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Klin. Wsehr. 52, 1018--t020 (1974) © by Springer-Verlag 1974 Das Verhahen der s/iurestabilen Proteaseninhibitoren im Serum und Harn nach Nierentransplantationen * ** K. HochstraBer, H. Feuth, B. Kemkes, d. Fall und E. Werle Biochemisches Laboratorium (Leitung PD Dr. K. Hochstral3er) der HNO-Klinik der Universit~t Mfinchen (Dir. Prof. Dr. H. H. Naumann), II. Mad. Klinik der Universit~t Miinchen (Dir. Prof. Dr. E. Buchborn), Chirurg. Klinik der Universitgt Mfinchen (Dir. Prof. Dr. G. Heberer), Inst. f. Klin. Chem. u. Klin. Biochem. der Universitgt ~[iinchen (em. Dir. Prof. Dr. Dr. E. Werle) Behaviour o[ Acid-Stable Proteinase Inhibitors in Serum and Urine a/tar Kidney Transplantations. Summary. In kidney transplantation changing serum levels and excretion of acid-stable proteinase inhibitors early indicate the starting function of the kidney transplant. Rapid reduction of the inhibitors' serum level and massive excretion are signs of the functioning of the kidney transplant even though creatinin levels remain elevated. An increasing inhibitor con- centration in serum indicates the beginning of a rejection crisis. Key words: Acid stable proteinaseinbibitors in serum, Kidney transplantation, rejection crisis. Zusammeu/assung. Ver/inderungen der Serumspiegel und der Ausscheidung s~urestabiler Proteaseninhibitoren nach Nierentransplantationen erlauben frfihzeitige Aussagen fiber die Funktionsaufnahme des Transplantats. Die Funk~ions- aufnahme kiindigt sich an durch rapiden Abfall der Serum- inhibitorkonzentration und durch massive Ausscheidung der Inhibitoren bei noch hoher Kreatininkonzentration im Serum. Eine Abstogungskrise wird dutch friihzeitigen Anstieg der Seruminhibit~rkonzentration angezeigt. Schliisselwdrter: S/i, urestabile Proteaseninhibitoren, Nieren- transplantation, Abstogungskrisen. Akute Transplantatkrisen treten auf, wenn sieh das unter Immunsuppression eingetretene immunologisehe GMehgewicht bei Homotransplantattragern zugunsten der immunologischen Abwehrreaktion versehiebt. Im Falle einer Nierentransplantation beginnt die akute Krise mit funktionellen St6rungen, Abnahme der cortiealen Durehblutung infolge Vasokonstriktion, mit Absinken des renalen Plasmaflusses und der glo- merulgren Filtration. Die frfihzeitige Erkennung einer AbstoBungskrise is~ ffir eine erfolgreiche Behandlung yon grol3er Wichtigkeit,. Es wurde daher in den letzten Jahren nach Parametern gesucht, die eine frfihzeitige Erkennung der akuten Abstogung ermSgliehen sollen [1--16]. Bei unseren Untersuchungen fiber das Verhalten niedermolekularer s/£urestabiler Proteaseninhibitoren im Serum und ttarn bei verschiedenen Nephropathien (s. vorstehende Arbeit) zeigte sieh, dab bereits geringe FunktionsstSrungen der Niere einen erhebliehen An- stieg dieser Inhibitoren im Serum bewirken. Die In- hibitorkonzentrationen sind aueh in Fallen, in denen die Kreatininwe1%e an der oberen Grenze der Norm liegen, eindeutig erhSht (s. vorstehende Arbeit). Die Brauehbarkeit der Inhibitorbestimmung bei der Funktionskontrolte trausplautierter Nieren wurde an 9 Patienten fiberprifft. Es wurden in einem Zeit- raum yon 4--6 Woehen tgglieh die Inhibitorkonzen- trationen im Serum und Ham bestimmt und in Kor- relation zum Serumkreatinin gesetzt. Material und Methoden Siehe vorstehende Arbeit. * Die Arbeit wurde mit Mitteln des Sonderforschungsbereichs 51 der Deutsehen Forsehungsgemeinschaft gefSrdert. ** tterrn Prof. Dr. Th. Bficher zum 60. Geburtstag. Ergebnisse In den Abb. 1--4 sind die Ver~nderungen der Seruminhibitorkonzentration, der Inhibitortagesaus- scheidung und der Serumkreatininspiegel wiedergege- ben, wie sic ffir vier versehiedene postoperative Ver- 1/iufe nach Nierentransplantationen charakteristiseh sind. Die Abb. 1 zeigt das Verhalten der 3 Parameter bei einer erfolgreiehen, aber mit 2 AbstoBungskrisen einhergehenden Nierentransplantation vom 1. bis 15. Tag p. op. Bis zum 3. Tag kommt es entspreehend dam Abfall des Serumkreatiuius yon 5,2 auf 1,3 mg-% zu einem Abfall des Seruminhibitorspiegels yon 48 auf 12 mIU/ml (Normbereieh zwischen 6 und 9 mIU/ml). Gleiehzeitig kommt es in diesem Zeitraum zu einer enormen Ausseheidung des Inhibitors im Urin. Die Befunde deuteten zun/~ehst auf eine volle Funktions- aufnahme des Transplantates him Bei weiterer Nor- malMerungstendenz des Serumkreatiuins yore 3. bis 5. Tag war ein kontinuierlieher Anstieg des Sernm- inhibitorspiegels jedoeh auffi~llig. Ein deutlieher An- stieg des Serumkreatinins als Indicator ffir eine Ab- stogungskrise war jedoeh erst vom 5. auf den 6. Tag feststellbar. Unter Cortisongabe (1000 mg fiir ¢ Tage) kam es am 7. Tag zwar zum Absinken des Kreatiniu- spiegels, die Seruminhibitorkonzentra~ion stieg jedoch yore 7.--10. Tag erneut. 24 Std sparer kam es dann auch zu einem Ansteigen des Kreatinins und zu einem fiir eine AbstoBungskrise typisehen Lokalbefund am Transplantat. Nur dureh 3t/~gige Gabe yon je 200 mg Aetinomycin konnte eine dauerhafte ~unktion des Transplantates siehergestellt werden. Abb. 2 zeigt das Verhalten der untersuehten Para- meter bei einem Transplantat, das erst im Verlauf der 2. Woche -- bei vorangehender Anurie und dadurch

