Jg. 40, Hef~ 3 1. Febraar 1962 I{. KLEI~SO~GE und P. G~DA: Verhalten des Serumspiegels r~ch intravenSser Injektion yon Ajmalin 149

Ur in fund sieh keine Rela t ion der Magnesium-, Cal- cium- u n d Phosphorkonzen t ra t ion zueinander . Die K o n z e n t r a t i o n dieser Etektrolyte zeigte aueh keine Beziehung znr Nat r ium- , Ka l ium- u n d Chlorkonzen- t ra t ion , zur Ha rnmenge oder zum p~-Wert . E ine Ausna.hme war der P a t i e n t m i t essentieller t t ype r ton ie und beg innender Herzinsuffizienz, der un t e r t Iydro- ehlorothiazid eine feste Rela t ion zwischen der Cal- e iumkonzen t ra t ion im Ur in n n d der Ha rnmen ge aut- o,des.

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Das Yerhalten des Serumspiegels nach intraveniiser Injektion yon Ajmalin Von

H. KLEINSO~GE und P. GAIDA

Aus der Iviedizinischen Universit~Lts-Poliklinik fiir Innel~e und Nervenkrankheiten 5ena (Direktor: Prof. Dr. mad. H. XL~I~WSO~G~)

Das Rauwolf iaalkaloid Ajmal in , fiber dessen thera . peutische Wirksamkei t wir bereits mehrfaeh berieh- t e t en (KnEI~SO~GE u n d V6nx~,E~ ~, s. dol~ weitere Li te ra turangaben) , f inder seit 3 J a h r e n in immer zu- n e h m e n d e m MaBe Anwendung bei Herz rhy thmus- s tSrungen. I n einer vorhergehenden Arbei t h a t t e n wir die Ausscheidungsgesehwindigkei t u n d die ausge- sehiedene Mange yon Ajmal in (Abb. 1), das auf ver- schiedene Weise appliziert worden war, dargestell t ~. W i t k o n n t e n zeigen, da$ t rotz aller indiv iduel len Un- terschiede der e inzelnen Versuchspersonen jede Appli- kations~r~ charakterist isehe Ausseheidungskurven u n d

/\__. /\

Abb. 1. Chemische Struk~ur des 1%auwolfiaMkaloids Ajmalin (1%. ]3. Woodward 1956)

-mengen besitzt. Dies lie~ sich zwanglos durch unter- sehiedliche Resorpt ion, also durch das Vorhandensein versehiedener Ajma l inmengen im Kreislauf, erkl/~ren.

150 H. KLEINSORGE und P. GAIDA: Verhalten des Serumspiegels nach intraveneser Injektion yon Ajmalin Klinische Wochenschrift

Der Beweis setzte jedoeh dis Bes~immung des Ajma- lins im Serum voraus, die such fiir weitere Unter- suehungen fiber die Wirksamkeit des Ajmalins yon grundlegender Bedeutung ist.

Die bisher yon uns verwendete Methode s war in der alten Form unbrauehbar. Dureh verschiedene Ver~nderungen wurde der neuen Lags Rechnung ge- tragen.

Reagentien 1. DiazotSsung: 5 g reins kristallisierbe Sulfanils~.ure wer-

dan in 700 ml Wasser unter Zusa~z yon 50 ml 25%iger HC1 gelSst - - ad 1000 ml Aqua desk

5 g reines I~a~riumniti~t werden in 1000 ml Wasser gelSst. Die DiazolOsung wird dutch Mischen yon 10 ml Sulfanil-

s~urelesung und 0,5 ml Natriumnitrit fiir jeden Ansatz frisch hergestellt.

2. 2 n Natronlauge. 3. 1 n Sehwefelsgure. 4. Chloroform DAB 6. 5. Ajmalir~stammlesung: wird dutch LSsen yon genau

i2,5 mg Ajmalin • H~O hi 1 n Sehwefels~ure, mit 1 n Schwefel-

£

gO

0,8

~2

g Abb. 2.

/ /

/ /

20 ~ bY Eichkurve ffir die Ajmalinbestimmung

s/~ure ad 25 ml, hergesteltt. Aueh diese Lesung ist zu jeder Eiehkurve friseh anzuseSzen.

