Ned Tijdschr Geneeskd 2006 maart;9(1) 9

Capita selecta

Dengue: een reizigersziekte

m.riedijk en i.m.hoepelman

inleidingDengue is een acute virale ziekte die gekenmerkt wordt door koorts, spier- en gewrichtspijn, retro-orbitale pijn en huiduitslag. De naam van de ziekte is afgeleid van het Spaanse woord ‘den-guero’ dat ‘gemaakt’ of ‘verwaand’ be-tekent en verwijst naar het typische stijve looppatroon van sommige pa-tiënten. Synoniemen voor dengue zijn knokkelkoorts of ‘breakbone fever’, hetgeen verband houdt met bovenge-noemde spier- en gewrichtspijn. Meer dan de helft van de wereldpo-pulatie loopt het risico besmet te wor-den met het denguevirus. Dit maakt dengue wat mortaliteit en morbiditeit betreft de belangrijkste door geleed-potige insecten overdraagbare virale ziekte.1 Omdat steeds meer mensen naar endemische gebieden reizen, is het belangrijk dengue te overwegen bij reizigers met koorts.1 Dit artikel geeft een overzicht van het ziektebeeld.

epidemiologieDengue komt in meer dan honderd landen voor (figuur 1).(www.who.int/mediacentre/factsheets/fs117/en) Vol-gens de Wereldgezondheidsorganisa-tie lopen meer dan 2,5 miljard mensen risico geïnfecteerd te worden en ko-men naar schatting wereldwijd jaar-lijks 51 miljoen infecties met het den-guevirus voor.2 Meestal gebeurt dat in epidemieën, zoals in het begin van 2004 in Indonesië, waar 367 mensen overleden aan dengue en 23.857 men-sen met deze ziekte werden opgeno-men.3 Dengue kan op alle leeftijden voorkomen, maar het ernstigste be-loop ziet men bij kinderen.1

In Nederland lijkt dengue niet veel voor te komen: in 2004 werden in Ne-derlandse laboratoria vijftien gevallen geregistreerd. Het aantal patiënten dat

met het denguevirus is geïnfecteerd, is in werkelijkheid waarschijnlijk hoger. De diagnose dengue kan gemist wor-den omdat de infectie bij westerse rei-zigers meestal subklinisch verloopt; bij de Nederlandse reizigers gebeurt dat in ongeveer 70% van de gevallen.4 5 Bovendien maken reizigers vanwege de korte incubatietijd de ziekte vaak in het buitenland door.(www.infectie-

ziekten.info) In Nederland werd het laatste geval van dengue met een dode-lijke afloop in het jaar 2000 ge-meld.(statline.cbs.nl)

classificatieHet beloop van dengue kan variëren van niet-specifieke koorts en milde ziekte – klassieke dengue (‘dengue fever’: DF) – tot de mogelijk dodelijke

Universitair Medisch Centrum Utrecht.Mw.M.Riedijk, zesdejaars geneeskundestudent.Afd. Inwendige geneeskunde en Infectieziekten: prof.dr.I.M.Hoepelman, internist.Correspondentie: mw.M.Riedijk, Mauritsstraat 10, 3583 HN Utrecht (martieneriedijk@hotmail.com).

samenvattingWat morbiditeit en mortaliteit betreft, is dengue de belangrijkste door geleed-potige insecten overdraagbare virale ziekte in de wereld. Geschat wordt dat er wereldwijd jaarlijks 51 miljoen infecties met het denguevirus voorkomen, voor-namelijk in de endemische gebieden. Het denguevirus wordt hoofdzakelijk ver-spreid door de mug Aedes aegypti. Het verloop van dengue kan variëren van niet-specifieke koorts en milde ziekte (klassieke dengue) tot de mogelijk dode-lijke vormen: dengue-hemorragische koorts (DHF) en dengue-shocksyndroom (DSS). Kenmerkend voor klassieke dengue zijn koorts, spier- en gewrichtspijn, retro-orbitale pijn en huiduitslag. Bij DHF en DSS geven trombocytopenie en plasmalekkage aanleiding tot een ernstiger beloop van het ziektebeeld. De diagnose dengue wordt meestal gesteld op grond van het klinische beeld en de bloedwaarden of op serum-IgM/IgG-dengueantistoffen. Er is geen causale be-handeling voor dengue. De therapie bestaat uit ondersteunende maatregelen. Hoewel dengue niet veel voorkomt in Nederland, is het belangrijk deze ziekte bij reizigers met koorts in de differentiële diagnose op te nemen omdat steeds meer mensen naar endemische gebieden reizen.