Das Verhalten der säurestabilen Proteaseninhibitoren im Serum und Harn nach Nierentransplantationen

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Klin. Wsehr. 52, 1018--t020 (1974) © by Springer-Verlag 1974

Das Verhahen der s/iurestabilen Proteaseninhibitoren im Serum und Harn nach Nierentransplantationen * * *

K. HochstraBer, H. Feuth, B. Kemkes, d. Fall und E. Werle

Biochemisches Laboratorium (Leitung PD Dr. K. Hochstral3er) der HNO-Klinik der Universit~t Mfinchen (Dir. Prof. Dr. H. H. Naumann), II. Mad. Klinik der Universit~t Miinchen (Dir. Prof. Dr. E. Buchborn),

Chirurg. Klinik der Universitgt Mfinchen (Dir. Prof. Dr. G. Heberer), Inst. f. Klin. Chem. u. Klin. Biochem. der Universitgt ~[iinchen (em. Dir. Prof. Dr. Dr. E. Werle)

Behaviour o[ Acid-Stable Proteinase Inhibitors in Serum and Urine a/tar Kidney Transplantations.

Summary. In kidney transplantation changing serum levels and excretion of acid-stable proteinase inhibitors early indicate the starting function of the kidney transplant. Rapid reduction of the inhibitors' serum level and massive excretion are signs of the functioning of the kidney transplant even though creatinin levels remain elevated. An increasing inhibitor con- centration in serum indicates the beginning of a rejection crisis.

Key words: Acid stable proteinaseinbibitors in serum, Kidney transplantation, rejection crisis.

