evitar que os ovários tornem-se policísticos, escleróticose secretores de androgênios760 . Anti-androgênios são utilizados princi-palmente para controle da acne e do hirsutismo. Um ensaio clínico761

testou o uso de terapia anti-androgênica (ciproterona) contracorticosteróides em pacientes com hirsutismo moderado a grave, se-cundário a hiperplasia adrenal congênita forma não-clássica, sem outrossinais maiores de virilização (como clitoromegalia ou hipertrofia muscular).

756 Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. NIH Conference. Future directions in thestudy and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilase deficiency. AnnIntern Med 2002;136:320-34.

757 Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. NIH Conference. Future directions inthe study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilasedeficiency. Ann Intern Med 2002;136:320-34.

758 Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. NIH Conference. Future directions inthe study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilasedeficiency. Ann Intern Med 2002;136:320-34.

759 Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. NIH Conference. Future directions inthe study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilasedeficiency. Ann Intern Med 2002;136:320-34.

760 Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. NIH Conference. Future directions inthe study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilasedeficiency. Ann Intern Med 2002;136:320-34.

761 Spritzer P, Billaud L, Thalabard JC, Birman P, Mowszowicz I, Raux-Demay MC, et al.Cyproterone acetate versus hydrocortisone treatment in late-onset adrenal hyperplasia. JClin Endocrinol Metab 1990;70:642-46.

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Elementos de Direito da Saúde – 303

Resposta adequada com regressão do hirsutismo foi observada em 54%dos pacientes alocados para o tratamento com ciproterona comparadocom 26% dos pacientes alocados para tratamento com corticosteróides.Estudos comparando diferentes anti-androgênios têm demonstrado efi-cácia similar entre eles no tratamento do hirsutismo762 .

2.25.5.3 Fármacos e esquema de administração2.25.5.3.1 Glicocorticóides• Prednisolona: 4-5 mg/m2/dia dividido em duas doses para crian-

ças; e 5-7,5 mg ao dia dividido em duas doses para adultos;• Prednisona: 5-7,5 mg ao dia dividido em duas doses763 ;• Dexametasona: 0,25-0,75 mg ao dia em dose única ou dividi-

da764 .

2.25.5.3.2 Mineralocorticóides• Fludrocortisona: 70 mg/m2 por dia em crianças e 0,05-0,2 mg ao

dia para adultos, por via oral, sendo ajustada a dose de acordo comeletrólitos séricos (ocasionalmente podem ser necessárias doses de até0,4 mg ao dia)765 .

2.25.5.3.3 Anti-androgênios• Espironolactona: 50-200 mg ao dia, por via oral766 ;

762 Moghetti P, Tosi F, Tosti A, Negri C, Misciali C, Perrone F, et al. Coimparison ofspironolactone, flutamide and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: A randomized,double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:89-94.

763 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

764 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.Young MC, Ribeiro J, Hughes IA. Growth and body proportions in congenital adrenalhyperplasia. Arch Dis Child 1989;64:1554-8.

765 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

766 Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. NIH Conference. Future directions inthe study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilasedeficiency. Ann Intern Med 2002;136:320-34.Moghetti P, Tosi F, Tosti A, Negri C, Misciali C, Perrone F, et al. Coimparison ofspironolactone, flutamide and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: Arandomized, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:89-94.

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304 – Elementos de Direito da Saúde

• Ciproterona: 12,5-50 mg ao dia, por via oral, do 5º ao 25º dia dociclo menstrual767 . Deve ser utilizado conjuntamente com reposiçãoestrogênica;

• Flutamida: 250 mg ao dia, por via oral768 .

2.25.5.4 Tempo de tratamento e critérios de interrupção detratamento

• Pacientes com forma clássica devem ser tratados indefinidamente;• Pacientes com formas não-clássicas que tenham tido indicação

de tratamento devido a sintomas podem suspender o tratamento com aresolução dos sintomas, assim como mulheres afetadas após a idadefértil769 .

2.25.5.5 Benefícios Esperados com o Tratamento• Crescimento: apesar de haver uma melhora no crescimento dos

indivíduos afetados, ainda assim eles não atingem a estatura esperada.A altura média final, mesmo com o tratamento, é 1,37 desvios-padrãoabaixo do esperado, e tão pior quanto mais tarde seja iniciado o trata-mento.

Crianças tratadas antes de 1 ano de idade apresentam uma alturafinal 1,11 desviopadrão abaixo do esperado, enquanto aquelas que inici-aram o tratamento após o primeiro ano de vida ficam 1,61 desvios-padrão abaixo770 . Também importante na definição da estatura do pacien-te é a dose de corticóide utilizada. Um estudo que avaliou duas doses

767 Stikkelbroeck, NM, Otten BJ, Pasic A, Jager GJ, Sweep CGJ, Noordam K, and Hermus,AR. High prevalence of testicular adrenal rest tumors, impaired spermatogenesis, and Leydigcell failure in adolescent and adult males with congenital adrenal hyperplasia. J Clin EndocrinolMetab 2001;86:5721-28.

768 Merke DP, Bornstein SR, Avila NA, Chrousos GP. NIH Conference. Future directions inthe study and management of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxilasedeficiency. Ann Intern Med 2002;136:320-34.Moghetti P, Tosi F, Tosti A, Negri C, Misciali C, Perrone F, et al. Coimparison ofspironolactone, flutamide and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: Arandomized, double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:89-94.

769 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

770 Eugster EA, Dimeglio LA,Wright JC, Freidenberg GR, Seshadri R, Pescovitz OH. Hightoutcome in congenital adrenal hyplerplasia caused by 21-hydroxilase deficiency: A meta-analysis. J Pediatr 2001;138:26-32.

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Elementos de Direito da Saúde – 305

de corticóides771 demonstrou que existe uma correlação direta entre doseutilizada e níveis de 17-hidroxiprogesterona, e desta com a estatura;

• Mortalidade: apesar de o tratamento diminuir a mortalidade, esta,em crianças afetadas entre 1 e 4 anos, é três vezes maior se comparadacom a registrada nas não-afetadas, comumente devido a insuficiênciaadrenal aguda relacionada a infecções772 . Em adultos não há aumento demortalidade.

2.25.6 MONITORIZAÇÃOA resposta terapêutica é monitorizada através da medida sérica de

17-hidroxiprogesterona, androstenediona ou testosterona, da análise davelocidade de crescimento e da maturação óssea773 .

A avaliação da idade óssea e a taxa de crescimento refletem ocontrole a longo prazo. Em crianças dá-se preferência para a monitorizaçãoatravés da dosagem de androstenediona e da análise da curva de cres-cimento. A dosagem de 17-hidroxiprogesterona deve ser realizada ime-diatamente antes da administração matinal de corticóide774 . A concen-tração alvo de 17-hidroxiprogesterona é entre 500-1.000 ng/dl775 . Ten-tativas de normalização dos níveis de 17-hidroxiprogesterona levam aodesenvolvimento de síndrome de Cushing e ao retardo de crescimen-to776 . Concentrações dos androgênios devem estar dentro de valoresnormais para idade e sexo dos pacientes777 .

771 Moghetti P, Tosi F, Tosti A, Negri C, Misciali C, Perrone F, et al. Coimparison ofspironolactone, flutamide and finasteride efficacy in the treatment of hirsutism: A randomized,double blind, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:89-94.

772 Silva IN, Kater CE, Cunha CF, Viana MB. Randomised controlled trial of growth effect ofhydrocortisone in congenital adrenal hyperplasia. Arch Dis Child 1997;77:214-18.

773 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

774 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

775 New MI, Josso N. Disorders of Sexual Differentiation. In Bennett JC & Plum F. CECILTextbook of Medicine. 20th Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1996. p 1284-93.

776 New MI, Josso N. Disorders of Sexual Differentiation. In Bennett JC & Plum F. CECILTextbook of Medicine. 20th Edition. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1996. p 1284-93.Silva IN, Kater CE, Cunha CF, Viana MB. Randomised controlled trial of growth effect ofhydrocortisone in congenital adrenal hyperplasia. Arch Dis Child 1997;77:214-18.

777 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

Page 307: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

306 – Elementos de Direito da Saúde

Estes pacientes apresentam risco aumentado de insuficiência adrenalaguda em situações de doenças agudas ou cirurgias maiores sendo ne-cessário o aumento da dose de corticóide nestas situações778 . Pacientescom as formas não-clássicas da doença não necessitam de incrementosdas doses de corticóides durante períodos de estresse, exceto se houversupressão supra-renal secundário ao tratamento779 .

A reposição mineralocorticóide é monitorizada através de eletrólitos(sódio e potássio) que devem ser mantidos nos limites superiores danormalidade. Estas avaliações devem ocorrer a cada 3 meses no primei-ro ano de vida e, após este período, a cada 4-12 meses780 26.

2.25.7 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal,

dos potenciais benefícios e riscos deste tratamento que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.26 HIPOTIREOIDISMO CONGÊNITO

Portaria SAS/MS nº 848, de 31 de outubro de 2002.

Medicamento indicado: Levotiroxina sódica.

Hipotireoidismo congênito ocorre quando a glândula tireóide do re-cém-nascido (RN) não é capaz de produzir quantidades adequadas dehormônios tireoidiano, o que resulta numa redução generalizada dos pro-cessos metabólicos781 . Sua incidência é de 1:4000 nascidos vivos.

A doença é classificada em:

778 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency.Endocr Rev 2000;21:245-91.

779 White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylasedeficiency. Endocr Rev 2000;21:245-91.

780 Joint LWPES/ESPE CAH Working Group. Consensus statement on 21-hydroxylasedeficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and The European Societyfor Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:4048-53.

781 Greenspan FS. The thyroid gland. In: Greenspan and Strewler’s Basic & Clin Endocrinol,5th ed., Appleton and Lange (editors), 1997.

Page 308: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 307

• Primária – quando a falha ocorre na glândula tireóide;• Secundária – quando ocorre deficiência do TSH hipofisário;• Terciária – quando ocorrem deficiência do TRH hipotalâmico, e

resistência periférica à ação dos hormônios tireóideos782 .

Em regiões onde a deficiência de iodo não é endêmica, ohipotireoidismo congênito é mais freqüentemente causado pela glândulatireóide ausente ou ectópicahipotireoidismo primário), de etiologia espo-rádica. Mais raramente, em cerca de 15% dos casos, é uma doençaherdada recessivamente, levando a uma falha na biossíntese do hormôniotireoidiano783 .

Em crianças não submetidas à triagem neonatal – como a realizadapelo Programa Nacional de Triagem Neonatal desenvolvido pelo Ministé-rio da Saúde em parceria com as Secretarias de Saúde dos Estados,Distrito Federal e dos Municípios (Portaria GM/MS n° 822, de 06 de junhode 2001), e, conseqüentemente, não tratadas precocemente, o cresci-mento e o desenvolvimento mental ficam seriamente comprometidos784 .

As manifestações clínicas do hipotireoidismo congênito são: hipotoniamuscular, dificuldades respiratórias, cianose, icterícia prolongada, cons-tipação, bradicardia, anemia, sonolência excessiva, livedo reticularis, chororouco, hérnia umbilical, alargamento de fontanelas, mixedema, soprocardíaco, macroglossia, dificuldade na alimentação com deficiente cres-cimento pôndero-estatural, atraso na dentição, retardo na maturaçãoóssea, pele seca e sem elasticidade, atraso de desenvolvimentoneuropsicomotor e retardo mental785 .

As crianças com diagnóstico precoce feito pela triagem neonatalpodem não apresentar qualquer sintomatologia clínica, desde que a terapia

782 Greenspan FS. The thyroid gland. In: Greenspan and Strewler’s Basic & Clin Endocrinol,5th ed., Appleton and Lange (editors), 1997.Dussault JH & Fisher DA. Hypothyroidism in infants and children. In: Werner and Ingbar’sThe Thyroid, 6th ed. Braverman LE, Utiger, RD (editors) Lippincott, 1991.

783 Greenspan FS. The thyroid gland. In: Greenspan and Strewler’s Basic & Clin Endocrinol,5th ed., Appleton and Lange (editors), 1997.

784 Dussault JH & Fisher DA. Hypothyroidism in infants and children. In: Werner andIngbar’s The Thyroid, 6th ed. Braverman LE, Utiger, RD (editors) Lippincott, 1991.Dussault, JH. Neonatal screening for congenital hypothyroidism. Clin Lab Med. 1993Sep;13:645-52.

785 Dussault JH & Fisher DA. Hypothyroidism in infants and children. In: Werner andIngbar’s The Thyroid, 6th ed. Braverman LE, Utiger, RD (editors) Lippincott, 1991.

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308 – Elementos de Direito da Saúde

de reposição hormonal seja iniciada precocemente786 , embora algunsestudos tenham evidenciado retardo mental com redução de quocientede inteligência de 6,3 (IC 95% 4,7-7,8) mesmo em pacientes trata-dos787 .

O prognóstico depende, principalmente, da gravidade dohipotireoidismo ao nascimento. Pacientes com agenesia da glândula tam-bém apresentam mau prognóstico788 . Hipotireoidismo transitório podeocorrer em 10% das crianças, ou em cerca de 2,5: 100.000 dos RN. Istopode ocorrer devido ao tratamento das mães durante a gravidez comiodetos, drogas antitireoidianas ou iodo radioativo789 .

A levotiroxina sódica é o sal sódico do isômero sintético da tiroxina(T4), sendo que sua utilização para reposição hormonal produz a norma-lização do estado metabólico que se encontra deficiente no hipotireoidismo.No meio intracelular, T4 é convertido em T3, disponibiliza-se assim am-bos os hormônios tireoidianos, mesmo que administrado somente umdeles790 .

2.26.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• E03.0 Hipotireoidismo congênito com bócio difuso• E03.1 Hipotireoidismo congênito sem bócio

2.26.2 DIAGNÓSTICO2.26.2.1 ClínicoO momento ideal para o diagnóstico do hipotireoidismo congênito é

o período neonatal, pois a partir de quatro semanas de vida, a deficiênciade hormônios tireóideos já pode causar lesão neurológica. Portanto, éfundamental que os recém-nascidos sejam submetidos à triagem

786 Goodman LS, Gilman AG, Rall TW, Murad F. As Bases Farmacológicas da Terapêutica,10ª ed. 2001, McGraw & Hill Company.

787 Derksen-Lubsen G, Verkerk PH. Neuropsychologic development in early treatedcongenital hypothyroidism: analysis of literature data. Pediatr Res 1996 Mar;39:561-6.

788 Goodman LS, Gilman AG, Rall TW, Murad F. As Bases Farmacológicas da Terapêutica,10ª ed. 2001, McGraw & Hill Company.

789 Greenspan FS. The thyroid gland. In: Greenspan and Strewler’s Basic & Clin Endocrinol,5th ed., Appleton and Lange (editors), 1997.

790 Goodman LS, Gilman AG, Rall TW, Murad F. As Bases Farmacológicas da Terapêutica,10ª ed. 2001, McGraw & Hill Company.Fisher DA. Clinical review 19: Management of congenital hypothyroidism. J Clin EndocrinolMetab. 1991;72:523-9.

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Elementos de Direito da Saúde – 309

neonatal791 – como a desenvolvida pelo Programa Nacional de TriagemNeonatal. As manifestações clínicas citadas devem ter o diagnósticopesquisado laboratorialmente.

2.26.2.2 LaboratorialTriagem neonatal é realizada, conforme Portaria GM/MS n° 822, de

06 de junho de 2001, por meio de:

• Medida do hormônio estimulante da tireóide (TSH) em amostrasde sangue colhidas em papel filtro (teste do pezinho), seguida de medidada tiroxina (T4) em amostra de soro quando o TSH é superior a 20mUI/lem radioimunoensaio ou superior a 15mUI/l em ensaios imunométricos.Os níveis de TSH de crianças não afetadas podem ser mais altos duranteas primeiras 24 horas (podendo gerar diagnósticos falso-positivos) devidoao estresse do parto, mas, geralmente, normalizam ao redor de 2 a 3 dias.

• Alternativamente, pode ser realizada medida de T4 em amostrade papel filtro (que deverá apresentar valor superior a 6 Ug/dl), seguidade medida de TSH quando o T4 é inferior ao percentil 10.

Após os resultados positivos iniciais no Programa de TriagemNeonatal, deve sempre ser realizada a dosagem de T4 (total e livre) eTSH em amostra de sangue venoso, obtida o mais cedo possível, paraque haja confirmação diagnóstica792 . Agindo desta forma, a média dedetecção dos casos suspeitos é de aproximadamente 90%. Os 10% doscasos restantes são menos severamente afetados e não se tornamdetectáveis por TSH até a idade de 2 a 6 semanas.

Para que seja determinada a etiologia do processo, que na maioriadas vezes (85%) tem origem na própria glândula tireóide, é indicada arealização de exames de ultra-sonografia da tireóide ou cintilografia comcaptação tireóidea de iodo radioativo793 . Quando a espera para a realiza-

791 Hackshaw AK, Wald NJ.Screening for Congenital Hypothyroidism. J Med Screen 2000;7:212Newborn Screening Fact Sheets. Consensus of the American Academy of Pediatrics. In:Pediatrics 1996,1998; 473 -93.

792 Newborn Screening Fact Sheets. Consensus of the American Academy of Pediatrics. In:Pediatrics 1996,1998; 473 -93.

793 Greenspan FS. The thyroid gland. In: Greenspan and Strewler’s Basic & Clin Endocrinol,5th ed., Appleton and Lange (editors), 1997.Fisher DA. Clinical review 19: Management of congenital hypothyroidism. J Clin EndocrinolMetab. 1991;72:523-9.

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310 – Elementos de Direito da Saúde

ção destes exames vier a retardar o início da terapia de reposiçãohormonal, os mesmos devem ser feitos somente após os dois anos devida da criança, quando se pode suspender a medicação para sua reali-zação. Nos casos mais raros de etiologia secundária ou terciária, indi-cam-se também os testes laboratoriais com estímulo de TRH794 .

2.26.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOApresentar o diagnóstico de hipotireoidismo congênito confirmado

por exames laboratoriais (TSH e T4 total ou T4 livre).

2.26.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃOApresentar valores baixos de TBG ( Thyroxine Binding Globulin), o

que significa um resultado falsopositivo de hipotireoidismo, uma vez quea redução da proteína carreadora de T4 (TBG) leva a dosagens baixas deT4 total no soro; nestes casos o diagnóstico deve ser obrigatoriamenteconfirmado por T4 livre795 .

2.26.5 CENTRO DE REFERÊNCIAConforme já definido na Portaria GM/MS n° 822, de 06 de junho de

2001, Serviços de Referência em Triagem Neonatal/Acompanhamento eTratamento de Doenças Congênitas Tipo I, II ou III – onde se inclui ohipotireoidismo congênito – são os responsáveis pela realização da tria-gem dos pacientes assim como seu tratamento e acompanhamento.

2.26.6 TRATAMENTO2.26.6.1 FármacoLevotiroxina sódica: comprimidos de 25, 50, 75, 88, 100, 112,

125, 150, 175, 200 e 300µg.

2.26.6.2 Esquema de administraçãoA dose da levotiroxina varia de acordo com a idade do paciente e

seu peso corporal, as crianças mais jovens necessitam de doses superi-ores às crianças maiores e aos adultos. Inicia-se com doses de 10-15 µg/kg/dia, para o RN a termo, sendo a dose recalculada conforme o ganhoponderal da criança e os níveis de T4 e TSH observados nos controles

794 Newborn Screening Fact Sheets. Consensus of the American Academy of Pediatrics. In:Pediatrics 1996,1998; 473 -93.

795 Dussault JH & Fisher DA. Hypothyroidism in infants and children. In: Werner andIngbar’s The Thyroid, 6th ed. Braverman LE, Utiger, RD (editors) Lippincott, 1991.

Page 312: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 311

laboratoriais subseqüentes (ver Monitorização). A dose inicialmente ele-vada objetiva levar os níveis de tiroxina para a faixa superior da norma-lidade em 1-2 semanas796 .

A meia-vida da levotiroxina é de 7 dias, sendo então administradasomente uma vez ao dia. Apresenta boa absorção por via oral, havendoraramente a necessidade de sua utilização por via parenteral (neste caso,utilizam-se 75% a 80% da dose preconizada por via oral)797 .

Tabela I - Doses de Reposição de Levotiroxina798 :

2.26.6.3 Tempo de tratamento – critérios de interrupçãoO tratamento preconizado deverá ser mantido por toda a vida, exceto

para os casos de hipotireoidismo congênito transitório, nos quais o trata-mento é realizado até a idade de 48 meses.

2.26.6.4 Benefícios esperados com o tratamentoPacientes submetidos a programas de triagem neonatal, com diag-

nóstico e tratamento precoces apresentam prevenção total da deficiên-cia mental e demais danos provocados pela doença. Crianças com diag-nóstico e tratamento tardios (> 30 dias de vida) apresentam:

796 Goodman LS, Gilman AG, Rall TW, Murad F. As Bases Farmacológicas da Terapêutica,10ª ed. 2001, McGraw & Hill Company.Newborn Screening Fact Sheets. Consensus of the American Academy of Pediatrics. In:Pediatrics 1996,1998; 473 -93.

797 Greenspan FS. The thyroid gland. In: Greenspan and Strewler’s Basic & Clin Endocrinol,5th ed., Appleton and Lange (editors), 1997.Goodman LS, Gilman AG, Rall TW, Murad F. As Bases Farmacológicas da Terapêutica, 10ªed. 2001, McGraw & Hill Company.

798 Dussault JH & Fisher DA. Hypothyroidism in infants and children. In: Werner andIngbar’s The Thyroid, 6th ed. Braverman LE, Utiger, RD (editors) Lippincott, 1991.

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312 – Elementos de Direito da Saúde

• melhora do desenvolvimento neuropsicomotor. Na ausência detratamento precoce, 40% dos indivíduos afetados têm QI abaixo de 70 e19% dos indivíduos afetados tem QI abaixo de 55. A média geral do QI écerca de 80. Com tratamento, muito do prejuízo intelectual é recupera-do, mas nunca é restabelecido em níveis normais. É possível que, emalgumas crianças, a falha no desenvolvimento intelectual possa não serrecuperada com tratamento pós-natal799 ;

• recuperação do ritmo de ganho pôndero-estatural;• normalização dos parâmetros metabólicos alterados, como a nor-

malização da freqüência cardíaca, dos hábitos intestinais, dos hábitos desono, da temperatura e umidade da pele.

2.26.7 MONITORIZAÇÃOAs visitas de acompanhamento devem incluir avaliação hormonal,

de crescimento e puberdade e testes psicométricos, cujos resultadosdevem estar dentro da variação normal. Tanto o desenvolvimento físicocomo o neuro-psicomotor também orientam o manuseio das doses dereposição hormonal800 .

As reações adversas ao medicamento estão, em geral, associadasà própria ação do hormônio tireoidiano, por superdosagem ou subdosagemterapêuticas, sendo que a análise clínica criteriosa do paciente trará asuspeita de uma destas condições. Na superdosagem, observam-se si-nais e sintomas de hipertireoidismo: taquicardia, diarréia, vômitos, tre-mores, sudorese, febre, alterações no apetite, irritabilidade, insônia ebalanço pôndero-estatural negativo. Doses subterapêuticas trarão qua-dro clínico de hipotireoidismo801 .

O tratamento é monitorizado laboratorialmente por meio da deter-minação das concentrações plasmáticas de T4 total ou T4 livre, além deTSH. Tais exames devem ser realizados:

799 Dussault JH & Fisher DA. Hypothyroidism in infants and children. In: Werner and Ingbar’sThe Thyroid, 6th ed. Braverman LE, Utiger, RD (editors) Lippincott, 1991.Derksen-Lubsen G, Verkerk PH. Neuropsychologic development in early treated congenitalhypothyroidism: analysis of literature data. Pediatr Res 1996 Mar;39:561-6.

800 Fisher DA. Clinical review 19: Management of congenital hypothyroidism. J ClinEndocrinol Metab. 1991;72:523-9.Newborn Screening Fact Sheets. Consensus of the American Academy of Pediatrics. In:Pediatrics 1996,1998; 473 -93.

801 Goodman LS, Gilman AG, Rall TW, Murad F. As Bases Farmacológicas da Terapêutica,10ª ed. 2001, McGraw & Hill Company.

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Elementos de Direito da Saúde – 313

• na segunda e quarta semanas de tratamento;• a cada 1-2 meses até o primeiro ano;• a cada 2-3 meses entre primeiro e terceiro anos;• a cada 3-12 meses após esse período;• duas semanas após cada ajuste de dose802 .

Como já mencionado, o RN a termo deve ser tratado com 10-15µg/kg/dia de L-tiroxina. Esta dose será aumentada após 2 semanas, se onível de T4 de repetição for inferior a 9 mg/dl. O T4 é então mantidoentre 10 e 16mg/dl durante o primeiro ano de vida. Em torno de 80% a90% dos pacientes apresentam TSH normal em 4 semanas. O nível deTSH é mantido abaixo de 5 mU/l (1).

Crianças cujas mães foram tratadas durante a gravidez com drogasantitireoidianas ou iodetos (hipotireoidismo transitório) são monitoradasaté que os níveis de T4 e TSH tenham normalizado803 .

2.26.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e benefícios da terapia preconizada nesteProtocolo, que deverá ser formalizada por meio da assinatura de Termode Consentimento Informado.

2.27 NEUTROPENIA: TRATAMENTO COM ESTIMULADORES DECOLÔNIAS DAS CÉLULAS PROGENITORAS DA MEDULA ÓSSEA

Portaria SAS/MS nº 862, de 04 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Filagrastima, Lenograstima, Molgramostima.

Os fatores de crescimento da linhagem mielóide (G-CSF- filgrastima/lenograstima e o GM-CSF-molgramostima) fazem parte da família decitocinas (ou citoquinas) reguladoras da proliferação, diferenciação e

802 American Academy of Pediatrics. Newborn screening for congenital hypothyroidism:Recomended Guidelines. Pediatrics 1993;91:1203.

803 Dussault JH & Fisher DA. Hypothyroidism in infants and children. In: Werner andIngbar’s The Thyroid, 6th ed. Braverman LE, Utiger, RD (editors) Lippincott, 1991.Fisher DA. Clinical review 19: Management of congenital hypothyroidism. J Clin EndocrinolMetab. 1991;72:523-9.

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314 – Elementos de Direito da Saúde

ativação funcional das células hematopoéticas mielóides. A filgrastima éuma glicoproteína produzida por técnica de DNA recombinante pela E.coli.Já a lenograstima é produzida por células derivadas de ovário de hamster.Ambas estimulam a proliferação de células progenitoras engajadas paraa linhagem neutrofílica e ativam funções fagocíticas e citotóxicas deneutrófilos maduros. A molgramostima, em virtude de um número maiorde efeitos adversos, é pouco usada atualmente.

A despeito do efeito benéfico do G-CSF em desfechos relevantes,como aumento do número de neutrófilos e redução do tempo deneutropenia, do número de infecções e de internações hospitalares, nãohá diminuição de mortalidade, mesmo quando utilizado no contexto clí-nico de sua mais prevalente utilização: pacientes com neutropenia induzidapor quimioterapia para neoplasias não-mielóides.

Neste protocolo de tratamento serão consideradas como critério deinclusão as situações clínicas em que, apesar de não haver redução damortalidade, o uso do G-CSF está consagrado na literatura com base emdesfechos intermediários, mas relevantes.804

2.27.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• D70 Neutropenia• Z 94.8 Transplante de Medula Óssea• D 70 associado a Z 94.8• D 70 associado a Z 51.1 (Quimioterapia do câncer)• D 70 associado a B 24 (SIDA)• D 61 Anemia aplástica• D 70 grave associado à Mielodisplasia D 46.0 , D 46.1 , D 46.2 , D 46.7

2.27.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos todos os pacientes que se apresentarem pelo me-

nos uma das situações clínicas abaixo:

a) mobilização de células progenitoras para transplante de medulaóssea (uso hospitalar e ambulatorial) - indicação liberada pelo FDA paraadultos e crianças. O uso de G-CSF mobiliza grande quantidade de célu-las progenitoras hematopoéticas para o sangue periférico, possibilitandosua coleta para uso posterior em transplante autólogo e alogênico;

804 DRUG Facts and Comparisons 2002. 56ed. St. Louis: Facts and Comparisons, 2002.Micromedex Healthcare Series – Integrated Indexâ Hutchison TA, Shaban DR, Anderson ML(Eds). Inc. Englewood. Colorado. Vol. 113: 3 CD-ROM. 1974-2002.

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Elementos de Direito da Saúde – 315

b) neutropenia associada ao transplante de medula óssea (uso hos-pitalar) – indicação liberada pelo FDA para adultos e crianças. O G-CSF éutilizado para encurtar o período de neutropenia após o condicionamento(quimioterapia ou radioterapia associado a quimioterapia)805 . O G-CSFtambém pode ser útil nos pacientes com falha ou retardo da “pega dotransplante”806 . Critério de entrada: número total de neutrófilos igual ouinferior a 500/mm3 21 dias após o transplante;

c) neutropenia induzida por quimioterapia (uso hospitalar) – indica-ção liberada para adultos e crianças. O G-CSF é utilizado para diminuir aincidência de neutropenia febril em pacientes que estão recebendoquimioterapia mielossupressiva anticâncer. Também é utilizado para reduziro tempo de recuperação neutrocitária e a duração da febre após a induçãoou consolidação da quimioterapia de leucemia mielóide aguda807 . Critério deentrada: quimioterapia para qualquer tipo de neoplasia com mielotoxicidadegrave caracterizada por previsão, de um período mínimo de 10-14 dias, deneutropenia abaixo de 500/mm3. Deve-se iniciar tratamento após aquimioterapia e quando os neutrófilos estiverem abaixo de 500/mm3;

d) neutropenia crônica grave (uso ambulatorial)– indicação libera-da para adultos e crianças. O GCSF é utilizado para pacientes comneutropenia congênita, neutropenia cíclica ou idiopática808 . Filgrastimaem doses baixas (menos de 5 µg/kg a cada 2 a 7 dias)809 . Critério deentrada: número total de neutrófilos igual ou inferior a 500/mm3;

805 Sheridan WP, Morstyn G, Wolf M, Dodds A, Lusk J, Mather D, et al. Granulocyte colony-stimulating factor and neutrophil recovery after highdose chemotherapy and autologous bonemarrow transplantation. Lancet 1989;2:891-95.Hozer BH, Armitage JO, Bennett CL, Crawford J, Demetri GD, Pizzo PA, et al. 2000 updateof recommendations for the use of hematopoietic colony-stimulating factors: evidence-based,clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2000;18:3558-85.

806 Harousseau JL, Witz B, Lioure B, Hunault-Berger M, Desablens B, Delain M, et al.Granulocyte colony-stimulating factor after intensive consolidation chemotherapy in acutemyeloid leukemia: results of a randomized trial of the Groupe Oues-Est Leucémies AiguesMyeloblastiques. J Clin Oncol 2000;18:780-87

807 Usuki K, Urabe A, Masaoka T, Ohno R, Mizoguchi H, Hamajima N, et al. Efficacy ofgranulocyte colony-stimulating factor in the treatment of acute myelogenous leukaemia: amulticentre randomized study. Br J Haematol 2002;116:103-12.Zeidler C, Boxer L, Dale DC, Freedman MH, Kinsey SE, Welte K. Management of Kostmannsyndrome in the G-CSF era. British Journal Haematol 2000;109:490-95.

808 Bernini JC, Wooley R, Buchanan GR. Low-dose recombinant human granulocyte colony-stimulating factor therapy in children with symptomatic chronic idiopathic neutropenia. JPediatr.1996;129:551-58.

809 Kuritzkes DR. Filgrastim prevents severe neutropenia and reduced infective morbidity inpatients with advanced HIV-infection: results of a randomized multicentered controlled trial.AIDS 1998;12:65-74.