figuur 1. Landen waar men besmet kan worden met het denguevirus. (Naar: World distribution of dengue viruses and their mosquito vector, Aedes aegypti, in 2005, www.cdc.gov.)

gebieden die worden geteisterd door Aedes aegypti

gebieden met Aedes aegypti en epidemische activiteit van dengue

10 Ned Tijdschr Geneeskd 2006 maart;9(1)

vormen – dengue-hemorragische koorts (‘dengue hemoragic fever’: DHF) en dengue-shocksyndroom (DSS). De We-reldgezondheidsorganisatie definieert deze symptomatische vormen volgens strikte criteria (kader). Een infectie met het denguevirus verloopt vaak subkli-nisch.4

etiologieHet denguevirus is een arbovirus*. De infectie wordt veroorzaakt door vier op elkaar lijkende, maar antigeentypisch verschillende serotypen van het genus flavivirus, een subgroep van de arbovi-russen. Het denguevirus bevat enkel-strengs-RNA. Alle serotypen kunnen DF, DHF en DSS veroorzaken. Toch lijkt de kans op het ontstaan van DHF groter bij het serotype DEN-2.6 Boven-dien schijnen bepaalde genotypen viru-lenter te zijn dan andere, waardoor tus-sen de vier serotypen concurrentie ont-staat.7

transmissieDe meest efficiënte vector van het den-guevirus is de mug Aedes aegypti. An-dere muggen, zoals Aedes albopictus en Aedes polynesienses, kunnen het vi-rus echter ook overbrengen. De kans om gestoken te worden is overdag het grootst. De muggen planten zich voort in stilstaand water, zodat bij veel re-genval vaak epidemieën uitbreken. Menselijk bloed is besmettelijk voor anderen tijdens het viremische stadi-um* dat zes tot achttien uur voor de eerste ziektesymptomen begint en ein-digt wanneer de koorts afneemt.8 In

Nederland wordt transfusiebloed niet gescreend op het denguevirus. Besmet-tingsrisico wordt vermeden door do-nors pas bloed te laten geven als zij na ziekte ten minste veertien dagen koorts- en klachtenvrij zijn geweest. Bij bepaalde apensoorten is het virus in het bloed aantoonbaar. Het is niet bekend of dengue via de mug van die-ren op mensen kan worden overge-bracht.

pathogeneseHet virus komt het lichaam binnen via het speeksel van de mug. Zoals elk fla-vivirus komt het denguevirus de cel binnen via receptorgemedieerde endo-cytose en fusie vanuit zuurhoudende endosomen.9 De doelcellen van het denguevirus zijn de dendritische cellen van het immuunsysteem (figuur 2). Deze cellen kunnen na infectie hun an-tigeenpresenterende functie niet meer goed uitvoeren en gaan in apoptose.10

Primaire en secundaire dengue-infectie. Na de primaire infectie volgt immuni-teit voor het betreffende serotype en is er sprake van kortdurende ‘cross-pro-tective immunity’* voor de andere se-rotypen. Raakt een patiënt een volgen-de keer geïnfecteerd met een nieuw se-rotype, dan is de kans groter dat hij DHF of DSS ontwikkelt.11 Hoewel DHF en DSS ook beschreven zijn bij primaire infecties, heeft 90% van de patiënten met DHF of DSS al antistof-fen tegen dengue.1(www.infectieziek-ten.info) Deze grotere kans heeft waar-schijnlijk te maken met eerder gevorm-de antistoffen tegen dengue die binden aan het nieuwe serotype; deze antistof-

viruscomplexen veroorzaken een hef-tigere respons van het afweersysteem. Dit fenomeen heet ‘immune-enhance-ment’ of ‘antibody-dependent enhan-cement’.(www.stanford.edu/group/virus/flavi/immun.html) Kinderen tot 1 jaar oud kunnen bij een primaire den-gue-infectie DHF ontwikkelen door de aanwezigheid van maternale dengue-antistoffen.12

