Daniela González Largo

Enfrentamiento Paciente

Parkinsoniano• Enfermedad de Parkinson (PD) • Parkinsonismos Atípicos

o Parálisis supranuclear progresiva (PSP)o Degeneración corticobasal (DCB)o Atrofia multisistémica (AMS)

• “Atípicos” Parkinsonismos Atípicos

Parkinsonismos Genéticos

• Nuevos parkinsonismos han emergido debido a avances en la genética

• Pueden compartir algunas características clínicas con los fenotipos clásicos de PSP, DCB y AMS (imitadores)

• En Parkinsonismos atípicos “clásicos”o Diagnóstico definitivo requiere confirmación patológicao Mal pronóstico o No hay tratamientos disponibles

Algunas condiciones genéticas pueden diagnosticarse in vivo mediante pruebas genéticas y posibilidades terapeuticas

Sospecha Parkinsonismos “Like”

• Ciertas características clínicas• Antecedentes familiares• Edad más temprana de inicio

Dificultades Diagnóstico Diferencial

• Pacientes con diagnóstico histopatológico se presentan fenotípicamente no “puros”

• Errores diagnósticos frecuentes con Demencia por cuerpos de Lewy, Demencia Frontotemporal y Enfermedad de Alzheimer

• Parkinsonismos secundarios a enfermedades vasculares, infecciosas, inducida por fármacos, enfermedades autoinmunes y trastornos paraneoplásicos deben descartarse previamente

Características Subgrupos

PSP-símil DCB-símil

• Parkinsonismo y disfunción autonómica precoz

o • Parkinsonism

o y síndrome cerebeloso

• Parkinsonismo asimétrico

• Signos corticales:o Apraxia,o Mano alienadao Mioclonías

corticaleso Pérdida

sensorial cortical

AMS-símil• Parkinsonismo• Alteraciones

oculomotoras tempranas

• Inestabilidad postural precoz con caídas

• Deterioro frontal precoz

PSP-símil Genéticas

• Neurodegenerativaso Degeneración Frontotemporalo Síndrome de Perryo Síndrome Kufor-Rakeb

• Neurometabólicaso Niemann-Pick Co Enfermedad de Gauchero Trastornos Mitocondriales

• Priónicas

PSP-símil Neurodegenerativas• Degeneración Frontotempral• Variante de comportamiento ( bvFTD )• Heredadas en un patrón dominante en gen de proteina tau

y de progranulina (TDP-43)• Estudios para secuenciación para tau asociada a

microtúbulos ( MAPT ) y progranulina ( PGRN ) o niveles plasmáticos progranulina

• Mutaciones MAPT:o 3ra al 5ta década, media 40 años, (25-65 años)o Historia familiar positiva de parkinsonismo o demencia

(penetración casi del 100%)o Deterioro de la memoria episódica y demencia semántica o Problemas conductuales suelen preceder a los signos clásicos

de PSP (20%)o RM: PSP muestra atrofia mesencéfalo y diencéfalo y MAPT

pueden mostrar una atrofia frontotemporal simétricao DaTSCAN es anormal en ambos y escasa respuesta a

levodopa

PSP-símil Neurodegenerativas• Degeneración Frontotempral• Mutaciones PGRN

o La edad media de inicio 60 años (35-83 años ) o Penetrancia del 90 % a la edad de 70 años (antecedente no

siempre presente) y esporádico en 3% de DFT o Disfunción frontal mucho antes del cuadro PSP-símilo Parálisis supranuclear de la miradao Afectación del lóbulo parietal (discalculia , apraxia o Alucinaciones (25 %) o RM atrofia frontotemporoparietal asimétrica

• Mutación del gen C9ORF72 (TDP-43) síndrome de superposición esclerosis lateral amiotrófica-DFTo Se inician como PSP en el 35% signos compromiso neurona

motora superior o inferioro Presencia de alucinaciones

PSP-símil Neurodegenerativas• Sindrome de Perry

o Autosómico dominante infrecuente o Mutaciones en el gen dynactin ( DCTN1 ) con inclusionesTDP- 43 o Edad de inicio 30 a 61 años (media 45 años)o Penetrancia es cercana al 50 %o Fenotipo incluye parkinsonismo con diferentes combinaciones de

hipoventilación central , pérdida de peso extrema y síntomas psiquiátricos como atimormia (aquinesia síquica), apatía y alucinaciones