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316 – Elementos de Direito da Saúde

e) SIDA com neutropenia (uso ambulatorial): o risco de infecçãobacteriana é bem mais elevado quando o paciente está neutropênico. OG-CSF reduz a incidência de infecções bacterianas graves nestes pacien-tes. Houve, também, diminuição nos dias de hospitalização. É possívelque os pacientes com contagem de CD4 inferior a 50 sobrevivam por umtempo significativamente mais longo quando tratados com G-CSF10.Recomenda-se manter contagem entre 2.000 e 10.000 neutrófilos810 .Critério de entrada: paciente portador de SIDA que apresentar conta-gem de neutrófilos abaixo de 1.000/ mm3;

f) anemia aplásica grave em terapia com tripla imunossupressão(uso ambulatorial e hospitalar) (ciclosporina, corticóide, e imunoglobinaantitimocítico ou antilinfocítico) - indicação liberada para adultos e crian-ças para pacientes com contagem de neutrófilos abaixo de 200/mm3.Tratamento recomendado somente nos primeiros 90 dias deimunossupressão811 ;

g) mielodisplasia com neutropenia grave e infecção de repetição(uso ambulatorial) - indicação liberada para adultos com anemia refratáriacom ou sem “sideroblastos em anel” com contagem de neutrófilos abaixode 500/mm3 e infecções de repetição necessitando hospitalizações812 .

2.27.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃONão deverão ser incluídos pacientes:

• portadores de hipersensibilidade à filgrastima/ lenograstima ou aproteínas derivadas de Escherichia coli;

• gestantes ou mães que estejam amamentando;• que discordarem dos termos do Consentimento Informado.

810 Kogima S, Hibi S, Kosaka Y, Yamamoto M, Tsuchida M, Mugishima H, et al.Immunossupressive therapy using antithymocyte globulin, ciclosporin, and danazol with orwithout human granulocyte colony-stimulating factor in children with acquired aplastic anemia.Blood 2000;96:2049-54.

811 Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Brown AE, Calandra T, et al. 2002Guidelines for use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer. Clin InfectiousDis 2002;34;730-51

812 Harousseau JL, Witz B, Lioure B, Hunault-Berger M, Desablens B, Delain M, et al.Granulocyte colony-stimulating factor after intensive consolidation chemotherapy in acutemyeloid leukemia: results of a randomized trial of the Groupe Oues-Est Leucémies AiguesMyeloblastiques. J Clin Oncol 2000;18:780-87.

Page 318: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 317

2.27.4 UTILIZAÇÃO NÃO RECOMENDADAA utilização de G-CSF não será recomendada por falta de evidências

científicas de eficácia sobre desfechos clínicos relevantes nas seguintessituações:

• agranulocitose: os artigos publicados são relatos de casos, evi-dência considerada insuficiente para justificar sua recomendação em lar-ga escala;

• neutropenia febril em pacientes em quimioterapia do câncer: aliteratura é contraditória quanto à utilização do G-CSF nesta condiçãoclínica, não sendo por isso recomendado seu uso813 .

2.27.5 TRATAMENTO2.27.5.1 Medicamentos• Filgrastima• Lenograstima• Molgramostima

2.27.5.2 Esquema de administração e tempo de tratamento• Mobilização de células progenitoras para transplante de medula

óssea - Utilizar 10 µg/kg/dia (divididos em 2 doses diárias) por 5-7 diasquando a mobilização ocorre exclusivamente com fator de crescimentoou 5 µg/kg até a obtenção da células progenitoras quando a mobilizaçãoassocia quimioterapia e fator de crescimento.

• Neutropenia associada ao transplante de medula óssea (uso hos-pitalar) - Iniciar com fator de crescimento 5 µg/kg/dia, dose única diária,se o número total de neutrófilos for igual ou inferior a 500/mm3 21 diasapós o transplante. Manter o tratamento até a obtenção de uma conta-gem de neutrófilos superior a 1.000/mm3 por 3 dias.

• Neutropenia induzida por quimioterapia: Iniciar tratamento comfator de crescimento 5 µg/kg/dia após a quimioterapia e quando osneutrófilos estiverem abaixo de 500/mm3. Manter o tratamento até a ob-tenção de uma contagem de neutrófilos superior a 1.000/ mm3 por 3 dias.

813 Harousseau JL, Witz B, Lioure B, Hunault-Berger M, Desablens B, Delain M, et al.Granulocyte colony-stimulating factor after intensive consolidation chemotherapy in acutemyeloid leukemia: results of a randomized trial of the Groupe Oues-Est Leucémies AiguesMyeloblastiques. J Clin Oncol 2000;18:780-87.Freedman MH, Bonilla MA, Fier C. Myelodysplasia syndrome and acute myeloid leukemia inpatients with congenital neutropenia receiving G-CSF therapy. Blood 2000;96:429-36.

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318 – Elementos de Direito da Saúde

• Neutropenia crônica grave (uso ambulatorial) – iniciar com 5 µg/kg/dia até a obtenção de uma contagem de neutrófilos superior a 1.500/mm3. Após, reduzir a dose progressivamente e utilizar a menor dosesuficiente para manter as contagens de neutrófilos acima de 500/mm3;

• SIDA com neutropenia (uso ambulatorial): Iniciar com filgrastima5 µg/kg/dia se o paciente estiver com CD4 abaixo de 50/mm3 e apresentarcontagem de neutrófilos abaixo de 1.000/mm3. Manter o tratamento até aobtenção de uma contagem de neutrófilos superior a 2.000/mm3 por 3dias. Após, reduzir a dose progressivamente e utilizar a menor dose sufi-ciente para manter as contagens de neutrófilos acima de 2.000/mm3.

• Anemia aplásica grave em terapia com tripla imunossupressão (usoambulatorial e hospitalar) (ciclosporina, corticóide e soro antitimocítico ouantilinfocítico) - Iniciar com 5 µg/kg/dia se contagem de neutrófilos abaixode 200/mm3 no momento do início do esquema de tríplice imunossupressão.Manter seu uso por até 90 dias, ou interromper antes caso ocorra respostada doença de base à terapia imunossupressora.

• Mielodisplasia com neutropenia grave e infecção de repetição (usoambulatorial) – Iniciar com 5 µg/kg/dia se a contagem de neutrófilosestiver abaixo de 500/mm3 e ocorrerem infecções de repetição que ne-cessitem hospitalizações814 . Manter o uso na dose indicada até a obten-ção de uma contagem de neutrófilos superior a 1.000/mm3. Após, redu-zir a dose progressivamente e utilizar a menor dose suficiente para man-ter as contagens de neutrófilos acima de 500/mm3.

A administração de filgrastima/lenograstima pode ser feita por in-fusão intravenosa ou por via subcutânea. A via preferencial é a subcutâ-nea pela melhor relação custo/benefício. A molgramostima, pouco utili-zada atualmente, é administrada de maneira semelhante ao G-CSF (dosetotal, posologia e vias de administração).

2.27.5.3 Cuidados Especiais• Nunca utilizar estes medicamentos 24 horas antes ou depois da

administração de quimioterapia citotóxica.• Evitar uso simultâneo de outras quimioterapias ou radioterapia.• Suspender o uso em caso de leucocitose (contagem de leucócitos

superior a 10.000/mm3), exceto se o paciente estiver em processo demobilização de células progenitoras para transplante de medula óssea.

814 Harousseau JL, Witz B, Lioure B, Hunault-Berger M, Desablens B, Delain M, et al.Granulocyte colony-stimulating factor after intensive consolidation chemotherapy in acutemyeloid leukemia: results of a randomized trial of the Groupe Oues-Est Leucémies AiguesMyeloblastiques. J Clin Oncol 2000;18:780-87.

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Elementos de Direito da Saúde – 319

• É possível que estes medicamentos atuem como fator de cresci-mento para outros tumores, efeito observado in vitro e ainda não com-provado in vivo;

• Pacientes com neutropenia congênita em uso de filgrastima porapresentarem maior risco de desenvolver síndrome mielodisplásica eleucemia mielóide aguda.

2.27.5.4 Benefícios esperados• Aumento do número de neutrófilos.• Redução do número de infecções.• Redução do número de internações hospitalares.

2.27.6 MONITORIZAÇÃO• Hemograma completo com diferencial e contagem de plaquetas

devem ser realizados duas ou três vezes por semana. Este controle podeser mais espaçado no caso de doenças crônicas;

• Aspirado de medula óssea deve ser realizado para estudomorfológico, relação mielóide/eritróide e/ou conteúdo de unidades for-madoras de colônias de granulócitos-macrófagos - sendo somente ne-cessário em casos de uso crônico continuado nas neutropenias congênitasa intervalos de 6 meses ou 1 ano.

2.27.7 OBSERVAÇÕES• A dispensação dos medicamentos para pacientes, com qualquer

diagnóstico previsto, com tratamento em regime de internação hospita-lar é de responsabilidade do hospital, estando seu custeio incluído narespectiva Autorização de Internação Hospitalar - AIH.

• A dispensação dos medicamentos para pacientes com câncer é deresponsabilidade do CACON/Serviço Isolado responsável pelo tratamen-to, estando seu custeio incluído, quando em regime de internação, narespectiva Autorização de Internação Hospitalar - AIH e, quando em re-gime ambulatorial, na respectiva APAC-ONCO.

• A dispensação para pacientes portadores de AIDS/SIDA - deveseguir as orientações da Coordenação Nacional de DST/AIDS.

2.27.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dosmedicamentos preconizados neste protocolo, o que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo do Consentimento Informado.

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320 – Elementos de Direito da Saúde

2.28 OSTEOPOROSE

Portaria SAS/MS nº 470, de 23 de julho de 2002.

Medicamento indicado: Bisfosfonados, Calcitoninam Carbonato deCálcio, Vitamina D, Estrógenos e Raloxifeno.

A osteoporose é a doença óssea metabólica mais comum e a prin-cipal causa de fraturas por fragilidade esquelética. Várias reuniões deconsenso sobre osteoporose continuam aceitando a definição sugeridapela OMS, em 1994, como uma desordem esquelética caracterizada porredução da massa óssea com alterações da microarquitetura do tecidoósseo levando a redução da resistência óssea e a aumento dasuscetibilidade a fraturas815 . A definição operacional de osteoporosesugerida pela OMS (Quadro I) indica que valores da densidade mineralóssea inferiores a 2,5 desvios padrão da média de valor de pico emadultos jovens (escore T < -2,5) são compatíveis com o diagnóstico,devido ao alto risco de fraturas816 .

Vários fatores de risco estão associados tanto com o desenvolvi-mento de osteoporose quanto com suas fraturas: história prévia de fra-tura, baixo peso, sexo feminino, raça branca, fatores genéticos (comoexistência de parente de primeiro grau com fratura sem trauma ou comtrauma mínimo), fatores ambientais (tabagismo, consumo abusivo debebidas alcoólicas e cafeína, inatividade física), baixa ingestão de cálcioalimentar, estado menstrual (menopausa precoce, menarca tardia,

815 Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausalosteoporosis. WHO Technical Report Series – 843, Geneva, 1994.NIH Consensus Development Panel. Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA2001;285:785-95.

816 NIH Consensus Development Panel. Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy.JAMA 2001;285:785-95.Eastell R. Treatment of Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998;338:736-46.

Critérios desintométricos da Organização Munidal da Saúde*:

* Critérios estabelecidos para: coluna lombar, colo do fêmur e 1/3 médio do rádio.

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Elementos de Direito da Saúde – 321

amenorréias), drogas (corticosteróides, anti-epilépticos, hormôniostireoideanos, ciclosporina), doenças endocrinológicas (hiperparatireoidismoprimário, tireotoxicose, síndrome de Cushing, hipogonadismos e diabetemelito), hematológicas (mieloma múltiplo), reumatológicas (artritereumatóide), gastroenterológicas (síndrome de má-absorção, doença in-flamatória intestinal, doença celíaca) e doenças neurológicas (demência)817 .

Entretanto os fatores de risco associados a fraturas são considera-dos mais importantes818 . Estudo recente819 com mais de 200.000 mulhe-res corroborou que os principais fatores de risco para fraturasosteoporóticas são: redução da massa óssea, idade avançada, auto-ava-liação da saúde como regular/ruim, história de fratura prévia, históriamaterna de fratura, ser da raça branca, usar glicocorticóide, fumar ou terfumado. Contudo, fatores previamente estabelecidos como de risco (de-mência, baixo peso corporal, menopausa precoce ou cirúrgica, baixaingestão de cálcio durante a vida, sedentarismo, visão reduzida e históriade quedas freqüentes) não representaram risco de fraturas (Quadro II).

817 NIH Consensus Development Panel. Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy.JAMA 2001;285:785-95.

*Fatores de risco maiores;**Saúde comprometida/fragilidade pode ou não ser modificável.

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322 – Elementos de Direito da Saúde

Com base na definição operacional da OMS, estima-se que 13% a18% das mulheres acima de 50 anos e 3% a 6% dos homens acima de50 anos apresentem osteoporose se considerados apenas os valores dofêmur proxima820 . Quando os valores densitométricos do antebraço, dacoluna lombar e do fêmur são avaliados em conjunto, até 30% das mu-lheres acima dessa idade têm diminuição da massa óssea, e esta porcen-tagem aumenta com o passar do tempo. Baixa densidade mineral ósseana coluna lombar é observada, por exemplo, em 15% das mulheres nasexta década e em cerca de 50% das que se encontram na nona déca-da821 . Deve ser considerado, entretanto, que a incidência de fraturas ésignificativamente menor do que a de mulheres em risco de fraturas porosteoporose densitometricamente determinada.

A manifestação clínica mais comum é fratura vertebral, que podeser assintomática em até 2/3 dos casos e, portanto, apenas diagnosticada“acidentalmente” em radiografias de tórax ou abdômen. O risco derecorrência desta fratura, no primeiro ano, é de 19% nas mulheres822 .Tais fraturas podem levar a episódios de dor intensa que podem durarvários dias e evoluir para dor crônica; esta pode persistir por períodosprolongados, porém, mais comumente, resolve em semanas. Fraturasvertebrais consecutivas podem ocasionar cifose torácica, redução da es-tatura e dores relacionadas a deformidades. A fratura mais grave é a dofêmur proximal, pois está associada a maior mortalidade e a importanteslimitações no deambular e em outras funções cotidianas823 .

818 Physycian’s Guide to prevention and treatment of osteoporosis National OsteoporosisFoundation, 1998 Washington, D.C.,USA.

819 Siris ES, Miller PD, Barret-Connor E, Faulkner KG, Wehren LE, Abbott TA, et alIdentification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density inpostmenopausal women. Results from the National Osteoporosis Risk Assessment JAMA2001; 286:2815-22.

820 Dawson-Hughes B,Harris, SS, Krall, EA, Dallal,GE. Effect of calcium and vitamin Dsupplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med1997;337(10):670-6.

821 Looker AC, Orwoll ES, Johnston, CC Jr, Lindsay RL, Wahner HW, Dunn WL, et al.Prevalence of low femoral bone density in older U.S. adults from the NHANES III. J BoneMiner Res 1997;12:1761-8.

822 Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausalosteoporosis. WHO Technical Report Series – 843, Geneva, 1994.

823 Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausalosteoporosis. WHO Technical Report Series – 843, Geneva, 1994.

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Elementos de Direito da Saúde – 323

Na avaliação de um paciente com suspeita de osteoporose, outrascausas de redução de massa óssea ou osteopenia devem ser excluídas,como osteomalácia, osteogenesis imperfecta e hiperparatireoidismos.Estima-se que 30% a 60% dos casos de osteoporoses em homens e até50% dos casos em mulheres perimenopáusicas estejam associadas acausas secundárias824 (Quadro III). Devem-se excluir as causas secun-dárias, pois são potencialmente reversíveis.

A osteoporose glicocorticóide induzida deve ser especialmente conside-rada, pois esta classe de medicamentos pode levar a perda óssea importantee a fraturas ósseas, nas doses usuais (2,5 a 7,5mg de prednisona ao dia), emperíodo relativamente curto de uso (por ex. 3-6 meses), mesmo em homense mulheres jovens825 . Os glicocorticóides reduzem grandemente a formaçãoóssea, além de aumentarem a reabsorção ou desgaste ósseos826 .

824 NIH Consensus Development Panel. Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy.JAMA 2001;285:785-95.

825 Van Staa TP, Leufkens HGM, Abenhaim L, Zhang B Cooper C Use of oral corticosteroidsand risk of fractures. J Bone Miner Res 2000;15: 993-1000.Addinoff AD, Hollister JR. Steroid-induced fractures na dbone loss in patients with asthma. NEngl J Med 1983; 309: 265-8.Michel BA, Bloch DA, Wolfe F, Fries JF Fractures in Rheumatoid Arthritis: na evaluation of ofassociated risk factors. J Rheumatol 1993; 20: 1666-9.

826 Manolagas SC, Weinstein RS New developments in the pathogenesis and treatment ofsteroid-induced osteoporosis. J Bone Miner Res 1999; 14: 1061-1066.

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324 – Elementos de Direito da Saúde

O objetivo primordial de qualquer tratamento é aumentar a sobrevidae a qualidade de vida. Isto é o que se espera com o tratamento daosteoporose ao se prevenirem as fraturas. As medicações propostas nes-te Protocolo de Tratamento já demonstraram ser capazes de alcançaresta meta827 .

2.28.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• M80.- Osteoporose com fratura patológica• M81.- Osteoporose sem fratura patológica

2.28.2 DIAGNÓSTICO2.28.2.1 Diagnóstico ClínicoA síndrome, na maioria dos casos é silenciosa, até ocorrer uma

fratura. Deve ser considerada quando os fatores de risco de fraturasestiverem presentes (Quadro II) e frente à ocorrência de fraturas nãorelacionadas a trauma ou relacionadas a trauma mínimo. Adequada his-tória clínica e o exame físico são especialmente úteis para excluir ascausas secundárias (Quadro III).

2.28.2.2 Diagnóstico Laboratorial• Radiografia• Densitometria ósseaRastreamento de todos os pacientes assintomáticos não é reco-

mendado. Busca ativa do diagnóstico pode ser realizada em pacientesconsiderados de alto risco828 , especialmente os com risco de fratura (Qua-dro IV).

Os pacientes em uso ou que irão receber glicocorticóides equiva-lentes às doses de 5 a 7,5 mg ao dia de prednisona, ou maiores, devemrealizar densitometria óssea da coluna e/ou do fêmur proximal, de base829 .

827 Eastell R. Treatment of Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998;338:736-46.

828 NIH Consensus Development Panel. Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy.JAMA 2001;285:785-95.

829 Recommendations for the prevention and treatment of Glucocorticoid-inducedOsteoporosis -2001 update American College of Rheumatology Ad Hoc Committee onGlucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheumat 2001;44:1496-1503.

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Elementos de Direito da Saúde – 325

2.28.2.3 Diagnóstico diferencialAlém dos listados anteriormente, vários outros exames são úteis

no diagnóstico diferencial de osteoporose e no diagnóstico de suas cau-sas secundárias. Assim, é fundamental a exclusão de hipertireoidismo noidoso, com a dosagem de TSH. Deve-se solicitar um hemograma comVHS (ou VSG) e dosagem de creatinina sérica. Fosfatase alcalina totalserve para avaliar a presença de defeitos na mineralização ouosteomalácia, especialmente nos idosos.

Nas mulheres na menacme que apresentarem irregularidades mens-truais, deve-se documentar a etiologia do hipogonadismo. Em todos oshomens com osteoporose, devem-se avaliar as possibilidades dehipogonadismo, com as dosagens de testosterona e de gonadotrofinas, ede alcoolismo como causas secundárias.

2.28.3 CRITÉRIO DE INCLUSÃOOsteoporose definida por escore T igual ou inferior a –2,5 desvios

padrão, com ou sem fratura prévia.

2.28.3.1 Exames Complementares Exigidos• Densitometria óssea recente (realizada há, no máximo, 1 ano)• Calcemia• Calciúria de 24 horas

2.28.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃOVer contra-indicações e precauções de acordo com cada droga.

Indicações de realização de densitometria óssea:

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326 – Elementos de Direito da Saúde

2.28.5 CASOS ESPECIAISVer contra-indicações e precauções de acordo com cada droga. Na

osteoporose glicocorticóide induzida a suplementação de cálcio (1 g aodia) e vitamina D (400-800 UI ao dia) por via oral, ajuda na prevençãoda perda óssea, devendo ser iniciada desde a instituição de tratamentoscom glicocorticóides que possam durar mais de 3 meses. Homens emulheres com deficiência de esteróides sexuais devem fazer a reposiçãohormonal concomitante. Para os pacientes com densitometria óssea abaixoda normal (escore T < -1,0), deve-se iniciar o tratamento com umbisfosfonado830 .

Mais recentemente, um estudo com homens e mulheres comosteoporose glicocorticóide induzida tratados com risendronato, na dosede 2,5 e 5mg/dia, demonstrou ganho na massa óssea e redução donúmero de fraturas vertebrais831 .

2.28.6 TRATAMENTOO tratamento preventivo das fraturas por osteoporose está funda-

mentado na melhora geral das condições necessárias para a saúdeesquelética que consistem de alimentação balanceada rica em cálcio lác-teo, atividade muscular regular com carga, melhoria das condições deequilíbrio e visão e intervenção farmacológica.

2.28.6.1 Fármacos2.28.6.1.1 Suplementação com cálcio e vitamina DCaso não sejam assegurados pela dieta 1.000 a 1.500mg de cál-

cio832 ao dia e de 400 a 800 UI de vitamina D833 , sua reposição deve serrealizada. A suplementação de cálcio e de vitamina D mostrou-se capaz

830 Recommendations for the prevention and treatment of Glucocorticoid-induced Osteoporosis-2001 update American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-InducedOsteoporosis. Arthritis Rheumat 2001;44:1496-1503.

831 Reid DM, Hughes RA, Lann RFJM, SaccoGibson NA,Wenderoth DH, Adami S, EusebioRA, Devogelaer J-P Efficacy and safety of daily Residronate in the treatment ofcorticosteroid-induced Osteoporosis in men and women: a randomized trial. J Bone MinerRes 2000; 15:1006-13.

832 Eastell R. Treatment of Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998;338:736-46.Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

833 Eastell R. Treatment of Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 1998;338:736-46.Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

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Elementos de Direito da Saúde – 327

de melhorar a densidade mineral óssea e de reduzir fraturas em váriosestudos, especialmente nos idosos e institucionalizados834 .

2.28.6.1.2 Estrogênios (com progestágeno nas mulheres comútero)

A terapia de reposição hormonal tem sido extensamenteinvestigada835 . Estudos observacionais sugerem benefício desta terapianos ossos836 , entretanto tais estudos são passíveis de vieses, principal-mente de seleção e do efeito de “querer viver”.

Vários ensaios clínicos de prevenção primária (mulheres semosteoporose) e de prevenção secundária (mulheres com osteoporose)demonstram benefício da reposição hormonal em desfechos substitutoscomo densidade mineral óssea837 . Quando se utilizam desfechos de inte-resse clínico, como fraturas, os ensaios clínicos de prevenção primáriafalham em demonstrar benefícios838 , mas recente metanálise, que in-cluiu prevenção primária e secundária, sugere a redução de fraturas pe-los estrógenos839 .

834 Chapuy MC, Arlot, M. E., Duboeuf, B. J., Crouzet, B., Arnaud, S., Delmas, P. D andMeunier, P. J. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in elderly women. N Engl J Med1992;327:1637-42.Dawson-Hughes B,Harris, SS, Krall, EA, Dallal,GE. Effect of calcium and vitamin Dsupplementation on bone density in men and women 65 years of age or older. N Engl J Med1997;337(10):670-6.

835 Mason JE, Martin KA. Postmenopausal Hormone- Replacement Therapy. N Engl J Med2001;345(1):34-40.

836 Lindsay R. The role of estrogen in the prevention of osteoporosis. End Clin North Am1998;27:399-409.Meunier PJ, et al. Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women:clinical guidelines. Clin Ther 1999:21:1027-44.

837 Bone HG, Greenspan SL, McKeever C, Bell N, Davidson M, Downs RW, et al.Alendronate and Estrogen effects in Postmenopausal woman with low bone mineral density.J Clin Endocrinol Metab 2000;85:720-26.Meunier PJ, Delmas PD, Eastell R, McClung MR, Papapoulos S, et al. Diagnosis andmanagement of osteoporosis in postmenopausal women: clinical guidelines. Clin Ther1999:21:1027-44.

838 Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E, et al.Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heartdisease in postmenopausal woman. JAMA 1998;280:605-13.Mosekilde L, Beck-Nielsen H, Sorensen OH, Nielsen SP, Charles P, Vestergaard P, et al.Hormonal replacement therapy reduces forearm fracture incidence in recent postmenopausalwoman - results of the Danish Osteoporosis Prevention Study. Maturitas 2000;y36:181-93.

839 Torgerson DJ, Bell-Syer SE Hormone replacement therapy and prevention of vertebralfractures: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2001; 285: 2891-7.

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328 – Elementos de Direito da Saúde

Na prevenção secundária, um único ensaio clínico840 , que incluiuapenas 75 mulheres osteoporóticas com fraturas de vértebras, demons-trou benefício em reduzir o número de novas fraturas.

Desta forma, os estudos observacionais que sustentam a terapiade reposição hormonal na prevenção primária não sustentam a indicaçãoquando confrontados com os resultados de ensaios clínicos. Na preven-ção secundária, o embasamento origina-se de um único e pequeno en-saio clínico publicado em 1992 e não reproduzido.

Provavelmente esta terapia não deva ser considerada de primeiraescolha isoladamente no tratamento da osteoporose estabelecida, maspoderá ser útil quando associada a um bisfosfonado841 .

2.28.6.1.3 BisfosfonadosOs bisfosfonados são a classe de drogas de primeira escolha no

manejo da osteoporose, devendo ser utilizados com suplementação decálcio e de vitamina D conforme já definido. Estas drogas demonstraramser capazes de melhorar a densidade mineral óssea e reduzir a incidênciade fraturas em prevenção secundária842 .

840 Lufkin EG,Wahner HW, O´Fallon WM,Hodgson SF, Kotowicz MA, Lane AW, et al.Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med1992;117-9.

841 Wimalawansa SJ A four-year randonized trial of hormone replacement andbisphosphonate, alone and in combination, in women with postmenopausal osteoporosis. AMJ Med 1998;104: 219-26.Lindsay R, Cosman F, Lobo RA et al Addtion of alendronate to ongoing hormonereplacement therapy in the treatment of osteoporosis: a randonized controlled clinical trial, JClin Endocrinol Metab 1999; 84:3076-81.

842 Cummings SR , Black DM, Thompson DE, Applegate WB, Barrett-Connor E, MuslinerTA, et al. Effect of alendronate on risk of fracture in woman with low bone density but withoutvertebral fractures: Results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280:2077-82.Black DM, Cummings SR, Karpf DB, Cauley JA, Thompson DE, Nevitt MC, et al. Randomizedtrial of effect of alendronate on risk of fracture in woman with existing vertebral fractures.Lancet 1996;348:1535-41.Hosking D, Chilvers CED, Christiansen C, Ravn P, Wasnich Richard, et al. Prevention ofbone loss with alendronate in postmenopausal women under 60 years of age. N Engl J Med1998;338:485-92.Karpf DB, Shapiro DR, Seeman E, Ensrud KE, Johnston CC Jr, et al. Prevention ofnonvertebral fractures by alendronate – a meta-analysis. JAMA 1997;277:1159-64.Ensrud KE, Black, DM, Palermo, L, Bauer, DC, Barrett-Connor,E, Quandt, AS, et al.Treatment with alendronate prevents fractures in women at highest risk – results from thefracture intervention trial. Arch Intern Med 1997;157:2617-24.Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, Miller P, Kendler D, Graham J, et al. Alendronate for thetreatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000;343:604-10.Adachi JD, et al. Intermitent etidronate therapy to prevent corticosteroid-inducedosteoporosis. N Engl J Med 1997;337:328-37.

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Elementos de Direito da Saúde – 329

Entre os bisfosfonados, o alendronato e o risendronato são preferí-veis devido à maior documentação de benefício em prevenção de fratu-ras e à maior comodidade posológica843 . Os estudos com pamidronatosão limitados, mas esta droga pode ser usada ciclicamente por viaintravenosa, o que não afeta o trato gastroesofágico.

2.28.6.1.4 RaloxifenoO raloxifeno, um modulador seletivo dos receptores estrogênicos,

comprovou ser eficaz na redução da perda da massa óssea da menopau-sa e do número de fraturas vertebrais de mulheres com osteoporose ecom osteoporose estabelecida, mas não em outros tipos de fraturasosteoporóticas. Comparado com placebo, o raloxifeno produziu melhorada massa óssea e redução de fraturas844 .

2.28.6.1.5 CalcitoninaA calcitonina já demonstrou ser capaz de melhorar a densidade

mineral óssea e de reduzir fraturas vertebrais em pacientes comosteoporose estabelecida845 , embora seu benefício seja inferior aos dosbisfosfonados, especialmente em relação às demais fraturasosteoporóticas. Este medicamento pode ser uma alternativa para casosde doença péptica ou insuficiência renal.

Bone HG, Greenspan SL, McKeever C, Bell N, Davidson M, Downs RW, et al. Alendronate andestrogen effects in postmenopausal women with low bone mineral density. J Clin EndocrinolMetab 2000;85:720-2Cohen S, Levy RM, Keller M, Boling E, Emkey RD, Greenwald M, et al. Risendronate therapyprevents corticosteroiinduced bone loss. Arthritis & Rheumatism 1999;42:2309-18.Harris ST, Watts, NB,Genant, HK, McKeever, CD, Hangartner, T,Keller, M, et al. Effect ofrisendronate treatment o vertebral and nonvertebral fractures in woman with postmenopausalosteoporosis – a randomised controlled trial. JAMA 1999;282:1344-52.

843 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

844 Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al forthe Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. Reduction of vertebralfracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene – Resultsfrom a 3-year randomized clinical trial. JAMA 1999;282:637-45.

845 Chesnut CH, Silverman S, Andriano K, Genant H, Gimona A, Harris S, et al. l. Arandomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with establishedosteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. Am J Med2000;109:267-76.Ellerington MC, Hillard TC, Whitcroft SI, Marsh MS, Lees B, Banks LM, et al. Intranasalsalmon calcitonin for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis. CalcifTissue Int 1996;59:6-11.

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330 – Elementos de Direito da Saúde

2.28.6.2 Esquema de Administração2.28.6.2.1 Carbonato de CálcioA dose de cálcio deve basear-se, inicialmente, na avaliação dietética.

A dose total de cálcio elementar deve ser de 1 a 2 g ao dia, e a decarbonato de cálcio deve ser a necessária para a complementação docálcio oriundo da dieta. O carbonato de cálcio deve ser ingerido ao desjejumpara evitar a má-absorção que pode ocorrer em pacientes com acloridria.Este sal pode causar reduzir a absorção de ferro, quando utilizado comrefeições ricas neste elemento. Doses superiores a 500 mg devem serdivididas em várias tomadas – o ajuste da dose deve ser feito pelamonitorização da calciúria e da calcemia846 .

2.28.6.2.2 Vitamina D (colecalciferol)Assim como o cálcio, a suplementação de vitamina D deve ser rea-

lizada de acordo com a ingesta dietética. Devem ser asseguradas 400 a800 UI ao dia, administrando-se a dose suplementar necessária por viaoral847 .

2.28.6.2.3 AlendronatoA posologia do alendronato é de 10 mg ao dia, por via oral, em

dose única (ingeridos de estômago vazio, com 200ml de água, devendoo paciente permanecer por 30 minutos em ortostatismo, sem ingeriralimentos). Pode, alternativamente, ser utilizado o esquema de 70mguma vez por semana, mantendo-se os mesmos cuidados no momentoda ingestão848 .