Vasculaire plasmalekkage. Een belang-rijk pathofysiologisch mechanisme bij DHF en DSS is plasmalekkage door een verhoogde capillaire permeabili-teit. De lekkage is waarschijnlijk het gevolg van zowel directe endotheel-schade door het virus als verhoogde hematoconcentraties van bepaalde cy-tokinen (IFN-γ, IL-2 en TNF-α).13-15

Bloed en beenmerg. Leukopenie, trom-bocytopenie en een verhoogde bloe-dingsneiging zijn hematologische ken-merken van dengue. De trombocy-topenie is vermoedelijk het gevolg van beenmergdepressie en dengueantistof-fen die schade toebrengen aan de trom-bocyten. De verhoogde bloedingsnei-ging, vooral bij DHF en DSS, kan ont-staan door defecten in de stolling en hyperfibrinolyse.15

symptomenKlassieke dengue. De combinatie van koorts, spier- en gewrichtspijn, retro-orbitale pijn en huiduitslag is typerend voor dengue. De incubatietijd varieert van drie tot vijftien dagen. Een infectie met het denguevirus is dan ook on-waarschijnlijk als een reiziger pas vijf-tien dagen na terugkomst uit een ende-misch gebied ziek wordt.

Classificatie van symptomatische dengue1

– Niet specifieke koorts (vaak bij kinderen)– Klassieke dengue (dengue fever: DF): • koorts en twee van de volgende symptomen: hoofdpijn, retro-orbitale pijn,

spierpijn, gewrichtspijn, papulomaculeuze uitslag*, hemorragische verschijn-selen, leukopenie

– Dengue-hemorragische koorts (DHF): • DHF graad I: koorts, trombocytopenie, hemoconcentratie, positieve tourni-

quettest en/of makkelijk blauwe plekken • DHF graad II: alle criteria van DHF I, met daarbij spontane bloedingen– Dengue-shocksyndroom (DSS): • DHF graad III: alle DHF-I/II-criteria, met daarbij een van de volgende crite-

ria: a. snelle en zwakke pols, lage polsdruk* (< 20 mmHg) b. hypotensie met koude, klamme huid en onrust • DHF graad IV: alle DHF-I/II-criteria plus onmeetbare pols of bloeddruk– Overige manifestaties: • DF met ernstige bloedingen • encefalopathie • cardiopathie • fulminant leverfalen

figuur 2. In deze figuur zijn dendritische (antigeenpresenterende) cellen zicht-baar die geïnfecteerd zijn met het DEN-2-virus. Het virus bestaat uit een bepaald eiwit dat zichtbaar gemaakt is met be-hulp van indirecte immunofluorescentie en een groene kleur heeft. De celkernen van de dendritische cellen zijn blauw ge-kleurd. Eén dendritische cel heeft een uitloper. (Bron: Navarro-Sanchez and Deprès, Institut Pasteur, Parijs.)

Ned Tijdschr Geneeskd 2006 maart;9(1) 11

Bij lichamelijk onderzoek kunnen vaatinjectie* van de conjunctivae, lichte splenomegalie en vergrote lym-feklieren worden gevonden. De koorts stijgt snel tot soms boven 39oC en houdt vijf tot zes dagen aan. Na twee tot drie dagen ontstaat soms een subfebriele periode van ongeveer 24 uur. Dit koortsbeloop wordt zadel-koorts of bifasische koorts genoemd. De helft van de denguepatiënten krijgt ook huiduitslag.1 De uitslag be-staat uit roze, papulomaculeuze laesies, meestal verspreid over de extremitei-ten, borst en romp. Na zeven tot tien dagen nemen de koorts en de klachten af. De herstelperiode kan daarna we-ken duren, met als belangrijkste klach-ten moeheid en een slap gevoel.DHF. Deze ernstige vorm van dengue komt meestal voor bij kinderen jonger dan 15 jaar.16 Een verklaring hiervoor

