Découverte Découverte du du Médicament Médicament ...esilrch1.esi.umontreal.ca/~syguschj/cours/BCM2505/Inhibition... · ABCD Découverte Découverte du du Médicament Médicament

ABCD

Découverte Découverte du du Médicament Médicament -- Approches et DéfisApproches et Défis

BCM 2505 BCM 2505 -- BiochimieBiochimie

Daniel Lamarre PhDDaniel Lamarre PhDProfesseur département de médecineProfesseur département de médecineProfesseur, département de médecineProfesseur, département de médecineDirecteur de l'Unité de recherche en immunovirologie moléculaire Directeur de l'Unité de recherche en immunovirologie moléculaire CRCHUMCRCHUM-- Université de MontréalUniversité de Montré[email protected]

9 février 2016

ABCDBCM 2505BCM 2505 - Approches et Défis

IntroductionDé t t Dé l t d édi t • Découverte et Développement de médicaments

Biochaîne pharmaceutique• Cibles moléculaires• Cibles moléculaires• Molécules à visée thérapeutique• Optimisation et évaluation préclinique• Développement cliniqueDéveloppement clinique

Infection au Virus de l’Hépatite C (VHC)• Besoin médical• Cible thérapeutique• Approche rationnelle d’inhibiteurs de la NS3 protéase• Découverte de la molécule BILN 2061• Essai clinique


Introduction Introduction Dé t t Dé l t d édi tDé t t Dé l t d édi t•• Découverte et Développement de médicamentsDécouverte et Développement de médicaments

Biochaîne pharmaceutique• Identification et validation de cibles moléculaires• Identification et validation de cibles moléculaires• Identification de molécules à visée thérapeutique• Optimisation de molécules et critères précliniques• Développement cliniqueDéveloppement clinique

Infection au Virus de l’Hépatite C (VHC)• Besoin thérapeutique• Cible enzymatique: NS3 protéase• Approche rationnelle d’inhibiteurs de la réplication du VHC• Découverte du candidat de développement BILN 2061• Preuve de concept clinique


• Un médicament est toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l'égard des maladies humaines ou animales.

• Par extension un médicament comprend toute substance ou • Par extension, un médicament comprend toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l'homme ou l'animal ou pouvant leur être administrée, en vue d'établir un diagnostic médical

d t i difi l f ti h i l i ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique1.q

1 d'après l'Article L.5111-1 du Code de la Santé Publique, en France

ABCDDéveloppement d’un médicament: Développement d’un médicament: Processus Complexe et hautement réglementéProcessus Complexe et hautement réglementé

Plusieurs critères requis Recherche

Safety

Pré-clinique

CMC(Chemistry

y

(Chemistry, Manufacturing and

Controls)Efficacy

DéveloppementPharmacokinetics

DéveloppementClinique

5

ABCDCost to Bring One Product to Market

Coût de commercialisation d’un médicament Coût de commercialisation d’un médicament

1400

Cost to Bring One Product to Market

1000

1200

800

$ MM

400

600 $ MM

0

200

6

01997 2003 2009

ABCDCoût de commercialisation d’un médicament Coût de commercialisation d’un médicament

-Selon l’industrie, chaque médicament coûte en moyenne 1,3 milliard de dollars (G$).

Huit des plus importantes sociétés pharmaceutiques sur une période de 15 ans (2011)-Huit des plus importantes sociétés pharmaceutiques sur une période de 15 ans (2011)ont dépensé 599G$ pour la commercialisation de 96 médicaments

- AstraZeneca : 5 médicaments pour 59G$US = 11 8G$ / médicamentAstraZeneca : 5 médicaments pour 59G$US = 11,8G$ / médicament.- Pfizer : 11 médicaments pour 84,7G$ = 7,7G$US / médicament- Novartis : 4G$ / médicament- Merck : 4-5 G$ / médicament- Eli Lilly : 4-5 G$ / médicament

- Le médicament le plus vendu de toute l’histoire pharmaceutique a réalisé des ventesannuelles de 12G$ à son sommet (Lipitor de Pfizer).