Zusammeu/assung. Ver/inderungen der Serumspiegel und der Ausscheidung s~urestabiler Proteaseninhibitoren nach Nierentransplantationen erlauben frfihzeitige Aussagen fiber die Funktionsaufnahme des Transplantats. Die Funk~ions- aufnahme kiindigt sich an durch rapiden Abfall der Serum- inhibitorkonzentration und durch massive Ausscheidung der Inhibitoren bei noch hoher Kreatininkonzentration im Serum. Eine Abstogungskrise wird dutch friihzeitigen Anstieg der Seruminhibit~rkonzentration angezeigt.

Schliisselwdrter: S/i, urestabile Proteaseninhibitoren, Nieren- transplantation, Abstogungskrisen.

Akute Transplantatkrisen treten auf, wenn sieh das unter Immunsuppression eingetretene immunologisehe GMehgewicht bei Homotransplanta t t ragern zugunsten der immunologischen Abwehrreaktion versehiebt. I m Falle einer Nierentransplantation beginnt die akute Krise mit funktionellen St6rungen, Abnahme der cortiealen Durehblutung infolge Vasokonstriktion, mit Absinken des renalen Plasmaflusses und der glo- merulgren Filtration. Die frfihzeitige Erkennung einer AbstoBungskrise is~ ffir eine erfolgreiche Behandlung yon grol3er Wichtigkeit,. Es wurde daher in den letzten Jahren nach Parametern gesucht, die eine frfihzeitige Erkennung der akuten Abstogung ermSgliehen sollen [1--16].

Bei unseren Untersuchungen fiber das Verhalten niedermolekularer s/£urestabiler Proteaseninhibitoren im Serum und t t a rn bei verschiedenen Nephropathien (s. vorstehende Arbeit) zeigte sieh, dab bereits geringe FunktionsstSrungen der Niere einen erhebliehen An- stieg dieser Inhibitoren im Serum bewirken. Die In- hibitorkonzentrationen sind aueh in Fallen, in denen die Kreatininwe1%e an der oberen Grenze der Norm liegen, eindeutig erhSht (s. vorstehende Arbeit).

Die Brauehbarkeit der Inhibi torbest immung bei der Funktionskontrolte trausplautierter Nieren wurde an 9 Patienten fiberprifft. Es wurden in einem Zeit- raum yon 4 - -6 Woehen tgglieh die Inhibitorkonzen- trationen im Serum und H a m best immt und in Kor- relation zum Serumkreatinin gesetzt.

Material und Methoden Siehe vorstehende Arbeit.

* Die Arbeit wurde mit Mitteln des Sonderforschungsbereichs 51 der Deutsehen Forsehungsgemeinschaft gefSrdert. ** tterrn Prof. Dr. Th. Bficher zum 60. Geburtstag.

Ergebnisse

In den Abb. 1--4 sind die Ver~nderungen der Seruminhibitorkonzentration, der Inhibitortagesaus- scheidung und der Serumkreatininspiegel wiedergege- ben, wie sic ffir vier versehiedene postoperative Ver- 1/iufe nach Nierentransplantationen charakteristiseh sind. Die Abb. 1 zeigt das Verhalten der 3 Parameter bei einer erfolgreiehen, aber mit 2 AbstoBungskrisen einhergehenden Nierentransplantation vom 1. bis 15. Tag p. op. Bis zum 3. Tag kommt es entspreehend dam Abfall des Serumkreatiuius yon 5,2 auf 1,3 mg-% zu einem Abfall des Seruminhibitorspiegels yon 48 auf 12 mIU/ml (Normbereieh zwischen 6 und 9 mIU/ml). Gleiehzeitig kommt es in diesem Zeitraum zu einer enormen Ausseheidung des Inhibitors im Urin. Die Befunde deuteten zun/~ehst auf eine volle Funktions- aufnahme des Transplantates him Bei weiterer Nor- malMerungstendenz des Serumkreatiuins yore 3. bis 5. Tag war ein kontinuierlieher Anstieg des Sernm- inhibitorspiegels jedoeh auffi~llig. Ein deutlieher An- stieg des Serumkreatinins a ls Indicator ffir eine Ab- stogungskrise war jedoeh erst vom 5. auf den 6. Tag feststellbar. Unter Cortisongabe (1000 mg fiir ¢ Tage) kam es am 7. Tag zwar zum Absinken des Kreatiniu- spiegels, die Seruminhibitorkonzentra~ion stieg jedoch yore 7.--10. Tag erneut. 24 Std sparer kam es dann auch zu einem Ansteigen des Kreatinins und zu einem fiir eine AbstoBungskrise typisehen Lokalbefund am Transplantat . Nur dureh 3t/~gige Gabe yon je 200 mg Aetinomycin konnte eine dauerhafte ~unktion des Transplantates siehergestellt werden.