is niet bekend. Kenmerkend voor DHF zijn purpura, petechiën of ecchymosen (figuur 3); soms treedt ook haemate-mesis (bloedbraken), melaena of epis-taxis (neusbloeden) op. Hepatomega-lie komt veel voor, evenals een bron-chopneumonie met of zonder bilatera-le effusie.DSS. Dit is de ernstigste vorm van den-gue. Twee tot zeven dagen na het be-gin van de typische dengueklachten vertoont de patiënt tekenen van shock, zoals plotselinge collaps, lage bloed-druk met een snelle en zwakke pols, koude en klamme extremiteiten en/of centrale cyanose.

diagnose en differentiële diagnose

De differentiële diagnose van koorts zonder leukocytose is zeer uitgebreid en bevat onder andere infecties met meningokokken en rickettsiosen en andere hemorragische virussen, zoals Ebola en Lassa. De gouden standaard voor het aan-tonen van een infectie met het dengue-virus is virusisolatie of het aantonen van virus-RNA met behulp van de ‘re-verse-transcriptase polymerase chain reaction’ (RT-PCR*). Beide technie-ken vereisen een goed uitgerust labo-ratorium. Daar komt bij dat virusisola-tie tijdrovend is. Meestal gebruikt men een serum-IgM/IgG-ELISA-test om dengueantistoffen aan te tonen, hoe-wel de diagnose soms alleen wordt ge-steld op het klinische beeld en de bloedwaarden. Sinds kort zijn er ook ‘sneltests’ verkrijgbaar waarmee men met behulp van een strip en een serum-monster kan bepalen of er sprake is van een dengue-infectie en of dit een primaire of een secundaire infectie be-treft.

Bloedonderzoek. In het bloed wordt klassieke dengue gekenmerkt door een leukopenie (< 4·109/l) en een trom-bocytopenie (< 150·109/l).14 De lever-enzymen ASAT en ALAT kunnen verhoogd zijn: vaak mild, maar soms tot 1000 U/l (referentiewaarden res-pectievelijk < 30 en < 25 U/l). DHF wordt daarnaast gekenmerkt door he-moconcentratie (hematocriet > 50%). Een verlengde ‘activated partial-thromboplastin time’ (APTT*) is type-rend voor stollingsstoornissen bij DHF en DSS. Bij serologisch onderzoek vindt men meestal hoge antistoftiters tegen flavivirussen, hetgeen wijst op een secundaire immuunrespons.Tourniquettest. Een simpele manier om een indruk te krijgen van de mate van trombocytopenie is de tourniquet-test. Hierbij wordt een bloeddrukme-terband (tourniquet) om een arm van de patiënt gelegd en opgepompt tot het gemiddelde van de systolische en dias-tolische bloeddruk van de patiënt. Al-dus wordt de veneuze terugvloed ver-hinderd. De verhoogde capillaire druk die daardoor ontstaat kan een capillai-re breuk veroorzaken. Dit is op de huid zichtbaar als petechiën. De tourniquet blijft vijf minuten om de arm zitten. De test is positief als er twintig of meer pe-techiën zichtbaar zijn in een veld van 6,25 cm2 (één vierkante inch). In Nederland is deze test overbodig omdat de mate van trombocytopenie direct kan worden afgeleid uit het bloedonderzoek. In het buitenland is bloedonderzoek niet altijd uitvoer-baar; dit is afhankelijk van de beschik-bare laboratoriumtests. Een positieve tourniquettest kan dan bijdragen aan de inschatting van de ernst van de ziek-te.

