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50. Jg., Heft 5, 1972 Kurze wissensehaftliehe Mitteilungen 269 Klin. Wsehr. 50, 269--270 (1972) © by Springer-Verlag 1972 Der EinfluB des chronischen Alkohol-MiBbrauchs auf Lipid- und Cholesterin-Gehalt im mensehliehen Gehirn P. Leseh Gastroenterologische Abteilung (Leiter: Prof. Dr. F. W. Sehmidt) des Departments Inhere :~edizin der Medizinischen Hochsehule Hannover Eingegangen ~m 1L November 1971 Effects o/Chronic Alcohol Abuse on the Lipid and Oholes~ero~ Conten~ in the Human Brain. Summary. Six human brains with ,,hepatocerebral degen- eration" were examined in 2 (4) different regions for their content of total lipids (TL), neutxM lipids (NL) and cholesterol (CHO). Compared with normal brains the content of NL was significantly reduced in both regions and the content of CHO was decreased only in ~he white matter, whereas the CHO concentration in the gray matter and the TL content in both regions did no~ show any difference. Key words: Alcohol abuse, brain lipids, cholesterol, liver cirrhosis. Zusammen]assung. Sechs menschliche Gehirne mit einer ,,hepatocerebrMen Degeneration" wurden in 2 (4) versehiede- hen Regionen auf ihren Gehalt an Totallipiden (TL), NentrM- lipiden (NL) und ChoIesterin (cite) untersucht. Im Vergleich zu NormMgehirnen zeigen die NL einen signifikanten AbfM1 in beiden besehriebenen Regionen und des Cholesterins in der weiBen Substanz. Der Cholesterin-Gehalt der grauen Substanz war dagegen ebenso unverEndert wie die Konzentra~ion der TL in beiden (vier) Regionen. Schliisselwgrter: AlkoholmiBbraueh, Gehirulipide, Choleste- rin, Lebercirrhose. Der tEgliehe Konsum yon mehr ats 100 g reinen A]kohols ffihrt naeh heute giiltigen Statistiken in einem Zeitraum yon 5--20 Jahren zur toxisehen Lebercirrhose. Die Fotgen der Leberinsuffizienz sind u. a. psychisehe und neurologische Er- krankungen, als deren Ursaehe man die Erhhhung yon toxi- sohen lYletaboliten im Serum annimmt. Zu diesen z~hlt man insbesondere Stoffwechselprodukte des EiweiB-Kataholismus (NtIa, Phenole und deren Derivate, Indol, Amine u.a.). Erstere besigzen eine deutliche Affinitgt zu lipidreiehen Gewe- ben. Auffallend ist, dab auch nach jahrelangem GenuB groBer Alkoholmengen mit klinisch relevanten Symptomen nur gerin- go his$olo~sehe VerEnderungen im Gehirn besehrieben werden konnten. ~lich liegen die Verh~ltnisse bei der ,,hepatocere- bralen Degeneration" anderer Genese [I, 13]. In den naehfolgenden Untersuchungen konnte naehgewie- sen werden, dab es sich bei der alkohol-bedingten ,,hepatoeere- brMen Degeneration" wahrscheinlich in erster LiMe um Ver+ iinderungen in der Lipidstruktur tier Gehirne handelt, welehe den klinischen Symptomen m6glieherweise zugrtmdeliegen. Methodik Die 1Kethodik der Lipidex~raktion and -separation is~ an anderer Stelle [9, 11] ausffihrlich besehrieben wordcn. Zur Untersuehung gelangten 6 Gehirne yon Patienten in einem Alter yon 30--55 Jahren, die an den Komplikationen einer alkohol-toxisehen Lebercirrhose bzw. im Coma hepaticum verstorben sind. Zum Vergleieh dienten Ergebnisse yon Unter- suehungen an Normalgehirnen verschiedener Altersldassen, fiber die flqiher beriehtet wurde [8, 10, 12]. Ergebnisse Die nach Extraktion und Trermung yon ihren Proteinkom- ponenten gewonnenen reinen Lipide (Totallipide, TL) wurden fiber eine DEAE-Sephadex-Kolmme in 3 Fraktionen getrennt. 18 lrlin. Wschr., 50. Sahrg. % 15- 10- 80- ] % e 24 22 "r I OS WS ul :o ~J "d c "& Z "o c .=_ 2 <9 / / // 0___----0 ~0~:22L_~__..... 0----" --.Ik 0 ~ I I 1 1 1 I l 851 + . .,.~ .... 7. d/%.., j+ ....... ....... +~_.iZ'_~ 8C •/ "\%'f/ " ?' \ Orol~hirn \~. ------ GS ,, 75 ....... WS ~tqG 7C ~ AG 3O 2E 2G Mens VII f ,.. / "%~o.. %% /,- I \% \ %%% "- \ + + .... + + + t * 6W 1J. 5-8 20-30 +0-80J. Abb. I a--f. Totallipide in Prozent des Frischgewichtes, Neu- trallipide nnd CholesteringehMt in Prozent der Totallipide in der grauen (GS) und weiBen (WS) Substanz menschlicher Ge- hirne bei Mkohol-toxiseher Lebereirrhose (AG) im Vergleieh zu NormMgehirnen (NG) und jeweils in Relation zur ontogeneti. sehen Entwicklung des Gehirnes. ---e NG, ---A AG Die erste besteht aus den Neutrallipiden (NL), in welchen man das Cholesterin, die neutralen Sphingolipide und neutralen Glycerophosphatide finder. Die anderen Fraktionen der TL wurden nieht niiher untersueht. Der TL-GehMt der Gehirue bei alkohol-toxischer Leber- eirrhose (AG) ist gegenfiber dem in den NormMgehirnen (NG) unveriindert (Abb. la und b). Der Gehalt an NL betr~.gt im Vergleieh mit den TL in der grauen Substanz 78% und in der weiBen Substanz 67%. Damit finder man in den AG einen signifikanten Abfall des NL-Gehaltes, ..denn in den NG betriigt or beide Male 84 % (Abb. 1 e und d). Atmliche Vergnderungen zeigen Kleinhiru und Medulla oblongata, Regionen, die hier nieht n~her betraehtet werden. Zum zweiten finder man im