2.28.6.2.4 RisendronatoA posologia do risendronato é de 5mg, por via oral, em dose única

ao dia849 (ingeridos de estômago vazio, com 200ml de água, devendo opaciente permanecer por 30 minutos em ortostatismo, sem ingerir ali-mentos).

846 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

847 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

848 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

849 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

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Elementos de Direito da Saúde – 331

2.28.6.2.5 PamidronatoA posologia do pamidronato é de 30 a 60 mg, por via intravenosa,

em infusão de 3 horas, a cada 3 meses.

2.28.6.2.6 RaloxifenoA posologia do raloxifeno é de 60mg, por via oral, em dose única

ao dia850 .

2.28.6.2.7 CalcitoninaA posologia da calcitonina é de 100 UI, por via subcutânea, ou

200 UI, por via intranasal, em dose única ao dia851 . Em pacientes queestão fazendo uso da calcitonina pela primeira vez, pode ser realizadoum teste subcutâneo para avaliação de hipersensibilidade. Administra-se 1 UI por via subcutânea, sob supervisão médica, aguardando-se 20minutos para avaliar anafilaxia ou reação local. Se a dose for bem tole-rada, nova injeção subcutânea com 20 UI é administrada, ainda sobsupervisão médica, por mais 20 minutos. Sendo bem toleradas ambasas doses subcutâneas, procede-se então à administração da dose com-pleta.

2.28.6.3 Combinações de FármacosSão sugeridas, nos casos de osteoporose ou osteoporose

estabelecida, as associações de cálcio, vitamina D e um dos seguin-tes medicamentos: bisfosfonados, calcitonina, estrógenos ouraloxifeno.

Terapia de reposição hormonal (estrógenos) poderá ser associadaaos bisfosfonados852 , mas não a raloxifeno, pois seus efeitos colateraispodem ser somados. A associação de reposição hormonal com calcitoninanão foi adequadamente investigada.

850 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

851 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

852 Meunier PJ, Delmas PD, Eastell R, McClung MR, Papapoulos S, et al. Diagnosis andmanagement of osteoporosis in postmenopausal women: clinical guidelines. Clin Ther1999:21:1027-44

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332 – Elementos de Direito da Saúde

2.28.6.4 Contra-indicações e Precauções2.28.6.4.1 Carbonato de CálcioSeu uso está contra-indicado em casos de hipersensibilidade co-

nhecida à droga e de hipercalcemia853 . Uma vez que a administração decálcio pode aumentar os efeitos de glicosídeos cardíacos precipitandoarritmias, deve haver cautela em pacientes que usam essas medica-ções854 ; pacientes com história de nefrolitíase devem ser avaliados cui-dadosamente pelo risco de recorrência.

2.28.6.4.2 Vitamina DSeu uso está contra-indicado em casos de hipersensibilidade co-

nhecida à droga e de hipercalcemia. Cautela deve ser tomada em pacien-tes portadores de patologias cardíacas, principalmente arritmias, nos quaishipercalcemia pode causar descompensação da doença. Insuficiência re-nal pode ser exacerbada por hipercalcemia persistente. Portadores deinsuficiência hepática podem ter a absorção da vitamina prejudicada,assim como a sua 25-hidroxilação a calcitriol. Em pacientes comhiperfosfatemia pode ocorrer calcificação metastática855 .

2.28.6.4.3 BisfosfonadosSeu uso está contra-indicado em casos de hipersensibilidade, do-

ença esofágica (acalásia, estenose), impossibilidade de o paciente semanter em ortostatismo por pelo menos 30 minutos para uso oral, depu-ração da creatinina endógena abaixo de 35 e hipocalcemia (deve sercorrigida antes do início do tratamento)856 . Cautela deve ser tomada napresença de história de hipoparatireoidismo ou risco de hipocalcemia eproblemas gastrointestinais altos, como doença péptica, esofagite edisfagia857 .

853 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

854 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

855 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

856 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

857 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

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Elementos de Direito da Saúde – 333

2.28.6.4.4 RaloxifenoSeu uso está contra-indicado em pacientes com história de

hipersensibilidade à droga, prémenopáusicas, gestantes ou com doençatrombo-embólica ativa. Também não deve ser adicionado em usuárias deterapia de reposição hormonal858 .

2.28.6.4.5 CalcitoninaSeu uso está contra-indicado em casos de hipersensibilidade co-

nhecida à droga. Cautela é recomendada em situações de risco dehipocalcemia pela possibilidade de tetania hipocalcêmica. Resistência aouso da medicação pode ocorrer pela formação de anticorpos859 .

2.28.6.5 Tempo de Tratamento e Critérios de InterrupçãoO benefício comprovado do tratamento, para o bisfosfonado

alendronato, é de 7 anos, porém não há motivos para supor que ele nãose prolongue. Para calcitonina os benefícios estão estabelecidos até 5anos e, para o raloxifeno, até 4 anos. O critérios de interrupção sãoestabelecidos no item Monitorização.

2.28.7 MONITORIZAÇÃOA densitometria óssea da coluna lombar e do fêmur proximal pode

ser repetida anualmente nos primeiros 2 anos, de preferência no mesmoaparelho e em serviço que mantenha controle de qualidade técnica. Nosindivíduos com fraturas ou alterações degenerativas lombares e nos ido-sos, devem-se valorizar as medidas do colo do fêmur e fêmur proximaltotal para estimar a eficiência do tratamento.

• Densitometria ao final do primeiro ano:• igual ou melhor que a basal: manter tratamento e repetir o

exame a cada 2 anos;• pior que a basal (com redução significante do escore): man-

ter tratamento e repetir o exame em 1 ano.• Densitometria ao final do segundo ano:

• igual ou melhor que uma das anteriores: manter tratamentoe repetir o exame a cada 2 anos;

858 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

859 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

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334 – Elementos de Direito da Saúde

• pior que as duas anteriores (com redução significante do es-core): considerar falha terapêutica e suspender o tratamento;

Recomenda-se a realização de raios X da coluna vertebral torácica,no mínimo em perfil, antes do início do tratamento e após o primeiro anonos pacientes com osteoporose estabelecida. Havendo diminuição dasalturas vertebrais, mesmo por fraturas assintomáticas, reconsiderar aeficácia do tratamento empregado.

Os marcadores de ressorção (telopeptídeos) e/ou de formação ós-sea (fosfatase alcalina óssea e osteocalcina), apesar de extensamenteestudados, apresentam resultados conflitantes860 . Atualmente nãonorteiam nenhuma conduta, desta forma não se faz necessário suamonitorização.

Monitorização da calciúria deve ser realizada a cada 6 meses. Casoalterada (abaixo de 50mg/24 horas), pode indicar falta da ingestão decálcio, má absorção intestinal ou resistência à vitamina D; caso acima de4 mg/kg do peso/24 horas, indica hipercalciúria, e as doses de cálcio evitamina D devem ser reduzidas. Avaliação da calcemia e da função renalé recomendada anualmente e/ou nas situações de alteração da calciúria.

2.28.7.1 Monitorização de Efeitos AdversosDentre os vários efeitos adversos dos fármacos utilizados no trata-

mento da osteoporose, alguns merecem atenção especial.

2.28.7.1.1 Carbonato de CálcioOs pacientes devem ter nível sérico e excreção urinária de cálcio

monitorizadas; nefrolitíase pode advir de hipercalcemia861 .

2.28.7.1.2 Vitamina DRecomenda-se a avaliação periódica de calcemia e calciúria. Nos

pacientes com perda de função renal, a fosfatemia deve ser avaliada, e oproduto cálcio-fósforo não deve ultrapassar 6 mmol/l862 ou 70 mg/dl.

860 NIH Consensus Development Panel. Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy.JAMA 2001;285:785-95.

861 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

862 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

Page 336: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 335

2.28.7.1.3 BisfosfonadosTodos os pacientes devem fazer avaliação anual da função renal e

ser questionados quanto aos sintomas gastrointestinais863 .

2.28.7.1.4 RaloxifenoOs principais efeitos colaterais são dores e cãibras nos membros

inferiores e tromboflebites. Recomenda-se a avaliação periódica de perfillipídico, hemograma e bioquímica de sangue864 .

2.28.7.1.5 CalcitoninaRecomenda-se avaliação nasal se o uso do spray nasal resultar em

fenômenos alérgicos, já que se trata de uma proteína exógena865 .

2.28.8 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao usodos medicamentos preconizados neste Protocolo, o que deverá serformalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Infor-mado.

2.29 PROFILAXIA DA REINFECÇÃO PELO VÍRUS DA HEPATITE BPÓS-TRANSPLANTE HEPÁTICO

Portaria SAS/MS nº 469, de 23 de julho de 2002.

Medicamento indicado: Lamudivina e Imunoglobina da Hepatite B.

Em pacientes infectados pelo vírus da hepatite B (HBV) submetidosa transplante hepático e que não fazem profilaxia adequada, observa-se

863 Looker AC, Orwoll ES, Johnston, CC Jr, Lindsay RL, Wahner HW, Dunn WL, et al.Prevalence of low femoral bone density in older U.S. adults from the NHANES III. J Bone MinerRes 1997;12:1761-8.Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX, Inc.,Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

864 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

865 Hutchison TA, Shahan DR & Anderson ML (Eds): DRUGDEX® System. MICROMEDEX,Inc., Englewood, Colorado (vol. 108 expires [30/06/01]).

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336 – Elementos de Direito da Saúde

recorrência da infecção no enxerto em mais de 80% dos casos866 , o quedetermina sua perda em muitos pacientes867 . A sobrevida depois do trans-plante hepático dos pacientes HBsAg positivos é significativamente menorquando comparados com os HBsAg negativos, dependendo, entre outrasvariáveis, do status sorológico e virológico antes do transplante868 . Utili-zando a técnica de hibridização para determinar o HBV-DNA (limite dedetecção de 105 a 106 cópias/ml) demonstrouse reinfecção do enxertoem mais de 80% dos pacientes HBV-DNA positivos e em cerca de 60% dosHBV-DNA negativos (independentemente dos resultados do HBeAg)869 .

No início da década de 90, ficou demonstrado que a administração deimunoglobulina da hepatite B durante e depois do transplante previne arecorrência da hepatite no enxerto em significativa proporção de pacientesinfectados pelo HBV. Em estudo multicêntrico europeu, a taxa de recorrênciafoi de 75% em pacientes que não usaram imunoglobulina da hepatite B oua receberam por curto período e de 33% naqueles que a receberam por longotempo870 . A administração de imunoglobulina da hepatite B, a longo prazo,reduziu a taxa de recorrência a menos de 10% nos pacientes com hepatitefulminante e a menos de 30% nos com cirrose HBV-DNA negativos871 . Con-

866 Todo S, Demetris AJ, Van Thiel D, Tperman L, Fung JJ, Starlz TE. Orthotopic livertransplantation for patients with hepatitis B virus-related liver disease. Hepatology 1991; 13:619-26.

867 Todo S, Demetris AJ, Van Thiel D, Tperman L, Fung JJ, Starlz TE. Orthotopic livertransplantation for patients with hepatitis B virus-related liver disease. Hepatology 1991; 13:619-26.Samuel D, Müller R, Alexander G, Fassati L, Ducot B, benhamou JP, et al and Investigatorsof the European Concerted Action on Viral Hepatitis. Liver transplantation in Europeanpatients with hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 1993; 329: 1842-7.

868 Todo S, Demetris AJ, Van Thiel D, Tperman L, Fung JJ, Starlz TE. Orthotopic livertransplantation for patients with hepatitis B virus-related liver disease. Hepatology 1991; 13:619-26.Samuel D, Müller R, Alexander G, Fassati L, Ducot B, benhamou JP, et al and Investigatorsof the European Concerted Action on Viral Hepatitis. Liver transplantation in Europeanpatients with hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 1993; 329: 1842-7.

869 Samuel D, Müller R, Alexander G, Fassati L, Ducot B, benhamou JP, et al andInvestigators of the European Concerted Action on Viral Hepatitis. Liver transplantation inEuropean patients with hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 1993; 329: 1842-7.

870 Samuel D, Müller R, Alexander G, Fassati L, Ducot B, benhamou JP, et al andInvestigators of the European Concerted Action on Viral Hepatitis. Liver transplantation inEuropean patients with hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 1993; 329: 1842-7.

871 Samuel D, Müller R, Alexander G, Fassati L, Ducot B, benhamou JP, et al andInvestigators of the European Concerted Action on Viral Hepatitis. Liver transplantation inEuropean patients with hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 1993; 329: 1842-7.

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Elementos de Direito da Saúde – 337

tudo, não diminuiu a taxa de recorrência nos pacientes cirróticos HBV-DNA positivos872 . Mais tarde ficou provado que, mesmo nesses doentes,é possível evitar a reinfecção do enxerto, desde que sejam utilizadasdoses maiores de imunoglobulina da hepatite B3. Portanto, há evidênci-as de que a taxa de recorrência de infecção depende do protocolo deadministração de imunoglobulina da hepatite B utilizado.

Existem vários esquemas posológicos de administração deimunoglobulina da hepatite B873 . Comumente é preconizado administrar,por via-intravenosa, 10.000 UI de imunoglobulina da hepatite B durantea fase anepática e 10.000 UI diariamente na primeira semana. As orien-tações sobre as dose subseqüentes são muito variáveis874 . Entretanto,apesar de ser a imunoglobulina da hepatite B a droga mais eficaz paraevitar recorrência de hepatite B, há limitações a seu uso. A primeira éque sua produção é limitada, o que a torna muito cara, e o medicamentodeve ser administrado por via parenteral875 . Por outro lado, a suspensãoda droga após um ano de uso foi associada com reinfecção, o que sugereser necessário utilizá-la continuadamente876 .

Recentemente, foram desenvolvidos agentes, denominados análo-gos de nucleosídios, capazes de inibir a replicação do HBV. Entre eles, umdos mais estudados é a lamivudina. É uma droga segura em diferentesgrupos de pacientes com infecção crônica pelo HBV e capaz de suprimir

872 Samuel D, Müller R, Alexander G, Fassati L, Ducot B, benhamou JP, et al and Investigatorsof the European Concerted Action on Viral Hepatitis. Liver transplantation in European patientswith hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 1993; 329: 1842-7.

873 Pruett TL, McGory R. Hepatitis B immune globulin: the US experience. ClinTransplantation 2000; 14 (Suppl.2): 7-13.Krüger M. European hepatitis B immune globulin trials: prevention of recurrent hepatitis Bafter transplantation. Clin Transplantation 2000; 14 (Suppl.2): 14-9.

874 Terrault NA, Zhou S, Combs C, Hahn JÁ, Lake JR, Roberts JP, et al. Prophylaxis in livertransplant recipients using a fixed dosing schedule of hepatitis B immunoglobulin.Hepatology 1996; 24: 1327-33.Pruett TL, McGory R. Hepatitis B immune globulin: the US experience. Clin Transplantation2000; 14 (Suppl.2): 7-13.Krüger M. European hepatitis B immune globulin trials: prevention of recurrent hepatitis Bafter transplantation. Clin Transplantation 2000; 14 (Suppl.2): 14-9.Samuel D, Bismuth A, Mathieu D et al. Passive immunoprophylaxis after liver transplantationin HBsAg-positive patients. Lancet 1991; 337: 813-5.

875 McGory R. Pharmaeconomic analysis of HBV liver transplant therapies. ClinTransplantation 2000; 14 (Suppl.2): 29-38.

876 Muller R, Samuel D, Fassati LR, Benhamou Jp Bismuth H, Alexander GJ. EUROHEPconsensus on the management of liver transplantation for hepatitis B virus infection. JHepatol 1994; 21:1140-3.

Page 339: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

338 – Elementos de Direito da Saúde

a replicação viral (determinada, nesses estudos, por testes de hibridizaçãolíquida) em praticamente todos os casos877 . Com a hipótese de que dimi-nuindo a replicação viral a níveis não detectáveis antes do transplantediminuiria a taxa de infecção recorrente, foram realizadas pesquisas ava-liando o uso isolado de lamivudina na prevenção de reinfecção do enxer-to. Grellier e colaboradores878 demonstraram que 100 mg/dia delamivudina, usados antes e depois do transplante, preveniu a recorrênciada infecção, por um ano, em 90% dos 12 pacientes incluídos no protoco-lo. Posteriormente, o mesmo grupo publicou os resultados da pesquisana qual acompanharam por tempo maior 17 pacientes submetidos a trans-plante hepático e que usaram apenas lamivudina para prevenção de in-fecção879 .

Onze pacientes (65%) sobreviveram até quatro anos (média de 36meses) depois do transplante. Seis pacientes faleceram, sendo que emapenas dois a morte estava relacionada à infecção do enxerto pelo HBV.Outros estudos demonstraram que tratamento apenas com lamivudina écapaz de proteger parcialmente contra a recorrência da infecção880 . Comotanto a terapia apenas com imunoglobulina da hepatite B quanto a comapenas com lamivudina apresentam taxa de insucesso de aproximada-

877 Dienstag JL, Perrillo RP, Schiff ER, Bartholomew M, Vicary C, Rubin M. A preliminary trialof lamivudine for chronic hepatitis B. N Engl J Med 1995; 333:1657-61.Grellier R, Mutimer D, Ahmed M, Brown D, Burroughs AK, Rolles K, McMaster P, et al.Lamivudine prophylaxis against reinfection in liver transplantation for hepatitis B cirrhosis.Lancet 1996; 348: 1212-15Lai CL, Chien RN, Leung NW, Chang TT, Guan R, Tai DI, Ng KY, Wu PC, et al. One yeartrial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study. N Engl J Med1998; 339: 61-7.Perrillo R, Rakela J, Dienstag J, Levy G, Martín P, Wright T, Caldwell S, et al. Multicenterstudy of lamivudine therapy for hepatitis B after liver transplantation. Hepatology 1999; 29:1581-6.

878 Grellier R, Mutimer D, Ahmed M, Brown D, Burroughs AK, Rolles K, McMaster P, et al.Lamivudine prophylaxis against reinfection in liver transplantation for hepatitis B cirrhosis.Lancet 1996; 348: 1212-15.

879 Mutimer D, Dusheiko G, Barret C, Grellier L, Ahmed M, Anschuetz G, et al. Lamivudinewithout HBIg for prevention of graft reinfection by hepatitis B: long-term follow-up.Transplantation 2000; 70: 809-15.

880 Malkan G, Cattral MS, Humar A, Al Asghar H, Greig PD, Hemming Related Articles, LinAW, et al. Lamivudine for hepatitis B in liver transplantation. Transplantation 2000; 69: 1403-7.Perrillo RP, Wrigth T, Rakela J, Levy G, Schiff E, Gish R, Martin P, et al. A multicenterUnited States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after livertransplantation for chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 33: 424-32.

Page 340: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 339

mente 20% após um ou dois anos de tratamento, foram desenvolvidasoutras estratégias para profilaxia da reinfecção do enxerto pelo HBV.

Atualmente, acredita-se que a mais adequada seja a associação deimunoglobulina da hepatite B com lamivudina881 . Markowitz e colabora-dores882 demonstraram que a administração profilática de lamivudina(150 mg/dia), iniciada antes do transplante e mantida após o mesmo, ede imunoglobulina da hepatite B (cerca de 200.000 UI no primeiro anoapós o transplante) preveniu a recorrência da infecção pelo HBV emtodos os pacientes (seguimento médio de 346 dias)883 .

Estudo retrospectivo coordenado pelo Instituto Nacional de Saúdedos Estados Unidos observou que, em pacientes que usaram essa associa-ção (doses não especificadas), a taxa de recorrência foi de apenas 6%(seguimento médio de 16 meses)884 . Mais recentemente, resultados preli-minares de protocolos que utilizam a combinação de lamivudina com dosesmenores e/ou a via intramuscular de imunoglobulina da hepatite B eviden-ciam que esses regimes podem ser igualmente eficazes (ou seja, possibili-tam baixas taxas de recorrência da infecção) e muito mais baratos885 . Os

881 Terrault N. Management of hepatitis B virus infection in liver transplant recipients:prospects and challenges. Clin Transplantation 2000; 14 (Suppl.2): 39-43.Perrillo R, Kruger M, Sievers T. Post transplantation: emerging and future therapies. SemLiver Dis 2000; 20 (Suppl.1): 13-7.Shouval D, Samuel. Hepatitis B immune globulin to prevent hepatitis B graft reinfectionfollowing liver transplantation. Hepatology 2000; 32: 1189-95.

882 Markowitz JS, Martin P, Conrad AJ, Markmann JF, Seu P, Yersiz H, Goss JA, et al.Prophylaxis against hepatitis B recurrence following liver transplantation using combinationlamivudine and hepatitis B immune globulin. Hepatology 1998;28:585-9.

883 Markowitz JS, Martin P, Conrad AJ, Markmann JF, Seu P, Yersiz H, Goss JA, et al.Prophylaxis against hepatitis B recurrence following liver transplantation using combinationlamivudine and hepatitis B immune globulin. Hepatology 1998;28:585-9.

884 Fontana RJ, Keefe EB, Wright T, et al. Prevention of recurrent hepatitis B infectionfollowing liver transplantation: experience in 112 North-Americans patients [abstract].Hepatology 1999; 30: 301A.

885 Yoshida EM, Siegfried RE, Partovi N, Scudamore CH, Chung SW, Frighetto L, EggenHJ, et al. Liver transplantation for chronic hepatitis B infection with the use of combinationlamivudine and low-dose hepatitis B immune globulin. Liver Transpl Surg 1999; 5:520-5.Yao FY, Osorio RW, Roberts JP, Poordad FF, Briceno MN, et al. Intramuscular hepatitis Bimmune globulin combined with lamivudine for prophylaxis against hepatitis B recurrenceafter liver transplantation. Liver Transplant Surg 1999; 5: 491-6.McCaughan GW, Spencer J, Koorey D, Bowden S, Bartholomeusz, et al. Lamivudine therapy inpatients undergoing liver transplantation for hepatitis B virus pre-core mutant-associatedinfection: high resistance rate in treatment of recurrence but universal prevention of used asprophylaxis with very-low dose hepatitis B immune globulin. Liver Transpl Surg 1999; 5: 512-9.

Page 341: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

340 – Elementos de Direito da Saúde

pesquisadores australianos utilizaram as menores doses de imunoglobulinada hepatite B886 .

Em 1999, McCaughan e colaboradores887 publicaram os resultadosiniciais de estudo multicêntrico utilizando a associação de lamivudinacom baixas doses de imunoglobulina da hepatite B, administrada pela viaintramuscular, para pacientes com infecção pelo HBV com mutação naregião pré-core. Não foi registrada reinfecção do enxerto em nenhumdos pacientes que receberam lamivudina antes do transplante (e a man-tiveram depois) em associação com imunoglobulina da hepatite B, ad-ministrada por via intramuscular (400 UI no período pós-operatório ime-diato, diariamente por sete dias e uma vez por semana até a alta hospi-talar; a seguir e indefinidamente, uma vez ao mês). Mais recentemente,o mesmo grupo publicou sua experiência com a adoção de esquemasimilar de profilaxia de infecção do HBV em um grupo de 37 enfermos888 .Antes de iniciarem com lamivudina (100 mg/dia), todos os pacienteseram HBsAg positivos (19 HBeAg positivos) e 36 eram HBV-DNA positi-vos (HBV-DNA determinado por PCR, com limite de detecção de aproxi-madamente 200 cópias/ml). Lamivudina foi administrada em média 96± 10 dias antes do transplante.

Na primeira semana após o transplante, todos receberamimunoglobulina da hepatite B, diariamente, por via intramuscular, emdois esquemas: 400 UI (20 pacientes) ou 800 UI (17 pacientes). Poste-riormente, receberam a mesma dose de imunoglobulina da hepatite Bintramuscular uma vez por mês. Cinco pacientes morreram no primeiro

886 McCaughan GW, Spencer J, Koorey D, Bowden S, Bartholomeusz, et al. Lamivudinetherapy in patients undergoing liver transplantation for hepatitis B virus pre-core mutant-associated infection: high resistance rate in treatment of recurrence but universal prevention ofused as prophylaxis with very-low dose hepatitis B immune globulin. Liver Transpl Surg 1999; 5:512-9.Angus PW, McCaughan GW, Gane EJ, Crawford DHG, Harley H and the Australasian LiverTransplant Study Group. Combination low-dose hepatitis B immune globulin and lamivudinetherapy provides effective prophylaxis against post transplantation hepatitis B. Liver Transpl2000; 6: 429-33.

887 McCaughan GW, Spencer J, Koorey D, Bowden S, Bartholomeusz, et al. Lamivudinetherapy in patients undergoing liver transplantation for hepatitis B virus pre-core mutant-associated infection: high resistance rate in treatment of recurrence but universal preventionof used as prophylaxis with very-low dose hepatitis B immune globulin. Liver Transpl Surg1999; 5: 512-9.

888 Angus PW, McCaughan GW, Gane EJ, Crawford DHG, Harley H and the AustralasianLiver Transplant Study Group. Combination low-dose hepatitis B immune globulin andlamivudine therapy provides effective prophylaxis against post transplantation hepatitis B.Liver Transpl 2000; 6: 429-33.

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Elementos de Direito da Saúde – 341

mês após o transplante de causas não relacionadas com o HBV. Os de-mais 32 pacientes foram acompanhados em média por 18,4 ± 12,1 me-ses. Na última avaliação, todos eram HBVDNA negativos (determinadopor PCR), e 31, também HBsAg negativos. Um paciente tornou-se HBsAgpositivo (HBV-DNA negativo) seis meses depois do transplante.

Assim, neste protocolo, sugere-se adotar a experiência do grupoda Oceania que combina a administração de lamivudina com baixas do-ses de imunoglobulina da hepatite B, por via intramuscular.

2.29.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10B18.0 ; B18.1 Hepatite Crônica BB16.0 ; B16.2 Hepatite Aguda B com coma

2.29.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos no Protocolo candidatos a transplante hepático com

uma das duas situações abaixo:a) doença hepática terminal por hepatite crônica pelo vírus B, ou

seja, com HBsAg (+);b) hepatite fulminante por vírus B, ou seja, hepatite fulminante

com anti-HBc IgM (+).

2.29.3 AVALIAÇÃO E TRATAMENTO PRÉ-TRANSPLANTENos pacientes crônicos com HBeAg (+), a quantificação do HBV-

DNA será opcional. Para pacientes crônicos HBeAg (-), a quantificação doHBV-DNA será obrigatória.

2.29.3.1 Teste para Quantificação do HBV-DNAO primeiro teste desenvolvido para quantificação molecular de HBV

foi o de hibridização líquida, que fornecia resultados em pg/ml com limitede detecção de aproximadamente 1,5 pg/ml.

Mais recentemente, técnicas de biologia molecular mais adequadaspara quantificação de HBV passaram a ser utilizadas nos estudos clíni-cos889 . Outra técnica, chamada de reação em tempo real quantitativa dacadeia de polimerase, tem sido utilizada para quantificação do vírus B etem se mostrado muito sensível, acurada e com ampla faixa de linearidade

889 Perrillo RP, Wrigth T, Rakela J, Levy G, Schiff E, Gish R, Martin P, et al. A multicenterUnited States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after livertransplantation for chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 33: 424-32.

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342 – Elementos de Direito da Saúde

(podendo medir de 400 a 10 bilhões de cópias sem distorções)890 , tendocombinado as boas características de outros testes891 .

Além disso, não depende de kits comerciais para a sua realização.Não há consenso sobre o ponto de corte a ser utilizado para definirreplicação significativa e, assim, maior chance de reinfecção pelo vírusda hepatite B pós-transplante. Marzano et al.892 obtiveram apenas 4%de reinfecção em uma série de 26 casos que utilizaram lamivudina eimunoglobulina da hepatite B como profilaxia e que, no momento dotransplante, tinham carga viral abaixo de 10.000 cópias/ml (em uso delamivudina), parecendo, portanto, que 10.000 cópias de HBV-DNA desoro prétransplante seria um valor seguro.

Outros estudos tentaram correlacionar a carga viral com a atividadeda infecção893 , tendo mostrado que cargas virais abaixo de 50.000 a100.000 cópias estão associadas com carreadores assintomáticos e quequantificações acima desses valores estão associadas com hepatite crônicaativa. Dessa forma, parece que valores de até 100.000 cópias/ml tam-bém são seguros e um número muito grande de pacientes poderia serexcluído da lista de transplantes se o valor utilizado for o de 10.000cópias/ml. Neste protocolo, pacientes serão considerados aptos ao trans-plante quando tiverem quantificação do HBV-DNA inferior a 100.000 có-pias/ml pela reação em tempo real quantitativa da cadeia de polimerase.

890 Brechtbuehl K, Whalley AS, Dusheiko GM, Saunders NA. A rapid real-time quantitativepolymerase chain reaction for hepatitis B virus. J Virol Methods 2001; 93: 105-13.Weinberger KM, Wiedenmann E, Böhm S, Jilg W. Sensitive and accurate quantitation ofhepatitis B virus DNA using a kinetic fluorescence detection system (TaqMan PCR). J VirolMethods 2000; 85: 75-82.Pas SD, Fries E, Man RA, Osterhaus ADME, Niesters HGM. Development of a quantitativereal-time detection assay for hepatitis B virus DNA and comparison with two commercialassays. J Clin Microbiol; 38(8): 2897-901.

891 Weinberger KM, Wiedenmann E, Böhm S, Jilg W. Sensitive and accurate quantitation ofhepatitis B virus DNA using a kinetic fluorescence detection system (TaqMan PCR). J VirolMethods 2000; 85: 75-82.

892 Marzano A, Salizzoni M, Debernardi-Venon W, Smedile A, Franchello A, Ciancio A, et al.Prevention of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation in cirrhotic patientstreated with lamivudine and passive immnuoprophylaxis. J Hepatol 2001; 34: 903-10.

893 Niitsuma H, Ishii M, Miura M, Kobayashi K, Toyota T. Low level hepatitis B viremiadetected by polymerase reaction accompanies the absence of Hbe antigenemia and hepatitisin hepatitis B virus carriers. Am J Gastroenterol 1997; 92(1):119-23.Kessler H, Preininger S, Stelzl E. Identification of different states of hepatitis B virus infectionwith a quantitative PCR assay. Clin Diagn Lab Immunol 2000; 7(2): 298-300.Jardi R, Rodriguez F, Costa MBX. Quantitative detection of hepatitis B virus DNA in serum bya new real-time fluorescence PCR assay. J Viral Hepat 2001; 8:465-71.

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Elementos de Direito da Saúde – 343

2.29.3.2 Pacientes crônicos com replicação viral: HBeAg (+)e/ou HBV-DNA (+) (acima do limite inferior de detecção do mé-todo)

Recomenda-se iniciar tratamento com lamivudina (100mg/dia)quando houver previsão de transplante para os próximos 3 meses (ouseja, quando o tempo médio de espera na lista de pacientes com o seugrupo sangüíneo menos o tempo em que o paciente está listado for iguala três meses). Os pacientes deverão repetir a quantificação do HBV-DNAa cada três meses ou quando estiverem na iminência do transplante(quando forem o primeiro da lista do seu grupo sangüíneo, por exem-plo). Só deverão estar ativos na lista quando tiverem uma quantificaçãodo HBV-DNA inferior a 100.000 cópias/ml com data dos últimos 4 meses.

Os pacientes devem estar afastados temporariamente por falta decondições clínicas da lista se a quantificação do HBV-DNA mais recentefor superior a 100.000 cópias/ml e excluídos da lista de espera se tive-rem duas quantificações consecutivas do HBV-DNA, em uso de lamivudina,acima de 100.000 cópias/ml com intervalo de pelo menos três meses.

Observação: existem evidências de que pacientes com doençahepática crônica grave (Child-Pugh C) poderão melhorar seu status como uso de lamivudina, ou seja, diminuir a pontuação do escore Child-Pughe, eventualmente, ser excluídos da lista de espera para transplante894 .

