Jahrg. 27, Heft 5/6 Kurze wissenschaftl iche l~Iitteilungen. 99 1. Februar 1949

Zellforsch. 18 (1936). ~ LwRE~ u. LORENZ: Strahlenhk. 77, It . 1. ~ M A ~ ¢ ¢ ~ : Schweiz. reed. Wsehr. 1947, 114. igv~r: u. BoY~S: Ther. Gegenw. 1946, 8, 47. - - O~c~E- zowsx~: Virchows Arch. ~267 (1928). - - Pricer<: Lancet 1947, 774.--Pb~m~: Z.iKa.ebsiorsch. 84, It. 5 (1931) . - -Scrol l -

~¢~Es: Virchows Arch. 274 (1929). - - $0t~5~: Klin. Wsehr. 1947, Nr 24/25. - - $0~6~¢~G, S.: Frankf. Z. Path. 29 (1923). - - SC~LZE: Dtsch. reed. Wsehr. 1947, t~r 1 3 / 1 4 . - Sc~v~zE, ~ Z E u. M~LLE~: Dtsch. med. Wschr. 1947, Nr 27/28. - - ALW~L: L~neeb 1947, 3S8.

K U R Z E W I S S E N S C H A F T L I C H E M I T T E I L U N G E N * .

DER EINFLUSS DES DESOXYCORTICOSTERON AUF DIE HYPERGLYK~MIE NACH INTRAVENOSER

I~JEKTI0~ VON DEXTROSE BEI LEICHTER ALLOXAhVERGIFTUNG.

Vort~ufige Mitteilung.

Von

VALENTIN KOELEE und ~ A ~ z WEGElqER. Aus der Medizinischen Klin[k der Universit~t Wiirzburg.

(Eingegangen am 11. September 19d8.) m~%

Harnstoffderivate sind ~iir die Endokrinologie bedeutungs- yoU geworden. Sehwefelh~ltige AbkSmmlinge, die Thio- uraeile, werden bereits bei Hyper~hyreose therapeutiseh ver- wende$. Mesoxallylharnstoff, Alloxan, und Dialursaure dienen dagegen vorerst noch vor allera der experimentellen Erforschung des Pankreasdiabetes. Im Jahre 1942 hatte J. S. DuN~ feststellen kSnnen, da$ bei Kaninchen intraven6se Injektionen yon 200---300 mg/kg Alloxan die L~CGER~NS- schen Inseln schwer sehadigt. 300 mg/kg subeutan verab- reicht, rufen schon naeh 5 Min. bei Ratten ausgedehnte Ver- anderungen an den fl-Zellen hervor, die sparer nekrotisieren. Der Blutzucker wechselt yon Hyperglykamie zu Hypoglyk- gmie und stellt sich schlieitlich anf Hyperglyki~mie ein, die dauernd ist und Glykosurie bedingL Die Erzeugung eines derartigen Effektes h~ngt yon mehreren Faktoren ab, deren wichtigste Empfindliehkei~ der Tiere, ausreiehende Dosierung, Hochwertigkeit des Alloxan und Ern&hrung sind. Inzwischen wurde anch eine reversible Art des Alloxandiabetes beschrie- ben, die naeh eni~sprechenden kleineren Giftmengen zu- stande kommt.

Bei der wesentliehen Teilnahme tier Nebenniere~rrinde am KoHenhydratstoHweehsel ist es verst~ndlieh, dal~ der Ein- flul~ ihrer Exstirpation auf den Alloxandiabetes untersucht wurde. LAszT hat solche Versuche an irreversibel alloxan- vergifteten Ratten angestell~. Entfernnng der l~ebennieren fiihrte zu einer,,Heilung" der Tiere. Innerhalb yon 2--3 Woehen verschwanden die pathologische Stickstoffausscheidung zu- erst, danff Glykos- und Acetonurie und schliel~lich die ttyper- glyki~mie. Der Stoffweehsel wnrde allerdings nieht vOllig normalisiert. Verabreichung yon syntheMschen Nebermieren- rindenhormonen fief den Diabetes mellitus sogleich wieder ~# .... hervor. Nach Injektion yon je 2,5 mg Desoxyeorticosteron- glneosid wghrend 2 [['age traten erneut Glykosurie und pathologiseher Stiekstoffverlust anf. Grundsgtzlich &hulieh wirkte 17-fi-oxy-11-Dehydrocortieosteron. Dieser Hormon- effekt tieB sieh dm'ch NaC1 steigern, NaC1 allein war indifferent.