Der Einfluß des chronischen Alkohol-Mißbrauchs auf Lipid- und Cholesterin-Gehalt im menschlichen Gehirn

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Page 1: Der Einfluß des chronischen Alkohol-Mißbrauchs auf Lipid- und Cholesterin-Gehalt im menschlichen Gehirn

50. Jg., Heft 5, 1972 Kurze wissensehaftliehe Mitteilungen 269

Klin. Wsehr. 50, 269--270 (1972) © by Springer-Verlag 1972

Der EinfluB des chronischen Alkohol-MiBbrauchs auf Lipid- und Cholesterin-Gehalt im mensehliehen Gehirn

P. Leseh Gastroenterologische Abteilung (Leiter: Prof. Dr. F. W. Sehmidt)

des Departments Inhere :~edizin der Medizinischen Hochsehule Hannover

Eingegangen ~m 1L November 1971

Effects o/Chronic Alcohol Abuse on the Lipid and Oholes~ero~ Conten~ in the Human Brain.

Summary. Six human brains with ,,hepatocerebral degen- eration" were examined in 2 (4) different regions for their content of total lipids (TL), neutxM lipids (NL) and cholesterol (CHO). Compared with normal brains the content of NL was significantly reduced in both regions and the content of CHO was decreased only in ~he white matter, whereas the CHO concentration in the gray matter and the TL content in both regions did no~ show any difference.

Key words: Alcohol abuse, brain lipids, cholesterol, liver cirrhosis.

Zusammen]assung. Sechs menschliche Gehirne mit einer ,,hepatocerebrMen Degeneration" wurden in 2 (4) versehiede- hen Regionen auf ihren Gehalt an Totallipiden (TL), NentrM- lipiden (NL) und ChoIesterin (ci te) untersucht. Im Vergleich zu NormMgehirnen zeigen die NL einen signifikanten AbfM1 in beiden besehriebenen Regionen und des Cholesterins in der weiBen Substanz. Der Cholesterin-Gehalt der grauen Substanz war dagegen ebenso unverEndert wie die Konzentra~ion der TL in beiden (vier) Regionen.

Schliisselwgrter: AlkoholmiBbraueh, Gehirulipide, Choleste- rin, Lebercirrhose.

Der tEgliehe Konsum yon mehr ats 100 g reinen A]kohols ffihrt naeh heute giiltigen Statistiken in einem Zeitraum yon 5--20 Jahren zur toxisehen Lebercirrhose. Die Fotgen der Leberinsuffizienz sind u. a. psychisehe und neurologische Er- krankungen, als deren Ursaehe man die Erhhhung yon toxi- sohen lYletaboliten im Serum annimmt. Zu diesen z~hlt man insbesondere Stoffwechselprodukte des EiweiB-Kataholismus (NtIa, Phenole und deren Derivate, Indol, Amine u.a.). Erstere besigzen eine deutliche Affinitgt zu lipidreiehen Gewe- ben. Auffallend ist, dab auch nach jahrelangem GenuB groBer Alkoholmengen mit klinisch relevanten Symptomen nur gerin- go his$olo~sehe VerEnderungen im Gehirn besehrieben werden konnten. ~ l i c h liegen die Verh~ltnisse bei der ,,hepatocere- bralen Degeneration" anderer Genese [I, 13].