Importante melhora pode ser registrada tão cedo quanto três me-ses, mas a maioria dos pacientes deve usar lamivudina por mais de seismeses para que seja observada uma melhora significativa895 .

Por outro lado, terapia apenas com lamivudina determina osurgimento de variantes, resistentes à droga, com a taxa de surgimentoaumentando com a duração do tratamento896 . Em geral, os mutantes doHBV surgem após 6 a 8 meses do início do tratamento897 . Portanto, ambos

894 Perrillo RP, Wrigth T, Rakela J, Levy G, Schiff E, Gish R, Martin P, et al. A multicenterUnited States-Canadian trial to assess lamivudine monotherapy before and after livertransplantation for chronic hepatitis B. Hepatology 2001; 33: 424-32.Yao FY, Bass NM. Lamivudine treatment in patients with severely decompensated cirrhosisdue to replicating hepatitis B infection. J Hepatol 2000; 33: 301-7.

895 Yao FY, Bass NM. Lamivudine treatment in patients with severely decompensatedcirrhosis due to replicating hepatitis B infection. J Hepatol 2000; 33: 301-7.

896 Leung NWY, Lai CL, Chang TT, Guan R, Lee CM, Ky NG, et al. Three year lamivudinetherapy in chronic HBV [abstract]. J Hepatol 1999; 30 (suppl 1): 59.

897 Rizzetto M. Marzano A. Post transplantation prevention and treatment of recurrenthepatitis B. Liver Transpl 2000; 6 (suppl 2): S47-S51.

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344 – Elementos de Direito da Saúde

os desfechos são relacionados ao tempo de uso da droga. Desconhece--se ainda o momento ideal para iniciar a administração da droga, haven-do, contudo, a recomendação de não usá-la por um tempo superior aseis meses antes do transplante898 .

2.29.3.3 Pacientes crônicos sem replicação viral: HBV-DNA(-) (abaixo do limite inferior de detecção do método)

Não é recomendado o uso de lamivudina antes do transplante he-pático. Opcionalmente, poderá ser utilizada somente a partir do momen-to no qual for iminente a realização do transplante (quando o pacientefor o primeiro da lista, por exemplo).

2.29.3.4 Pacientes com hepatite fulminante pelo vírus B: anti-HBc IgM (+)

Sempre que possível, lamivudina deverá ser utilizada no períodopré-transplante hepático.

2.29.4 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃONão serão incluídos neste protocolo:a) portadores de cirrose por vírus B com duas quantificações con-

secutivas do DNA-HBV (com intervalo mínimo de três meses), em uso delamivudina, com mais 100.000 cópias/ml;

b) portadores de HIV, pela indução de resistência do HIV àlamivudina, quando expostos a esse medicamento nas doses preconiza-das neste protocolo;

c) pacientes com menos de 12 anos, pois não existem estudossobre segurança e eficácia de imunoglobulina da hepatite B e lamivudinaem pediatria899 . Sugere-se que, nessa faixa etária, as decisões de usosejam tomadas caso a caso pelo Centro de Transplante e pelos GestoresEstaduais;

d) pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um doscomponentes da fórmula da lamivudina;

e) pacientes com hipersensibilidade conhecida a imunoglobulina dahepatite B ou a qualquer componente de sua fórmula, com alergia a

898 Rizzetto M. Marzano A. Post transplantation prevention and treatment of recurrent hepatitisB. Liver Transpl 2000; 6 (suppl 2): S47-S51.

899 Physicians Desk Reference. Medical Economics Co., 55th edition, 2001, pp. 872-3,1377-80.

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Elementos de Direito da Saúde – 345

gama-globulina ou com anticorpos anti-imunoglobulina, com alergia atimerosal e com deficiência de IgA900 .

2.29.5 TRATAMENTO2.29.5.1 Fármacos• Lamivudina: comprimidos de 100 mg;• Imunoglobulina da hepatite B: frascos ampolas com 100, 500,

600,1000 e 2000 UI.

2.29.5.2 Esquema de administração• Lamivudina: comprimidos de 100 mg, administrados por via oral,

não devendo ser utilizados por mais de 6 meses antes do transplante(idealmente 4 semanas). No pós-operatório imediato, assim que a viaoral estiver disponível, administrar lamivudina na dose de 100 mg/dia(uso contínuo, para o resto da vida). A dose deve ser ajustada conformea função renal do paciente901 .

• Imunoglobulina da hepatite B: recomenda-se a administraçãointramuscular de 800 UI de imunoglobulina da hepatite B no primeiro diapós-operatório, seguida de 800 UI por via intramuscular, por dia, duran-te 7 dias. A seguir, a administração será semanal dessa mesma dose atéa alta do paciente. Posteriormente, a periodicidade será mensal. Deveráser dosado o título de anti-HBs mensalmente, antes de cada dose. Es-tando o título do anticorpo acima de 100 mUI/ml902 , deve-se aplicar 400UI de imunoglobulina da hepatite B; se o título do anticorpo estiver abai-xo de 100 mUI/ml, a dose deverá ser de 800 UI. Após três aplicaçõesmensais consecutivas da mesma dose, esta dose pode ser utilizada nosmeses subseqüentes sem a necessidade de novas dosagens de anti-HBs,sendo recomendada monitorização do anti-HBs a cada 6 meses paraverificar a necessidade de ajuste da dose.

900 Lacy C. Hepatitis B immune globulin: Drug information. In: Uptodate online 9.3(www.uptodate.com), 2002.Shouval D, Samuel D. Hepatitis B immune globulin to prevent hepatitis B virus graft reinfectionfollowing liver transplantation: a concise review. Hepatology 2000; 32 (6): 1189-95.

901 Physicians Desk Reference. Medical Economics Co., 55th edition, 2001, pp. 872-3,1377-80.

902 Shouval D, Samuel D. Hepatitis B immune globulin to prevent hepatitis B virus graftreinfection following liver transplantation: a concise review. Hepatology 2000; 32 (6): 1189-95.

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346 – Elementos de Direito da Saúde

2.29.6 LOGÍSTICANa fase pré-transplante (enquanto o paciente espera doador), em

nível ambulatorial, os medicamentos preconizados deverão ser forneci-dos pela Secretaria Estadual de Saúde, por meio do Programa de Medi-camentos Excepcionais, devendo os candidatos ser, previamente, identi-ficados pela respectiva Central de Notificação, Captação e Distribuição deÓrgãos - CNCDO. No período da internação hospitalar (pré e pós-trans-plante, até a alta hospitalar), o fornecimento dos medicamentos preconi-zados é de responsabilidade do Centro Transplantador (hospital), deven-do ser cobrados, em conformidade com seu código específico constanteda Tabela de Procedimentos do Sistema de Informações Hospitalares doSistema Único de Saúde – SIH/SUS, na AIH emitida. Após a alta hospita-lar, os medicamentos preconizados deverão ser fornecidos pela SecretariaEstadual de Saúde, por meio do Programa de Medicamentos Excepcionais.

2.29.7 EVOLUÇÃO E ACOMPANHAMENTOOs pacientes deverão realizar, no primeiro ano, dosagens mensais

de anti-HBs, ALT e AST. Após esse período, as dosagens podem ser espa-çadas para cada 6 meses, se houver estabilização da dose deimunoglobulina da hepatite B (3 doses consecutivas iguais), sendo entãomantida essa dose nos próximos meses. Sugere-se verificar o HBsAg acada seis meses.

2.29.8 DESFECHOS ESPERADOSCom o tratamento, esperam-se os seguintes desfechos:• redução da taxa de recorrência do vírus B em enxertos de pacien-

tes adultos transplantados por doenças hepáticas, agudas ou crônicas,associadas ao HBV, caracterizada pela ausência do HBsAg;

• aumento da taxa de sobrevida pós-transplante hepático em pa-cientes transplantados por doenças hepáticas causadas pelo HBV.

2.29.9 INTERRUPÇÃO DO TRATAMENTOSe os pacientes vierem a ter HBsAg positivo, o manejo deverá ser

feito caso a caso pelo Centro de Transplante, que deverá se comunicarácom o Gestor Estadual. O paciente que se encontrar nessa situação seráexcluído do protocolo.

2.29.10 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos

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Elementos de Direito da Saúde – 347

medicamentos preconizados neste protocolo, o que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.30 RETOCOLITE ULCERATIVA

Portaria SAS/MS nº 861, de 04 de novembro de 2002.

Medicamento indicado: Sulfasalazina, Mesalazina, Hidrocortizona,Prednisona, Azarioprina, 6-Mercaptopurina, Ciclosporina.

A retocolite ulcerativa é uma doença idiopática caracterizada porepisódios recorrentes de inflamação que acomete predominantemente acamada mucosa do cólon903 . A doença sempre afeta o reto e tambémvariáveis porções proximais do cólon, em geral de forma contínua, ouseja, sem áreas de mucosa normais entre as porções afetadas904 .

Dessa maneira, os pacientes podem ser classificados como tendo adoença limitada ao reto (proctite), proctossigmoidite (quando afeta até aporção média do sigmóide), com envolvimento do cólon descendente atéo reto (colite esquerda) e envolvimento de porções proximais à flexuraesplênica (pancolite)905 .

Muitos pacientes permanecem em remissão por longos períodos,mas a probabilidade de ausência de recidiva por 2 anos é de apenas20%. As recidivas geralmente ocorrem na mesma região do cólon dasoutras agudizações906 . A doença pode iniciar em qualquer idade, sendohomens e mulheres igualmente afetados. O pico de incidência pareceocorrer dos 20 aos 40 anos e muitos estudos mostram um segundo picode incidência nos idosos907 .

A América Latina como um todo é considerada uma região de baixaprevalência da doença quando comparada com países como os EUA, Reino

903 Jewell DP. Ulcerative colitis. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. 6th edition.Philadelphia, WB Saunders Co. 1998.

904 Ghosh S, Shand A, Ferguson A. Ulcerative colitis. BMJ 2000;320:1119-23.

905 Ghosh S, Shand A, Ferguson A. Ulcerative colitis. BMJ 2000;320:1119-23.

906 Ghosh S, Shand A, Ferguson A. Ulcerative colitis. BMJ 2000;320:1119-23.

907 Jewell DP. Ulcerative colitis. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. 6thedition. Philadelphia, WB Saunders Co. 1998.

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348 – Elementos de Direito da Saúde

Unido e Austrália908 . As manifestações clínicas mais comuns são diarréia,sangramento retal, eliminação de muco nas fezes e dor abdominal. Deve--se sempre excluir causas infecciosas. O diagnóstico é estabelecido pelaavaliação da história clínica, exame das fezes, exame endoscópico e acha-dos histopatológicos.

Como o tratamento é realizado de acordo com a extensão da doen-ça, a retossigmoidoscopia flexível é útil para definir as porções acometi-das, devendo ser realizada de preferência sem preparo do intestino eevitando-se a insuflação excessiva de ar se inflamação acentuada estiverpresente. A colonoscopia não é normalmente necessária na fase aguda edeve ser evitada, se possível, pois pode desencadear um quadro demegacólon tóxico909 .

A gravidade da doença é melhor avaliada pela intensidade dos sin-tomas e pode ser classificada pelos critérios estabelecidos por Truelove eWitts910 , úteis na definição terapêutica. As agudizações são classificadasem três categorias:

a) leve: menos de 3 evacuações por dia, com ou sem sangue, semcomprometimento sistêmico e com velocidade de sedimentação globularnormal;

b) moderada: mais de 4 evacuações por dia com mínimo compro-metimento sistêmico;

c) grave: mais de 6 evacuações por dia com sangue e com evi-dência de comprometimentos sistêmicos, tais como febre, taquicardia,anemia e velocidade de sedimentação globular acima de 30. Casoscom suspeita de megacólon tóxico também devem ser consideradosgraves.

O tratamento compreende aminossalicilatos orais e por via retal,corticóides e imunossupressores, e é feito de maneira a tratar a faseaguda e, após, manter a remissão, sendo o maior objetivo reduzir asintomatologia911 .

O tratamento das agudizações leves a moderadas é feito basica-mente com aminossalicilatos, orais e tópicos, e com corticóides. A

908 Jewell DP. Ulcerative colitis. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. 6th edition.Philadelphia, WB Saunders Co. 1998.

909 Jewell DP. Ulcerative colitis. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. 6thedition. Philadelphia, WB Saunders Co. 1998.

910 Truelove SC, Witts L. Cortisone in ulcerative colitis: Final report of a therapeutic trial.BMJ 1955;2:1041.

911 Ghosh S, Shand A, Ferguson A. Ulcerative colitis. BMJ 2000;320:1119-23.

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Elementos de Direito da Saúde – 349

sulfasalazina mostrou-se eficaz no tratamento da retocolite ulcerativaleve a moderada em ensaio clínico randomizado da década de 604.Metanálises dos ensaios clínicos que usaram mesalazina na retocoliteulcerativa ativa mostraram igual eficácia da sulfasalazina e da mesalazinae superioridade em relação ao placebo912 .

A terapia tópica, com supositórios de mesalazina na proctite e enemade mesalazina para a proctossigmoidite, foi reavaliada em duasmetanálises que mostraram que a terapia tópica é superior à oral nadoença distal913 . Enemas de corticóide também são superiores ao placebona doença leve a moderada, embora sejam menos eficazes que a terapiatópica com mesalazina914 . Os pacientes refratários aos aminossalicilatosou aqueles com doença moderada podem alternativamente usarprednisona na dose de 40 mg/dia, por via oral915 . Sugere-se o tratamen-to empírico de estrongilóides antes do início do tratamento comprednisona. Os pacientes que não respondem completamente ou quenão conseguem reduzir a dose da prednisona sem recorrência podembeneficiar-se do uso de azatioprina916 .

Pacientes com doença ativa grave ou refratários à terapia oral de-vem ser tratados em ambiente hospitalar por equipe clínico-cirúrgica

912 Sutherlan L, May G, Shaffer EA. Sulphasalazine revisited: a meta-analysis of 5-aminosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis. American College of Physicians1993;118:540-49.Sutherland L, Roth D, Beck P. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission inulcerative colitis. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford:Update Software.

913 Marshall JK, Irvine EJ. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: ameta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:293-300.Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA, Hanauer SB. A meta-analysis and overview of theliterature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am JGastroenterol 2000;5:1263-6.

914 Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA, Hanauer SB. A meta-analysis and overview of theliterature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am JGastroenterol 2000;5:1263-76.Marshall JK, Irvine EJ. Rectal corticosteroids versus alternative treatments in ulcerativecolitis: a meta-analysis. Gut 1997;40:775-81.

915 Kornbluth A, Sachar D. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. Am JGastroenterol 1997;92:204-11.

916 Kornbluth A, Sachar D. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. Am JGastroenterol 1997;92:204-11.Adler DJ, Burton K. The Therapeutic Efficacy of 6-mercaptopurine in refractory ulcerativecolitis. Am J Gastroenterol 1990;85:717-22.

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350 – Elementos de Direito da Saúde

treinada e devem utilizar corticóide intravenoso917 . Os que tiverem piorae não melhorarem em poucos dias devem ser considerados para colectomiade urgência ou uso de ciclosporina intravenosa em centro com experiên-cia no seu emprego918 .

Pacientes com um episódio único de proctite não necessitam deterapia de manutenção. Nos demais casos, após a melhora da fase agu-da, deve ser iniciada a terapia para prevenção de recorrências. Emmetanálise919 dos ensaios clínicos que utilizaram mesalazina para manu-tenção da remissão em retocolite ulcerativa, concluiu-se que a mesalazinapor via oral é superior ao placebo, mas inferior à sulfasalazina por viaoral. Os pacientes com proctite ou proctossigmoidite podem alternativa-mente ser mantidos em remissão com supositórios de mesalazina920 .

Apesar de ser uma doença mais prevalente nos não fumantes, nãose deve encorajar os pacientes a iniciarem a fumar. Também não existemevidências conclusivas de que o uso de adesivos de nicotina possa serútil no manejo desta doença.

2.30.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10K51.- Colite Ulcerativa

2.30.2 CRITÉRIOS DE INCLUSÃOSerão incluídos pacientes com retocolite ulcerativa em uma das

situações abaixo:

917 Jewell DP. Ulcerative colitis. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. 6th edition.Philadelphia, WB Saunders Co. 1998.Truelove SC, Witts L. Cortisone in ulcerative colitis: Final report of a therapeutic trial. BMJ1955;2:1041.Kornbluth A, Sachar D. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. Am J Gastroenterol1997;92:204-11.

918 Kornbluth A, Sachar D. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. Am JGastroenterol 1997;92:204-11.Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt Irwin, Bauer Joel, Galler Greg, et al.Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. NEJM 1994;330:1841-45.D´Haens G, Lemmens L, Geboes K, Vandeputte L, Acker FV, Mortelmans L, et al.Intravenous cyclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severeattacks of ulcerative colitis. Gastroenterology 2001;120:1323-29.

919 Sutherland L, Roth D, Beck P, May G, Makiyama K. Oral 5-aminosalicylic acid for themaintenance of remission in ulcerative colitis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library.Issue 1,2002. Oxford: Update Software.

920 D’Arienzo A, Panarese A, D’Armiento FP, Lancia C, Quattrone P, Giannattasio F, et al.5-Aminosalicylic Acid Suppositories in the Maintenance of Remission in Idiopathic Proctitis orProctosigmoiditis: a Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial. Am J Gastroenterol1990;85:1079-82.

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Elementos de Direito da Saúde – 351

a) com doença intestinal ativa;b) em remissão clínica.

2.30.3 CRITÉRIOS DE EXCLUSÃONão deverão ser incluídos os pacientes em uma das situações abaixo:a) menos de 12 anos de idade;b) contra-indicação ao uso dos medicamentos preconizados neste

Protocolo;c) discordância dos termos do Consentimento Informado.

2.30.4 TRATAMENTO E ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO2.30.4.1 Tratamento da Proctite e Proctossigmoidite Leve a

ModeradaPacientes com proctite leve a moderada devem ser tratados com

um supositório de mesalazina de 1 g por dia921 durante a fase aguda.Pacientes com proctossigmoidite devem ser tratados com enemas demesalazina de 1 g/dia. Os pacientes intolerantes ou que não tiveremcondições de aderir à terapia por via retal podem alternativamente sertratados como preconizado para a pancolite. Obtida a remissão dos sin-tomas, os pacientes deverão ser manejados de acordo com o item “Ma-nutenção da remissão clínica”.

2.30.4.2 Tratamento da Colite Esquerda e da Pancolite Levea Moderada

Inicia-se com sulfasalazina 500 mg/dia, por via oral, elevando-se adose, gradualmente, conforme a tolerância do paciente, para atingir 2 gde 12 em 12 horas (dose diária total de 4 g). Os pacientes que desenvol-verem reações alérgicas, discrasias sangüíneas, hepatite, pancreatite,dor abdominal de forte intensidade ou algum outro efeito adverso graveao uso da sulfasalazina podem utilizar mesalazina na dose de 800 mg de6 em 6 horas por via oral. Após melhora, as doses devem ser reduzidas:sulfasalazina, reduzir para 1 g de 12 em 12 h; mesalazina, reduzir para800 mg de 12 em 12 h.

Nos casos moderados, alternativamente, pode ser usada prednisonana dose de 40 mg por dia, por via oral, sendo que, após a melhora, estadose deve ser reduzida 5-10 mg por semana até 20 mg por dia, reduzindo-se

921 Marshall JK, Irvine EJ. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:293-300.

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352 – Elementos de Direito da Saúde

então 5 mg por semana até 5 mg por dia e, após, reduzindo-se 2,5 mgpor semana até a retirada completa. Em casos que responderem apenasparcialmente à prednisona, ou em que não se consiga reduzir a dose docorticóide sem recaídas, deve-se iniciar o uso de azatioprina 2-2,5 mg/kg/dia ou 6-mercaptopurina 1-1,5 mg/kg/dia. Casos refratários a essaterapia devem ser tratados como sendo doença grave.

2.30.4.3 Tratamento da Doença GraveOs pacientes com doença leve a moderada que não responderem

às medidas preconizadas acima, da mesma forma que os pacientes comdoença grave, devem ser tratados em ambiente hospitalar comhidrocortisona 100 mg IV de 8 em 8 h por 7 a 10 dias922 .

Se não houver melhora, esses pacientes devem ser tratados comciclosporina IV em centros especializados com seu uso ou com colectomiade urgência. Deve-se evitar o uso narcóticos ou de medicações com efei-to anticolinérgico. Havendo melhora, a hidrocortisona deve ser substituídapor prednisona, sendo então seguido o tratamento preconizado parapancolite leve a moderada.

2.30.4.4 Manutenção da Remissão ClínicaPacientes que tenham tido um episódio único de proctite não ne-

cessitam de terapia de manutenção. Os demais devem fazer terapia demanutenção por via oral923 . Inicia-se com sulfasalazina 500 mg por dia,por via oral, elevando-se a dose, gradualmente, conforme a tolerânciado paciente, para atingir 1 g de 12 em 12 horas (dose diária total de 2 g).

Em casos que desenvolvam reações alérgicas, discrasias sangüíneas,hepatite, pancreatite, dor abdominal de forte intensidade ou algum outroefeito adverso grave ao uso da sulfasalazina pode-se utilizar mesalazinana dose de 800 mg de 12 em 12 horas, por via oral. Para pacientes quetiverem mais de duas agudizações em um ano ou que não consigamreduzir a dose de corticóide sem nova recidiva pode-se iniciar azatioprina2-2,5 mg/kg/dia ou 6-mercaptopurina 1-1,5 mg/kg/dia. Para pacientesque necessitam do uso continuado de azatioprina/6-mercaptopurina por

922 Kornbluth A, Sachar D. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. Am J Gastroenterol1997;92:204-11.

923 Jewell DP. Ulcerative colitis. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. 6thedition. Philadelphia, WB Saunders Co. 1998.Kornbluth A, Sachar D. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. Am J Gastroenterol1997;92:204-11.

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Elementos de Direito da Saúde – 353

longos períodos deve ser considerada a possibilidade de se realizarcolectomia, como forma de evitar as complicações do uso continuado924 .

Em pacientes com proctite ou proctossigmoidite, alternativamenteaos aminossalicilatos por via oral, pode ser feita terapia de manutençãocom um supositório de liberação lenta de mesalazina 1g 3 vezes porsemana925 . Pacientes que tiverem agudização em uso de supositórios 3vezes por semana devem passar a usá-los diariamente926 .

2.30.5 SITUAÇÕES ESPECIAIS2.30.5.1 Pacientes PediátricosExistem poucos estudos controlados que avaliem o tratamento da

retocolite ulcerativa em crianças. O tratamento em pacientes com menosde 12 anos deve ser realizado em centros de referência estabelecidospelo Gestor Estadual, e qualquer tratamento que difira das linhas geraisdeste Protocolo deve ter aval e justificativa de dois especialistas. Deve--se evitar o uso prolongado de corticóides, devendo-se sempre tentar oseu emprego em dias alternados para minimizar o retardo de crescimen-to induzido por esses medicamentos. Levando-se em conta essas ressal-vas e o ajuste das doses pelo peso, o tratamento deve seguir os mesmosprincípios do tratamento dos adultos. As doses máximas são as mesmaspara adultos em cada situação clínica. Recomendam-se as seguintes do-ses927 :

924 Kornbluth A, Sachar D. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. Am J Gastroenterol1997;92:204-11.

925 Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA, Hanauer SB. A meta-analysis and overview of theliterature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am JGastroenterol 2000;5:1263-76.Kornbluth A, Sachar D. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. Am J Gastroenterol1997;92:204-11.D’Arienzo A, Panarese A, D’Armiento FP, Lancia C, Quattrone P, Giannattasio F, et al. 5-Aminosalicylic Acid Suppositories in the Maintenance of Remission in Idiopathic Proctitis orProctosigmoiditis: a Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial. Am J Gastroenterol1990;85:1079-82.Marteau P, Crand J, Foucault M, Rambaud J-C. Use of mesalazine slow releasesuppositories 1 g three times per week to maintain remission of ulcerative proctitis: arandomized double blind placebo controlled multicenter study. Gut 1998;42:195-99.

926 Marteau P, Crand J, Foucault M, Rambaud J-C. Use of mesalazine slow releasesuppositories 1 g three times per week to maintain remission of ulcerative proctitis: arandomized double blind placebo controlled multicenter study. Gut 1998;42:195-99.

927 Baldassano RN, Piccoli DA. Inflammatory bowel disease in pediatric and adolescentpatients. Gastroenterol Clin North Am 1999;28:445-58.

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354 – Elementos de Direito da Saúde

• sulfasalazina: 50-75 mg/kg por dia, divididos em 2 a 4 tomadas;• mesalazina: 30-50 mg/kg por dia, divididos em 3 a 4 tomadas;• prednisona: 1-2 mg/kg por dia (dose inicial) divididos em 1 ou 2

doses;• azatioprina: 2-2,5 mg/kg por dia, dose única diária;• 6-mercaptopurina: 1-1,5 mg/kg por dia, dose única diária;• ciclosporina: 4-6 mg/dia, infusão contínua ou em 2 tomadas diárias.

2.30.5.2 Mulheres Grávidas e NutrizesA sulfasalazina interfere com o metabolismo normal do ácido fólico,

que deve ser suplementado no período pré-concepção. A taxa demalformações com seu uso é quase igual à da população em geral928 .Deve ser utilizada com cautela em pacientes amamentando929 .

A mesalazina é considerada segura durante a gestação e pode seruma alternativa para pacientes em uso de sulfasalazina que estejamplanejando gestar. Aconselha-se cautela no seu emprego durante a ges-tação930 . Os corticóides podem ser usados durante a gestação para con-trole de doença ativa, parecendo razoável utilizar aqueles maismetabolizados pela placenta, como a prednisona931 .

Não há estudos definitivos sobre a segurança da azatioprina duran-te a gestação, contudo a maioria dos estudos parece demonstrar que elaé segura932 . Dúvidas quanto a sua segurança existem também para osusuários homens que estejam planejando ter filhos. O risco deve serpesado contra a importância de sua manutenção. A medicação deve sersuspensa pelo menos 3 meses antes da concepção nos pacientes (ho-mens e mulheres) que decidirem não se submeter ao risco teratogênico.Pacientes que estejam usando azatioprina não devem amamentar933 .

A ciclosporina tem, provavelmente, o mesmo nível de segurançada azatioprina, e sua relação riscobenefício parece ser favorável ao seu

928 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory Bowel Diseases2001:7:146-57.

929 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

930 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

931 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory BowelDiseases 2001:7:146-57.

932 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory BowelDiseases 2001:7:146-57.

933 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

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Elementos de Direito da Saúde – 355

uso em pacientes com colite grave refratária ao corticóide como meio deevitar cirurgias de urgência934 . Seus níveis séricos devem ser cuidadosa-mente monitorizados, pois, em níveis elevados, associa-se ao desenvol-vimento de dano tubular renal nos conceptos em experimentos animais18.Pacientes que estiverem utilizando ciclosporina não devem amamentar935 .

2.30.5.3 Pacientes com Bolsa IlealPacientes com bolsa ileal e que estejam sintomáticos devem ser enca-

minhados a Centros de Referência no tratamento da retocolite ulcerativa.

2.30.5.4 Pacientes com Manifestações Extra-Intestinais Sig-nificativas

Pacientes com pioderma gangrenoso, fosfatase alcalina elevada,icterícia ou qualquer outro sinal de colestase devem ser encaminhados aCentros de Referência no tratamento da retocolite ulcerativa.

2.30.6 APRESENTAÇÃO DOS MEDICAMENTOS• sulfasalazina: comprimidos de 500 e 800 mg• mesalazina: comprimidos de 400, 500 e 800 mg; supositórios de

250, 500 e 1000 mg; enemas de 1 e 3 g• hidrocortisona: frasco-ampola de 100, 300, 500 e 1000 mg• prednisona: comprimidos de 5, 20 e 50 mg• azatioprina: comprimidos de 50 mg• 6-mercaptopurina: comprimidos de 50 mg• ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg; solução oral com

100 mg/ml; ampolas com 50 e 250 mg

2.30.7 EVOLUÇÃO E ACOMPANHAMENTONão há indicação do acompanhamento da atividade da doença por

métodos endoscópicos, pois a melhora endoscópica não é o objetivo pri-mário do tratamento. Os pacientes devem evitar o uso de antiinflamatóriosnão-esteróides, que podem agravar as manifestações da retocoliteulcerativa936 .

934 Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory Bowel Diseases2001:7:146-57.

935 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

936 Felder JB, Korelitz BI, Rajapakse R, Schwarz S, Horatagis AP, Gleim G. Effects ofnonsteroidal antiinflammatory drugs on inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol2000;95:1949-54.

Page 357: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

356 – Elementos de Direito da Saúde

Antes do início da sulfasalazina, deve-se realizar hemograma, tes-tes hepáticos, creatinina e exame qualitativo de urina. Estes examesdevem ser repetidos a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses, após,mensalmente no segundo e terceiro meses e, a seguir, trimestralmenteou quando clinicamente indicado937 .

Durante o uso de mesalazina, recomenda-se dosagens antes dotratamento e, após, periodicamente, de uréia, creatinina e exame quali-tativo de urina938 , pois pacientes com insuficiência renal têm maioreschances de desenvolver nefrite intersticial e síndrome nefrótica. Valoresde ALT, AST, bilirrubinas e fosfatase alcalina podem elevar-se durante otratamento, mas usualmente normalizam mesmo com a continuidade daterapia939 . A incidência de hepatite é rara940 .

Para pacientes em uso de corticóides, recomendam-se dosagensde potássio e sódio séricos e glicemia de jejum941 . Para pacientes em usode corticóides por períodos superiores a 6 semanas, recomenda-se ava-liação oftalmológica942 .

A azatioprina pode acarretar leucopenia e/ou trombocitopenia se-veras. Hemograma completo deve ser realizado semanalmente no pri-meiro mês, quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, após, men-salmente943 . Também se sugerem hemogramas se houver mudança nadosagem. Aparentemente não há relação da neutropenia com o efeitobenéfico do tratamento, e a dose de azatioprina não deve ser aumentadaintencionalmente para reduzir a contagem de leucócitos944 .

937 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

938 Drug Information for the Health Care Professional. 21th edition, Micromedex –Thompson Health Care. 2001.

939 Drug Information for the Health Care Professional. 21th edition, Micromedex –Thompson Health Care. 2001.

940 Drug Information for the Health Care Professional. 21th edition, Micromedex –Thompson Health Care. 2001.

941 Drug Information for the Health Care Professional. 21th edition, Micromedex –Thompson Health Care. 2001.

942 Drug Information for the Health Care Professional. 21th edition, Micromedex –Thompson Health Care. 2001.

943 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

944 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.Campbell S, Ghosh S, Is neutropenia required for effective maintenance of remission duringazathioprine therapy in inflammatory bowel disease? Eur J Gastroenterol 2001:13:1073-76.

Page 358: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 357

Também deve ser realizado controle de testes hepáticos, na mes-ma periodicidade dos hemogramas nos primeiros 6 meses e, depois,trimestralmente. A ciclosporina deve ter a dose ajustada conforme seusníveis séricos, que, após, devem ser monitorizados regularmente. Aciclosporina é nefrotóxica, principalmente em idosos e em usuários deoutras drogas nefrotóxicas, e também tem efeito hipertensivo.

Dosagens de creatinina e monitorização da pressão arterial devemser feitos antes do tratamento em pelo menos 2 ocasiões e, após o iníciodo tratamento, a cada 15 dias durante os primeiros 3 meses de uso e, aseguir, mensalmente se o paciente estiver estável945 . Nessas ocasiõestambém devem ser realizados hemograma, dosagens de ácido úrico,potássio, lipídios e magnésio. A ciclosporina deve ser reduzida de 25-50% se houver alteração relevante em algum desses valores em relaçãoaos níveis pré-tratamento. Se a redução não for efetiva ou a alteraçãofor grave, a ciclosporina deve ser suspensa946 .