S ldi l t it t d l’hé tit C (f t 2016 l f $31 billi )

7

- Sovaldi pour le traitement de l’hépatite C (forecast 2016 sales of $31 billion)

http://www.lesaffaires.com/blogues/bernard-mooney/le-cout-prohibitif-pour-lancer-un-nouveau-medicament/542491

ABCDFin de la Protection Fin de la Protection IntellectuelleIntellectuellede de PlusieursPlusieurs MédicamentsMédicaments d’icid’ici 20162016

ABCDNombre de Nouvelles Substances Médicamenteuses Nombre de Nouvelles Substances Médicamenteuses (New Chemical (New Chemical Entity Entity -- NCENCE) par année ) par année

NCE Approvals45NCE Approvals

25303540

10152025

05

1999 2003 2009YearsYears

Le nombre de médicaments approuvés par la FDA a diminué constammentjusqu’en 2005 pour ensuite se stabiliser entre 20 à 25 par année.

9

ABCDMédicamentsMédicaments HomologuésHomologués depuisdepuis 1993 par le FDA1993 par le FDA

ABCDMédicamentsMédicaments HomologuésHomologués en 2014en 2014

ABCDMédicamentsMédicaments HomologuésHomologués en 2014en 2014

ABCDAggregated peak drug sales since 2004.

ABCDFDA Approvals by Drug TypeFDA Approvals by Drug Type

VOLUME 33 NUMBER 11 NOVEMBER 2015 VOLUME 33 NUMBER 11 NOVEMBER 2015 NATURE BIOTECHNOLOGYNATURE BIOTECHNOLOGY

ABCDFDA Historic US Regulatory Approvals by FDA Historic US Regulatory Approvals by Lead Indication AreaLead Indication Area

VOLUME 33 NUMBER 8 AUGUST 2015VOLUME 33 NUMBER 8 AUGUST 2015NATURE BIOTECHNOLOGYNATURE BIOTECHNOLOGY

ABCDTop Ten disease groups by pipeline size - 4Q2015

VOLUME 34 NUMBER 2 FEBRUARY 2016 VOLUME 34 NUMBER 2 FEBRUARY 2016 NATURE BIOTECHNOLOGYNATURE BIOTECHNOLOGY

ABCDApproval 4Q15Approval 4Q15


ABCDIPOs and venture capital funding

In 2013 54 biotech companies had pulled off successful initial public offerings (IPOs) p p p g ( )

around the world, raising $3.7 billion in funding

ABCDTop acquisitions in 2013

The largest merger and acquisition (M&A) activity of the year was The largest merger and acquisition (M&A) activity of the year was Amgen's acquisition of Onyx and its multiple myeloma drug carfilzomib

for $10.4 billion

ABCDTop Mergers and Acquisitions with Value over US$5 billion in 2014

ABCDAverage industry attrition rates...

No. of projects

= Nombre de projets requis pour avoir 1 médicament approuvé tous les 10 ans

projects4,2

2,0

Pré-Clinique Développement

1,1 1,2

0,40,1

3% 6% 11% 17% 55% 87%

Optimisationdu Lead Pré-clinique1) Phase I Phase II Phase III Soumission

Taux de réussite cumulé

ABCDSelected Drugs Rejected or Withdrawn* from FDA Review in 2014

ABCDSetbacks (Q4 2015)


ABCDRaisons de la Diminution des Taux de Succès Raisons de la Diminution des Taux de Succès Sources internes aux Sources internes aux Compagnies PharmaceutiquesCompagnies Pharmaceutiques

Compétition entre les projets à l’interne Temps limitéCompétition entre les projets à l internepour les fonds disponibles