behandelingTot nu toe is er geen causale therapie voor dengue. De behandeling bestaat uit ondersteunende maatregelen zoals een infuus met zoutoplossing, het geven van extra zuurstof, rust en paracetamol tegen de koorts. Bij ernstige bloedingen kan een bloedtransfusie worden over-wogen. De meeste NSAID’s, zoals ace-tylsalicylzuur, moeten vermeden wor-den in verband met een verhoogde bloedingsneiging van de patiënt. Met een goede ondersteunende be-handeling is de mortaliteit beperkt (1 tot 3%). Onbehandeld kan deze echter op-lopen tot 50%.17

Op dit moment wordt er gewerkt aan de ontwikkeling van een levend

figuur 3. Een 8-jarig jongetje met ecchy-mosen ten gevolge van hemorragische denguekoorts. (Bron: Fleshandbones.com, Forbes: Colour Atlas and Text of Clinical Medicine.)

Verklarende woordenlijst

APTT activated partial-thromboplastin time: stollingstest die betrekking heeft op de fibrinevorming (secundaire hemostase)

arbovirus ‘arthropod-borne virus’: virus dat wordt overgebracht door geleedpotige dieren

cross-protective immunity immuniteit door eerder verkregen antistoffen tegen een verwante ziekteverwekker

papulomaculeuze uitslag verheven, vlekkerige roodheid van de huidpolsdruk verschil tussen systolische en diastolische bloeddruk; maat

voor de toename van het arteriële bloedvolume bij elke hartslag

RT-PCR een manier om RNA te vermenigvuldigen als er te weinig materiaal is om RNA direct aan te tonen

vaatinjectie het door overvulling zichtbaar worden van bloedvaatjes van de conjunctiva, waardoor het oog er rood uitziet

viremisch stadium periode dat virus in het bloed aanwezig is

12 Ned Tijdschr Geneeskd 2006 maart;9(1)

denguevaccin dat langdurig tegen alle vier de serotypen werkzaam moet zijn.

preventieDe preventie van dengue richt zich grotendeels op eliminatie van stil-staand water: de broedplaats van de mug. Dit gebeurt bijvoorbeeld door het regelmatig legen of afdekken van vazen en andere waterhoudende ob-jecten. Muggensteken kunnen worden voorkomen door het dragen van be-dekkende kleding en het gebruik van insectenwerende middelen.

conclusieDengue is een vaak mild verlopende, maar mogelijk dodelijke virale ziekte die vooral in endemische gebieden voorkomt. Bij mensen met onbegre-pen koorts die kort daarvoor uit het buitenland zijn teruggekeerd, is het be-langrijk dengue op te nemen in de dif-ferentiële diagnose.

literatuur 1 Mairuhu ATA, Wagenaar J, Brandjes

DPM, Gorp ECM. Dengue: an arthropod-borne disease of global importance. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23:425-33.

2 WHO. Communicable disease control, pre-vention and eradication, parasitic diseases

and vector control: strengthening imple-mentation of the global strategy for dengue fever/dengue hemorrhagic fever prevention and control. Report of the informal consul-tation. Geneva: 1999. p.5.

3 Suijkerbuijk AWM. Spoedbericht van de LCR betreffende dengue-epidemie in Indonesië. RIVM Infectieziekten Bulletin 2004;15(3): rubriek gesignaleerd; buiten-landse berichten.http://www.rivm.nl/infec-tieziektenbulletin/bul1503/gesignaleerd.html.

4 Cobelens FG, Groen J, Osterhaus AD, Leentvaar-Kuipers A, Wertheim-van Dillen PM, Kager PA. Incidence and risk factors of probable dengue virus infection among Dutch travelers to Asia. Trop Med Int Health. 2002;7:331-8.

5 Bakker RC, Veenstra J, Dingemans-Dumas AM, Wetsteyn JCFM, Kager PA. Imported dengue in The Netherlands. J Travel Med. 1996;3:204-8.

6 Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, Innis BL, Nimmannitya S, Suntayakorn S, et al. Dengue viremia titer, antibody response pattern, and virus serotype correlate with disease severity. J Infect Dis. 2000;181:2-9.

7 Cologna R, Armstrong PM, Rico-Hesse R. Selection for virulent dengue viruses occurs in humans and mosquitoes. J Virol. 2005;79:853-9.