2.30.8 BENEFÍCIOS ESPERADOS• Em pacientes com doença ativa, os benefícios esperados são remis-

são dos sintomas e manutenção deste estado por pelo menos 6 meses;• Em pacientes em remissão, o objetivo é a prevenção de recorrências.

Espera-se que os medicamentos em uso sejam capazes de manter a re-missão por pelo menos 6 meses para serem considerados efetivos.

2.30.9 CONSENTIMENTO INFORMADOÉ obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável

legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dosmedicamentos preconizados neste protocolo, o que deverá ser formali-zado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado.

2.31 TRANSPLANTES RENAIS – MEDICAMENTOSIMUNOSSUPRESSORES

Portaria SAS/MS nº 221, de 01 de abril de 2002.

Medicamento indicado: Ciclosporina, Azarioprina, Tacrolimus,Micofenato Mofetil, Sirolimus, Anticorpo Monoclonal, Murino Anti CD3

945 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

946 PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001.

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358 – Elementos de Direito da Saúde

(OKT3) Basiliximab, Daclizumab, Globulina Antilinfocitária, GlobulinaAntitimocitária, Metilprednisolona, Prednisola.

Transplante é a transferência de células, tecidos ou órgãos vivos deum doador a um receptor com a intenção de manter a integridade funcio-nal do material transplantado no receptor. Seu grande limitador é a rejei-ção, a qual pode ser mediada por reação celular e/ou humoral. O uso dedrogas imunossupressoras tem por objetivo o controle deste fator.

Situações em que o uso dos imunossupressores é fundamental oupode vir a ser alterado:

• no estabelecimento do estado de imunossupressão(peritransplante) este pode ser obtido através de terapia de indução (comanticorpos policlonais ou monoclonais) ou pelo uso dos imunossupressoresconvencionais;

• na manutenção do estado de imunossupressão;• no tratamento dos episódios de rejeição aguda;• na terapia de resgate de rejeições córtico-resistentes;• na terapia de rejeições refratárias;• na tentativa de retardar o processo de nefropatia crônica do en-

xerto (“rejeição crônica”).

O estabelecimento do estado de imunossupressão se refere ao tra-tamento utilizado no momento do transplante ou imediatamente antesdele. O tratamento de manutenção se refere àquele utilizado para preve-nir o desenvolvimento de rejeição aguda e crônica.

A rejeição aguda de enxerto renal é, em geral, definida como umadeterioração aguda na função do enxerto associada com característicashistopatológicas específicas947 . Rejeição aguda subclínica é aquela carac-terizada exclusivamente pelos achados histopatológicos e deve ser inter-pretada no contexto clínico948 .

Rejeições córtico-resistentes são as que não respondem adequa-damente a um curso de doses apropriadamente elevadas decorticosteróides (“pulso”). Rejeições refratárias são as que não respon-dem adequadamente a um curso de doses apropriadamente elevadas de

947 Racusen LC, Lorraine C, Solez k, Colvin RB, Bonsib SM, Castro MC, et al. The Bannf 97working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55:713-23.

948 Racusen LC, Lorraine C, Solez k, Colvin RB, Bonsib SM, Castro MC, et al. The Bannf 97working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55:713-23.

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Elementos de Direito da Saúde – 359

corticosteróides seguido de um curso apropriado de preparaçõesantilinfocitárias, ou de um curso isolado de preparações antilinfocitárias.Nefropatia crônica do enxerto é uma entidade caracterizada por perda pro-gressiva de função renal e por achados histopatológicos característicos949 .

2.31.1 CLASSIFICAÇÃO CID 10• Z94.0 Transplante Renal• T86.1 Rejeição de Transplante de Rim

2.31.2 DIAGNÓSTICO DA REJEIÇÃO AGUDA2.31.2.1 Diagnóstico ClínicoA rejeição aguda do transplante renal pode ser acompanhada de

diminuição do débito urinário, hipertensão arterial sistêmica, febre, dorou sensibilidade aumentada no enxerto, no entanto estes sinais e sinto-mas têm baixos valores preditivos. A maioria dos casos ocorre nos pri-meiros 3 a 6 meses após o transplante. A principal pista para o diagnós-tico é o aumento dos níveis séricos de uréia e creatinina, principalmentea segunda, ou sua estabilização em níveis elevados.

2.31.2.2 Diagnóstico LaboratorialDeterioração ou não melhora da função do enxerto, manifestadas

por elevação dos níveis séricos ou manutenção em níveis elevados decreatinina, levantam a hipótese, e a biópsia do enxerto a confirma950 .Ultra-sonografia ajuda a descartar obstrução do trato urinário e, noscasos de contra-indicação à biópsia, pode ser utilizada para sustentaçãodiagnóstica presuntiva, especialmente se associada ao exame dos fluxosarteriais com doppler e cálculo dos índices que disto derivam.

Cintilografia auxilia na exclusão de obstrução arterial aguda e na ela-boração diagnóstica presuntiva da rejeição aguda nos casos em que a biópsiaestá contra-indicada ou não for operacionalizável. Deve-se também, namedida do possível, afastar nefrotoxicidade por drogas e infecções, em es-pecial as do trato urinário ou aquelas que possam de alguma forma alterara função do enxerto. Para isto usam-se principalmente dosagem dos níveissangüíneos das drogas imunossupressoras (ciclosporina, tacrolimus), exa-mes bacteriológicos da urina e exames que evidenciem infecções virais.

949 Racusen LC, Lorraine C, Solez k, Colvin RB, Bonsib SM, Castro MC, et al. The Bannf 97working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55:713-23.

950 Racusen LC, Lorraine C, Solez k, Colvin RB, Bonsib SM, Castro MC, et al. The Bannf 97working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55:713-23.

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360 – Elementos de Direito da Saúde

2.31.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO• Estabelecimento e manutenção do estado de imunossupressão:

em todos os pacientes submetidos a transplante renal.• Rejeição aguda: em todos os pacientes que preencherem os cri-

térios diagnósticos de rejeição aguda.• Resgate de rejeições córtico-resistentes: em pacientes nos quais

comprovadamente se mantiver a rejeição aguda após um curso adequa-do de corticosteróides para tratamento de rejeição aguda.

• Rejeições refratárias: em pacientes nos quais comprovadamentese mantiver a rejeição aguda após um curso adequado de corticosteróidesseguido de um curso apropriado de preparações antilinfocitárias, ou deum curso isolado de preparações antilinfocitárias.

• Nefropatia crônica do enxerto: em pacientes com perda progres-siva de função do enxerto e demonstração histológica compatível.

2.31.4 TRATAMENTO2.31.4.1 Fármaco2.31.4.1.1 Estabelecimento do estado de imunossupressão2.31.4.1.1.1 Transplante com rim de doador vivo HLA idêntico A

imunossupressão deve ser feita com azatioprina, ciclosporina ecorticoestóides. Alternativamente pode-se iniciar a imunossupressão comcorticoesteróides e azatioprina, podendo-se incluir a ciclosporina posterior-mente caso ocorra rejeição aguda951 . Pode-se ainda usar unicamenteprednisona e ciclosporina.

2.31.4.1.1.2 Transplante com rim de doador vivo HLA não-idênti-co A imunossupressão inicial deve ser feita através da combinação detrês drogas: ciclosporina, azatioprina e prednisona ou ciclosporina,micofenolato mofetil e prednisona. Alternativamente pode-se fazer aimunossupressão sem inibidores da calcineurina usando-se sirolimus, nolugar da ciclosporina, associado a micofenolato mofetil/azatioprina ecorticosteróides952 .

951 Sumrani N, Delaney V, Ding Z, Butt K, Hong J.HLA-identical renal transplants: impact ofcyclosporine on intermediate-term survival and renal function. Am J Kidney Dis 1990;16:417-22.

952 Kim YS, Moon JI, Kim SI, Park K.Clear benefit of mycophenolate mofetil-based tripletherapy in reducing the incidence of acute rejection after living donor renal transplantation.Transplantation 1999;68:578-81.Kahan BD. Efficacy of sirolimus compared to azathioprine for reduction of acute renalallograft rejection: a randomised multicentre study. Lancet 2000;356:194-202.

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Elementos de Direito da Saúde – 361

Em pacientes que recebem rim de doador vivo e que apresentamalta reatividade contra painel de linfócitos (igual ou superior à 50%) ousejam submetidos a retransplantes, terapia inicial com anti-linfocitários(anti-CD3 ou policlonais) pode ser utilizada. Na vigência destes anticorpos,mantém-se sem ciclosporina, iniciando doses plenas deste medicamentoquando a creatinina cair abaixo de 4 mg/dl ou, caso isto não ocorra, 2 a3 dias antes do término dos anticorpos. Nestes pacientes de maior risco,pode-se associar tacrolimus a micofenolato mofetil, podendo-se tambémusar sirolimus no lugar da azatioprina/micofenolato mofetil associados aciclosporina e prednisona953 .

2.31.4.1.1.3 Transplante com rim de doador cadavérico em re-ceptor com baixa reatividade contra painel de linfócitos A imunossupressãodeve ser feita através da combinação de três drogas incluindo ciclosporina,

Kreis H, Cisterne JM, Land W, Wramner L, Squifflet JP, Abramowicz D,et al, for the sirolimusEuropean Renal Transplant Study group. sirolimus in association with mycophenolate mofetilinduction for prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation2000;69:1252-60.Ojo AO, Meier-Kriesche HU, Hanson JA, Leichtman AB, Cibrik D, Magee JC, et al.Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection.Transplantation 2000;69:2405-09.

953 Abramowicz D, Norman DJ, Vereerstraeten P, Goldman M, De Pauw Luc, VanherweghenJL, et al. OKT3 prophylaxis in renal grafts with prolonged cold ischemia times: Associationwith improvement in long-term survival. Kidney Int 1996;49:768-72.Fletcher SM, Goldfarb DA, Fairchild R, Modlin CS, Fisher R, Mastroianni B, Et al: Arandomized prospective trial of low-dose OKT3 induction therapy to prevent rejection andminimize side effects in recipients of kidney transplants. Transplantation 2000; 69:2374-81.Mathew TH, for the Tricontinental Mycophenolate mofetil Renal Transplantation Study Group.A blinded, long-term, randomized multicenter study of mycophenolate mofetil in cadaveric re-nal transplanation. Transplantation 1998;65:1450-54.Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, Groth C, Hooftman L, Barker C. For the InternationalMycophenolate mofetil Renal Transplant Study Groups. Mycophenolate mofetil in renalallograft recipients: A pooled analysis of three randomized, doble-blind, clinical studies inprevention of rejection. Transplantation 1997;63:39-47.Johnson C, Ahsan N, Gonwa T, Halloran P, Stegall M, Hardy M. Randomized trial oftacrolimus (PROGRAF) in combination with azathioprine or mycophenolate mofetil versuscyclosporine (NEORAL) with mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation.Transplantation 2000;69:834-41.Miller J, Mendez R, Pirsch JD, Jensik SC. Safety and efficacy of tacrolimus in combinationwith mycophenolate mofetil in cadaveric renal recipients. Transplantation 2000;69:875-80.Keown P, Niese D, on the behalf of the International Sandimmun Neoral Study Group.Cyclosporin microemulsion increases drug exposure and reduces acute rejection withoutincremental toxicity in de novo renal transplantation. Kidney Int 1998;54: 938-44.

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362 – Elementos de Direito da Saúde

associada à azatioprina e corticosteróides. Pode-se também usar sirolimusou micofenolato mofetil em lugar da azatioprina954 .

Caso o enxerto não apresente função inicial (ausência de funçãonas primeiras 24 horas), ou em transplantes com órgãos submetidos atempos de isquemia fria acima de 30 horas, ou ainda quando se utili-zam órgãos de doadores considerados limítrofes (menos de 5 anos,mais de 55 anos, diabéticos, hipertensos, vasculopatas ou com perdade função renal), terapia com anticorpos (anti-IL2R, anti-CD3 oupoliclonais) pode ser instituída955 . Optando-se pelo uso de anticorposanti- IL-2R, a ciclosporina é mantida nas suas doses habituais. Na vi-gência de anticorpos anti-CD3 ou policlonais, mantém-se semciclosporina, iniciando doses plenas quando a creatinina cair abaixo de4 mg/dl ou, caso isto não ocorra, 2 a 3 dias antes do término dosanticorpos.

954 Kahan BD. Efficacy of sirolimus compared to azathioprine for reduction of acute renalallograft rejection: a randomised multicentre study. Lancet 2000;356:194-202.Kreis H, Cisterne JM, Land W, Wramner L, Squifflet JP, Abramowicz D,et al, for the sirolimusEuropean Renal Transplant Study Group. sirolimus in association with mycophenolate mofetilinduction for prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation2000;69:1252-60.Ojo AO, Meier-Kriesche HU, Hanson JA, Leichtman AB, Cibrik D, Magee JC, et al.Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection.Transplantation 2000;69:2405-09.Mathew TH, for the Tricontinental Mycophenolate mofetil Renal Transplantation Study Group.A blinded, long-term, randomized multicenter study of mycophenolate mofetil in cadaveric re-nal transplanation. Transplantation 1998;65:1450-54.Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, Groth C, Hooftman L, Barker C. For the InternationalMycophenolate mofetil Renal Transplant Study Groups. Mycophenolate mofetil in renalallograft recipients: A pooled analysis of three randomized, doble-blind, clinical studies inprevention of rejection. Transplantation 1997;63:39-47.Keown P, Niese D, on the behalf of the International Sandimmun Neoral Study Group.Cyclosporin microemulsion increases drug exposure and reduces acute rejection withoutincremental toxicity in de novo renal transplantation. Kidney Int 1998;54: 938-44.

955 Abramowicz D, Norman DJ, Vereerstraeten P, Goldman M, De Pauw Luc, VanherweghenJL, et al. OKT3 prophylaxis in renal grafts with prolonged cold ischemia times: Associationwith improvement in long-term survival. Kidney Int 1996;49:768-72.Fletcher SM, Goldfarb DA, Fairchild R, Modlin CS, Fisher R, Mastroianni B, Et al: Arandomized prospective trial of low-dose OKT3 induction therapy to prevent rejection andminimize side effects in recipients of kidney transplants. Transplantation 2000; 69:2374-81.Nashan B, Moore R, Amlot P, Schmidt AG, Abeywickrama K, Soulillou JP. Radomised trial ofbasiliximab versus placebo for control of acute cellular rejection in renal allograft recipients.Lancet 1997;350:1193-98.Vincenti F, Kirkman R, Light S, Bumgardner G, Pescovitz M, Halloran P, et al. Interleukin-2receptor blockage with Daclizumab to prevent acute rejection in Renal Transplantation. NEngl J Med 1998;338:161-65.Shield CF, Edwards EB, Davies DB, Daily OP. Antilynphocyte induction therapy in cadaverrenal transplantation. Transplantation 1997;63:1257-63.

Page 364: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 363

2.31.4.1.1.4 Transplante com rim de doador cadavérico em re-ceptor com alta reatividade contra painel de linfócitos (igual ou superiora 50%) ou retransplantes que tenham perdido o enxerto por rejeiçãoaguda no primeiro ano

Anticorpos monoclonais anti-CD3 ou anticorpos policlonais podemser iniciados no procedimento cirúrgico e mantidos por até 14 dias (tera-pia de indução). Corticosteróides, associados à azatioprina ou aomicofenolato mofetil ou ao sirolimus, participam da imunossupressão debase juntamente com a ciclosporina ou o tacrolimus. Durante o períododa vigência de administração de anticorpos anti-CD3 ou policlonais, quandofor o caso, pode-se manter a ciclosporina ou o tacrolimus como parte doesquema inicial, em doses plenas ou reduzidas, ou passar a usá-los emdoses plenas, quando a creatinina cair abaixo de 4 mg/dl ou, caso istonão ocorra, 2 a 3 dias antes do término dos anticorpos956 .

956 Kahan BD. Efficacy of sirolimus compared to azathioprine for reduction of acute renalallograft rejection: a randomised multicentrestudy. Lancet 2000;356:194-202.Kreis H, Cisterne JM, Land W, Wramner L, Squifflet JP, Abramowicz D,et al, for the sirolimusEuropean Renal Transplant Study Group. Sirolimus in association with mycophenolate mofetilinduction for prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation2000;69:1252-60.Ojo AO, Meier-Kriesche HU, Hanson JA, Leichtman AB, Cibrik D, Magee JC, et al.Mycophenolate mofetil reduces late renal allograft loss independent of acute rejection.Transplantation 2000;69:2405-09.Abramowicz D, Norman DJ, Vereerstraeten P, Goldman M, De Pauw Luc, Vanherweghen JL,et al. OKT3 prophylaxis in renal grafts with prolonged cold ischemia times: Association withimprovement in long-term survival. Kidney Int 1996;49:768-72.Fletcher SM, Goldfarb DA, Fairchild R, Modlin CS, Fisher R, Mastroianni B, Et al: Arandomized prospective trial of low-dose OKT3 induction therapy to prevent rejection andminimize side effects in recipients of kidney transplants. Transplantation 2000; 69:2374-81Mathew TH, for the Tricontinental Mycophenolate mofetil Renal Transplantation Study Group.A blinded, long-term, randomized multicenter study of mycophenolate mofetil in cadaveric re-nal transplanation. Transplantation 1998;65:1450-54.Halloran P, Mathew T, Tomlanovich S, Groth C, Hooftman L, Barker C. For the InternationalMycophenolate mofetil Renal Transplant Study Groups. Mycophenolate mofetil in renalallograft recipients: A pooled analysis of three randomized, doble-blind, clinical studies inprevention of rejection. Transplantation 1997;63:39-47.Johnson C, Ahsan N, Gonwa T, Halloran P, Stegall M, Hardy M. Randomized trial oftacrolimus (PROGRAF) in combination with azathioprine or mycophenolate mofetil versuscyclosporine (NEORAL) with mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation.Transplantation 2000;69:834-41.Miller J, Mendez R, Pirsch JD, Jensik SC. Safety and efficacy of tacrolimus in combinationwith mycophenolate mofetil in cadaveric renal recipients. Transplantation 2000;69:875-80.Keown P, Niese D, on the behalf of the International Sandimmun Neoral Study Group.Cyclosporin microemulsion increases drug exposure and reduces acute rejection withoutincremental toxicity in de novo renal transplantation. Kidney Int 1998;54: 938-44.Shield CF, Edwards EB, Davies DB, Daily OP. Antilynphocyte induction therapy in cadaverrenal transplantation. Transplantation 1997;63:1257-63.Hauser IA, Neumayer HN. tacrolimus and cyclosporine efficacy in high-risk kidneytransplantation. Transpl Int 1998;11(suppl 1): S73-S77.

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364 – Elementos de Direito da Saúde

2.31.4.1.1.5 Transplante em receptor com menos de 16 anosImunossupressão conforme descrito nos itens 6.31.4.1.1.1 a 6.31.4.1.1.4,adaptando-se às particularidades da criança.

2.31.4.1.2 ManutençãoO tratamento de manutenção deve necessariamente obedecer a

uma seqüência racional de continuidade em relação à estratégia utilizadana terapia inicial. Modificações desta terapia podem, todavia, ser neces-sárias em função principalmente de ineficácia do regime inicial comoregime de manutenção (por exemplo, a ocorrência de rejeição aguda),da toxicidade das drogas inicialmente empregadas ou, mais tardiamen-te, da necessidade de uma menor quantidade de imunossupressão. Adici-onalmente, o surgimento de nefropatia crônica do enxerto pode determi-nar alterações na terapia imunossupressora957 .

2.31.4.1.2.1 Rim de doador vivo HLA idêntico Manutenção no pe-ríodo inicial pós-transplante pode ser feita com ciclosporina, prednisonae azatioprina ou prednisona e azatioprina, ou ainda prednisona eciclosporina. Tacrolimus pode ser alternativa para ciclosporina nos casosem que esta apresentar toxicidade. Micofenolato mofetil pode ser usadoem substituição aos inibidores da calcineurina, ou para permitir o uso debaixas doses dos mesmos, quando estes causarem toxicidade inaceitá-vel. O micofenolato mofetil não deve ser usado associado à azatioprina.

957 Thorp M, DeMattos A, Bennett W, Barry J, Norman D. The effect of conversion fromcyclosporine to tacrolimus on gingival hyperplasia, hirsutism and cholesterol. Transplantation2000;69:1218-24.Friemann S, Christ B, Weimer R, Padberg W, Ernst W. Conversion to tacrolimus inperlipidemic patients. Transplant Proc 1999;31(S7A):41S-43S.Campistol JM, Mazuecos A, Segura J, Osuna A, Herrero JC, Andres A. Mycophenolatemofetil slows the decline of renal function in patients with biopsy-proven chronic rejection: acollaborative pilot study. Transplant Proc 1999;31:2267-69.Hueso M, Bover J, Serón D, Gil-Vernet S, Sabaté I, Fulladosa X. Low-dose cyclosporine andmycophenolate mofetil in renal allograft recipients with suboptimal renal function.Transplantation 1998;66:1727-31.Smak Gregoor PJH, Teun VG, Nicole VB, Bárbara VM, Ijzermans JM, Willem W. Randomisedstudy on the conversion of treatment with cyclosporine to azathioprine or mycophenolatemofetil followed by dose reduction. Transplantation 2000;70:143-148.Weir M, Anderson L, Fink JC, Gabregiorgish K, Schweitzer EJ, Hoehn-Saric E. A novelapproach to the treatment of chronic allograft nephropathy. Transplantation 1997;64:1706-10.Kohnle M, Lütkes P, Zimmermann U, Philipp TH, Heemann U. Conversion from Cyclosporineto tacrolimus in renal transplant recipients with gum hyperplasia. Transplant Proc 1999;31(S7A):44S-45S.

Page 366: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 365

2.31.4.1.2.2 Rim de doador vivo HLA não-idêntico Utilizam-seciclosporina, prednisona e azatioprina. Tacrolimus pode ser alternativapara a ciclosporina como na situação anterior. Micofenolato mofetil ousirolimus podem ser usados como alternativa à azatioprina em casos deintolerância. Sirolimus pode também ser usado como alternativa aciclosporina/tacrolimus.

2.31.4.1.2.3 Rim de doador cadavérico em receptor com baixareatividade contra painel de linfócitos Corticosteróides, azatioprina eciclosporina podem ser empregados como terapia de manutenção.Tacrolimus pode ser utilizado como nas condições precedentes em subs-tituição à ciclosporina. Da mesma forma, micofenolato mofetil ou sirolimuspodem ser usados como alternativa à azatioprina. Sirolimus pode seruma alternativa para ciclosporina/tacrolimus.

2.31.4.1.2.4 Rim de doador cadavérico em receptor com altareatividade contra painel de linfócitos e retransplantes que tenham per-dido o enxerto por rejeição aguda precoce A imunossupressão deve sermantida com corticoesteróides associados a azatioprina/micofenolatomofetil e ciclosporina/tacrolimus. O sirolimus pode ser usado com alter-nativa à azatioprina/micofenolato mofetil.

2.31.4.1.2.5 Pacientes que desenvolvam nefropatia crônica do en-xerto Micofenolato mofetil pode ser introduzido em substituição àazatioprina, devendo ser acompanhado de suspensão ou redução signifi-cativa das doses de ciclosporina/tacrolimus958 . Sirolimus pode ser usadoquando houver intolerância ao micofenolato mofetil (diarréia incapacitante,leucopenia, plaquetopenia ou anemia graves).

958 Campistol JM, Mazuecos A, Segura J, Osuna A, Herrero JC, Andres A. Mycophenolatemofetil slows the decline of renal function in patients with biopsy-proven chronic rejection: acollaborative pilot study. Transplant Proc 1999;31:2267-69.Hueso M, Bover J, Serón D, Gil-Vernet S, Sabaté I, Fulladosa X. Low-dose cyclosporine andmycophenolate mofetil in renal allograft recipients with suboptimal renal function.Transplantation 1998;66:1727-31.Smak Gregoor PJH, Teun VG, Nicole VB, Bárbara VM, Ijzermans JM, Willem W. Randomisedstudy on the conversion of treatment with cyclosporine to azathioprine or mycophenolatemofetil followed by dose reduction. Transplantation 2000;70:143-148.Weir M, Anderson L, Fink JC, Gabregiorgish K, Schweitzer EJ, Hoehn-Saric E. A novelapproach to the treatment of chronic allograft nephropathy. Transplantation 1997;64:1706-10.

Page 367: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

366 – Elementos de Direito da Saúde

2.31.4.1.3 Tratamento da rejeição aguda2.31.4.1.3.1 “Pulso” de corticosteróides Metilprednisolona

intravenosa por 3 a 5 dias. Resistência ao tratamento (“pulso”) é definidacomo não melhora clínica e laboratorial ou persistência das alteraçõeshistológicas de rejeição aguda após a pulsoterapia. Idealmente a resis-tência ao tratamento deve ser comprovada histologicamente.

2.31.4.1.3.2 OKT3 Anticorpo monoclonal usado nos casos de re-jeições córtico-resistentes ou no tratamento inicial da rejeição quandoesta for classificada como Banff IIB ou III (componente vascular/humoralsignificativo)959 .

Utilizado por até 14 dias. A dose da ciclosporina ou do tacrolimusdeve ser suspensa ou reduzida em 50% na vigência desta terapia, assimcomo a dose da azatioprina deve ser reduzida para em torno de 1 mg/kg/ dia. A ciclosporina ou o tacrolimus devem ser reiniciados em dosesplenas 2 a 3 dias antes do término do OKT3.

2.31.4.1.3.3 Globulina antitimocitária ou globulina antilinfocitáriaAnticorpos policlonais usados nos casos de rejeições córtico-resistentesou no tratamento inicial da rejeição quando esta for classificada comoBanff IIB ou III (componente vascular/humoral significativo)960 . Utiliza-dos por até 14 dias. O uso da ciclosporina e do tacrolimus segue o mes-mo princípio do uso descrito para o OKT3.

2.31.4.1.3.4 Tacrolimus Naqueles pacientes, em terapia adequa-da com ciclosporina, em que ocorrer rejeição aguda grave, pode-se subs-tituir a mesma por tacrolimus objetivando diminuir a possibilidade derejeições subseqüentes. A adição do tacrolimus pode também ser tenta-da, em substituição à ciclosporina, nos pacientes em que não houverresposta à terapia com preparações antilinfocitárias (rejeição refratária)961 .

959 Racusen LC, Lorraine C, Solez k, Colvin RB, Bonsib SM, Castro MC, et al. The Bannf 97working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55:713-23.

960 Racusen LC, Lorraine C, Solez k, Colvin RB, Bonsib SM, Castro MC, et al. The Bannf 97working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55:713-23.

961 Kliem V, Radermacher J, Hiss M, Burg PM, Brunkhorst R. Conversion to tacrolimus foracute corticosteroid- and antibody-resistant rejection following kidney transplantation.Transplant Proc 1999;31(S7A):37S-40S.Morris-Stiff G, Talbot D, Balaji V, Baboolal K, Callanan K, Hails J, et al. Conversion of renaltransplant recipients from cyclosporin to low-dose tacrolimus for refractory rejection.Transplant Int 1998; 11(S1):S78-81.

Page 368: Daniela Bermudez Hruby – Revisora

Elementos de Direito da Saúde – 367

2.31.4.1.3.5 Micofenolato mofetilNaqueles pacientes, em terapia adequada com azatioprina, em que

ocorrer rejeição aguda grave, pode-se substituir a mesma por micofenolatomofetil objetivando diminuir a possibilidade de rejeições subseqüentes.A adição do micofenolato mofetil pode também ser tentada, em substi-tuição à azatioprina, nos pacientes em que não houver resposta à terapiacom preparações antilinfocitárias (rejeição refratária)962 .

2.31.4.2 Esquemas de administração2.31.4.2.1 Doses usadas na imunossupressão inicial• metilprednisolona: transoperatória e/ou até terceiro dia - 250 a

1.000 mg, por via intravenosa• prednisona ou metilprednisolona: pós-operatório inicial - 20 mg/

dia até 2 mg/kg de peso/dia, por via oral• azatioprina: 1 a 3 mg/kg/dia, por via oral• micofenolato mofetil: 0,5 a 1,5 g 2 vezes ao dia, por via oral• sirolimus: no 1º dia - 5 mg em dose única, por via oral e após, 2

mg em dose única, por via oral• ciclosporina: 3 a 6 mg/kg de peso 2 vezes ao dia, por via oral• tacrolimus: 0,1 a 0,15 mg/kg de peso 2 vezes ao dia, por via oral• basiliximab: 20 mg/dose, 2 doses, nos dias 0 e 4 pós-transplan-

te, por via intravenosa• daclizumab: 1 mg/kg/dose, 2 a 5 doses, a cada 14 dias, com

início no dia do transplante, por via intravenosa• OKT3: 2,5 a 5mg/dia, por até 14 dias, por via intravenosa• anticorpos policlonais- origem de cavalo, 50 mg/ml, timo como imunógeno: 10 a 30 mg/kg- origem de cavalo, 10-20 mg/ml, timo como imunógeno: 10 mg/kg- origem de coelho, 5 mg/ml, timo como imunógeno: 1,25 a 2,5

mg/kg

Woodle EE, Thistlethwaite JR, Gordon JH, Laskow D, Deierhoi MH, Burdick K,et al. Amulticenter trial of FK506 (tacrolimus) therapy in refractory acute renal allograft rejection. Areport of the tacrolimus Kidney Transplanatation Rescue Study Group. Transplantation 1996;62:594-99.

962 The Mycophenolate mofetil Renal Refractory Rejection Study Group. .Mycophenolatemofetil for the treatment of refractory, acute, cellular renal transplant rejectionTransplantation 1996;61:722-29.Laskow DA., Deierhoi M, Hudson SL, Orr CL, Curtis JJ, Diethelm AG, et al. The incidence ofsubsequent acute rejection following the treatment of refractory renal allograft rejection withMycophenolate mofetil (RS61443). Transplantation 1994;57:640-43.

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368 – Elementos de Direito da Saúde

- origem de coelho, 20 mg/ml, células Jurkat como imunógeno: 1 a5 mg/kg

2.31.4.2.2 Doses usadas na imunossupressão de manuten-ção

Neste período as doses dos medicamentos imunossupressores sãomuito variáveis e levam em conta principalmente o tipo de doador e suacompatibilidade imunológica com o receptor, o tempo pós-transplante,os eventos imunológicos que tenham porventura ocorrido e os efeitosadversos das drogas em uso, bem como as potenciais interaçõesmedicamentosas com outros fármacos que venham a ser necessários.

2.31.4.2.3 Doses usadas no tratamento da rejeição aguda• metilprednisolona: 250 a 1.000 mg, por 3 a 5 dias, por via

intravenosa• OKT3: 2,5 a 5 mg/dia, por até 14 dias, por via intravenosa• anticorpos policlonais: mesmas doses indicadas na

imunossupressão inicial• Quando os medicamentos micofenolato mofetil, tacrolimus ou

ciclosporina forem incluídos no esquema de imunossupressores, nas si-tuações mencionadas anteriormente, as doses utilizadas serão, em prin-cípio, as mesmas.

2.31.4.3 MonitorizaçãoPara os agentes imunossupressores para os quais existam, ou ve-

nham a existir, métodos validados disponíveis de mensuração dos níveissangüíneos, séricos ou plasmáticos, este deverá ser o parâmetro demonitorização. Os níveis desejados poderão variar em função de umasérie de fatores que incluem: (a) compatibilidade nos antígenos do siste-ma HLA entre doador e receptor, (b) grau de sensibilização (porcenta-gem de resposta em painel de linfócitos), (c) infecções ativas ou laten-tes, (d) a combinação de drogas imunossupressoras empregada, (e)período pós-transplante em que o paciente se encontra. De acordo como agente utilizado, a monitorização poderá ser feita pela avaliação daárea sob a curva, níveis de pico ou níveis residuais. Para os demais agen-tes, a monitorização se dará através da vigilância criteriosa dos efeitoscolaterais e dos seus efeitos biológicos, quando avaliáveis.