Arriver les premiers sur le marché

Érosion de la durée de vie des brevets Ressources limitées

Réduire les coûts de développementRéduire les coûts de développement

Raisons de la Diminution des Taux de Succès Raisons de la Diminution des Taux de Succès Sources externesSources externes

Maladies complexes (ex: CNS)

Efficacité/sécurité

Maladies complexes (ex: CNS)

Disparition du ‘ me too ’Balance bénéfice/risque

Cibles thérapeutiques complexes

Disparition du me too

Cibles thérapeutiques complexes

Critères plus astringents de sécurité

ABCD





Nouvelles Maladies Nouvelles Maladies –– Un défis de tailleUn défis de taille

Caractéristiques Défis

Pathophysiologie mal définie

Plusieurs agents étiologiques /systèmes

Identification de la cible moléculaire

impliqués

Pathologie présente plusieurs années avant l’apparition de symptômes

Maladie très développée lors de l’initiation du traitement avant l apparition de symptômes l initiation du traitement

Maladies dégénérative lentes Étude d’efficacité à longue duréeMaladies dégénérative lentes Étude d efficacité à longue durée

Étapes du Processus de Découverte de Étapes du Processus de Découverte de MédicamentsMédicamentsMédicamentsMédicaments

I - Cibles II - Molécules à visée thérapeutique III - Développement

Identifi-cation Validation

HTS & modèles

cellulairesIdenti-ficationde lead

Optimi-sation

chimique

Sélectioncandidats

pré-

Pré-clinique Clinique

animaux de lead chimique préclinique

Main Decision Points (DP)Key DP DP1 DP2

Milestones MS1Cible

thérapeutique

MS2Essai HTS

MS4Pre Candidate

Drug

MS3Lead

CandidateDrug Approval

ABCDRecherche PréRecherche Pré--Clinique: Clinique: Identification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée Thérapeutique

Recherche exploratoire Découverte de molécules

MaladieCiblemoléculaire Essaie Lead OptimizationMaladie moléculaire Essaie Lead Optimization

• Besoin Médical

• Protéinesassociées et

• In vitro et In vivo

• Entités chimiquesservant de point

• Cycles réitératifsde synthèse de

Impact économique

impliquéesdans lapathologie

• Criblage decollections decomposés

de départ molécules

Nouveaux principes actifs prometteurs

Phase Pré-clinique

Cancer Incidence WorldwideCancer Incidence Worldwide

The World Cancer Report tells us that cancer rates are set to increase The World Cancer Report tells us that cancer rates are set to increase at an alarming rate globally. Cancer rates could further increase by

50% to 15 million new cases in the year 2020.

World Health Organization

CancerMondial: http://www-dep.iarc.fr/Incidence per 100,000

Global Cancer Incidence Global Cancer Incidence

In Year 2007 (Canada ):12 illi (159 000)

Colon/RectumOther• 12 million (159,000) new cancer cases

• 7.6 million (72,000) cancer-related deaths

• 20 000 deaths per day15%

14%40% Breast

• 20,000 deaths per day

• 1 in 4 Canadians will die of cancer

I Y 2020

15%

11%7%

In Year 2020

Incidence: 15 million11%

Lung

Stomach

• 5 types account for 60% of cancers • 40% across a large number of cancers

ProstateStomach

Cancer incidence & mortality Cancer incidence & mortality Survival benefit as key medical objectiveSurvival benefit as key medical objectiveSurvival benefit as key medical objectiveSurvival benefit as key medical objective

Colon/Rectum

Lung400 000

500.000

Breast

Prostate

Stomach300.000

400.000

ncid

ence

Bladder

NHL

Pancreas100.000

200.000

In

Liver

Kidney0

0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Deaths / Incidence

Recherche Recherche PréPré--CliniqueClinique: : Identification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée Thérapeutique



• Besoin Médical





Impact économique





Phase Pré-clinique

Thérapie Ciblée «Thérapie Ciblée « TargetedTargeted TherapyTherapy »»pp gg pypy

"specific molecular target + drug = targeted therapy "specific molecular target + drug = targeted therapy