Arbeitsvorschri/t. 10 ml Serum werden mit 15 ml Wasser in einem Schiitteltrich~er verdiinnt. Nach Zusatz yon 2 ml 2 n Natronlauge wird die LSsung mit 20 ml Chloroform etwa 3 min extrahiert. Danach kommt das gesamte Gemisch in einen 100 ml-Zentrifugierbeeher und wird 10 min bei etwa 3000 U/min zentrifugiert. ~fit einer Pipette heb~ man die w~Brige Phase ab, die noehmals mit 20 ml Chloroform aus- geschiittelt wird. Nach abermaligem Zentrifugieren wird die wi~Brige Phase verworfen und das Chloroform in einen Schiit- teltriehter fiberffihrt. Es wird mit etwas Chloroform nach- gespfilt und dana das Ajmalin mit 5 ml 1 n Schwefels~ure extrahiert. Alles wird wieder in sin groBes Zentrffugenglas abgelassen und der Schiitteltriehter mit 2 ml I n SehwefelsKure naehgespfilt. Naeh dem Zentrifugieren (10min bei etwa 3500 U/rain) wird mit einer Pipette die untere Chloroform- phase abgezogen. Die w~Brige Phase wh~d in ein Perlon- rOhrehen gegossen und 10 rain bei 12000 U/rain zentrifugiert. Danach gibt man die w~Brige Phase in sin kleines Zentrifugen- glas (ein dicker weiBer Eiweit]niedersehlag bleibt im Perlon- r6hrehen zuriiek) und zentrifugier~ nochmals kurz. Nun l~Bt sich mit einer Pipette die das Ajmalin en~haltende Schwefel- sgure gut yon dem Chloroformrest abheben. Man tiberfiihrt sie in sin 10 m1-~feBk51bchen, fiigt 0,4 ml Diazoreagens hinzu und fiillt mit 1 n SchwefelsKure auf 10 ml auf. Es wird gut durehgeschSttelt und naeh 5 Tagen Stehenlassen im Dunkeln die Extink~ion der nun rot gef~rbten LSsung mit I-Iilfe sines Zeiss-Pulfrich-Photometers bei Filter L2 unter Verwendung yon 2 cm-Kiivetten gemessen. Die ~enge des vorhandenen Ajmalins wird aus der vorher angefertigten Eiehkurve er- mittelt.

Eichkurve (Abb. 2). Die Aufstellung der Eiehkurve erfolgt analog der Arbeitsvorschrift. Es werden aliquote Teile der AjnmlinstammlSsung, die Mengen z~dsehen 2 und 80 y Ajmalin enthalten, zu 10 ml Serum zugesetzt. Tr~gt man die Extink-

tion in Abh~ngigkeit vonder Menge des Ajmalins aug so erh~lt man eine Gerade.

Fehlergrenze und Emp]indtichkeit. Die Fehlergrenze betr~gt etwa ± 10%. Der Fehler ist hauptsgehlich auf unvollst~ndige Extraktion und ungenfigendes Nachwaschen zurfiekzuffihren. Da jedoeh eine VergrSBermlg des Volumens eine Verringerung der Farbintensit~t und damit eine geringere Empfindlichkeit der Methode bedeuten wfirde, muB die Fehlerbreite in Kauf genommen werden. Es konnten noch 0,5 ~ A]malin in 10 ml Serum retativ genau bestimmt werden.

Untersuchungsergebnisse

Bei der i.v. Injektion war wegen Umgehung aller I~esorptionserschwerungen die grel3te Ajmalinmenge im Serum zu erwarten. 21 frei~vdllige Versuchsper- sonen erhielten 50 mg Ajmalin i.v.* injiziert. Die durchsehnittliche Injektionsdauer betrug 2 rain 23 see. Darauf wurden aus dem anderen Arm 1/2 , 5, 15 und 30 rain, bei einem Tell der Versuchspersonen such 10 rain nach der Injektion je 30 ml Venenblut ent- nommen. Beg~nn und Ende der Blutabnahme wurden genau gestoppt und die Zeiten gemittelt. Das Blur sSellten wir etwa 2 SSd in den Kfihlschrank und zentri- fugierten das Serum darauf bei etwa 3500 U/mYn ab. Die analytische Untersuehung wurde in der zuvor beschrlebenen }Veise durehgeffihrt.