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Elementos de Direito da Saúde – 369

2.31.5 ALTERAÇÕES DO ESQUEMA IMUNOSSUPRESSORÉ necessária a apresentação de relatório médico acompanhado de

laudo histológico ou de comprovação inequívoca de toxicidade, compro-vando a necessidade da mudança do esquema imunossupressor.

2.31.6 CONSENTIMENTO INFORMADOPara a dispensação ambulatorial ou hospitalar, é obrigatório que o

paciente ou seu responsável legal sejam informados dos potenciais ris-cos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconi-zados neste protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assina-tura de Termo de Consentimento Informado.

Os medicamentos, quando utilizados no período da internação hos-pitalar, serão dispensados pelo hospital, segundo a Tabela do Sistema deInformações Hospitalares do Sistema Único de Saúde – SIH/SUS.

O medicamento daclizumab que poderá ser utilizado de 2 a 5 doses(total), cujo início de uso se dará no nível hospitalar e cujas dosessubseqüentes, se for o caso, poderão se estender ao nível ambulatorial,deverá ter seu Consentimento Informado colhido no hospital que tam-bém, segundo a Tabela do SIH/ SUS, será o responsável pela dispensaçãodo medicamento enquanto o mesmo for utilizado pelo paciente.

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370 – Elementos de Direito da Saúde

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Elementos de Direito da Saúde – 371

3 LISTAGEM DE MEDICAMENTOS

3.1. LISTAGEM DE MEDICAMENTOS EXCEPCIONAIS

A listagem de medicamentos excepcionais, conforme a Portaria n.º1.318 e 921 do Ministério da Saúde, é a seguinte963 :

Nº GENÉRICO / APRESENTAÇÃO INDICAÇÕES

1 ACETATO DE CIPROTERONA 50 mg, cx c/20 cp Disfunções Hipofisárias, ovário policístico

2 ACETATO DE DESMOPRESSINA 0,1 mg/ml fr c/2,5 ml Diabetes Mellitus

3 ACETATO DE GLATIRAMER 20 mg cx c 1 amp Esclerose Múltipla

4 Acetato de Lanreotida – 30 mg – por frasco/ampola Doenças �ematológicas

5 ACETATO DE LEUPROLIDA 3,75 mg 1 amp Endometriose, Puberdade precoce

6 ACITRETINA 10 mg cx c/100 cp Psoríase

7 ACITRETINA 25 mg cx c/100 cp Psoríase

8 ALENDRONATO DE SÓDIO(bifosfonatos) 10 mg cx c/30 cp Osteoporose

9 ALFACALCIDOL 0,25 mcg cx c/30 cp Osteoporose, insuficiência renal

10 Amantadina 100mg Parkinson

11 Atorvastatina – 10 mg – por comprimido Redutor Colesterol

12 Atorvastatina – 20 mg – por comprimido Redutor Colesterol

13 AZATRIOPRINA 50 mg cx c/200 cp Transplante, esclerose, artrite

14 Bezafibrato 200mg - por drágea hiperlipoproteinemias, Hiperlipidemias 15 Bezafibrato 400mg – por drágea retard hiperlipoproteinemias, Hiperlipidemias 16 Biperideno – 2 mg – por comprimido Antiparkinsoniano

17 Biperideno – 4 mg – por comprimido Antiparkinsoniano

18 Bromidrato de Fenoterol – 0,2mg – 200 doses 15ml – c/adapt Asma Brônquica

19 Bromidrato de Fenoterol – 2 mg/ml – aerosol – 10 ml + bocal Asma Brônquica

20 BROMOCRIPTINA 2,5 mg cx c/28 cp Parkinson, tumores e disfunções da hipófise

21 Budesonida – 0,050 mg – aerosol bucal – com 5 ml – 100 doses Rinite, asma, alergias respiratórias

22 Budesonida – 0,050 mg – aerosol nasal – com 10 ml Rinite, asma, alergias respiratórias

23 Budesonida – 0,200 mg – aerosol bucal – com 5 ml – 100 doses Rinite, asma, alergias respiratórias

24 Budesonida – 100 mcg – pó inalante – 200 doses Rinite, asma, alergias respiratórias

963 Tabela disponível emhttp://www.saude.rs.gov.br/assistencia_farmaceutica/5_lista_medicamentos_excepcionais.htm.

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372 – Elementos de Direito da Saúde

25 Budesonida – 100 mcg – suspensão nasal – 200 doses Rinite, asma, alergias respiratórias

26 Budesonida – 200 mcg – cápsula – pó inalante – 60 cp, inal. Rinite, asma, alergias respiratórias

27 Budesonida – 200 mcg – cápsula – pó inalante – 60 cp, sem inal Rinite, asma, alergias respiratórias

28 Budesonida – 200 mcg – pó inalante – 100 doses Rinite, asma, alergias respiratórias

29 Budesonida – 32 mcg – suspensão nasal – 120 doses Rinite, asma, alergias respiratórias

30 Budesonida – 50 mcg – suspensão nasal – 200 doses Rinite, asma, alergias respiratórias

31 Budesonida – 64 mcg – suspensão nasal – 120 doses Rinite, asma, alergias respiratórias

32 Cabergolina – 0,5 mg – por comprimido Adenomas, hiperprolactinemia, disfunções hipófise

33 CALCITONINA SINT SALMÃO 100 UI c/5 amp Osteoporose

34 CALCITONINA SINT SALMÃO 100 UI fr spray nasal Osteoporose

35 CALCITONINA SINT SALMÃO 200 UI fr spray nasal Osteoporose

36 CALCITONINA SINT SALMÃO 50 UI c/5amp Osteoporose

37 CALCITRIOL 0,25 mcg cx c/30 cp Insuficiência Renal/Osteoporose

38 CICLOSPORINA 10 mg cx c/60 cp Transplante, Hepatite autoimune, artrite, uveites

39 CICLOSPORINA 100 mg cx c/50 cp Transplante, Hepatite autoimune, artrite, uveites

40 CICLOSPORINA 25 mg cx c/50 cp Transplantes,Hepatite autoimune,artrite,uveites

41 CICLOSPORINA 50 mg cx c/50 cp Transplantes,Hepatite autoimune,artrite,uveites

42 CICLOSPORINA sol 100 mg/ml fr c/50 ml Transplantes,Hepatite autoimune,artrite,uveites

43 Ciprofibrato 100mg Hiperlipidemias

44 Ciprofibrato 360mg Hiperlipidemias

45 Cloridrato de Ciprofloxacina – 250 mg – por comprimido Inflamações, Infecções ósseas

46 Cloridrato de Ciprofloxacina – 500 mg – por comprimido Inflamações, Infecções ósseas

47 Cloridrato de Metadona - 10 mg - por comprimido Tratamento da dor aguda

48 Cloridrato de Metadona - 10 mg /ml - injetável - amp 1 ml Tratamento da dor aguda

49 Cloridrato de Metadona - 5 mg - por comprimido Tratamento da dor aguda

50 Cloridrato de Raloxifeno - 60 mg - por comprimido Osteoporose

51 Cloroquina – 150 mg - por comprimido Artrite, antimalárico

52 Clozapina - 25 mg - por comprimido Esquizofrenia Refratária

53 CLOZAPINA 100 mg cx c/30 cp Esquizofrenia Refratária

54 Comp. Al. para Fenilcetonúricos - Isenta Fenilalanina - lata gr Fenilcetonúria

55 Comp. Al. para Fenilcetonúricos - Isenta Fenilalanina - lata gr Fenilcetonúria

56 DANAZOL 100 mg cx c/50 cp Endometriose, Imunodeficiências

57 DEFEROXAMINA 500 mg cx c/10 amp Doenças hematológicas, intoxicação alumínio

58 Dipropionato de Beclometasona - 250mcg - spray - 200 doses

Profilaxia e tratamento rinites alérgicas, broncodilatador e asma brônquica

59 Dipropionato de Beclometasona - 400mcg- pó inal- 100 doses

Profilaxia e tratamento rinites alérgicas, broncodilatador e asma brônquica

60 Dipropionato de Beclometasona - 50mcg - fr nasal - 200 doses

Profilaxia e tratamento rinites alérgicas, broncodilatador e asma brônquica

61 Dipropionato de Beclometasona - 50mcg - fr oral - 200doses

Profilaxia e tratamento rinites alérgicas, broncodilatador e asma brônquica

62 Dipropionato de Beclometasona -100mcg - pó inal- 100 doses

Profilaxia e tratamento rinites alérgicas, broncodilatador e asma brônquica

63 Dipropionato de Beclometasona -200mcg - pó inal- 100 doses

Profilaxia e tratamento rinites alérgicas, broncodilatador e asma brônquica

64 DONEPEZIL 10mg - Cp Doença de Alzheimer

65 DONEPEZIL 5mg - Cp Doença de Alzheimer

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Elementos de Direito da Saúde – 373

66 DORNASE ALFA 2,5 mg cx c/6 amp Fibrose Cística

67 Entacapone - 200 mg - por comprimido Mal de Parkinson

68 ENZIMA PANCREÁTICA (Amilase/Lipase) 4000USP c/250cp Fibrose Cística, doenas gástricas

69 ENZIMA PANCREÁTICA 12000USP c/100cp Fibrose Cística

70 ERITROPOETINA HUM REC. 1 MUI cx c/6 amp Insuficiência Renal/Mielomas, Neoplasias, Aids, Transplantes Renais

71 ERITROPOETINA HUM REC. 2 MUI cx c/6 amp Insuficiência Renal/Mielomas, Neoplasias, Aids, Transplantes Renais

72 ERITROPOETINA HUM REC. 3 MUI cx c/6 amp Insuficiência Renal/Mielomas, Neoplasias, Aids, Transplantes Renais

73 ERITROPOETINA HUM REC. 4 MUI cx c/6 amp Insuficiência Renal/Mielomas, Neoplasias, Aids, Transplantes Renais

74 ERITROPOETINA HUM REC.10 MUI cx c/6 amp Insuficiência Renal/Mielomas, Neoplasias, Aids, Transplantes Renais

75 Etofibrato 500mg indicado como hipolipemiante

76 Fenofibrato 200mg hipercolesterolemia

77 Fenofibrato 250mg hipercolesterolemia

78 FILGRASTIMA 300 mcg cx c/5 amp Aplasia de medula, Aids, síndromes mielobásticas, leucemia linfoide

79 Fludrocortisona - 0,1 mg - por comprimido Síndrome glândulas adrenal

80 Flutamida - 250 mg - por comprimido Reposição Hormonal

81 Fluvastatina 20mg Colesterol

82 Fluvastatina 40mg Colesterol

83 Fosfato de Codeína - 30 mg - por comprimido Calmante tosse, Laringites, faringites, bronquites

84 Fosfato de Codeína - 30 mg /ml - sol oral - por fr com 120 ml Calmante tosse, Laringites, faringites, bronquites

85 Fosfato de Codeína - 30 mg/ml - por ampola com 2 ml Calmante tosse, Laringites, faringites, bronquites

86 Fosfato de Codeína - 60 mg - por comprimido Calmante tosse, Laringites, faringites, bronquites

87 Fumarato de Formoterol - 12 mcg - aerosol - 5 ml - 50 jatos Asma brônquica, bronquite crônica, enfisema

88 Fumarato de Formoterol - 12 mcg - cápsula - com 30 cp pó inal Asma brônquica, bronquite crônica, enfisema

89 Fumarato de Formoterol - 12 mcg - cápsula - com 60 cp pó inal Asma brônquica, bronquite crônica, enfisema

90 Fumarato de Formoterol - 12 mcg - cp - com 30 cáp pó inal Asma brônquica, bronquite crônica, enfisema

91 Fumarato de Formoterol - 12 mcg - cp - com 60 cp pó inal. Asma brônquica, bronquite crônica, enfisema

92 Fumarato de Formoterol - 12 mcg - pó inalante - 60 doses Asma brônquica, bronquite crônica, enfisema

93 Fumarato de Formoterol - 6 mcg - pó inalante - 60 doses Asma brônquica, bronquite crônica, enfisema

94 Fumarato de Formoterol 12 mcg+Budesonida 200mcg pó inalatório – 60 doses Asma Grave

95 Fumarato de Formoterol 12 mcg+Budesonida 400mcg pó inalatório – 60 doses Asma Grave

96 Fumarato de Formoterol- 6 mcg + Budesonida- 100mcg- pó inal- 60 doses Asma brônquica, bronquite crônica, enfisema

97 Fumarato de Formoterol- 6 mcg + Budesonida- 200mcg- pó inal- 60 doses Asma brônquica, bronquite crônica, enfisema

98 Gabapentina - 300 mg - por comprimido Dor neuropática, crises convulsivantes, antiepilético

99 Gabapentina - 400 mg - por comprimido Dor neuropática, crises convulsivantes, antiepilético

100 Genfibrato (Genfibrozila) 600mg - cápsulas ou comprimidos Hipocolesterolemiante

101 Genfibrato (Genfibrozila) 900mg - cápsulas ou comprimidos Hipocolesterolemiante

102 Goserelina - 10,80 mg - injetável - por seringa pronta para administração. Endometriose, miomas, puberdade precoce

103 GOSERELINA 3,6 mg cx c/1 amp Endometriose, miomas, puberdade precoce

104 Hidrocloreto de Sevelamer - 400 mg - por comprimido Doenças hematológicas, intoxicação alumínio, ins. Renal crônica Doenças hematológicas, intoxicação alumínio, ins. Renal

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374 – Elementos de Direito da Saúde

105 Hidrocloreto de Sevelamer - 800 mg - por comprimido Doenças hematológicas, intoxicação alumínio, ins. Renal crônica

106 HIDRÓXIDO DE FERRO ENDOVENOSO Insuficiência Renal, anemias

107 Hidroxiuréia - 500 mg - por cápsula Doença falciforme, Aids

108 IMIGLUCERASE 200 UI Doença de Gaucher

109 Imunoglobulina da Hepatite B - 100 mg - injetável - por frasco Hepatite B, Transplantes Fígado

110 Imunoglobulina da Hepatite B - 1000 mg - injetável - por frasco Hepatite B, Transplantes Fígado

111 Imunoglobulina da Hepatite B - 200 mg - injetável - por frasco Hepatite B, Transplantes Fígado

112 Imunoglobulina da Hepatite B - 500 mg - injetável - por frasco Hepatite B, Transplantes Fígado

113 IMUNOGLOBULINA HUM. INTR 5 ou 6 g - amp Imunodeficiências, púrpura idiopática, anemias hemolíticas

114 IMUNOGLOBULINA HUM. INTR. 3g - amp Imunodeficiências, púrpura idiopática, anemias hemolíticas

115 IMUNOGLOBULINA HUM. INTR. 2,5g - amp Imunodeficiências, púrpura idiopática, anemias hemolíticas

116 Infliximab - 10 mg - injetável - por ampola de 1 ml Artrite reumatóide, doenas gástricas

117 Interferon Alfa - Peguilado – por trat./paciente/mês Hepatite C

118 INTERFERON alfa 2a 2b 3 MUI cx c/1 amp

Hemangiomas, Hepatice B, C, Sarcoma de Kaposi, Carcinoma Renal, Leucemia mielóide, Aids

119 INTERFERON alfa 2a 9 MUI/2b 10 MUI cx c/ 1 amp

Hemangiomas, Hepatice B, C, Sarcoma de Kaposi, Carcinoma Renal, Leucemia mielóide, Aids

120 INTERFERON alfa 2a/2b 4,5/5,0 MUI cx c/ 1 amp

Hemangiomas, Hepatice B, C, Sarcoma de Kaposi, Carcinoma Renal, Leucemia mielóide, Aids

121 Interferon Beta 1ª – 12 MUI (44 mcg) – injetável –seringa pré-preenchida Esclerose Múltipla

122 Interferon Beta 1ª – 6 MUI (22 mcg) – injetável –seringa pré-preenchida Esclerose Múltipla

123 INTERFERON beta 1ª 3 MUI cx c/3amp Esclerose Múltipla

124 Interferon Beta 1ª- 6 MUI (30 mcg)-fr/am inj. Intra+diluente+serin/agul-fr/am Esclerose Múltipla

125 INTERFERON beta 1b 9,6 MUI cx c/15amp Esclerose Múltipla

126 ISOTRETINOÍNA 20mg – Cp Acne Severa

127 ISOTRETINOÍNA 10mg – Cp Acne Severa

128 Lamivudina – 10 mg/ml – solução oral – frasco com 254 ml Aids, Hepatites

129 Lamivudina – 100 mg – por comprimido Aids, Hepatites

130 LAMOTRIGINA 100 mg – cx c/30 cp Espasmos infantil, síndrome epiléticas

131 Leflunomide – 100 mg – por comprimido Artrite reumatóide

132 Leflunomide – 20 mg – por comprimido Artrite reumatóide

133 Levodopa – 100mg + Benserazida – 25mg – Lib. Lenta Disp. Cp Mal de Parkinson

134 Levodopa – 200 mg + Benserazida – 50 mg – por Cp Mal de Parkinson

135 Levodopa – 200mg + Carbidopa – 50mg – Lib. Lenta ou Disp. Cp Mal de Parkinson

136 Levodopa – 250 mg + Carbidopa – 25 mg – por comprimido Mal de Parkinson

137 Levotiroxina Sódica – 100 mcg – por comprimido Hipotireoidismo

138 Levotiroxina Sódica – 150 mcg – por comprimido Hipotireoidismo

139 Levotiroxina Sódica – 25 mcg – por comprimido Hipotireoidismo

140 Levotiroxina Sódica – 50 mcg – por comprimido Hipotireoidismo

141 Lovastatina 10mg Disfunção focal

142 Lovastatina 20mg Disfunção focal

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Elementos de Direito da Saúde – 375

143 Lovastatina 40mg Disfunção focal

144 Mesalazina – 1000 mg – supositório – por supositório Retocolites, doenças chron, anti-inflamatório intestinal, úlceras idiopáticas

145 Mesalazina – 250 mg – supositório – por supositório Retocolites, doenças chron, anti-inflamatório intestinal, úlceras idiopáticas

146 Mesalazina – 3 g + diluente 100 ml (enema) – por dose Retocolites, doenças chron, anti-inflamatório intestinal, úlceras idiopáticas

147 Mesalazina – 400 mg – por comprimido Retocolites, doenças chron, anti-inflamatório intestinal, úlceras idiopáticas

148 Mesalazina – 500 mg – por comprimido Retocolites, doenças chron, anti-inflamatório intestinal, úlceras idiopáticas

149 Metilprednisolona – 500 mg – injetável – por ampola �edula�ios endocrinológicos, reumáticos, hematológicos, gástricos

150 Metotrexato – 25 mg/ml – injetável – por ampola de 2 ml Artrite reumatóide

151 Metotrexato – 25 mg/ml – injetável – por ampola de 20 ml Artrite reumatóide

152 MICOFENOLATO MOFETIL 500 mg cx c/ 50 cp Tranplante de órgãos

153 MOLGRAMOSTIMA 300 mcg cx c/1 amp Anemia hemolítica, aplasia �edula, síndrome mieloblástica

154 OCTREOTIDA 0,1 mg/ml cx c/ 5 amp Acromegalias, tumores hipófise e gastroenteropancreáticas

155 OCTREOTIDA LAR 10 mg amp Acromegalias, tumores hipófise e gastroenteropancreáticas

156 OCTREOTIDA LAR 20 mg amp Acromegalias, tumores hipófise e gastroenteropancreáticas

157 OCTREOTIDA LAR 30 mg amp Acromegalias, tumores hipófise e gastroenteropancreáticas

158 OLANZAPINA 10 mg Esquizofrenia

159 OLANZAPINA 5 mg Esquizofrenia

160 PENICILAMINA 250 mg cx c/50 cp Esclerose Sistêmica, doença Wilson, esclerodermia sistêmica

161 Pergolida - 0,25 mg - por comprimido Antiparkinsoniano

162 Pergolida - 1 mg - por comprimido Antiparkinsoniano

163 Pramipexol - 0,125 mg - por comprimido Antiparkinsoniano

164 Pramipexol - 0,25 mg - por comprimido Antiparkinsoniano

165 Pramipexol - 1 mg - por comprimido Antiparkinsoniano

166 Pravastatina - 10 mg - por comprimido Redutor colesterol/prevenção AVC

167 Pravastatina - 20 mg - por comprimido Redutor colesterol/prevenção AVC

168 Pravastatina - 40 mg - por comprimido Redutor colesterol/prevenção AVC

169 Quetiapina – 200 mg - por comprimido Esquizofrenia

170 QUETIAPINA 100 mg - Cp Esquizofrenia

171 QUETIAPINA 25 mg - Cp Esquizofrenia

172 RIBAVIRINA 250 mg cx c/ 60 ou c/ 500 cápsulas Hepatite B e C

173 Riluzol - 50 mg - por comprimido Esclerose lateral amiotrófica

174 RISPERIDONA 1 mg Psicoses esquizofrênicas agudas e crônicas

175 RISPERIDONA 2 mg Psicoses esquizofrênicas agudas e crônicas

176 RISPERIDONA 3 mg Psicoses esquizofrênicas agudas e crônicas

177 RIVASTIGMINA 1,5mg - Cp Mal de Alzheimer

178 RIVASTIGMINA 3mg - Cp Mal de Alzheimer

179 RIVASTIGMINA 4,5mg - Cp Mal de Alzheimer

180 RIVASTIGMINA 6mg - Cp Mal de Alzheimer

181 RIVASTIGMINA SOL. ORAL 2,0mg/ml Mal de Alzheimer

182 Selegilina - 10 mg - por comprimido Mal de Parkinson

183 Selegilina - 5 mg - por comprimido Mal de Parkinson

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376 – Elementos de Direito da Saúde

184 Sinvastatina - 10 mg - por comprimido Redutor colesterol/prevenção AVC

185 Sinvastatina - 20 mg - por comprimido Redutor colesterol/prevenção AVC

186 Sinvastatina - 40 mg - por comprimido Redutor colesterol/prevenção AVC

187 Sinvastatina - 5 mg - por comprimido Redutor colesterol/prevenção AVC

188 Sinvastatina - 80 mg - por comprimido Redutor colesterol/prevenção AVC

189 SIROLIMUS sol oral 1mg/ml - por ml Tranplante renal

190 SOMATOTROFINA REC. HUM (horm cresc.) 4 UI/amp Nanismo hipofisário, Síndrome de Turner

191 SULFASALAZINA 500 mg - cx c/60 cp Artrite, retocolite, doença Crohn

192 Sulfato de Hidroxicloroquina - 400 mg - por comprimido Artrite, Lupus eritomatoso, antimalárico

193 Sulfato de Morfina - 10 mg - por comprimido Indicado para alívio da dor

194 Sulfato de Morfina - 10 mg /ml - por ampola com 1 ml Indicado para alívio da dor

195 Sulfato de Morfina - 10 mg/ml - sol. oral - por fr com 60 ml Indicado para alívio da dor

196 Sulfato de Morfina - 30 mg - por comprimido Indicado para alívio da dor

197 Sulfato de Morfina LC - 100 mg - por cápsula Indicado para alívio da dor

198 Sulfato de Morfina LC - 30 mg - por cápsula Indicado para alívio da dor

199 Sulfato de Morfina LC - 60 mg - por cápsula Indicado para alívio da dor

200 Sulfato de Salbutamol - 100 mcg - dose - aerosol 200 doses Asma, broncodilatador

201 TACROLIMUS 1 mg cx c/ 100 cápsulas Transplante de órgãos

202 TACROLIMUS 5 mg cx c/ 50 cápsulas Transplante de órgãos

203 Tolcapone – 100 mg - por comprimido Mal de Parkinson

204 Tolcapone – 200 mg - por comprimido Mal de Parkinson

205 Topiramato - 100 mg - por comprimido Crises Epiléticas

206 Topiramato – 25 mg - por comprimido Crises Epiléticas

207 Topiramato – 50 mg - por comprimido Crises Epiléticas

208 TOXINA BOTULINICA 100 UI amp Distonias blefaroespástica, espasticidades, AVC

209 TOXINA BOTULINICA 500 UI amp Distonias blefaroespástica, espasticidades, AVC

210 Trientina – 250 mg – por comprimido Disfunções gástricas

211 Triexifenidila – 5 mg – por comprimido Mal de Parkinson

212 TRIPTORELINA 3,75 mg cx c/1 amp Endometriose, puberdade precoce

213 VIGABATRINA 500 mg cx c/60 cp Espasmos infantil, síndrome epiléticas

214 Xinafoato de Salmeterol – 50 mcg – pó inalante – 60 doses Bronquite, enfisema, asma

215 Ziprasidona – 40 mg – por comprimido Esquizofrenia

216 Ziprasidona – 80 mg – por comprimido Esquizofrenia

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Elementos de Direito da Saúde – 377

3.2. LISTAGEM DE MEDICAMENTOS ESPECIAIS

A listagem de Medicamentos Especiais, em conformidade coma Portaria n.º 22/2003 da Secretaria da Saúde do Estado do RioGrande do Sul, é a seguinte:

Nº GENÉRICO / APRESENTAÇÃO INDICAÇÕES

1 Acetazolamida – comp. 250 mg Glaucoma

2 Aciclovir comp. 200mg Antiviral- Infecções Herpéticas

3 Àcido folínico comp. 15 mg Anemia Megaloblástica, antíd.antag.do Ac. Fólico

4 Ácido ursodesoxicólico - comp. 150 mg Fibrose Cística

5 Alopurinol comp. 100mg Hiperuricemia,gota

6 Amoxacilina+�c.clavulânico susp. Oral 250 mg Antimicrobiano-Fibrose Cística

7 Amoxacilina+�c.clavulânico comp. 500 Antimicrobiano-Fibrose Cística

8 Azitromicina cápsula 250 mg Antimicrobiano-Fibrose Cística,DST/AIDS

9 Azitromicina comp. 250 mg Antimicrobiano-Fibrose Cística,DST/AIDS

10 Azitromicina susp. Oral 600 mg Antimicrobiano-Fibrose Cística,DST/AIDS

11 Baclofeno comp. 10 mg Antiespástico

12 Bimatoprost solução 0,3 m Glaucoma

13 Brimonidina (tartarato) solução 0,2% Glaucoma

14 Brinzolamida solução 0,1% Glaucoma

15 Bromoprida comp. 10mg Anti-emético, Procinético

16 Bromoprida sol. Oral 4 mg/ml Anti-emético, Procinético

17 Carvedilol comp. 3,125 mg Insuficiência Cardíaca

18 Carvedilol comp. 12,5 mg Insuficiência Cardíaca

19 Carvedilol comp. 25 mg Insuficiência Cardíaca

20 Cetotifeno xarope 0,2 mg/ml Asma

21 Ciprofloxacina comp. 250 mg Antimicrobiano-Fibrose Cística

22 Claritromicina comp. 250 mg Antimicrobiano – DST/AIDS

23 Claritromicina comp. 500 mg Antimicrobiano – DST/AIDS

24 Clindamicina,cloridrato de comp. 300 mg Antimicrobiano – DST/AIDS

25 Clonazepan comp. 0,5 mg Anticonvulsivante

26 Clonazepan comp. 2 mg Anticonvulsivante

27 Clonazepan solução 2,5 mg/ml Anticonvulsivante

28 Clopidogrel comp. 75 mg Antiagr. Plaq. – Infarto do Mioc.e AVC

29 Colchicina comp. 0,5 mg Hiperuricemia- gota.

30 Colimicina sol. Injetável 100 mg Antimicrobiano-Fibrose Cística

31 Colimicina sol. Injetável 150 mg Antimicrobiano-Fibrose Cística

32 Colimicina sol. Injetável 1mui Antimicrobiano-Fibrose Cística

33 Haloperidol (decanoato) sol. injetável 50mg Antipsicótico

34 Digoxina elixir 0,05 mg/ml Cardiotônico,Insuficiência Cardíaca Infantil

35 Dorzolamida solução 2% Glaucoma

36 Doxazosina (mesilato) solução 2% Hiperplasia Protática

37 Espiramicina comp. 250mg (1,5 mui ) Toxoplasmose na gestação

38 Femprocumona comp. 3 mg Anticoagulante oral

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378 – Elementos de Direito da Saúde

39 Finasterida comp. 5 mg Hiperplasia Protática

40 Fluconazol cápslas 100 mg Antimicótico - DST/AIDS

41 Fluconazol cápsula 150 mg Antimicótico - DST/AIDS

42 Fluoxetina (cloridrato) comp. 20 mg Antidepressivo

43 Ganciclovir sódico cápsulas 250 mg Antiviral-Infecções por CMV, Transplantes,AIDS

44 Ganciclovir sódico sol. injetável 500 mg Antiviral-Infecções por CMV, Transplantes,AIDS

45 Gentamicina sol. injetável 40 mg Antimicrobiano-Fibrose Cística

46 Gentamicina sol. injetável 80 mg Antimicrobiano-Fibrose Cística

47 Gestrinona comp. 2,5 mg Endometriose

48 Gliclazida comp. 80 mg Diabete

49 Heparina de baixo peso molecular sol. injetável Anticoagulante

50 Insulina lispro frasco-ampola 10 ml Diabete

51 Insulina regular frasco-ampola 10 ml Diabete

52 Isoconazol creme 1% (nitrato) Antimicótico-Micoses de pele e Vaginites em DST/AIDS

53 Itraconazol cápsula 100 mg Antimicótico - DST/AIDS

54 Ivermectina comp. 6 mg Escabiose

55 Lactulose xarope frasco 120 ml Encefalopatia Hepática

56 Lactulose sachês 15 ml Encefalopatia Hepática

57 Lanzoprazol+claritromicina+ amoxicilina comp 30mg+500mg+500mg Úlcera Péptica por Helicobacter pylori

58 Latanoprost solução 50mcg/ml Glaucoma

59 Loperamida (cloridrato) comprimido 2 mg Antidiarreico - Diarréia aguda, AIDS

60 Metilfenidato (cloridrato) comprimido 10 mg Hiperatividade

61 Metimazol comprimido 5 mg Hipertireodismo

62 Metimazol comprimido 10 mg Hipertireodismo

63 Midazolan (maleato) comprimido 15 mg Sedativo, Hipnotico

64 Montelucaste (sódico) comp. mastigável 5 mg Fibrose Cística

65 Omeprazol cápsula 10 mg Úlcera Péptica, Refluxo

66 Omeprazol cápsula 20 mg Úlcera Péptica, Refluxo

67 Oxibutinina comp. 5 mg Incontinência Urinária

68 Oxibutinina xarope 1mg/ml- 120ml Incontinência Urinária

69 Pentoxifilina comp. 400 mg Arteriopatia vascular periférica grave

70 Pilocarpina solução 1%,2% ou 4% Glaucoma

71 Piridostigmina comp. 60 mg Miastenia Gravis

72 Propiltiuracil comp. 100 mg Hipertireodismo

73 Psyllium plantago ovata sachês 5,85 g Constipação Intestinal Grave

74 Sertralina comp. 50 mg Antidepressivo

75 Tetrahidrobiopterina comp. 10 mg Fenilcetonúria com Retardo Mental

76 Tetrahidrobiopterina comp. 50 mg Fenilcetonúria com Retardo Mental

77 Ticlopidina comp. 250 mg Antiplaquetário

78 Timolol solução aquosa 0,25% Glaucoma

79 Timolol solução aquosa 0,5% Glaucoma

80 Timolol gel 0,1% Glaucoma

81 Tioridazina (cloridrato) comp.100 mg Antidepressivo,Transtornos Psicóticos

82 Tramadol cápsula 50 mg Dor Crônica

83 Travaprost solução 0,004% Glaucoma

84 Varfarina (sódica) comp. 5 mg Anticoagulante Oral

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Elementos de Direito da Saúde – 379

DIETAS: Ref. Comercial

85 Enteral ( ou suplemento oral) para diabetes e/ou similar Envelope e /ou caixa El Diet- Resorce S/Sac -Isosource s/ sac.