• Targeted therapy is based on molecular processes that are essential and specific to a disease state (viral life cycle /tumor growth) resulting and specific to a disease state (viral life cycle /tumor growth), resulting in more effective and potentially less harmful medications

• HIV disease area: 5 classes of HIV-targeted inhibitors - 25 marketed HIV disease area: 5 classes of HIV targeted inhibitors 25 marketed drugs in the last 25 years

•• Cancer disease area: Cancer disease area: BcrBcr--ablabl inhibitor inhibitor GleevecGleevec discovered in 1996 discovered in 1996 Cancer disease area: Cancer disease area: BcrBcr ablabl inhibitor inhibitor GleevecGleevec discovered in 1996 discovered in 1996 and approved in 2002 and approved in 2002

ABCDTarget Identification and Validation Assessment of target expression, localization and dependency level

Parameter Ideal Definition Acceptable

Definition Undesirable Definition No Go

Some expression Expression in tissues consistent with role in disease

Expressed in diseased tissue not in normal tissue

Some expression also observed in

normal tissue

Widely expressed -

Function consistent with role in Pivotal function in disease, e.g.,

Pivotal function in disease but

possible No direct link

bet een f nction disease, g ,

bottleneck possible redundant

mechanism

between function and disease

-

Expression and function not predicted to lead to limiting Only expressed in disease

Possible physiological

Demonstrated physiological Demonstrated

vital functionmechanistic toxicity function function vital function

Cellular POP (Principle of Pharmacology)

Pharmacological and genetic validation in multiple models

Pharmacological or genetic

validation in at

No pharmacological

tool available and no genetic

No pharmacological

or genetic least one model and no genetic

validation validation

In-vivo POP (specific for project) Pharmacological and genetic validation in multiple models

Pharmacological or genetic

validation in at

No pharmacological

tool available d ti

No pharmacological

or genetic pleast one model and no genetic

validation

gvalidation

Develop New Targets for Prognosis Develop New Targets for Prognosis and Drug Developmentand Drug Developmentand Drug Developmentand Drug Development

Link basic research to clinical specimensLink basic research to clinical specimens

Elucidate the molecular basis of the disease (biology, genetic)Tissue

Banks

BasicResearch

Labsand disease-causing targets Labs

New markers & " t t d l l th ti " " targeted molecular therapeutics"

Target Validation Target Validation

• Target validation is one of the biggest problems for the biopharmaceutical problems for the biopharmaceutical industry.

• Target validation determines whether a known candidate gene is responsible for a disease and whether altering expression of the gene is likely to result in a therapeutic the gene is likely to result in a therapeutic effect.

• RNA interference offers the prospect of reducing this bottleneck and speeding the drug development process

RNAi Screens to Identify Targets Controlling the RNAi Screens to Identify Targets Controlling the Hallmarks of CancerHallmarks of Cancer

Utilizing RNA interference to enhance cancer drug discoveryElizabeth Iorns et al ., Nature Reviews Drug Discovery 6, 556-568 (July 2007)

RNA interference (RNAi): A Powerful Approach for RNA interference (RNAi): A Powerful Approach for Validation of Therapeutic TargetsValidation of Therapeutic Targetsp gp g

Drosophila Human &

IRIC HTS platform:p

(16000 genes) & mouse(16000 genes)

1. Production of lentiviral shRNA libraries individually arrayed 16,000 human genes and 16,000 mouse genes (5 shRNAs / gene).

2. Validation of lentiviral shRNA libraries by identification f ff

FUNCTIONAL GENOMICSGene silencing RNAi

of shRNA with greater gene silencing efficacy and reduced off-target effects.