8 Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, Innis BL, Nimmannitya S, Suntayakorn S, et al. Dengue in the early febrile phase: vi-remia and antibody responses. J Infect Dis. 1997;176:322.

9 Mukhopadhyay S, Kuhn RJ, Rossmann MG.

A structural perspective of the flavivirus life cycle. Nat Rev Microbiol. 2005;3:13-22.

10 Palmer DR, Sun P, Celluzzi C, Bisbing J, Pang S, Sun W, et al. Differential effects of dengue virus on infected and bystander dendritic cells. J Virol. 2005;79:2432-9.

11 Guzman MG, Kouri G. Dengue and den-gue hemorrhagic fever in the Americas: lessons and challenges. J Clin Virol. 2003;27:1-13.

12 Kliks SC, Nimmanitya S, Nisalak A, Burke DS. Evidence that maternal dengue anti-bodies are important in the development of dengue hemorrhagic fever in infants. Am J Trop Med Hyg. 1988;38:411.

13 Sahaphong S, Riengrojpitak S, Bhamara-pravati N, Chirachariyavej T. Electron mi-croscopic study of the vascular endothelial cell in dengue hemorrhagic fever. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 1980;11:194.

14 Kroeger A, Nathan M, Hombach J. Focus: dengue. Nature Reviews Microbiology. 2004;2:360-1.

15 Lei HY, Yeh TM, Liu HS, Lin YS, Chen SH, Liu CC. Immunopathogenesis of dengue vi-rus infection. J Biomed Sci. 2001;8:377-88.

16 Malavige GN, Fernando S, Fernando DJ, Seneviratne SL. Dengue viral infections. Postgrad Med J. 2004;80:588-601.

17 Hoepelman IM, Noordaa J van der, Sauerwein RW, Verbrugh HA, redacteuren. Microbiologie en infectieziekten. Houten/Diegem: Bohn Stafleu Van Loghum; 1999. p. 328.

Aanvaard op 10 oktober 2005

inleidingEen succesvolle wetenschappelijke stage tijdens de medische studie resul-teert veelal in nuttige nieuwe informa-tie die het verdient publiek te worden gemaakt. Vaak zal dat gebeuren in de vorm van een voordracht op een we-tenschappelijke bijeenkomst. De voor-bereiding van een voordracht vergt veel werk, maar het is niet moeilijk een goed verhaal te houden als rekening

wordt gehouden met een beperkt aan-tal aspecten. Dit artikel beoogt hulp te bieden bij de voorbereiding van een voordracht. In een volgende editie van dit tijdschrift komt het spreken zelf aan bod.

schrijven van het verhaalVoor een verhaal op een wetenschap-pelijke bijeenkomst krijg je vaak tussen de vijf en twaalf minuten toegemeten, met aansluitend enkele minuten voor discussie. Een dergelijk kort verhaal vergt een strakke lijn en laat geen ruim-te voor improvisatie. Een gedegen voorbereiding is dus nodig. Daarom is het aan te bevelen het verhaal in zijn geheel te typen, zin voor zin. Bij het be-palen van de facetten van het onder-

zoek die worden belicht, moet reke-ning worden gehouden met het soort publiek. Zo zal onderzoek naar lever-metastasen van een intraoculair mela-noom voor oogartsen anders worden gepresenteerd dan voor leverchirur-gen. Achtereenvolgens komen aan de or-de: het doel, de patiënten, materialen en methoden, de resultaten en de con-clusie van het onderzoek (figuur). Begin dus met het schetsen van het probleem dat tot het onderzoek heeft geleid. Als het onderzoek voortbouwt op werk van iemand anders die in de zaal kan zitten, wees dan zo hoffelijk zijn naam te noemen. Anders zal de betrokkene gedurende de rest van de voordracht wel eens kunnen gaan

Voor de praktijk

Verslag doen van onderzoek op een wetenschappelijke bijeenkomst – voorbereiding

o.e.nieweg

Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam.Afd. Heelkunde: dr.O.E.Nieweg, chirurg.Correspondentie: dr.O.E.Nieweg (o.nieweg@nki.nl).