86 Hiperproteica e Hipercalórica e/ou similar Envelope/ caixa e/ou Lata Hiper Diet-Resource-Isosource-Nutridrink

87 Suplemento para Insuficiência Hepática e/ou similar Envelope Hepato Diet

88 Suplemento para Insuficiência Renal e/ou similar Envelope Nefro Diet

89 Suplemento Vitamínico Fr c/60 cp Adeks (Para Fibrose Cística)

FÓRMULAS LACTEAS: Ref. Comercial

90 Infantil com ferro para lactentes e/ou similar Lata Pregomin - Pregestimil - Alfaré

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380 – Elementos de Direito da Saúde

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Elementos de Direito da Saúde – 381

4 JURISPRUDÊNCIA SOBRE MEDICAMENTOS

POSSIBILIDADE DE FIXAÇÃO DE MULTA DIÁRIA – ESTADO –DESCUMPRIMENTO DE LIMINAR

EMENTA:  Agravo de Instrumento. Direito público não especificado(fornecimento de medicamentos). Ação ordinária. Fixação de multadiária. Mostra-se viável a fixação de multa diária contra o Estado emcaso de descumprimento da liminar que determinou ao ente públicoo fornecimento de medicamento, nos termos da jurisprudência doEgrégio STJ. Negado seguimento ao agravo de instrumento. (Agravode Instrumento Nº 70013668652, Terceira Câmara Cível, Tribunal deJustiça do RS, Relator: Rogério Gesta Leal, Julgado em 06/12/2005)

DIREITO À VIDA E SAÚDE – FORNECIMENTO DE MEDICAMEN-TOS AOS NECESSITADOS – POSSIBILIDADE DE FIXAÇÃO DEMULTA DIÁRIA

EMENTA:  Agravo de Instrumento. Constitucional. Direito à saúde.Fornecimento de medicamentos. Antecipação de tutela. Mérito. Ofornecimento de medicação é excepcional a pacientes sem meioseconômicos para a aquisição com recursos próprios. Trata-se de di-reito à vida e à saúde, garantia constitucional e dever do estado. Odireito à saúde é assegurado a todos, devendo os necessitados rece-berem do ente público os medicamentos necessários. Multa-Diária. Opedido de fixação de multa-diária em razão de eventual atraso narealização do exame resta admitido, primeiro porque visa adesestimular o descumprimento do comando judicial, e segundo por-que o § 5º do artigo 461 do Código de Processo Civil expressamenteautoriza a medida para efetivação da medida antecipatória. Ademais,o valor fixado mostra-se adequado, diante do valor do medicamentopretendido. Agravo desprovido. (Agravo de Instrumento Nº70012820130, Segunda Câmara Cível, Tribunal de Justiça do RS,Relator: João Armando Bezerra Campos, Julgado em 23/11/2005)

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382 – Elementos de Direito da Saúde

TRATAMENTO DE SAÚDE DE MENOR - LEGITIMIDADE DO MP –POSSIBILIDADE DE SEQÜESTRO – IMPOSSIBILIDADE DE FIXA-ÇÃO DE MULTA DIÁRIA

EMENTA:  Agravo de Instrumento. Ação Civil Pública. Tratamento desaúde de menor. Legitimidade ativa do Ministério Público. A promo-ção do Parquet encontra amparo na Constituição da República (art.129, III) e na Lei nº 8.069/90 (art. 201, V). Precedentes desta Cor-te. Bloqueio de valor em conta do Estado no BANRISUL. Cabível oseqüestro da importância necessária à aquisição dos medicamentos,imprescindíveis à sobrevivência com dignidade do menino, quandonão atendida a ordem judicial em tempo hábil. Essa medida, inclusi-ve, importa em ônus menor para o ente público que a penapecuniária. Fixação de multa ao poder público em caso dedescumprimento da obrigação. Descabimento. Afasta-se a multa,mantendo o bloqueio dos valores necessários à aquisição dos medi-camentos, caso não cumprida a decisão judicial. Agravo de instru-mento parcialmente provido. (Agravo de Instrumento Nº70012911798, Sétima Câmara Cível, Tribunal de Justiça do RS,Relator: Walda Maria Melo Pierro, Julgado em 02/12/2005)

EMENTA:  ECA. Ação Civil Pública. Obrigação do poder público defornecer medicamentos. Legitimidade do Ministério Público. Tem oMinistério Público legitimidade para propor ação civil pública buscan-do a efetivação de direitos individuais heterogêneos de crianças eadolescentes. 2. Não merece ser acolhida a apelação quando as ra-zões não atacam diretamente os fundamentos da sentença, nemapresentam os fundamentos de fato ou de direito capazes de justifi-car a sua reforma. Recurso conhecido e desprovido. (Apelação eReexame Necessário Nº 70013174867, Sétima Câmara Cível, Tribu-nal de Justiça do RS, Relator: Sérgio Fernando de Vasconcellos Cha-ves, Julgado em 30/11/2005)

FORNECIMENTO DE MEDICAMENTOS A PACIENTE COMSINDROME DE DOWN – IMPOSSIBILIDADE DE FIXAÇÃO DEMULTA DIÁRIA

EMENTA:  Apelação. Fornecimento de medicamentos a criança por-tadora de síndrome de down. Direito à saúde assegurado com abso-luta prioridade à criança e ao adolescente pela Constituição Federal

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Elementos de Direito da Saúde – 383

e pelo ECA. Multa diária por atraso no cumprimento da obrigação.Impossibilidade. Maior gravosidade aos cofres públicos. Salvo em re-lação à multa diária cominada para o caso de descumprimento daobrigação, notadamente ineficaz quando o obrigado é a Fazenda Pú-blica, não merece reparos a sentença que condenou o Estado a for-necer gratuitamente os medicamentos necessários ao tratamento decriança portadora de síndrome de Down, consagrando o direito a elaassegurado com absoluta prioridade pela Constituição Federal e peloECA. Negaram provimento a ambos os apelos e em Reexame Neces-sário confrimaram a sentença, exceto em relação à multa diária, quefoi afastada. (Apelação e Reexame Necessário Nº 70012775557, Sé-tima Câmara Cível, Tribunal de Justiça do RS, Relator: Luiz FelipeBrasil Santos, Julgado em 23/11/2005)

POSSIBILIDADE DE BLOQUEIO DE VALORES

EMENTA:  Agravo Interno. Decisão monocrática fundada em prece-dentes desta corte e apoiada em orientação dos Tribunais Superio-res. Presença dos pressupostos (art. 557 do cpc). Fornecimento demedicamentos pelo Estado. Bloqueio de valores. Viabilidade. À una-nimidade, negaram provimento ao recurso. (Agravo Nº70013456827, Terceira Câmara Cível, Tribunal de Justiça do RS,Relator: Mário Crespo Brum, Julgado em 01/12/2005)

EMENTA:  Agravo de Instrumento. Direito público não especificado(fornecimento de medicamentos). Ação ordinária. Bloqueio de valo-res. Mostra-se possível, nos termos do artigo 461, § 5º, do CPC, obloqueio de valores na conta-corrente do Estado junto ao Banrisul,diante da inércia do ente público em cumprir a liminar deferida emprimeira instância, não se caracterizando malferimento à regra ins-crita no artigo 100, da Constituição Federal, em face da garantia deconstitucional do direito à vida (CF. art. 196). Negado seguimento aoAgravo de Instrumento. (Agravo de Instrumento Nº 70013642301,Terceira Câmara Cível, Tribunal de Justiça do RS, Relator: RogerioGesta Leal, Julgado em 30/11/2005)

EMENTA:  ECA. Fornecimento de medicamentos. Bloqueio de valoresnas contas do Estado. Possibilidade O bloqueio de valores nas contasdo Estado consiste em modalidade alternativa e menos gravosa aoPoder Público e que melhor assegura o cumprimento das decisões

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384 – Elementos de Direito da Saúde

judiciais e o bem da vida ao paciente. Precedentes da Corte. Negadoseguimento ao recurso (art. 557, CPC). (Agravo de Instrumento Nº70013508221, Sétima Câmara Cível, Tribunal de Justiça do RS,Relator: Maria Berenice Dias, Julgado em 17/11/2005)

IMPOSSIBILIDADE DE SEQUESTRO DE QUANTIAS – COMPRO-METIMENTO DE DOTAÇÃO ORÇAMENTÁRIAS PRÉVIAS

EMENTA:  Administrativo. Fornecimento de medicamentos.Seqüestro de quantias. Inadmissibilidade. 1. É inadmissível, ante aimpossibilidade de imediato fornecimento dos medicamentos, oseqüestro de quantias, sob pena de comprometer dotações orçamen-tárias previamente estabelecidas. 2. Agravo de Instrumento provido.(Agravo de Instrumento Nº 70013508387, Quarta Câmara Cível, Tri-bunal de Justiça do RS, Relator: Araken de Assis, Julgado em 17/11/2005)

DETERMINAÇÃO DO BLOQUEIO DE VALORES – NÃO AFRONTA OPRINCÍPIO DA SEPARAÇÃO DE PODERES – QUESTÃO DE VIO-LAÇÃO DE DIREITO SOCIAL

EMENTA:  Agravo de Instrumento. Direito Administrativo. Bloqueiode valores no caso de descumprimento de determinação judicial parafornecimento de medicamentos. Tutela específica. O Código de Pro-cesso Civil dá respaldo legal à determinação para bloqueio do valorequivalente ao custo do tratamento, visando, a tutela específica, adar efetividade ao provimento jurisdicional, compelindo o Estado aocumprimento da determinação judicial. Inteligência do § 5º do artigo461 do Código de Processo Civil, não havendo falar em afronta aoprincípio da separação dos Poderes, porquanto se trata de decisãojurisdicional acerca da questão de violação do direito social à saúde,diante do descumprimento pelo Executivo Estadual do seu dever deassegurar o exercício daquele direito. Agravo desprovido. (Agravo deInstrumento Nº 70012913133, Segunda Câmara Cível, Tribunal deJustiça do RS, Relator: João Armando Bezerra Campos, Julgado em23/11/2005)

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Elementos de Direito da Saúde – 385

CARACTERIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS – FRALDAS DESCAR-TÁVEIS – NECESSIDADE DE USO DECORRENTE DE PATOLOGIA

EMENTA:  Agravo de Instrumento. Estatuto da Criança e do Adoles-cente. Ação ordinária. Fornecimento de fraldas descartáveis pelo Es-tado. Menor portadora de encefalopatia com retardo mental profundoe epilepsia. Havendo prova inequívoca que convença daverossimilhança das alegações da agravante, ostenta-se necessárioautorizar o fornecimento de fraldas descartáveis, porquanto, se as-sim não se fizer, há possibilidade de lesão grave ou de difícil repara-ção, em face das circunstâncias que envolvem a doença que acometea infante. As fraldas descartáveis, quando de uso continuado decor-rente da patologia de que é portadora a menor, estão incluídas noconceito de medicamentos, porquanto se trata de material necessá-rio à redução do risco de doença secundárias. Decisão monocrática.Recurso provido. (Agravo de Instrumento Nº 70013128293, OitavaCâmara Cível, Tribunal de Justiça do RS, Relator: José AtaídesSiqueira Trindade, Julgado em 30/11/2005)

DESNECESSIDADE DE PROVA PERICIAL – DOENÇA DEVIDA-MENTE COMPROVADA EM LAUDO – MEDICAMENTOS DISPONÍ-VEIS NA REDE PÚBLICA

EMENTA: Direito Público não especificado. Fornecimento de medica-mentos. Prova pericial. Desnecessidade. A realização de prova peri-cial nos feitos que objetivam o fornecimento de medicamentos pelosentes públicos deve ser deferida apenas em casos excepcionais, nosquais haja relevante dúvida sobre o diagnóstico ou acerca do trata-mento prescrito. Doença da agravada devidamente atestada, sendo-lhe indicados medicamentos disponibilizados na rede pública de saú-de. Decisão de indeferiu a produção de prova pericial que merece sermantida. Agravo improvido. (Agravo de Instrumento Nº70013432059, Terceira Câmara Cível, Tribunal de Justiça do RS,Relator: Nelson Antônio Monteiro Pacheco, Julgado em 23/11/2005).

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386 – Elementos de Direito da Saúde

DIREITO À SAÚDE – DIREITO FUNDAMENTAL – EFICÁCIA PLE-NA E APLICABILIDADE IMEDIATA - FORNECIMENTO GRATUITODE MEDICAMENTOS – NÃO SE TRATA DE PODER DISCRICIONÁ-RIO – PODER PÚBLICO VINCULADO A PROMOÇÃO DA SAÚDE

EMENTA: Apelação. Interesse de agir materializado pela necessida-de de invocar tutela jurisdicional. Direito à saúde assegurado comabsoluta prioridade à criança e ao adolescente. Eficácia plena eaplicabilidade imediata. Honorários advocatícios de sucumbência emdemandas patrocinadas pela Defensoria Pública. Confusão entre cre-dor e devedor quando sucumbente é o Estado. 1. Tem interesse deagir a criança que necessita invocar a tutela jurisdicional para obtero fornecimento gratuito de medicamentos a que faz jus para a plenarealização do direito à saúde, assegurado constitucionalmente, e quehá de ser alcançado, com absoluta prioridade pelo Estado (União, Es-tados e Municípios) como corolário do direito à vida e do princípio dadignidade da pessoa humana. Direito fundamental que é, tem eficá-cia plena e aplicabilidade imediata, como se infere do §1º do art. 5ºda Constituição Federal. 2. Conjugando-se a já sedimentada idéia dedever discricionário e função jurisdicional com a principiologia verti-da na Constituição Federal, dando prioridade absoluta aos direitos dacriança e do adolescente, conclui-se que não há discricionariedadequando se trata de direito fundamental da criança e do adolescente(vida, saúde, dignidade). Está o poder público necessariamente vin-culado à promoção, com absoluta prioridade, da saúde da populaçãoinfanto-juvenil. 3. A União, os Estados e os Municípios arrecadam docontribuinte e tem o dever constitucional de destinar percentual mí-nimo aos programas de saúde, conforme determina o §2º do art.198 da Constituição. Admitindo que o apelante está cumprindo a re-gra Constitucional, não há falar em inexistência de previsão orça-mentária, notadamente pelo fato de que, além da política de medica-mentos implementada pelo SUS, o Estado de Rio Grande do Sul temregramento próprio sobre a matéria. 4. Considerando que a DefensoriaPública é órgão do Estado, a condenação deste em honoráriosadvocatícios em favor daquela resulta inadmissível por configurar con-fusão entre credor e devedor, causa extintiva da obrigação, conformeprevê o art. 381 do Código Civil. Negaram provimento a ambos os re-cursos e, em Reexame Necessário, confirmaram a sentença. (ApelaçãoCível Nº 70013264494, Sétima Câmara Cível, Tribunal de Justiça doRS, Relator: Luiz Felipe Brasil Santos, Julgado em 23/11/2005)

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Elementos de Direito da Saúde – 387

FORNECIMENTO DE MEDICAMENTOS – LEGITIMAÇÃO CONCOR-RENTE DO MUNICÍPIO – CONSTITUIÇÃO FEDERAL E LEGISLA-ÇÃO INFRACONSTITUCIONAL

EMENTA:  Agravo de Instrumento. Constitucional. Direito à saúde.Fornecimento de medicamentos. Antecipação de tutela. Preliminar deilegitimidade de parte. Considerando a legitimação concorrente paraprover as condições necessárias ao pleno exercício da saúde comodireito fundamental entre os entes da Federação, regra destacadaem legislação infraconstitucional e na própria Carta Política, restaevidenciada a legitimação do Município para o fornecimento dos me-dicamentos. Preliminar rejeitada. Mérito. O fornecimento de medica-ção é excepcional a pacientes sem meios econômicos para a aquisi-ção com recursos próprios. Trata-se de direito à vida e à saúde, ga-rantia constitucional e dever do estado. O direito à saúde é assegu-rado a todos, devendo os necessitados receberem do ente público osmedicamentos necessários. Preliminar rejeitada, agravo desprovido.(Agravo de Instrumento Nº 70012736070, Segunda Câmara Cível,Tribunal de Justiça do RS, Relator: João Armando Bezerra Campos,Julgado em 23/11/2005)

LEGITIMIDADE PASSIVA DE TODOS OS ENTES FEDERADOS –UNIÃO, ESTADOS E MUNICÍPIOS

EMENTA:  Apelação. Fornecimento de medicamentos à criança. ECA.Legitimidade passiva do Município. 1. A Constituição Federal (art.196) preceitua que “saúde é direito de todos e dever do Estado”, aíentendido em sentido amplo, contemplando os entes federadosUnião, Estados e Municípios, solidariamente, todos partes manifesta-mente legítimas a integrar o pólo passivo da demanda. 2. O direito àsaúde, superdireito de matriz constitucional, há de ser assegurado,com absoluta prioridade às crianças e adolescentes e é dever do Es-tado (União, Estados e Municípios) como corolário do direito à vida edo princípio da dignidade da pessoa humana. Negaram provimento e,em Reexame Necessário, confirmaram a sentença, apenas afastandoa condenação em custas processuais. Unânime (Apelação Cível Nº70012674735, Sétima Câmara Cível, Tribunal de Justiça do RS,Relator: Luiz Felipe Brasil Santos, Julgado em 23/11/2005)

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EMENTA:  ECA. Apelação Cível e Reexame Necessário. Fornecimentode medicamentos. Responsabilidade solidária dos entes federados. Aresponsabilidade dos entes públicos, na efetivação do direito à saú-de, é solidária, conforme prevê o art. 196 da Constituição Federal.Precedentes desta Corte e do STF. Dever que independe de dotaçãoorçamentária e procedimentos licitatórios. O valor certo referido noart. 475, § 2º, CPC, diz respeito ao valor atualizado da causa quandoda prolação da sentença. Atualização do valor não supera os sessen-ta salários mínimos previstos em lei. Negado seguimento ao apelo.Reexame Necessário não conhecido. (Apelação Cível Nº70013413414, Sétima Câmara Cível, Tribunal de Justiça do RS,Relator: Maria Berenice Dias, Julgado em 21/11/2005)

CONCESSÃO DE MEDICAMENTOS – INSUFICIÊNCIARESPIRATORIA - IMPOSSIBILIDADE DE O PACIENTE CUSTEARSEU TRATAMENTO

EMENTA:  Direito Público não especificado. Fornecimento de medi-cação a paciente que sofre de insuficiência respiratória crônica. Ca-rência de recursos para custear o tratamento. 1. O Estado assumiudeliberadamente o encargo de fornecer medicamentos especiais ouexcepcionais aos pacientes carentes e portadores de graves moléstiaspor sua legislação, não podendo simples decreto contrariar o textoexpresso da Lei-RS nº 9.908/93, de 16JUN93. 2. Requisitos para aconcessão da tutela antecipada presentes, sendo suficiente o atesta-do médico que dá a medicação como indispensável vitalmente para amanutenção da vida e saúde do agravado. 3. Não há na decisãoagravada alusão alguma ao bloqueio de valores nas contas do agra-vante. Recurso manifestamente improcedente. Seguimento negado.(Agravo de Instrumento Nº 70013220462, Terceira Câmara Cível,Tribunal de Justiça do RS, Relator: Nelson Antônio Monteiro Pacheco,Julgado em 22/11/2005).

NÃO COMPROVAÇÃO DE NECESSIDADE DE INGESTÃO DO MEDI-CAMENTO

EMENTA:  Apelação Cível. ECA. Fornecimento de medicamentos.Obrigatoriedade do Estado relativamente aos medicamentos previs-tos na lista do SUS. Ausência de demonstração do perigo de vida emcaso de não ingestão da medicação prescrita. Recurso provido. Voto

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vencido. (Apelação Cível Nº 70012608972, Oitava Câmara Cível, Tri-bunal de Justiça do RS, Relator: Alfredo Guilherme Englert, Julgadoem 17/11/2005)

HEPATITE C – FORNECIMENTO DE INTERFERON PEGILATO ERIBAVIRINA – NÃO COMPROVAÇÃO DE EFICÁCIA DO MEDICA-MENTO AO TRATAMENTO

EMENTA:  Embargos de Declaração. Processual Civil. (Agravo deInstrumento. Administrativo e Processual Civil. Ação ordinária. For-necimento de medicamentos. Hepatite C. Interferon Peguilado eRibavirina. Antecipação de tutela deferida pela origem. Não compro-vação da eficácia do medicamento ao tratamento. Atribuição de efei-to suspensivo ativo. Possibilidade. Efeito suspensivo atribuído. Agra-vo de Instrumento que se dá provimento). Inexistência de obscurida-de, contradição, omissão ou necessidade de esclarecimentos. Embar-gos desacolhidos. (Embargos de Declaração Nº 70013306469, Quar-ta Câmara Cível, Tribunal de Justiça do RS, Relator: WellingtonPacheco Barros, Julgado em 16/11/2005)

O DIREITO À SAÚDE – MEDICAMENTOS - PREVALÊNCIA SOBREDEMAIS INTERESSES PECUNIÁRIOS DO ESTADO

EMENTA:  Direito à vida e à saúde. Fornecimento de medicamentos.O direito à vida e à saúde, insculpido no art. 196 da Constituição Fe-deral e no art. 241 da Constituição do Estado do Rio Grande do Sul,prevalece sobre os interesses pecuniários da Fazenda Pública. VERBAHONORÁRIA. DEFENSORIA PÚBLICA. Descabe a condenação do Esta-do ao pagamento de honorários advocatícios em demanda judicialproposta pela Defensoria Pública, porquanto há confusão entre cre-dor e devedor. Aplicação do art. 1049 do CC/1916, e art. 381 do CC/2002. Precedentes deste Tribunal e do STJ. Recurso provido em par-te. (Apelação Cível Nº 70013261839, Segunda Câmara Cível, Tribu-nal de Justiça do RS, Relator: Roque Joaquim Volkweiss, Julgado em16/11/2005)

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DESNECESSIDADE DE CHAMAMENTO AO PROCESSO DO ESTADO– LEGITIMIDADE CONCORRENTE DE TODOS OS ENTESFEDERADOS

EMENTA:  Apelação Cível. Administrativo. Direito à saúde e à vida.Fornecimento de medicação. Chamamento ao processo do Estado.Legitimidade passiva do município. Não há falar em chamamento aoprocesso, tendo em vista a regra do art. 46, parágrafo único, da LeiAdjetiva. O dever de fornecer tratamento médico integral, incluindomateriais e medicamentos, é responsabilidade solidária das três Es-feras de Poder do Estado: União, Estados, Distrito Federal e Municí-pios, todas legitimadas passivamente, portanto, para o pleito dohipossuficiente. O direito à saúde é corolário do direito à vida. Direi-to individual fundamental, de aplicação plena e imediata (CF/88,arts. 5º, caput e § 1º, 6º e 196). O não-atendimento desse direitonão configura apenas uma ilegalidade, mas, o que é mais grave,constitui-se em violação da própria Constituição Federal. O provi-mento judicial que atende tal direito não ofende o princípio da inde-pendência e harmonia dos Poderes. Princípio da universalidade da ju-risdição ou da inafastabilidade do controle judicial (CF/88, art. 5º,XXXV). O Poder Público não está acima do controle jurisdicional.Apelo desprovido. (Apelação Cível Nº 70012968863, Segunda Câma-ra Cível, Tribunal de Justiça do RS, Relator: Adão Sérgio do Nasci-mento Cassiano, Julgado em 16/11/2005)

DIREITO AO RESSARCIMENTO – COMPROVAÇÃO DE QUE AD-QUIRIU MEDICAMENTO NECESSÁRIO À SUA MOLÉSTIA

EMENTA:  Apelação Cível. Constitucional, Administrativo e ProcessoCivil. Medicamentos. Clozapina 100mg. Esquizofrenia indifenrenciadacom Transtorno Obssessivo-Compulsivo. Ação de ressarcimento deaquisição do medicamento. Devida comprovação pelo autor. Inteli-gência do artigo 333, I, do CPC. Procedência na origem. Não-provi-mento em grau recursal. Sentença confirmada. 1. Possui direito aoressarcimento o autor que logrou êxito na comprovação de que real-mente adquiriu o medicamento necessário ao tratamento de sua mo-léstia. Improvimento. 2. Honorários Advocatícios. Manutenção dos

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honorários fixados pela sentença para evitar aviltamento do exercí-cio profissional do Advogado. Improvimento. 3. Apelação não provi-da. (Apelação Cível Nº 70012411781, Quarta Câmara Cível, Tribunalde Justiça do RS, Relator: Wellington Pacheco Barros, Julgado em16/11/2005)

AÇÃO JUDICIAL DE MEDICAMENTOS - DESNECESSIDADE DEINGRESSAR COM PLEITO ADMINISTRATIVO ANTERIOR

EMENTA:  Apelação Cível. ECA. Fornecimento de medicamentos.Desnecessidade de ingressar com pleito administrativo para poderintentar ação judicial. Responsabilidade solidária dos entes da fede-ração para prestar medicamentos. Prefaciais Afastadas. Necessidadede colocar o feito em prova para avaliar a efetiva necessidade de ad-ministração da medicação específica pretendida. Recurso provido.Voto vencido. (Apelação Cível Nº 70012011425, Oitava CâmaraCível, Tribunal de Justiça do RS, Relator: Alfredo Guilherme Englert,Julgado em 10/11/2005)

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5. LEGISLAÇÃO

3.1 LEI N.º 8.080, DE 19 DE SETEMBRO DE 1990.

Dispõe sobre as condições para a promoção, proteção e re-cuperação da saúde, a organização e o funcionamento dosserviços correspondentes e dá outras providências.

O PRESIDENTE DA REPÚBLICA, faço saber que o Congresso Nacional decreta e eu san-ciono a seguinte lei:

DISPOSIÇÃO PRELIMINARArt. 1 - Esta lei regula, em todo o território nacional, as ações e serviços de saúde, executa-dos isolada ou conjuntamente, em caráter permanente ou eventual, por pessoas naturais oujurídicas de direito Público ou privado.

TÍTULO IDAS DISPOSIÇÕES GERAIS

Art. 2 - A saúde é um direito fundamental do ser humano, devendo o Estado prover as con-dições indispensáveis ao seu pleno exercício.§ 1º - O dever do Estado de garantir a saúde consiste na formulação e execução de políti-cas econômicas e sociais que visem à redução de riscos de doenças e de outros agravos eno estabelecimento de condições que assegurem acesso universal e igualitário às ações eaos serviços para a sua promoção, proteção e recuperação.§ 2º - O dever do Estado não exclui o das pessoas, da família, das empresas e da sociedade.

Art. 3 - A saúde tem como fatores determinantes e condicionantes, entre outros, a alimenta-ção, a moradia, o saneamento básico, o meio ambiente, o trabalho, a renda, a educação, otransporte, o lazer e o acesso aos bens e serviços essenciais; os níveis de saúde da popu-lação expressam a organização social e econômica do País.Parágrafo único. Dizem respeito também à saúde as ações que, por força do disposto noartigo anterior, se destinam a garantir às pessoas e à coletividade condições de bem-estarfísico, mental e social.

TÍTULO IIDO SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE

DISPOSIÇÃO PRELIMINAR       Art. 4 - O conjunto de ações e serviços de saúde, prestados por órgãos e instituições públi-cas federais, estaduais e municipais, da Administração direta e indireta e das fundaçõesmantidas pelo Poder Público, constitui o Sistema Único de Saúde (SUS).

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§ 1º - Estão incluídas no disposto neste artigo as instituições públicas federais, estaduais emunicipais de controle de qualidade, pesquisa e produção de insumos, medicamentos, in-clusive de sangue e hemoderivados, e de equipamentos para saúde.§ 2º - A iniciativa privada poderá participar do Sistema Único de Saúde (SUS), em carátercomplementar.

CAPÍTULO IDos Objetivos e Atribuições       Art. 5 - São objetivos do Sistema Único de Saúde SUS:I - a identificação e divulgação dos fatores condicionantes e determinantes da saúde;II - a formulação de política de saúde destinada a promover, nos campos econômico e social,a observância do disposto no § 1º do art. 2º desta lei;III - a assistência às pessoas por intermédio de ações de promoção, proteção e recuperaçãoda saúde, com a realização integrada das ações assistenciais e das atividades preventivas.

Art. 6 - Estão incluídas ainda no campo de atuação do Sistema Único de Saúde (SUS):I - a execução de ações:a) de vigilância sanitária;b) de vigilância epidemiológica;c) de saúde do trabalhador; ed) de assistência terapêutica integral, inclusive farmacêutica;II - a participação na formulação da política e na execução de ações de saneamento básico;III - a ordenação da formação de recursos humanos na área de saúde;IV - a vigilância nutricional e a orientação alimentar;V - a colaboração na proteção do meio ambiente, nele compreendido o do trabalho;VI - a formulação da política de medicamentos, equipamentos, imunobiológicos e outrosinsumos de interesse para a saúde e a participação na sua produção;VII - o controle e a fiscalização de serviços, produtos e substâncias de interesse para a saúde;VIII - a fiscalização e a inspeção de alimentos, água e bebidas para consumo humano;IX - a participação no controle e na fiscalização da produção, transporte, guarda e utilizaçãode substâncias e produtos psicoativos, tóxicos e radioativos;X - o incremento, em sua área de atuação, do desenvolvimento científico e tecnológico;XI - a formulação e execução da política de sangue e seus derivados.§ 1º - Entende-se por vigilância sanitária um conjunto de ações capaz de eliminar, diminuir ouprevenir riscos à saúde e de intervir nos problemas sanitários decorrentes do meio ambiente, daprodução e circulação de bens e da prestação de serviços de interesse da saúde, abrangendo:I - o controle de bens de consumo que, direta ou indiretamente, se relacionem com a saúde,compreendidas todas as etapas e processos, da produção ao consumo; eII - o controle da prestação de serviços que se relacionam direta ou indiretamente com a saúde.§ 2º - Entende-se por vigilância epidemiológica um conjunto de ações que proporcionam oconhecimento, a detecção ou prevenção de qualquer mudança nos fatores determinantes econdicionantes de saúde individual ou coletiva, com a finalidade de recomendar e adotar asmedidas de prevenção e controle das doenças ou agravos.§ 3º - Entende-se por saúde do trabalhador, para fins desta lei, um conjunto de atividadesque se destina, através das ações de vigilância epidemiológica e vigilância sanitária, à pro-moção e proteção da saúde dos trabalhadores, assim como visa à recuperação e reabilita-ção da saúde dos trabalhadores submetidos aos riscos e agravos advindos das condiçõesde trabalho, abrangendo:I - assistência ao trabalhador vítima de acidentes de trabalho ou portador de doença profis-sional e do trabalho;

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II - participação, no âmbito de competência do Sistema Único de Saúde (SUS), em estudos,pesquisas, avaliação e controle dos riscos e agravos potenciais à saúde existentes no pro-cesso de trabalho;III - participação, no âmbito de competência do Sistema Único de Saúde (SUS), danormatização, fiscalização e controle das condições de produção, extração,armazenamento, transporte, distribuição e manuseio de substâncias, de produtos, de má-quinas e de equipamentos que apresentam riscos à saúde do trabalhador;IV - avaliação do impacto que as tecnologias provocam à saúde;V - informação ao trabalhador e à sua respectiva entidade sindical e às empresas sobre osriscos de acidentes de trabalho, doença profissional e do trabalho, bem como os resultadosde fiscalizações, avaliações ambientais e exames de saúde, de admissão, periódicos e dedemissão, respeitados os preceitos da ética profissional;VI - participação na normatização, fiscalização e controle dos serviços de saúde do traba-lhador nas instituições e empresas públicas e privadas;VII - revisão periódica da listagem oficial de doenças originadas no processo de trabalho,tendo na sua elaboração a colaboração das entidades sindicais; eVIII - a garantia ao sindicato dos trabalhadores de requerer ao órgão competente a interdi-ção de máquina, de setor de serviço ou de todo ambiente de trabalho, quando houver expo-sição a risco iminente para a vida ou saúde dos trabalhadores.