3. HTS of genome scale validated shRNAs allowing loss-of-function genetic screens in cells

Target TargetValidation HTS Lead SAR

Structure Activity

Relationship

Pre-clinical

candidate

ClinicalProof-Of-Concept

Relationship

ABCDUtilizing RNAi to Enhance Drug DiscoveryUtilizing RNAi to Enhance Drug Discovery

U i th C ti it M t id tif d Using the Connectivity Map to identify compounds targeting the same pathways as RNAi-screen hits

Nature Reviews Drug Discovery 6, 556-568 (July 2007)

ABCDRecherche Recherche PréPré--CliniqueClinique: : Identification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée Thérapeutique



• Besoin Médical





Impact économique





Phase Pré-clinique

ABCDImplementation of Assays for Lead IdentificationImplementation of Assays for Lead Identification

• Sufficient target validation • expressed in cells of interest in model species of choice• expressed in cells of interest in model species of choice• Intervention at the target (RNAi) alters a functionally relevant

process in vitro (cells) or in vivo (animals)p ( ) ( )• Present in human tissues of relevance to the disease

• Drug ability from a biological and chemical perspective• Drug ability from a biological and chemical perspective

• Feasibility of establishing a robust assays (HTS)

• Most relevant polymorphism known

High Throughput Screening (HTS) High Throughput Screening (HTS)

HTS: Screening ProcessHTS: Screening Process

S itS itSoitSoit::1. le design et la mise en place d’essais automatisés (HTS) 2. le criblage chimique à haut débit (HTS) 3. l’identification de molécules « leads » (activités Hit-to-Lead)

Développement d’Essais de Criblage à Haute Densité Développement d’Essais de Criblage à Haute Densité NS3 Serine ProtéaseNS3 Serine Protéase

anthranilyl-DDIVPAbu[C(O)-O]AMY(3-NO2)TW-OH 5 µM Substratfluorogénique

NS3-NS4A protéase± inhibiteur

1.5 nM45 min at 23 C

fluorogénique

anthranilyl-DDIVPAbu-COOH + HO-AMY(3-NO2)TW-OH Produit

Fluorescence

Tampon : 50 mM Tris-HCl, pH 8.0, 0.25 M sodium citrate, 0.01% n-dodecyl-�-D-maltoside, 1 mM TCEP

Essai automatisé et homogène Essai automatisé et homogène

Z’ DefinitionZ’ Definition

Z’ = 1- (3 X SD Ctrl-) + (3 X SD Ctrl +)(Ctrl +) - (Ctrl -)( )

Z’ > 0.8 Robust HTS assayZ 0.8 Robust HTS assay

Z’ < 0 5 Screening essentially impossibleZ’ < 0.5 Screening essentially impossible

VariabilitéVariabilité d’un d’un EssaiEssai HTS HTS Z’ = 0 876Z’ = 0 876

Assay variability / 96 well plate

Z = 0.876Z = 0.876


1

1,2 Average : 0.974SD: 0.028% CV:2 88

0,6

0,8

O.D

.

% CV:2.88

Z factor: 0.876S/N 21.7• hit

0

0,2

0,4Average : 0.045SD: 0.010% CV: 23.11

• hit

0 20 40 60 80 100Well

VariabilitéVariabilité d’un d’un EssaiEssai HTS HTS Z’ = 0 217Z’ = 0 217Z = 0.217Z = 0.217


2 5

3Average : 2.084SD:0 472

1,5

2

2,5

. (65

0nm

)

SD:0.472% CV:22.64

Z factor: 0.217S/N 12 26

0

0,5

1O.D

.