Wie schon bei den Ausscheidungsuntersuehungen, so konnten wir such bei der Bestimmung des Ajmalin- spiegeIs im Serum starke individuelle Schwankungen feststellen. Wir fanden z.B. 1 min naeh der Injektion Mengen zwisehen 24 und 7,2~ Ajmahn in 10 ml Serum. Da jedoch die Serumwerte bei allen Versuchs- personen den gleichen Kurvenverlauf zeigten, mit- telten ~@ und kamen zu folgendem Ergebnis:

Aus der Abb. 3 ist ersiehtlieh, dab sich 1 rain naeh Injektionsende weniger als 10% des zuvor injizierten Ajmalins im Kreislauf befinden. Nach steilem Kon- zentrationsabfall waren nach 5 rain nur noeh etwa 2,5 % festzustellen. In der folgenden Zeit versehwand das Ajmalin weniger raseh aus dem Kreislauf, so dab sich nach 30 rain noch etwa 0,5% des Ajmalins be- stimmen lieSen.

Die Serumuntersuehungen nach i.m. Injektion yon 50 mg Ajmalin ffihrten wit auf/~hlfliche Weise durch. 12 Versuehspersonen erhielten diese Dosis i.m. inji- ziert, je 30 ml Blur wurden 10, 20, 30 and 40 rain naeh der Injektion aus dem Arm entnommen, Beginn und Ends der Abnahme gestoppt und die Zeiten gemittelt. Bei 9 Versuchspersonen konnte zu keiner Zeit Ajmahn im Strum naehgewiesen werden, w/~hrend bei 2 Ver- suehspersonen nach 20 rain gei~nge Ajmatimnengen (0,7 ~ in 10 ml Strum, entsprieht etwa 0,4% der injL ziert, en Dosis ~m Kreistauf) festgestellt werden konn- ten. In einem Falls war yon 2 0 - 4 0 rain nach In- jektion sin geringer Anstieg des Ajmalinspiegels zu verzeichnen (Abb. 3 und Tabelle).

Da nach i.m. Inj@tion yon Ajmahn nur in wenigen Fallen das Alkaloid im Strum fiberhaupt naehweisbar war, sahen wit yon gleiehen Untersuchungen naeh oraler Gabs oder Applikation yon Z/~pfehen ab.

Es liegt nahe, die Hehe des Ajmalinspiegels im Strum mi~ der pharmakologischen Wirkung zu ver- gleiehen. Bekanntheh lassen sieh sowohl dutch i.v. Injektionen sofort als auch dureh i.m. Injektionen, allerdings erst naeh 10--20 rain und nicht mig der gleiehen Sieherheit, durch Ajmalin bestimmte Herz-

* Gilury~mal (Giulini).

5g. 40, IIef t 3 tL KL]~I~SOlCC~ und t ). G~DA: Verhalten des Serumsi)iegels nach intraven6ser injektion yon Ajmalin 151 1. Februar 1962

arrhythmien (z. B. Extrasystolien, paroxysmale Tachy- kardien) beheben. Der gleiehe Effekt wurde naeh Ver- abreichung yon Tablet ten oder Supposi~orien beob- achte~. Das ~/irde bedeu~en, dab weniger als 0,3% der injizierten Dosis Ajmalin im Kreislauf (bei 0,5 y in I0 ml Serum liegt etwa die Erfassungsgrenze un- serer Methode) notwendig sind, um diese Wirkung hervorzurufen. GrSgere Ajmalinmengen zeigen eine andere Wirksamkeit. V6LKNn:a ~ registrierte die EKG- Ver/~nderungen yon gesunden Versuchspersonen w/~h- rend und naeh der Injektion yon 50 mg Ajmahn. Er konnte fes~stellen, dab bei s£mtliehen Versuchs- personen naeh i.v. Injektion ffir 25 rain eine mit. der Zeit abnehmende Vergr6gerung der QRS-Komplexe zu beobaehten war. Eine i.m. Injektion rief diese Er- scheinungen kaum hervor. Dies steh~ im Einklang mit den Ergebnissen unserer Serumuntersuehungen. Demnach sind gr6gere Mengen als etwa 0,5 y in 10 ml Serum ffir eine Verbreiterung der Ql~S-Komplexe ver- antwortlieh zu maehen - - daraus ergibg sich eine Kont.raindikation bei SehenketblSeken und bei par- tiellen AV-Ubertei~ungsst6rungen - - , w~hrend sehon weir geringere Mengen eine Unterbreehung best immter Rhythmusst6rungen hervorrufen k6nnen.