CAPÍTULO IIDos Princípios e Diretrizes

Art. 7 - As ações e serviços públicos de saúde e os serviços privados contratados ouconveniados que integram o Sistema Único de Saúde (SUS), são desenvolvidos de acordocom as diretrizes previstas no art. 198 da Constituição Federal, obedecendo ainda aos se-guintes princípios:I - universalidade de acesso aos serviços de saúde em todos os níveis de assistência;II - integralidade de assistência, entendida como conjunto articulado e contínuo das ações eserviços preventivos e curativos, individuais e coletivos, exigidos para cada caso em todosos níveis de complexidade do sistema;III - preservação da autonomia das pessoas na defesa de sua integridade física e moral;IV - igualdade da assistência à saúde, sem preconceitos ou privilégios de qualquer espécie;V - direito à informação, às pessoas assistidas, sobre sua saúde;VI - divulgação de informações quanto ao potencial dos serviços de saúde e a sua utilizaçãopelo usuário;VII - utilização da epidemiologia para o estabelecimento de prioridades, a alocação de re-cursos e a orientação programática;VIII - participação da comunidade;IX - descentralização político-administrativa, com direção única em cada esfera de governo:a) ênfase na descentralização dos serviços para os municípios;b) regionalização e hierarquização da rede de serviços de saúde;X - integração em nível executivo das ações de saúde, meio ambiente e saneamento básico;XI - conjugação dos recursos financeiros, tecnológicos, materiais e humanos da União, dosEstados, do Distrito Federal e dos Municípios na prestação de serviços de assistência àsaúde da população;XII - capacidade de resolução dos serviços em todos os níveis de assistência; eXIII - organização dos serviços públicos de modo a evitar duplicidade de meios para finsidênticos.

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CAPÍTULO IIIDa Organização, da Direção e da Gestão

Art. 8 - As ações e serviços de saúde, executados pelo Sistema Único de Saúde (SUS),seja diretamente ou mediante participação complementar da iniciativa privada, serão organi-zados de forma regionalizada e hierarquizada em níveis de complexidade crescente.

Art. 9 - A direção do Sistema Único de Saúde (SUS) é única, de acordo com o inciso I doart. 198 da Constituição Federal, sendo exercida em cada esfera de governo pelos seguin-tes órgãos:I - no âmbito da União, pelo Ministério da Saúde;II - no âmbito dos Estados e do Distrito Federal, pela respectiva Secretaria de Saúde ou ór-gão equivalente; eIII - no âmbito dos Municípios, pela respectiva Secretaria de Saúde ou órgão equivalente.

Art. 10 - Os municípios poderão constituir consórcios para desenvolver em conjunto asações e os serviços de saúde que lhes correspondam.§ 1º - Aplica-se aos consórcios administrativos intermunicipais o princípio da direção única,e os respectivos atos constitutivos disporão sobre sua observância.§ 2º - No nível municipal, o Sistema Único de Saúde (SUS), poderá organizar-se em distri-tos de forma a integrar e articular recursos, técnicas e práticas voltadas para a cobertura to-tal das ações de saúde.

Art. 11 - Vetado.

Art. 12 - Serão criadas comissões intersetoriais de âmbito nacional, subordinadas ao Con-selho Nacional de Saúde, integradas pelos Ministérios e órgãos competentes e por entida-des representativas da sociedade civil.Parágrafo único. As comissões intersetoriais terão a finalidade de articular políticas e pro-gramas de interesse para a saúde, cuja execução envolva áreas não compreendidas no âm-bito do Sistema Único de Saúde (SUS).

Art. 13 - A articulação das políticas e programas, a cargo das comissões intersetoriais,abrangerá, em especial, as seguintes atividades:I - alimentação e nutrição;II - saneamento e meio ambiente;III - vigilância sanitária e farmacoepidemiologia;IV - recursos humanos;V - ciência e tecnologia; eVI - saúde do trabalhador.

Art. 14 - Deverão ser criadas Comissões Permanentes de integração entre os serviços desaúde e as instituições de ensino profissional e superior.Parágrafo único. Cada uma dessas comissões terá por finalidade propor prioridades, méto-dos e estratégias para a formação e educação continuada dos recursos humanos do Siste-ma Único de Saúde (SUS), na esfera correspondente, assim como em relação à pesquisa eà cooperação técnica entre essas instituições.

CAPÍTULO IVDa Competência e das Atribuições

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Seção IDas Atribuições Comuns

Art. 15 - A União, os Estados, o Distrito Federal e os Municípios exercerão, em seu âmbitoadministrativo, as seguintes atribuições:I - definição das instâncias e mecanismos de controle, avaliação e de fiscalização dasações e serviços de saúde;II - administração dos recursos orçamentários e financeiros destinados, em cada ano, à saúde;III - acompanhamento, avaliação e divulgação do nível de saúde da população e das condi-ções ambientais;IV - organização e coordenação do sistema de informação de saúde;V - elaboração de normas técnicas e estabelecimento de padrões de qualidade eparâmetros de custos que caracterizam a assistência à saúde;VI - elaboração de normas técnicas e estabelecimento de padrões de qualidade para pro-moção da saúde do trabalhador;VII - participação de formulação da política e da execução das ações de saneamento básicoe colaboração na proteção e recuperação do meio ambiente;VIII - elaboração e atualização periódica do plano de saúde;IX - participação na formulação e na execução da política de formação e desenvolvimentode recursos humanos para a saúde;X - elaboração da proposta orçamentária do Sistema Único de Saúde (SUS), de conformi-dade com o plano de saúde;XI - elaboração de normas para regular as atividades de serviços privados de saúde, tendoem vista a sua relevância pública;XII - realização de operações externas de natureza financeira de interesse da saúde, autori-zadas pelo Senado Federal;XIII - para atendimento de necessidades coletivas, urgentes e transitórias, decorrentes desituações de perigo iminente, de calamidade pública ou de irrupção de epidemias, a autori-dade competente da esfera administrativa correspondente poderá requisitar bens e servi-ços, tanto de pessoas naturais como de jurídicas, sendo-lhes assegurada justa indenização;XIV - implementar o Sistema Nacional de Sangue, Componentes e Derivados;XV - propor a celebração de convênios, acordos e protocolos internacionais relativos à saú-de, saneamento e meio ambiente;XVI - elaborar normas técnico-científicas de promoção, proteção e recuperação da saúde;XVII - promover articulação com os órgãos de fiscalização do exercício profissional e outrasentidades representativas da sociedade civil para a definição e controle dos padrões éticospara pesquisa, ações e serviços de saúde;XVIII - promover a articulação da política e dos planos de saúde;XIX - realizar pesquisas e estudos na área de saúde;XX - definir as instâncias e mecanismos de controle e fiscalização inerentes ao poder de po-lícia sanitária;XXI - fomentar, coordenar e executar programas e projetos estratégicos e de atendimentoemergencial.

Seção IIDa Competência

Art. 16 - A direção nacional do Sistema Único da Saúde (SUS) compete:I - formular, avaliar e apoiar políticas de alimentação e nutrição;II - participar na formulação e na implementação das políticas:

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a) de controle das agressões ao meio ambiente;b) de saneamento básico; ec) relativas às condições e aos ambientes de trabalho;III - definir e coordenar os sistemas:a) de redes integradas de assistência de alta complexidade;b) de rede de laboratórios de saúde pública;c) de vigilância epidemiológica; ed) vigilância sanitária;IV - participar da definição de normas e mecanismos de controle, com órgão afins, de agra-vo sobre o meio ambiente ou dele decorrentes, que tenham repercussão na saúde humana;V - participar da definição de normas, critérios e padrões para o controle das condições edos ambientes de trabalho e coordenar a política de saúde do trabalhador;VI - coordenar e participar na execução das ações de vigilância epidemiológica;VII - estabelecer normas e executar a vigilância sanitária de portos, aeroportos e fronteiras,podendo a execução ser complementada pelos Estados, Distrito Federal e Municípios;VIII - estabelecer critérios, parâmetros e métodos para o controle da qualidade sanitária deprodutos, substâncias e serviços de consumo e uso humano;IX - promover articulação com os órgãos educacionais e de fiscalização do exercício profis-sional, bem como com entidades representativas de formação de recursos humanos naárea de saúde;X - formular, avaliar, elaborar normas e participar na execução da política nacional e produ-ção de insumos e equipamentos para a saúde, em articulação com os demais órgãos gover-namentais;XI - identificar os serviços estaduais e municipais de referência nacional para o estabeleci-mento de padrões técnicos de assistência à saúde;XII - controlar e fiscalizar procedimentos, produtos e substâncias de interesse para a saúde;XIII - prestar cooperação técnica e financeira aos Estados, ao Distrito Federal e aos Municí-pios para o aperfeiçoamento da sua atuação institucional;XIV - elaborar normas para regular as relações entre o Sistema Único de Saúde (SUS) e osserviços privados contratados de assistência à saúde;XV - promover a descentralização para as Unidades Federadas e para os Municípios, dosserviços e ações de saúde, respectivamente, de abrangência estadual e municipal;XVI - normatizar e coordenar nacionalmente o Sistema Nacional de Sangue, Componentese Derivados;XVII - acompanhar, controlar e avaliar as ações e os serviços de saúde, respeitadas ascompetências estaduais e municipais;XVIII - elaborar o Planejamento Estratégico Nacional no âmbito do SUS, em cooperaçãotécnica com os Estados, Municípios e Distrito Federal;XIX - estabelecer o Sistema Nacional de Auditoria e coordenar a avaliação técnica e finan-ceira do SUS em todo o Território Nacional em cooperação técnica com os Estados, Municí-pios e Distrito Federal.Parágrafo único. A União poderá executar ações de vigilância epidemiológica e sanitária emcircunstâncias especiais, como na ocorrência de agravos inusitados à saúde, que possam es-capar do controle da direção estadual do Sistema Único de Saúde (SUS) ou que representemrisco de disseminação nacional.

Art. 17 - À direção estadual do Sistema Único de Saúde (SUS) compete:I - promover a descentralização para os Municípios dos serviços e das ações de saúde;II - acompanhar, controlar e avaliar as redes hierarquizadas do Sistema Único de Saúde(SUS);

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III - prestar apoio técnico e financeiro aos Municípios e executar supletivamente ações eserviços de saúde;IV - coordenar e, em caráter complementar, executar ações e serviços:a) de vigilância epidemiológica;b) de vigilância sanitária;c) de alimentação e nutrição; ed) de saúde do trabalhador;V - participar, junto com os órgãos afins, do controle dos agravos do meio ambiente que te-nham repercussão na saúde humana;VI - participar da formulação da política e da execução de ações de saneamento básico;VII - participar das ações de controle e avaliação das condições e dos ambientes de trabalho;VIII - em caráter suplementar, formular, executar, acompanhar e avaliar a política deinsumos e equipamentos para a saúde;IX - identificar estabelecimentos hospitalares de referência e gerir sistemas públicos de altacomplexidade, de referência estadual e regional;X - coordenar a rede estadual de laboratórios de saúde pública e hemocentros, e gerir asunidades que permaneçam em sua organização administrativa;XI - estabelecer normas, em caráter suplementar, para o controle e avaliação das ações eserviços de saúde;XII - formular normas e estabelecer padrões, em caráter suplementar, de procedimentos decontrole de qualidade para produtos e substâncias de consumo humano;XIII - colaborar com a União na execução da vigilância sanitária de portos, aeroportos efronteiras;XIV - o acompanhamento, a avaliação e divulgação dos indicadores de morbidade e mortali-dade no âmbito da unidade federada.

Art. 18 - À direção municipal do Sistema de Saúde (SUS) compete:I - planejar, organizar, controlar e avaliar as ações e os serviços de saúde e gerir e executaros serviços públicos de saúde;II - participar do planejamento, programação e organização da rede regionalizada ehierarquizada do Sistema Único de Saúde (SUS), em articulação com sua direção estadual;III - participar da execução, controle e avaliação das ações referentes às condições e aosambientes de trabalho;IV - executar serviços:a) de vigilância epidemiológica;b) vigilância sanitária;c) de alimentação e nutrição;d) de saneamento básico; ee) de saúde do trabalhador;V - dar execução, no âmbito municipal, à política de insumos e equipamentos para a saúde;VI - colaborar na fiscalização das agressões ao meio ambiente que tenham repercussão so-bre a saúde humana e atuar, junto aos órgãos municipais, estaduais e federais competen-tes, para controlá-las;VII - formar consórcios administrativos intermunicipais;VIII - gerir laboratórios públicos de saúde e hemocentros;IX - colaborar com a União e os Estados na execução da vigilância sanitária de portos, ae-roportos e fronteiras;X - observado o disposto no art. 26 desta Lei, celebrar contratos e convênios com entidadesprestadoras de serviços privados de saúde, bem como controlar e avaliar sua execução;XI - controlar e fiscalizar os procedimentos dos serviços privados de saúde;

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XII - normatizar complementarmente as ações e serviços públicos de saúde no seu âmbitode atuação.

Art. 19 - Ao Distrito Federal competem as atribuições reservadas aos Estados e aos Municí-pios.

CAPÍTULO VDo Subsistema de Atenção à Saúde Indígena (Incluído pela Lei nº 9.836, de 1999)

Art. 19-A - As ações e serviços de saúde voltados para o atendimento das populações indí-genas, em todo o território nacional, coletiva ou individualmente, obedecerão ao dispostonesta Lei.

Art. 19-B - É instituído um Subsistema de Atenção à Saúde Indígena, componente do Siste-ma Único de Saúde – SUS, criado e definido por esta Lei, e pela, com o qual funcionará emperfeita integração. 

Art. 19-C - Caberá à União, com seus recursos próprios, financiar o Subsistema de Atençãoà Saúde Indígena. 

Art. 19-D - O SUS promoverá a articulação do Subsistema instituído por esta Lei com os ór-gãos responsáveis pela Política Indígena do País.

Art. 19-E - Os Estados, Municípios, outras instituições governamentais e não-governamen-tais poderão atuar complementarmente no custeio e execução das ações. 

Art. 19-F - Dever-se-á obrigatoriamente levar em consideração a realidade local e asespecificidades da cultura dos povos indígenas e o modelo a ser adotado para a atenção àsaúde indígena, que se deve pautar por uma abordagem diferenciada e global, contemplan-do os aspectos de assistência à saúde, saneamento básico, nutrição, habitação, meio ambien-te, demarcação de terras, educação sanitária e integração institucional. 

Art. 19-G. O Subsistema de Atenção à Saúde Indígena deverá ser, como o SUS, descentra-lizado, hierarquizado e regionalizado.§ 1º - O Subsistema de que trata o caput deste artigo terá como base os Distritos SanitáriosEspeciais Indígenas.§ 2º - O SUS servirá de retaguarda e referência ao Subsistema de Atenção à Saúde Indíge-na, devendo, para isso, ocorrer adaptações na estrutura e organização do SUS nas regiõesonde residem as populações indígenas, para propiciar essa integração e o atendimento ne-cessário em todos os níveis, sem discriminações.§ 3º - As populações indígenas devem ter acesso garantido ao SUS, em âmbito local, regio-nal e de centros especializados, de acordo com suas necessidades, compreendendo aatenção primária, secundária e terciária à saúde. 

Art. 19-H - As populações indígenas terão direito a participar dos organismos colegiados deformulação, acompanhamento e avaliação das políticas de saúde, tais como o ConselhoNacional de Saúde e os Conselhos Estaduais e Municipais de Saúde, quando for o caso.

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Elementos de Direito da Saúde – 401

CAPÍTULO VIDO SUBSISTEMA DE ATENDIMENTO E INTERNAÇÃO DOMICILIAR(Incluído pela Lei nº 10.424, de 2002)

Art. 19-I - São estabelecidos, no âmbito do Sistema Único de Saúde, o atendimento domici-liar e a internação domiciliar.§ 1º - Na modalidade de assistência de atendimento e internação domiciliares incluem-se,principalmente, os procedimentos médicos, de enfermagem, fisioterapêuticos, psicológicose de assistência social, entre outros necessários ao cuidado integral dos pacientes em seudomicílio.§ 2º - O atendimento e a internação domiciliares serão realizados por equipesmultidisciplinares que atuarão nos níveis da medicina preventiva, terapêutica ereabilitadora.§ 3º - O atendimento e a internação domiciliares só poderão ser realizados por indicação médi-ca, com expressa concordância do paciente e de sua família.

CAPÍTULO VIIDO SUBSISTEMA DE ACOMPANHAMENTO DURANTE O TRABALHO DE PARTO, PARTO EPÓS-PARTO IMEDIATO(Incluído pela Lei nº 11.108, de 2005)

Art. 19-J - Os serviços de saúde do Sistema Único de Saúde - SUS, da rede própria ouconveniada, ficam obrigados a permitir a presença, junto à parturiente, de 1 (um) acompa-nhante durante todo o período de trabalho de parto, parto e pós-parto imediato.§ 1º - O acompanhante de que trata o caput deste artigo será indicado pela parturiente.§ 2º - As ações destinadas a viabilizar o pleno exercício dos direitos de que trata este artigoconstarão do regulamento da lei, a ser elaborado pelo órgão competente do Poder Executivo.

TÍTULO IIIDOS SERVIÇOS PRIVADOS DE ASSISTÊNCIA À SAÙDECAPÍTULO IDo Funcionamento

Art. 20 - Os serviços privados de assistência à saúde caracterizam-se pela atuação, por ini-ciativa própria, de profissionais liberais, legalmente habilitados, e de pessoas jurídicas dedireito privado na promoção, proteção e recuperação da saúde.

Art. 21 - A assistência à saúde é livre à iniciativa privada.

Art. 22 - Na prestação de serviços privados de assistência à saúde, serão observados osprincípios éticos e as normas expedidas pelo órgão de direção do Sistema Único de Saúde(SUS) quanto às condições para seu funcionamento.

Art. 23 - É vedada a participação direta ou indireta de empresas ou de capitais estrangeirosna assistência à saúde, salvo através de doações de organismos internacionais vinculadosà Organização das Nações Unidas, de entidades de cooperação técnica e de financiamentoe empréstimos.§ 1° - Em qualquer caso é obrigatória a autorização do órgão de direção nacional do Siste-ma Único de Saúde (SUS), submetendo-se a seu controle as atividades que forem desen-volvidas e os instrumentos que forem firmados.

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402 – Elementos de Direito da Saúde

§ 2° - Excetuam-se do disposto neste artigo os serviços de saúde mantidos, em finalidadelucrativa, por empresas, para atendimento de seus empregados e dependentes, sem qual-quer ônus para a seguridade social.

CAPÍTULO IIDa Participação Complementar

Art. 24 - Quando as suas disponibilidades forem insuficientes para garantir a coberturaassistencial à população de uma determinada área, o Sistema Único de Saúde (SUS) pode-rá recorrer aos serviços ofertados pela iniciativa privada.Parágrafo único - A participação complementar dos serviços privados será formalizada me-diante contrato ou convênio, observadas, a respeito, as normas de direito público.

Art. 25 - Na hipótese do artigo anterior, as entidades filantrópicas e as sem fins lucrativosterão preferência para participar do Sistema Único de Saúde (SUS).

Art. 26 - Os critérios e valores para a remuneração de serviços e os parâmetros de cobertu-ra assistencial serão estabelecidos pela direção nacional do Sistema Único de Saúde(SUS), aprovados no Conselho Nacional de Saúde.§ 1° - Na fixação dos critérios, valores, formas de reajuste e de pagamento da remuneraçãoaludida neste artigo, a direção nacional do Sistema Único de Saúde (SUS) deverá funda-mentar seu ato em demonstrativo econômico-financeiro que garanta a efetiva qualidade deexecução dos serviços contratados.§ 2° - Os serviços contratados submeter-se-ão às normas técnicas e administrativas e aosprincípios e diretrizes do Sistema Único de Saúde (SUS), mantido o equilíbrio econômico efinanceiro do contrato.§ 3° - Vetado.§ 4° - Aos proprietários, administradores e dirigentes de entidades ou serviços contratados évedado exercer cargo de chefia ou função de confiança no Sistema Único de Saúde (SUS).

TÍTULO IVDOS RECURSOS HUMANOS

Art. 27 - A política de recursos humanos na área da saúde será formalizada e executada,articuladamente, pelas diferentes esferas de governo, em cumprimento dos seguintesobjetivos:I - organização de um sistema de formação de recursos humanos em todos os níveis de en-sino, inclusive de pós-graduação, além da elaboração de programas de permanente aperfei-çoamento de pessoal;II – Vetado.III – Vetado.IV - valorização da dedicação exclusiva aos serviços do Sistema Único de Saúde (SUS).Parágrafo único. Os serviços públicos que integram o Sistema Único de Saúde (SUS) cons-tituem campo de prática para ensino e pesquisa, mediante normas específicas, elaboradasconjuntamente com o sistema educacional.

Art. 28 - Os cargos e funções de chefia, direção e assessoramento, no âmbito do SistemaÚnico de Saúde (SUS), só poderão ser exercidas em regime de tempo integral.§ 1° - Os servidores que legalmente acumulam dois cargos ou empregos poderão exercersuas atividades em mais de um estabelecimento do Sistema Único de Saúde (SUS).

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Elementos de Direito da Saúde – 403

§ 2° - O disposto no parágrafo anterior aplica-se também aos servidores em regime de tem-po integral, com exceção dos ocupantes de cargos ou função de chefia, direção ouassessoramento.

Art. 29 - Vetado.

Art. 30 - As especializações na forma de treinamento em serviço sob supervisão serão re-gulamentadas por Comissão Nacional, instituída de acordo com o art. 12 desta Lei, garanti-da a participação das entidades profissionais correspondentes.

TÍTULO VDO FINANCIAMENTOCAPÍTULO IDos Recursos

Art. 31 - O orçamento da seguridade social destinará ao Sistema Único de Saúde (SUS) deacordo com a receita estimada, os recursos necessários à realização de suas finalidades,previstos em proposta elaborada pela sua direção nacional, com a participação dos órgãosda Previdência Social e da Assistência Social, tendo em vista as metas e prioridadesestabelecidas na Lei de Diretrizes Orçamentárias.

Art. 32 - São considerados de outras fontes os recursos provenientes de:I – Vetado.II - Serviços que possam ser prestados sem prejuízo da assistência à saúde;III - ajuda, contribuições, doações e donativos;IV - alienações patrimoniais e rendimentos de capital;V - taxas, multas, emolumentos e preços públicos arrecadados no âmbito do Sistema Únicode Saúde (SUS); eVI - rendas eventuais, inclusive comerciais e industriais.§ 1° - Ao Sistema Único de Saúde (SUS) caberá metade da receita de que trata o inciso Ideste artigo, apurada mensalmente, a qual será destinada à recuperação de viciados.§ 2° - As receitas geradas no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) serão creditadasdiretamente em contas especiais, movimentadas pela sua direção, na esfera de poder ondeforem arrecadadas.§ 3º - As ações de saneamento que venham a ser executadas supletivamente pelo Sistema Únicode Saúde (SUS), serão financiadas por recursos tarifários específicos e outros da União, Estados,Distrito Federal, Municípios e, em particular, do Sistema Financeiro da Habitação (SFH).§ 4º - Vetado.§ 5º - As atividades de pesquisa e desenvolvimento científico e tecnológico em saúde serãoco-financiadas pelo Sistema Único de Saúde (SUS), pelas universidades e pelo orçamentofiscal, além de recursos de instituições de fomento e financiamento ou de origem externa ereceita própria das instituições executoras.§ 6º - Vetado.

CAPÍTULO IIDa Gestão Financeira

Art. 33 - Os recursos financeiros do Sistema Único de Saúde (SUS) serão depositados emconta especial, em cada esfera de sua atuação, e movimentados sob fiscalização dos res-pectivos Conselhos de Saúde.

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404 – Elementos de Direito da Saúde

§ 1º - Na esfera federal, os recursos financeiros, originários do Orçamento da SeguridadeSocial, de outros Orçamentos da União, além de outras fontes, serão administrados peloMinistério da Saúde, através do Fundo Nacional de Saúde.§ 2º - Vetado.§ 3º - Vetado.§ 4º - O Ministério da Saúde acompanhará, através de seu sistema de auditoria, a conformi-dade à programação aprovada da aplicação dos recursos repassados a Estados e Municí-pios. Constatada a malversação, desvio ou não aplicação dos recursos, caberá ao Ministé-rio da Saúde aplicar as medidas previstas em lei.

Art. 34 - As autoridades responsáveis pela distribuição da receita efetivamente arrecadadatransferirão automaticamente ao Fundo Nacional de Saúde (FNS), observado o critério doparágrafo único deste artigo, os recursos financeiros correspondentes às dotações consig-nadas no Orçamento da Seguridade Social, a projetos e atividades a serem executados noâmbito do Sistema Único de Saúde (SUS).Parágrafo único - Na distribuição dos recursos financeiros da Seguridade Social será observadaa mesma proporção da despesa prevista de cada área, no Orçamento da Seguridade Social.

Art. 35 - Para o estabelecimento de valores a serem transferidos a Estados, Distrito Federale Municípios, será utilizada a combinação dos seguintes critérios, segundo análise técnicade programas e projetos:I - perfil demográfico da região;II - perfil epidemiológico da população a ser coberta;III - características quantitativas e qualitativas da rede de saúde na área;IV - desempenho técnico, econômico e financeiro no período anterior;V - níveis de participação do setor saúde nos orçamentos estaduais e municipais;VI - previsão do plano qüinqüenal de investimentos da rede;VII - ressarcimento do atendimento a serviços prestados para outras esferas de governo.§ 1º - Metade dos recursos destinados a Estados e Municípios será distribuída segundo oquociente de sua divisão pelo número de habitantes, independentemente de qualquer pro-cedimento prévio.§ 2º - Nos casos de Estados e Municípios sujeitos a notório processo de migração, os crité-rios demográficos mencionados nesta lei serão ponderados por outros indicadores de cres-cimento populacional, em especial o número de eleitores registrados.§ 3º - Vetado.§ 4º - Vetado.§ 5º - Vetado.§ 6º - O disposto no parágrafo anterior não prejudica a atuação dos órgãos de controle inter-no e externo e nem a aplicação de penalidades previstas em lei, em caso de irregularidadesverificadas na gestão dos recursos transferidos.

CAPÍTULO IIIDo Planejamento e do Orçamento

Art. 36 - O processo de planejamento e orçamento do Sistema Único de Saúde (SUS) seráascendente, do nível local até o federal, ouvidos seus órgãos deliberativos,compatibilizando-se as necessidades da política de saúde com a disponibilidade de recur-sos em planos de saúde dos Municípios, dos Estados, do Distrito Federal e da União.

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Elementos de Direito da Saúde – 405

§ 1º - Os planos de saúde serão a base das atividades e programações de cada nível dedireção do Sistema Único de Saúde (SUS), e seu financiamento será previsto na respectivaproposta orçamentária.§ 2º - É vedada a transferência de recursos para o financiamento de ações não previstasnos planos de saúde, exceto em situações emergenciais ou de calamidade pública, na áreade saúde.

Art. 37 - O Conselho Nacional de Saúde estabelecerá as diretrizes a serem observadas naelaboração dos planos de saúde, em função das características epidemiológicas e da orga-nização dos serviços em cada jurisdição administrativa.

Art. 38 - Não será permitida a destinação de subvenções e auxílios a instituiçõesprestadoras de serviços de saúde com finalidade lucrativa.

DAS DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS

Art. 39 - Vetado.§ 1º - Vetado.§ 2º - Vetado.§ 3º - Vetado.§ 4º - Vetado.§ 5º - A cessão de uso dos imóveis de propriedade do Inamps para órgãos integrantes doSistema Único de Saúde (SUS) será feita de modo a preservá-los como patrimônio daSeguridade Social.§ 6º - Os imóveis de que trata o parágrafo anterior serão inventariados com todos os seusacessórios, equipamentos e outros§ 7º - Vetado.§ 8º - O acesso aos serviços de informática e bases de dados, mantidos pelo Ministério daSaúde e pelo Ministério do Trabalho e da Previdência Social, será assegurado às SecretariasEstaduais e Municipais de Saúde ou órgãos congêneres, como suporte ao processo de ges-tão, de forma a permitir a gerencia informatizada das contas e a disseminação de estatísti-cas sanitárias e epidemiológicas médico-hospitalares.

Art. 40 - Vetado.

Art. 41 - As ações desenvolvidas pela Fundação das Pioneiras Sociais e pelo Instituto Nacio-nal do Câncer, supervisionadas pela direção nacional do Sistema Único de Saúde (SUS),permanecerão como referencial de prestação de serviços, formação de recursos humanos epara transferência de tecnologia.

Art. 42 - Vetado.

Art. 43 - A gratuidade das ações e serviços de saúde fica preservada nos serviços públicoscontratados, ressalvando-se as cláusulas dos contratos ou convênios estabelecidos com asentidades privadas.

Art. 44 - Vetado.

Art. 45 - Os serviços de saúde dos hospitais universitários e de ensino integram-se ao Sis-tema Único de Saúde (SUS), mediante convênio, preservada a sua autonomia administrati-

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406 – Elementos de Direito da Saúde

va, em relação ao patrimônio, aos recursos humanos e financeiros, ensino, pesquisa e ex-tensão nos limites conferidos pelas instituições a que estejam vinculados.§ 1º - Os serviços de saúde de sistemas estaduais e municipais de previdência social deve-rão integrar-se à direção correspondente do Sistema Único de Saúde (SUS), conforme seuâmbito de atuação, bem como quaisquer outros órgãos e serviços de saúde.§ 2º - Em tempo de paz e havendo interesse recíproco, os serviços de saúde das Forças Ar-madas poderão integrar-se ao Sistema Único de Saúde (SUS), conforme se dispuser emconvênio que, para esse fim, for firmado.

Art. 46 - o Sistema Único de Saúde (SUS), estabelecerá mecanismos de incentivos à parti-cipação do setor privado no investimento em ciência e tecnologia e estimulará a transferên-cia de tecnologia das universidades e institutos de pesquisa aos serviços de saúde nos Es-tados, Distrito Federal e Municípios, e às empresas nacionais.

Art. 47 - O Ministério da Saúde, em articulação com os níveis estaduais e municipais doSistema Único de Saúde (SUS), organizará, no prazo de dois anos, um sistema nacional deinformações em saúde, integrado em todo o território nacional, abrangendo questõesepidemiológicas e de prestação de serviços.

Art. 48 - Vetado.

Art. 49 - Vetado.

Art. 50 - Os convênios entre a União, os Estados e os Municípios, celebrados para implan-tação dos Sistemas Unificados e Descentralizados de Saúde, ficarão rescindidos à propor-ção que seu objeto for sendo absorvido pelo Sistema Único de Saúde (SUS).

At. 51 - Vetado.

Art. 52 - Sem prejuízo de outras sanções cabíveis, constitui crime de emprego irregular deverbas ou rendas públicas (Código Penal, art. 315) a utilização de recursos financeiros doSistema Único de Saúde (SUS) em finalidades diversas das previstas nesta lei.

Art. 53 – Vetado.

Art. 54 - Esta lei entra em vigor na data de sua publicação.

Art. 55 - São revogadas a Lei nº. 2.312, de 3 de setembro de 1954, a Lei nº. 6.229, de 17 dejulho de 1975, e demais disposições em contrário.

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Elementos de Direito da Saúde – 407

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