Average : 0.17SD:0.028% CV 16 39

S/N 12.26

00 50 100 150 200 250 300 350 400

Well

% CV:16.39

Chemical screen of compound collection andcollection and

Hit-to-lead activities

FUNCTIONAL GENOMICSRNA interference (RNAi)

library

Medicinal / Combinatorial Chemistry

Lead Identification

Cli i lTarget Target

Validation HTS Lead SARStructure

ActivityRelationship

Pre-clinical

candidate


ABCDRecherche PréRecherche Pré--Clinique: Clinique: Identification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée Thérapeutique



• Besoin Médical





Impact économique





Phase Pré-clinique

Découverte de MédicamentsDécouverte de Médicaments

Identification d’inhibiteurs spécifiques: "lead"p q

• Lead: Substance dont la structure chimique est déterminée( )possédant une activité biochimique (biologique),

un degré de spécificité et des possibilités dedéveloppementpp

A h C ibl à h t ité d é (HTS)• Approches: - Criblage à haute capacité de composés (HTS)- Design rationnelle (substrat, ligand)

ABCDLead IdentificationLead Identification

• Different chemical series with confirmed structure and known purity • Dose-related activity in a functional screen• Emerging Structure-Activity Relationship (SAR)• Selectivity in relation to appropriate secondary functional screens• Potency in vitro better than 10 M• Absence of undesirable chemical functionality• Absence of undesirable chemical functionality• Physicochemical /structural properties amenable to lead optimization • Good Intellectual Property (IP) positionGood Intellectual Property (IP) position

Approche Rationnelle«SubstrateSubstrate--basedbased rational rational drugdrug design »design »«SubstrateSubstrate--basedbased rational rational drugdrug design »design »

Approche basée sur l’information fonctionnelle de la cible moléculaire: • Enzyme / récepteur• Enzyme / récepteur

- Structure du site actif- Analyse des aspects de reconnaissance moléculaire

• Substrat enzymatique / ligand

• Mécanisme moléculaire de la fonction enzymatiqueMécanisme moléculaire de la fonction enzymatique• Interaction avec le substrat /ligand • Connaissance du mécanisme catalytique de l'enzyme • Conceptualiser des entités chimiques avec une analogie

structurale avec un intermédiaire de transition

ABCDLife cycle of Life cycle of Flaviviridae Flaviviridae viruses: RNA replicationviruses: RNA replication

ABCDNucleoside Analogues for Antiviral Therapies Nucleoside Analogues for Antiviral Therapies SubstrateSubstrate--Based Design (NTP)Based Design (NTP)SubstrateSubstrate Based Design (NTP)Based Design (NTP)

ABCDNucleoside Analogues for Antiviral Therapies Nucleoside Analogues for Antiviral Therapies

Recherche Recherche PréPré--CliniqueClinique: : Identification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée ThérapeutiqueIdentification de Cibles Moléculaires et Molécules à Visée Thérapeutique



• Besoin Médical





Impact économique





Phase Pré-clinique

Chemical screen of compound collection

andHit-to-lead activities

FUNCTIONAL GENOMICSRNA interference (RNAi)

library

Medicinal / Combinatorial Chemistry

Lead Identification

Cli i lTarget Target

Validation HTS Lead SARStructure Activity

Relationship

Pre-clinical

candidate


DMPK, Safety Drug Delivery Pharmaceutics

MedicinalMedicinal ChemistryChemistry

Development of new proprietary chemical entities having biological activity and therapeutic efficacybiological activity and therapeutic efficacy

• Critical steps of the drug discovery process• Complex and multi-step process of modifying the structure of a compound to optimize its

biological and pharmaceutical properties (bioavailability metabolic stability safety etc )biological and pharmaceutical properties (bioavailability, metabolic stability, safety etc…)• Requires synthesis and evaluation of ~1000 compounds to identify a preclinical candidate

LeadLead optimizationoptimization program program A A successsuccess story story yy

Discovery of dasatinib (BMS) for Chronic Myeloid LeukemiaDual Src/Abl kinase inhibitor -• Compound 1 identified by HTS for Lck inhibition

•Optimization at different positions of the aminothiazole scaffold led to 2 potent pan-Src family/Jak3 inhibitorpotent pan-Src family/Jak3 inhibitor

• Optimization of 2 afforded 3 :• pM activity against Lck, Src and Bcr-Abl kinases• inhibition of T-cell proliferation and oral in vivo efficacy in a rat model• antiproliferative activity against PC3 and K562 tumor cell lines