Abb. 2 zeigt das Verhalten der untersuehten Para- meter bei einem Transplantat , das erst im Verlauf der 2. Woche - - bei vorangehender Anurie und dadurch

K. HoehstraBer et al. : Proteaseninhibitoren im Serum und Harn nach Nierentransplantationen 1019

5 i0! ~ ii Tagesausscheidunc

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Jbb. 1. Seruminhibitorspiegel (1) (in mIU/ml; Ordinate), Tagesausseheidung (I) (in mIU× 10000; Ordinate) und Serumkreatininspiegel ($) (in rag- % ; Ordinate) naeh Nieren- transplantationen; Abszisse Tage p. op.). Pat. Z.G., 38 J.

(¢ Abstogungskrisen am 4. und 8. Tag p. op.)

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Abb. 2. Seruminhibitorspiegel (gleiehe Darstellung wie Abb. 1) bei Pat. D.J., 46 J. (Funktionsaufnahme des Tr~nsplantats

~m 7. Tag)

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i 5 15 . . . . . 25 35 Tage pop

Abb. 3. Seruminhibitorspiegel (gleiehe Darstellung wie Abb. 1) bei Pat. B.B., 15 d. (¢ Abstogungskrisen am 6., 14. und 23. Tag mit Funktionseinstetlung)

bedingter viermMiger Dialyse - - die Funktion voll aufnahm. Aus der Kurve ist ersichtlich, dab bereits bei geringer Ausseheidung des Inhibitors der Serum- spiegel abf&ltt (7. Tag). Dies kann als Anzeiehen der Funktionsaufnahme gewer~et werden, wghrend die Kreati ldnwerte eine solehe Aussage noeh nieht, zu- lassen. Obwohl dutch die hohen ICreatininwerte im weiteren Verlatff noeh eine zweimalige Diatyse not- wendig war, geben der kontinuierliehe Abfall des In- hibitorspiegels im Serum und der Anstieg der Inhibi- torausseheidung einen friihzeitigen tIinweis fiir die beginnende Funktionsaufnahme des Transplantats. Dutch die H&modialyse wird der Seruminhibitor- spiegel offensiehtlieh nieht beeirfflugt.

Abb. 3 gibt eine 5wSehige Verlaufskontrolle bei einem 38 Tage naeh Transplantat ion nephrektomierten Patienten wieder. Naeh anf~nglieher guter Funktions- aufnahme (Abfall des Seruminhibitorspiegels and der

Kreatininkonzentration, Anstieg der Inhibitoraus- seheidung) muBte am 7. Tag eine kliniseh und klinisch- ehemiseh diagnostizierte Abstogungskrise therapeutiseh mit Cortison angegangen werden. Daraufhin kam es bis zum 22. Tag zu einem Abfall der Kreatininwerte und zu einer zunehmenden Ausseheidnng des Inhibitors. In diesem Zeitraum fMlen jedoeh 3 Maxima der Serum- inhibitorkonzentration auf, die trotz fallender Krea- t ininkonzentration eine sehleehte Prognose anzeigen.