I m Gegensatz dazu ist das bisher gebr/£uehliche Chinidin bzw. Proeainamid nur in einer wesentlich hSheren Serumkonzengration wirksam. Naeh An- gaben in dem umfassenden yon S P A ~ ~ heraus- gegebenen Werk fiber I-Ierzrhythmusst6rungen hat Chinidin in einer Plasmakonzentrat ion yon weniger als 1 rag/1 keinen therapeutischen Effekt mehr. Die wirk- same Konzentrat ion mfigte also fiber 10 y/IO ml iiegen, wghrend wir beim Ajmahn noeh eine Einwirkung auf ghyt, hmusst6rungen bei weniger ats 0,5 y/lO ml (s. oben) beobaehf, en konnten. Ebenso ~4e das Chinidin wird allerdings aueh das Proeainamid, dessen Wirk- samkeitsgrenze ebenfalls mit einem h6heren Serum- spiegel verbunden ist, wesenttieh langsamer als das Ajmalin ausgesehieden. Ein kumulat iver Effekt kann bei diesen beiden Substanzen - - bei raseh hinter- einander folgenden Gaben oder im Falle yon Nieren- seh/£digungen - - eher eintreten als bei dem Rauwolfia- alkaloid Ajmalin.

Das rasehe Versehwinden des Ajmalins aus dem Kreislauf wirft eine t~eihe yon weiteren Fragen auf. Da im Urin naeh i.v.- und i.m.-Injektionen innerhalb yon 12 Std durchsehnit~lieh nur etwa ~% ausge- sehieden werden, bleiben theore~iseh drei Erklgrungs- mSgliehkeiten: 1. Das Ajmalin wird ira. K6rper ge: speichert. Eigene Untersuchungen lassen jedoeh eine Speicherung, zumal in dieser H6he, unwahrseheinlich werden. 2. Es ~ r d dureh den Darm ausgesehieden. 3. Es erfolg~ eine rasehe Ver£nderung der Carbinolamin- gruppe, die ffir die pharmakologisehe Wirkung ver- antwortlieh zu sein seheint ~, ~. Eine Kl'~rung dieser Probleme wird angestrebt.

Zusammen/assung. Mig Hilfe einer modifizierten Bestimmungsmethode wurde der Ajmalinspiegel im Serum naeh i.v. Injekt ion bei 21 und naeh i.m. In- jektion bei 12 freiwilligen Versuehspersonen bes~immt.

Es konnte festgestellt werden, dab das Ajmalin sehr schnell aus dem Kreislauf versehwindet. I m Mitre1 befinden sich nach i.v. Applikation 1 min nach In- jektion weniger als 10%, nach 5 rain etwa 2,5% und naeh 30 min etwa 0,5% der zuvor apphzierten Dosis yon 50 mg im Kreislauf. Die Untersuchungen des Serumspiegels naeh i.m. Injekti0n zeigten uneinheit- liche Ergebnisse. I n 9 yon 12 Ffi, llen kormte zu keiner Zeit Ajmalin im Serum naehgewiesen werden, bei 2 Versuchspersonen wurden 20 min nach der Injektion

1

5

0 /0 20 30 rain nach ln/ek/l'onsende

Abb. 3. Ajmalinspiegel nach i.v. und Lm. Injekt ion. (50 rag). ---- IutravenOs; - - - in t ramuskul~r

Serumajmalinspiegel nach i.v. Injektion (50 rag)

Minnten y]lO ml nach

Iujekt ions- Serum ende gemit te l t

i 13,2 5 4,15

lO 2,55 15 2,10 30 0,925

etwa 0,4% der Dosis ermittelt, eine Versuchsperson zeigte einen geringen Anstieg des Serumspiegels (Maxi- mum wemger als 0,5% der Dosis).

Es kann angenommen werden, dab schon geringere Mengen als 0,5 y Ajmalin in 10 ml Serum eine Wirkung auf Arrh)~hmien ausfiben, w/~hrend grSBere Mengen sich zus~zlich in einer Verbreiterung der QRS-Kom- plexe auswirken.

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