• Optimization of 3 to improve absorption properties and reduce protein binding provided dasatinib

To identify each of these key compounds, several hundred compounds were synthesized and analyzed

ABCDLead OptimizationLead Optimization

• Structural novelty• Amenable to chemical modification to rapidly improve potency • Amenable to chemical modification to rapidly improve potency,

selectivity and DMPK properties- Clear SAR within structural series- Adequate selectivity in screens in vitro

• Satisfactory in vitro DMPK profile Intrinsic clearance Intrinsic clearancePermeability undesired P450 inhibition

• Satisfactory in vivo DMPK profile

Multidisciplinary team of chemists, biologists and pharmacologists p y , g p g

ABCDMilestone DefinitionBioBio--chaînechaîne Pharmaceutique Pharmaceutique SommaireSommaire

Cibles Molécules à visée thérapeutique Développement

Essais cliniquesOptimisation du “lead”

Identification d’un “lead”

Criblage à haut débit (HTS)Identification Candidats

pré-cliniques

RécepteursEnzymes

Canaux ioniques

Librairie de composés chimiques

Structure/Activity

Relationship(SAR)

in vitro / in vivo:Puissance

Affinité de liaisonDMPK et Toxicité

Pharmacologie approfondie

Toxicité et PKPré-clinique

Phases I - II - III

Main Decision Points (DP)Key DP

(SAR) DMPK et Toxicité Pré-clinique

Milestones

Key DP DP1 DP2

MS1 MS2 MS4MS3 CandidateMilestones MS1Cible

thérapeutique

MS2Essai HTS

MS4Pre Candidate

Drug

MS3Lead

CandidateDrug Approval

ABCDEstablish Comprehensive PreEstablish Comprehensive Pre--clinical clinical DMPK ProfileDMPK ProfileDMPK ProfileDMPK Profile

Target Identification

High ThroughputScreening

LeadIdentification

LeadOptimization

Drug Candidate

• Bioavailability in different speciesK PK h t i ti C T T• Key PK characteristics: Cmax, Tmax, T1/2 …

• Tissue distribution (radiolabeled compound) • Route of elimination• Route of elimination• Metabolite profiling• Induction/inhibition of liver enzyme activityy y

ABCDEstablish Comprehensive PreEstablish Comprehensive Pre--clinical clinical Toxicology ProfileToxicology ProfileToxicology ProfileToxicology Profile



LeadIdentification

LeadOptimization

Drug Candidate

• Identify key toxicities/target organs• Characterize dose response/ NOEL• Characterize dose-response/ NOEL• Determine toxicological significance: mechanism &

species specificity• Determine relative exposure: animal/man

Risk to Man

Étapes de la Étapes de la BioBio--chaînechaîne PharmaceutiquePharmaceutiqueDécisions importantes et Décisions importantes et délivrablesdélivrables

Cibles Molécules à visée thérapeutique

Décisions importantes et Décisions importantes et délivrablesdélivrables

Développement

Essais cliniquesOptimisation du “lead”

Identification d’un “lead”

Criblage à haut débit (HTS)Identification Candidats

pré-cliniques

RécepteursEnzymes

Canaux ioniques

Librairie de composés chimiques

Structure/Activity

Relationship(SAR)

in vitro / in vivo:Puissance

Affinité de liaisonDMPK et Toxicité

Pharmacologie approfondie

Toxicité et PKPré-clinique

Phases I - II - III

Main Decision Points (DP)Key DP

(SAR) DMPK et Toxicité Pré-clinique

Milestones

Key DP DP1 DP2

MS1 MS2 MS4MS3 Drug CandidateMilestones MS1Cible

thérapeutique

MS2Essai HTS

MS4Pre Candidate

Drug

MS3Lead

Drug Candidate(DC) Approval

ABCDCriteria for the Selection of a Drug Candidate (DC)Criteria for the Selection of a Drug Candidate (DC)



LeadIdentification

LeadOptimization

Drug Candidate

PharmacologyThe overall profile must give a clear advantage over • The overall profile must give a clear advantage over existing/emerging therapies.