o Respuesta a la L -dopa varía desde ninguna respuesta a la mejora y el desarrollo significativo de las fluctuaciones motoras y discinesias

o Historia familiar puede ser positivo para los signos de hipoventilación central, muerte súbita durante el sueño en " no afectados ”

o RM y DaTSCAN es anormal tanto en el síndrome de Perry y PSP

PSP-símil Neurodegenerativas• Síndrome Kufor-Rakeb

o Autosómico recesivo raro o Mutaciones en el gen ATP13A2 , que codifica una ATPasa

lisosomal 5 de tipo P (PARK9)o El gen se identificó en una familia de Chile o Inicio juvenil (12-29 años)o Parkinsonismo, paralisis mirada vertical, disfunción cognitiva

( demencia y alucinaciones visuales)o Además signos piramidales, espasmos distónicos

oculógiras y mini- mioclono facial-fauces-dedoso Parkinsonismo sensible a L- dopa (con fluctuaciones y

discinesias )o RM: T2 ponderado: acumulación de hierro cerebral

PSP-símil Neurometabólicas• Niemann-Pick C (mutaciones genes NPC )

o Trastorno autosómica recesivo del almacenamiento de lípidos lisosomal, caracterizada por la acumulación de colesterol no esterificado y glicolípidos en el sistema endosomal/lisosomal.

o Es raro que se presente en adultos, segunda a tercera décadas en la mayoría de los pacientes ( hasta 54 años)

o Se pueden presentar de forma muy variada, paralisis mirada vertical (75%), ataxia cerebelosa, disartria, disfagia, disfunción cognitiva y síntomas psiquiátricos.

o Signos y síntomas viscerales incluyen esplenomegalia ( 54 %) con o sin hepatomegalia

o RM puede mostrar atrofia mesencéfalo. DaTSCAN no se han realizadoo Diagnóstico es hecho por tinción con filipina de fibroblastos de piel

cultivados , con la posterior confirmación del diagnóstico realizado por análisis de mutaciones del NPC1 (la mayoría) y los genes NPC2

o Miglustat es el único tratamiento aprobado, mejor resultado si es dado precoz

PSP-símil Neurometabólicas• Enfermedad de Gaucher (mutación del gen glucocerebrosidasa

GBA ) o Enfermedad de depósito lisosomal autosómica recesiva causada por

mutaciones en el que conduce a la deficiencia de la enzima b - glucosidasa o Se divide en 3 tipos: Gaucher 1 y 3 da parkinsonismo del adulto (3 y 5

década)o Pacientes suelen tener movimientos sacádicos lentos y aumento de

latencia de mirada horizontal (habitual DCB). Algunos con lentitud prominente de las sacadas verticales y disfunción cognitiva similar a PSP.

o Otras características neurológicas como caída de la cabeza ( 55 %) , ataxia ( 20 % ), convulsiones (16%) y la espasticidad ( 15 % )

o Síntomas sistémicas como la esplenomegalia , hepatomegalia, dolor óseo, anemia y trombocitopenia

o Estado heterocigoto es el factor de riesgo genético más fuerte para la enfermedad de Parkinson esporádica ( 4 % a 5 %)

o Diagnóstico: medición de la actividad de GBA en los leucocitos ( baja) y citotriosidasa en plasma ( alto) y lpruebas posteriores del gen de GBA

o Patología muestra cuerpos de Lewy tronco cerebral y " células de Gaucher “

o Terapia enzimática de sustitución ( alglucerasa , imiglucerasa ) y terapia de reducción de sustrato con miglustat

PSP-símil Neurometabólicas• Trastornos Mitocondriales

o Mutaciones específicas (microdeleciones y deleciones) y también mutaciones polimerasa - gamma ( POLG ) heredadas en el modo dominante

o Pacientes PSP- símil (parkinsonismo, parálisis mirada vertical y disfunción cognitiva precoz) alrededor de los 60 años

o Sordera, ataxia y signos de neurona motora inferior o Ptosis y oftalmoplejía infranuclear, migraña y epilepsia o Excelente respuesta a la L- dopa