In den naehfolgenden Untersuchungen konnte naehgewie- sen werden, dab es sich bei der alkohol-bedingten ,,hepatoeere- brMen Degeneration" wahrscheinlich in erster LiMe um Ver+ iinderungen in der Lipidstruktur tier Gehirne handelt, welehe d e n klinischen Symptomen m6glieherweise zugrtmdeliegen.

M e t h o d i k Die 1Kethodik der Lipidex~raktion and -separation is~ an

anderer Stelle [9, 11] ausffihrlich besehrieben wordcn. Zur Untersuehung gelangten 6 Gehirne yon Patienten in einem Alter yon 30--55 Jahren, die an den Komplikationen einer alkohol-toxisehen Lebercirrhose bzw. im Coma hepaticum verstorben sind. Zum Vergleieh dienten Ergebnisse yon Unter- suehungen an Normalgehirnen verschiedener Altersldassen, fiber die flqiher beriehtet wurde [8, 10, 12].

E r g e b n i s s e Die nach Extraktion und Trermung yon ihren Proteinkom-

ponenten gewonnenen reinen Lipide (Totallipide, TL) wurden fiber eine DEAE-Sephadex-Kolmme in 3 Fraktionen getrennt.

18 lrlin. Wschr., 50. Sahrg.

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Abb. I a--f. Totallipide in Prozent des Frischgewichtes, Neu- trallipide nnd CholesteringehMt in Prozent der Totallipide in der grauen (GS) und weiBen (WS) Substanz menschlicher Ge- hirne bei Mkohol-toxiseher Lebereirrhose (AG) im Vergleieh zu NormMgehirnen (NG) und jeweils in Relation zur ontogeneti.

sehen Entwicklung des Gehirnes. ---e NG, ---A AG

Die erste besteht aus den Neutrallipiden (NL), in welchen man das Cholesterin, die neutralen Sphingolipide und neutralen Glycerophosphatide finder. Die anderen Fraktionen der TL wurden nieht niiher untersueht.

Der TL-GehMt der Gehirue bei alkohol-toxischer Leber- eirrhose (AG) ist gegenfiber dem in den NormMgehirnen (NG) unveriindert (Abb. l a und b). Der Gehalt an NL betr~.gt im Vergleieh mit den TL in der grauen Substanz 78% und in der weiBen Substanz 67%. Damit finder man in den AG einen signifikanten Abfall des NL-Gehaltes, ..denn in den NG betriigt or beide Male 84 % (Abb. 1 e und d). Atmliche Vergnderungen zeigen Kleinhiru und Medulla oblongata, Regionen, die hier nieht n~her betraehtet werden. Zum zweiten finder man im

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270 Verhandlungen arztlicher Gesellschaften Klin. Wschr.

GroBhirnmark (mad in der Medulla oblongata) einen signifikan- ten Abfall des Cholesterin-Gehaltes gegeniiber den NG (Abb. 1 e mad f), wahrend tier Gehalt in der Groghirnrinde (grane Substanz) unverandert bleibt. Der AbfaI1 im l~Iark liegt bei 3--4% in l~elation zu den TL oder bei 20--30% in Relation zum CholesteringehaIg der NG.

Diskussion Auffallend ist der im gesamt~n Gehirn nachweisbare signi-

fikante Abfall der NL, waN.end der Gehalt der TL in allen Gehiruregionen nicht verandert ist mad bei 4,1% far die graue Substanz (5,6% in den NG) und bei 14% far die weille Sub- stanz (i3,3% in den NG) liegt. Definitionsgemgg mtissen die TL proteinfrei sein. Es scheint nach unseren Untersuchungen aber, dag die Zusammensetzmag der Aminosguren der Proteid- komponente der Lipide in den AG ver~.ndert isg mad die Ab- trennung der Proteine mit den bisher geiibten Methoden nach Folch et al. [2] nieht vollstandig effolgt ist. In diesem Falle lgge der ,,wahre" Gehalt der TL tiefer als der yon uns ermit- telte. Die nich~ abgetrennten Proteine w/irden darm auf der DEAE-Sephadex-Kolonne zuriickbMben und einen entspre- ehend gr6t3eren NL-Verlust vor~nschen. Vergnderungen der Protein- und Aminosgure-Zusammensetzung der Proteolipide bei einigen Erkrankmagen sind bekannt [3, 5, 6]. Es wa.re daher denkbar, da$ bei den Gehirnen mit hepatogener Degeneration Proteine nieht normaler Aminosguresequenz vorliegen, wetche sieh gegeniiber den fiir die Normalgehirne ausgearbeiteten Lipidextrations-Methoden anders Ms normal verhielten.