• It meets the DC target profile. For an oral product, this would entail:• Potency: oral ED50 < 1 mg/kg; in vitro EC50 < 10 nM• Efficacy in the relevant disease model (better than competitor

mechanisms) mechanisms) • Selectivity: >100-fold in vitro against related and unrelated

mechanisms; no adverse or unexpected observations in vivo at 100 times the ED50at 100 times the ED50

ABCDCriteria for DC Selection Criteria for DC Selection



LeadIdentification

LeadOptimization

Drug Candidate

DMPK• PK/PD relationships and mechanisms of clearance/absorption understood• Minimal probability for toxic metabolites and drug/drug interactions• PK in animal species that allow for adequate plasma exposure upon single and

multiple dosingmultiple dosing• Predicted human dose (oral delivery) and PKs• Major metabolising enzymes identified and the potential for drug-drug

interactions evaluated• Should not inhibit major human metabolising enzymes at concentrations less than 10 µM.

• No serious enzyme induction (P450 isozymes)No serious enzyme induction (P450 isozymes)




LeadIdentification

LeadOptimization

Drug Candidate

Safety AssessmentSatisfactory outcome of toxicology studies:Satisfactory outcome of toxicology studies:• Mutagenicity in vitro (Ames test or genotoxicity test)• Rat and dog oral dosing study to include clinical signs, haematology,

clinical chemistry, with kinetic support and limited pathology • Safety pharmacology studies completed (core battery)• Appropriate safety margin established• Appropriate safety margin established• Lack of QT liabilities




LeadIdentification

LeadOptimization

Drug Candidate

Substance/Compound properties• Single stereoisomerg• Acceptable physicochemical properties

• stability, absorption (for oral delivery) and preformulation performance (aqueous solubility and stability suitable salt) performance (aqueous solubility and stability, suitable salt)

• Analytical methods available for substance characterisation • Process R&D to ensure that a process adequate for preparation of the

IND/Phase I drug substance requirements• Strong and non-limiting patent position established(CMC: Chemistry Manufacturing and Control)(CMC: Chemistry, Manufacturing and Control)

ABCDClinical Phase I StudiesClinical Phase I Studies

• Assess safety & PK profile of drug in human subjects• Generally young male healthy volunteersy y g y• Healthy elderly volunteers for diseases of elderly• Establish MTD and food-effect• Assess effects on biomakers & PK/PD

ABCDClinical Phase II StudiesClinical Phase II Studies

A d f & PK fil i l i• Assess drug safety & PK profile in target population• Assess drug pharmacological/clinical activity • Conduct dose response & PK/PD• Conduct dose-response & PK/PD• 2-step approach:

Phase IIa Phase IIbSmall sample size Larger sample size

Biomarkers

Clinical proof-of-concept

Clinical endpoints

Clinical efficacyp p y

ABCDClinical Phase III StudiesClinical Phase III Studies

• Confirm safety & efficacy of drug in target population• Pivotal studies to support NDApp• Large number of patients affected by disease• Primary Endpoints/Statistical analysis plan is critical• Usually 2 pivotal studies required

ABCDConsult with Regulatory Agencies throughout Consult with Regulatory Agencies throughout Development StagesDevelopment Stagesp gp g

Pre INDPre-IND

Present preclinical data & Clinical Development planEnd of Phase II

p p p

Pre NDA

Present Phase I & II data and Phase III study design

Pre-NDA

Present Phase III data & discuss NDA filingg





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Découverte Découverte du du Médicament Médicament ...esilrch1.esi.umontreal.ca/~syguschj/cours/BCM2505/Inhibition... · ABCD Découverte Découverte du du Médicament Médicament