Datos sobre el Alzheimer: • Patología neurodegenerativa del sistema nervioso

central, aparece normalmente a partir de los 65 años. • Caracterizada por deterioro cognitivo progresivo,

pérdida de memoria, desorientación, alteraciones del lenguaje y cambio de personalidad.

• Causa más común de demencia (50 – 70%), afecta a alrededor de 44 millones de personas en el mundo.

• Tercera causa de mortalidad en países desarrollados, alta morbilidad.

Fisiopatología del Alzheimer

Placas neuríticas de

péptido β-amiloide

Ovillos neuro-

fibrilares proteína tau

Baja neuro-transmisión colinérgica

Estrés oxidativo

Neuro-inflamación

• Influencia genética • Edad: a partir de los 65 el riesgo se duplica cada 5

años • Escolarización, nivel educativo y ejercitación cognitiva • Hipertensión arterial • Nutrición desequilibrada con altos niveles de ácidos

grasos • Antecedentes de depresión, síndrome de Down • Otros: tabaquismo, estilo de vida sedentario,

diabetes, obesidad…

Inhibidor específico y reversible de la

acetilcolinesterasa

Inhibidor de acetil- y butirilcolinesterasa Alcaloide, inhibidor selectivo,

competitivo y reversible de acetilcolinesterasa

MEMANTINA

Antagonista no competitivo de receptores N-Metil-D-Aspartato

por bloqueo de los canales de Mg

Una sola molécula que interacciona con dos o más dianas

simultáneamente

Plantea nuevos retos: garantizar buena unión a todos los ligandos, evitar múltiples efectos

secundarios, atravesar BHE

Facilita la posología y reduce la dificultad de formulación y las interacciones

Puede usarse cuando no es posible la co-formulación o co-administración de diferentes

fármacos

Menor coste

Análisis de los aspectos relacionados con el Alzheimer, los tratamientos actuales y el posible papel de los fármacos multidiana

Principales estrategias en el campo de la investigación para el descubrimiento, desarrollo y optimización de nuevas moléculas

Resumen de fármacos multidiana descubiertos hasta el momento

1.A. Método de cribado o screening: Se buscan moléculas con actividad sobre cada una de las dianas de interés -> Conocidas como Hits Habitualmente se usan compuestos seleccionados en proyectos anteriores con actividad sobre una única diana, o se tienen en cuenta los conocimientos previos sobre las dianas de interés. Los compuestos con actividad en una diana se prueban sobre otra, aumentando la posibilidad de detectar un perfil de actividad múltiple

1.B. Método de diseño racional: Se parte de compuestos que se unen selectivamente a las diferentes diana de interés para juntar las estructuras farmacóforas en una misma molécula. Se generan tres tipos de compuestos: • Conjugados: Unidos mediante una estructura

conectora (linker)

• Fusionados: estructuras en contacto

• Combinados: fragmentos de estructuras originales unidas a otros fragmentos

2. Optimización del cabeza de serie: La actividad del compuesto se ajusta a un nivel adecuado sobre las dianas de interés a la vez que se intenta eliminar sobre las dianas responsables de los efectos secundarios. Dificultades: • Establecer nivel de actividad adecuado • Relación ensayo in vitro – efecto in vivo • A mayor número de dianas, mayor complejidad • Selectividad frente a subfamilias de dianas

BIBLIOGRAFÍA: 1. OMS (http://apps.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/es/index1.html), 2. Martínez-Gil, A. Medicinal Chemistry of Alzheimer ́s Disease. 2008, 3. www.vademecum.es, 4. https://www.aemps.gob.es/cima/publico/home.html, 5. Medimecum 2016, 6. Galimberti, D.; Scarpini, E. Progress in

Alzheimer's disease. J. Neurol. 2012, 259, 201- 211., 7. Bajda, M.; Guzior, N.; Ignasik, M.; Malawska, B. Multi-Target-Directed Ligands in Alzheimer's Disease Treatment. Curr. Med. Chem. 2011, 8. Toda N, Kaneko T, Kogen H. Development of an Efficient Therapeutic Agent for Alzheimer’s Disease: Design

and Synthesis of Dual Inhibitors of Acetylcholinesterase and Serotonin Transporter. Chem. Pharm. Bull [Internet]. 2010, 9. https://www.alzforum.org/therapeutics/ladostigil, 10. Michela Rosini, Elena Simoni, Roberta Caporaso & Anna Minarini . Multitarget strategies in Alzheimer’s disease: benefits and

challenges on theroad to therapeutics. Future Med. Chem. (2016) 8(6), 697–711, 11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25157130, 12. http://www.uab.cat/web/noticias/detalle-de-una-noticia/nuevos-avances-en-farmacos-para-el-tratamiento-del-alzheimer-1099409749848.html?noticiaid=1338791314533, 13.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23033965 , 14. Tranches Dias KS, Claudio Viegas JR. Multi-Target Directed Drugs: A Modern Approach for Design of New Drugs for the treatment of Alzheimer´s Disease. Curr Neuropharmacol; 12 (3):239 - 255. 15. Maria Laura Bolognesi, Andrea Cavalli and Carlo

Melchiorre. Memoquin: A Multi-Target–Directed Ligand as an Innovative Therapeutic Opportunity for Alzheimer’s Disease. Vol. 6, 152–162, January 2009. The American Society for Experimental NeuroTherapeutics, Inc

Ladostigil: Combinación de rivastigmina y rasagilina. Inhibe acetil- y butirilcolinesterasa y también es inhibidor irreversible y selectivo de MAO-B. Neuroprotector, anti-apoptótico, reductor de estrés oxidativo e inhibidor de citokinas. Retrasa el deterioro cognitivo.

Donecopride: Inhibidor de Ach y agonista parcial de receptor 5-HT4. Restaura neurotransmisión colinérgica e inhibe agregación β-amiloide. Muy prometedor como futura terapia.

Molécula ASS234: Diseñada a partir de donepezilo y el compuesto PF9601N. Inhibe la agregación β-amiloide y estimula la transmisión colinérgica y monoaminérgica. Se ha demostrado que mejora la memoria y su futuro es muy prometedor

Memagal: Combinación de memantina con inhibidor de acetilcolinesterasa. Neuroprotector gracias a que previene la sobreestimulación por glutamato.

Memoquín y derivados: Formado por inhibidor de AchE y antagonista de receptores M2. Reduce la agregación de fragmentos amiloideos, la acumulación de β-amiloide y la hiperfosforilación de proteínas tau.

Dímeros de tacrina: Bis-tacrina o cistamina-tacrina son homodímeros con alta capacidad de inhibir la AchE. También inhiben la agregación β-amiloide y afectan a los canales de Ca voltaje-dependientes.

* La cura para el Alzheimer está en continua investigación y se dirige hacia la búsqueda de fármacos multidiana, ya que los fármacos convencionales no han sido capaces de dar resultado * La estrategia más efectiva para la generación de “cabezas de serie” es el método de diseño racional * El número de nuevos fármacos multidiana no para de aumentar y se espera que en poco tiempo puedan comercializarse.