Eine Transplantation, bei tier es am 6. Tag zu einer irreversiblen Abstognngskrise mit notwendiger Nephr- ektomie kam, gibt die Abb. ~ wieder. Auch hier muB der plStzliche Anstieg der Seruminhibitorkonzentra- tion vom 2. auf don 3. Tag trotz weitorhin fMlender Kreatininwerte im Sinn einer AbstoBungskrise ge- deutet werden. Best~tigt wh'd dieser Verdaeht dutch den steilen Anstieg des Seruminhibitorspiegels am 6. Tag mit s tarkem Abfall der Inhibitorausseheidung.

1020 K. Hochstrafler et aI. : Proteaseninhibitoren im Serum und Harn nach 5~ierentransp]antationen

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10. 1001 Q (c "Tz

5' 50

2 2o1

• ~ ' / ~ephrektomie

20

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1 2 3 4 5 6 Tage Abb. 4. Seruminhibitorspiegel (gleiche Darsteltung wie Abb. 1) bei Pat,. S.A., 19 J. ($ Abstol3ungskrise am 3. Tag p. op.,

Funktionseinstellung am 6. Tag mit Nephrektomie)

Diskussion

Die am einfachsten durchzufi ihrenden und verli~6- liehsten kliniseh-ehemischen Methoden zur Friiherfas- sung einer Abs to6ung naeh Nierent ransplanta t ion scheinen bisher die Bes t immung des Serumkreatinins, die Kreat ininclearance sowie Isotopenausscheidungs- methoden oder die Serienangiographie zu sein. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen ergeben, da6 die Beurtei lung der Nierenfunkt ion anhand der Bestim- mung der Seruminhibi torkonzentra t ion im Vergleich zum Kreat in in in keinem Fall zur Stellung einer falsch posit iven oder fatsch negat iven Prognose fiihrte. Bei Absto~ungskrisen konnte dab Ereignis in allen F&llen 24 48 St(] vor einem manifesten Kreat ininanst ieg im Serum vorausgesagt werden.

Pos topera t iv kontinuierl icher Abfall des Serum- inhibitorspiegels bei gleichzeitiger guter Ausseheidung des Inhibi tors fiber die t ransplant ier te Niere l~I~t eine gute Prognose zu. Selbst in Fgllen (Abb. 1), wo das Serumkreat inin immer wieder eine Dialyse erforderte, konnte aufgrund des Verhaltens der Inhibitorspiegel im Serum and H a m eine - - wenn auch langsam be- ginnende - - Funkt ionsaufnahme des Transplanta ts angenommen werden, was sich aueh im weiteren klini- sehen Verlauf best/~tigt.e. Eindeut ig war mit unserer Methode aueh eine Abst, o~ungskrise t rotz abfallender Kreatininspiegel zu prognostizieren. Innerha lb der ersten 12--24 Std k o m m t es in diesen Fiillen zu einem steilen Anstieg der Seruminhibitorspiegel nnd einem starken Abfall der Ausseheidung.

Wir glauben deshalb, dab die Bes t immung des Seruminhibitorspiegels zus~tzlich zur Kreat ininbest im- mung fiir die Beurtei lung der Funkt ionsaufnahme oder Funktionseinstel lung eines Nierentransplanta ts yon Vortefl sein kSnnte. Die Methodik ist leicht durch- zuffihren, der Schnelltest ist leieht mehrmals am Tage ausfiihrbar.

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PD Dr. K. Hochstral3er HNO-Klinik der Univ. D-8000 Miinchen 2 Pettenkoferstr. 4 a Bundesrepublik Deutschland Dr. B. Kemkes Chit. Klinik d. Univ. D-8000 Miinchen 2 NuI3baumstr. 20 Bundesrepublik Deutschland

Dr. H. Feuth II. Med. Klinik d. Univ. D-8000 Miinchen 2 Ziemssenstr. 1 Bundesrepublik Deutschland Prof. Dr. Dr. E. Werle Inst. f. Klin. Chem. u. Klin. Biochem. d. Univ. D-8000 Miinehen 2 Nul3baumstr. 20 Bundesrepublik Deutschland