PSP-símil Priónicas• Enfermedad de Creutzfeldt- Jakob Genética

(mutaciones del gen de la proteína prionica PRNP)o Inicio entre 5 y 7 década o Parálisis mirada vertical, " apariencia facial preocupada " inestabilidad

postural, rigidez axial y la demencia frontal (mutación E200K)o Rapidez de la evolución, signos cerebelosos, espasticidad, y

mioclonías sensible a estímulo o RM hiperintensidades bilaterales en putamen y caudado en T2 y

FLAIR, y DWI o Proteína14-3-3 y EEG con patrones periódicos (puede ser normal

inicialmente)

DCB-símil Genéticas

• Neurodegenerativaso DFTo Alzheimer

• Neurometabólicaso Xantmatosis Cerebrotendineao Enfermedad de Gaucher

• Priónicas

DCB-símil Neurodegenerativas

DFT (mutaciones PGRN y C9ORF72)• PGRN: DCB fenotipo frecuente y afasia puede preceder síntomas

o RM atrofia cortical asimétrica en ambos, incluyendo lóbulo parietal.

• C9ORF72: parkinsonismo con características variables parecidas a DCB. La presencia de células del asta anterior características y alucinaciones

• Mutaciones Fusionado-en-sarcoma (FUS) pueden causar síndromes de superposición ELA-parkinsonismo

DCB-símil Neurodegenerativas

• Alzheimer (mutaciones Preseniles PSEN-1y APP)o Síntomas DCB en pacientes con EA esporádicao El aumento de la latencia sacádicos en ambas, parkinsonismo

con mioclonías, distonía, apraxia y la demencia frontal o Edad anterior en el inicio y mioclonías es más sugerente

de EA, no hay asimetría tan marcadao Pueden haber convulsiones, raro en DCB vez se producen en

CBD

DCB-símil Neurometabólicas

• Xantomatosis Cerebrotendinea (mutación CYP27A1) o Raro error innato del metabolismo causado por mutaciones en el gen CYP27A1 o Acumulación de colestanol , un compuesto tóxico , en el cerebro y otros tejidoso Edad media de aparición 40 añoso Parkinsonismo (20%) asimétrico, apraxia, y distonía o Síntomas cognitivos (93%), signos piramidales (93%), signos cerebelosos

(53 %) y el 27% había caídaso Mejora con L- dopa fue frecuente ( 91 %) pero modesto efectoo Signos sistémicos importantes: catarata juvenil ( 93 %), los xantomas

tendinosos (87%), la osteopenia y la aterosclerosis temprana. El engrosamiento de la cola de caballo

o RM cerebral muestra atrofia cerebelosa (100 %) y cambios señal núcleos dentados ( 80 %)

o DaTSCAN es anormal en xantomatosis cerebrotendinosa y en la mayoría DCBo Diagnóstico: colestanol plasmática elevada y pruebas genéticaso Tratamiento con ácido quenodesoxicólico y los inhibidores: inhibidores de la

HMG - CoA reductasa y la 3 - hidroxi - 3 - metil - glutaril - coenzima A. Normaliza hallazgos bioquímicos, mejora características clínicas y retrasa la progresión (contradictorio)

DCB-símil Neurometabólicas

• Enfermedad de Gauchero Casos DCB simil descrito: síndrome asimétrica, acinético rígido,

distonía de extremidades, apraxia y levitación de extremidades, con cambios cognitivos y de comportamiento con ledad de inicio de 60 años

o También como demencia, parkinsonismo, mioclonías, lentitud de movimientos sacádicos horizontales, pero sin apraxia extremidades.

DCB-símil Priónicas

• Priónicaso DCB-símil en 1 familia irlandesa con CJDg con gran variabilidad

fenotípica que se encontró que tenía una mutación en el codón 117 del gen PRNP

AMS-símil Genéticas

• Neurodegenerativaso Síndrome X-Frágilo Ataxias Espinocerebelosas

• Neurometabólicas• Priónicas

AMS-símil Neurodegenerativas

• Síndrome X-Frágil (Retraso Mental Gene1 con premutación carriers con X Frágil)o Síndrome de temblor - ataxia X frágil ( FXTAS ) es un inicio tardío ( > 50 años

de edad ) premutación CGG con expansión ( 55 a 200 repeticiones) o La penetrancia de FXTAS en portadoras de sexo masculino mayores de 50 años

es del 40% o Mujeres portadoras con poca frecuencia desarrollan FXTAS . El diagnóstico