Die weifle Substanz zeigt auBerdem einen signifikanten Vertust an Cholesterin, wie er aueh flit die multiple SMerose beschrieben wurde [4]. Die graue Substanz dagegen enthglt in den normalen wie hepatogen veranderten Gehirnen die gleiche Cholesterin-Konzentration.

Hinsichtlieh des Verhaltens der genannten Fraktionen zur ontogenetischen Entwicklung der Lipidkonzentrationen in den Gehirnen kann daher postuliert werden, dab der TL-Gehalt sich zwischen den NG und AG nicht/indert, der NL- und CHO- Vertust jedoch auf einen Mlgemeinen degenerativen Gehirn- prozeB hindeutet, der definitionsgemi~B mit einem Abbau der Strukturlipide einhergeht [7]. Bemerkenswert erscheint zum Kurvenverlauf (Abb. tb, d, f) dariiber hinaus, dal3 es sich in den vorliegenden Fallen mit hepatogen bedingter Cerebral- degeneration n ich tum Personen in einem Alter zwischen 60 und 80 gahren handelt, sondern um Patienten, die in einem Alter yon 30--55 gahren verstorben sind. Zieht man diesen Hinweis in die vergleichenden Betrachtungen mit ein, erscheint der degenerative Proze$ noch anffaltiger.

Danksagung: Unser Dank gilt Frl. P. Stachel fiir die aus- gezeietmete teehnische Assistenz sowie der LVA Hannover and

dem ,,Spenderkreis toxische LeberschRden" (Autohaus Hentschet ttaamover) fiir die finanzielle Unterstiitzung der Arbeit.

Literatur

1. Asao, H., Oji, K. : Hepatocerebral degeneration. American Lecture Series 723. Springfield-Illinois: Ch. C. Thomas i968.

2. Folch, J., Lees, M., Sloane-Stanley, G. t t . : A simple me- thod for the isolation and purification of total lipids from animal tissue. J. biol, Chem. 2~6, 497 (1957).

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12. Lesch, P. : The development of the neutral lipids and fatty acids of ~he brain of man, whMes and dolphins. Clin. chim. Acta ~5, 269 (1969).

13. Nomura, H.: Histopathological studies of the brain in hepatic diseases. Yokohama reed. J. 9, 349 (1959).

Dr. P. Lesch Med. Hochschule Hannover Mcd.-K]inik D-3000 Hannover-Buchholz Pasteurallee 5 Deutschland

Verhandlungen iirztlicher Gesellschaften

Frankfurter Medizinische Gesellsehaft

Sitzung am 5. Ma, i 1971 Vorsitz: K. SchSffling. 0berthema: Das Halswirbelsiiulenschleudertrauma. CONTZEN, H. (Frankfurt a.M.): Bedentung und Ab-

grenzung. ERDMANN, H. (Frankfurt a.M.): Ri~ntgenmorphologie

der Halswirbelsiiute bei Sehleuderverletzungen. Diskussion: Mathai, ~akabe.

Sitzung am 2. Juni 1971 Vorsitz: K. SehSffling. SIEDE, W. (Frankfurt a.M.): Arzneimittelseh~iden der

Leber. Es wird zwischen vorhersagbaren and nichtvor- hersagbaren Lebersch/~den unterschieden. Ats Beispiel ffir vor-

hersagbare Leberschaden werden Gifte wie Chloroform, Tetra- chlorkohlenstoff angefiihrt, welchen eine hepatotoxische Akti- vitat zukommt. Beispiele far Medikamente, die nichtvorher- sagbare Arzneimittelreaktionen ausl5sen kSnnen, sind u.a. anabole und kontrazeptive Steroide, PhenotiazinkSrper and Monoaminooxydasehemmer. Zwischen beiden Gruppen be- stehen grunds~tzliche Unterschiede bezfiglieh der Ar$ des Auf- tretcns, wodurch offenbar das Xriterium der Vorhersagbarkeit mitbestimmt, wird. - - Direkt hepatotoxisch wirkende Arznei- mittel sind durch folgende Kriterien ausgezeichnet: 1. hepato- toxische Wirkung bei allen exponierten Individuen; 2. H~ufig- keit yon Leberseh~den grog; 3. hepatotoxische Wirkung auch bei Tieren nachweisbar; 4. Ausmal3 der Leberschadigung dosis- abhangig; 5. Latenzzeit zwischen Arzneimittelgabe and Auf- treten der Leberschadigung konstant und kurz. - - Nieht vor- hersagbare arzneimittelbedingte Wirkungen sind wie folgt eharakterisier~: 1. Auftre~en nur bei einer geringen Zahl aller