puede realizarse mediante pruebas genéticas o La autopsia revela inclusiones intranucleares en las neuronas y los astrocitos y

la materia blanca distrófica .o El fenotipo típico consiste en la combinación de temblor de intención y ataxia ,

con parkinsonismo , disfunción autonómica , deterioro cognitivo , características psiquiátricos y neuropatía periférica

o Una historia familiar de retraso mental o insuficiencia ovárica prematura

o RM mayor intensidad de la señal en los pedúnculos cerebelosos. El borde putaminal característica se describe en el MSA no se ha descrito en FXTAS

o DaTSCAN en FTXAS puede ser normal o anormal

AMS-símil Neurodegenerativas

• Ataxias Espinocerebelosaso SCA3 (enfermedad de Machado -Joseph ) es la causa más frecuente de

herencia autosómica dominante heredado ataxia cerebelosa o La edad de inicio varía entre 5 y 75 años , e inversamente

correlacionada con la longitud de repetición CAGo Ataxia cerebelosa , parkinsonismo y sólo la disfunción cognitiva leve,

puede haber disfunción autonómica estar presenteo Oftalmoplejía ( 56 %) y neuropatía periféricao RM contracción moderada del vermis cerebeloso y hemisferios y

atrofia pontina en ambaso DaTSCAN es anormal en ambaso SCA6 con parkinsonismo, con fenotipo más leve y sin disfunción

autonómica

Aproximación Diagnóstica

• Enfoque de diagnóstico de 4 pasos a un paciente que se presenta con " atípica " parkinsonismo atípico.

• Edad de inicio es crucial• En segundo lugar, el ritmo de progresión • El tercer paso sería una historia familiar detallada• Carácterísticas atípicas

• Después de haber reducido los posibles diagnósticos diferenciales por edad de inicio, ritmo de progresión , y la historia familiar , el cuarto paso crucial es buscar las características clínicas asociadas que apuntarán hacia el diagnóstico mutaciones particulares . Examen neurológico cuidadoso es importante para recoger las señales que son "atípicas " para PSP , CBD , y MSA , y dictará los posibles diagnósticos alternativos. Las características clínicas de la PSP , CBD , y MSA están bien descritos , ya pesar de los diferentes fenotipos se han descrito recientemente para estos trastornos , todavía hay algunas señales de que nunca están presentes , por ejemplo la ataxia , a diferencia de la inestabilidad postural, no es de el espectro fenotípico de PSP y el CDB , así un fenotipo PSP o CBD , con ataxia adicional, debe plantear la sospecha de otros trastornos ; o un paciente que se presenta con un aspecto similar imagen de PSP , pero con PEC horizontal prominente y temprana podría tener SCA2 o la enfermedad de Gaucher . Del mismo modo, temprano y prominente disfunción cognitiva o espasticidad severa sería muy inusual en MSA , y deben hacer sospechar de otros trastornos . Por otra parte , las características sistémicas son útiles cuando se sospecha un trastorno neurometabólica , e incluso pueden determinar el diagnóstico , como en xantomatosis cerebrotendinosa , cuando xantomas tendinosos están presentes. Se necesita esta detallada caracterización fenotípica antes de investigaciones específicas o se solicita la prueba genética .

• Obviamente , este algoritmo es una guía clínica y debe ser seguido más o menos , y no en términos absolutos y no cubre todo el espectro fenotípico de parkinsonismo atípico en trastornos genéticos. Sin embargo , dado que la lista de enfermedades genéticas que causan parkinsonismo atípico está en constante aumento , guías fenotípicas tales como que hemos presentado son importantes para reducir el número de posibles diagnósticos y , investigaciones innecesarias , piezas que requieren mucho tiempo , y de imagen caro moleculares y genéticos.

• conclusión• Aquí hemos considerado trastornos genéticos que pueden cursar con un fenotipo similar a PSP , CBD -como, o

MSA -como y hemos proporcionado pistas sobre que características ayudarán a los médicos a sospechar un trastorno genético subyacente en estos pacientes. La lista de enfermedades genéticas que causan PSP , CBD , y MSA parecidos es cada vez mayor ; Por lo tanto , los algoritmos de diagnóstico son importantes para ayudar a identificar correctamente a estos pacientes . El correcto diagnóstico diferencial es importante para el pronóstico y el tratamiento, y para la investigación futura en estos trastornos.