FS~Dz, SX~DO~ und Sz4~6 berichteten, dat~ das Desoxy- eorMcosteronglykosid seine fri~ere fSrdernde Wirkung auf die tubulare Zuckerresorption naeh schwererer Alloxanver- ~ giftung, 100 mg]kg, intravenSs, verliert.

Im allgemeinen gieicht tier massive Alloxandiabetes tier StoffweehselstOrung naeh Pankreatektomie (Am)E~H~LDE~). Gewisse Unterschiede scheinen zu bestehen, insbesondere anfangs im Verhalten des Leberglykogens (M~IE und R~VZER). Die erwahnten Ergebnisse yon L~sz~ liegen ganz in der Richtung der Erfghrungen, wie sic LonG, KATZ~ und FRr oder I ~ ¢ ~ und Mitarbeiter rait verschiedenen Rinden- hormonen beiTieren nach operaMver Schadigung des Pankreas maehten.

Im Hinblick aul eigene und fremde Feststellungen durfte die Frage anfgewoffen werden, wie etwa tier leichte Alloxan- diabetes auf DesoxycorMcosteron reagiert, wenn es langere Zeit hoehdosiert verabfolg~ wird. Bisher ~Lu'den 3 Ka.ninchen und 3 Hunde durch eine einmahge kleine ~¢Ienge Alloxan ver- giftet. Die StSrung des Kohlenhydratstoffwechsels sowie die Wirkung des Desoxycorticosterons sind lediglich am Blur-

zucker nach intravenSser Belastung mit Dextrose beobaehtet worden.

Methodik. Die Tiere batten je nach Art etwa gleiches Kfrpergewicht, jedoeh verschiedenes Alter. Sic erhielten ge- misehte Kost mit taglich konstanter Calorienmenge. Das Kohlenhydrat-EiweiBquantura war genau b%ccenzt. - - U m den wiehMgen Faktor der enteralen Resorption auszusehliel]en (LAszT), wurde die Zuekerbelastung intraven6s durchgefiihrL

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Abb. 1.

Nach 10--12stiindigem Hungern wurden die Xaninchen mit 1 g, die Hunde mit 5 g Dextrose getestet. Die Injektionszeit betrug 15 Sek. Nach mehreren, gut iibereinstimmenden Kon- trollen erfolgte die Vergiftung bei den Kai/inchen rnit 60 bis 80 mg/kg, bei den Hunden mit 50 rag/kg Alloxan intraven6s. 1--2 Tage sparer wurde die erste Zuckerbelastung vorgenom- men. Alle Tiere zeigten eine reversibel diabetisehe St6rung geringeren Grades, mit Ansnahme des Hundes, dessen glyk- iiznische Reaktionen als Beispiel mitgeteilt werden. Sie sind in tier Abbildung graphisch a,uszugsweise darges~eHt. Dieses Tier wies eine Dauerglykosurie ohne Aeidose und bemerkens- werte Gewiehtsabnahme wS, hrend der Beobachtungszeit auf. Die iibrigen Tiere waren ohne Gtykosurie. Das'Desoxycortico- steron (Percoften-Ciba) ~ r d e //tg ~:4~'cetat (DCA) jeweils in

* b'u~ ale i~L dieser t~ubvik erscheinsnden Arbeiten ist eine bevorzugte und besonders sehnelle Ver6]]entlichung vorgesehen. Der Um/ang der Au/Mitze sell zwei Schreibma~chinenseiten nicht i~berschreiten und nicht mehr als eine Abbildung ( Strichzeichnuno) enthalten. Dez tnhalt s6lg sich beschr~nken an/ die Mitteilung exp~rimenteHe~ Forsehungsergebnisse, methodischer Fortschritte und neuartiger klinischer Beobachtunqen. Zuv In/ormation des Lssers ist ein Hinweis erw~tnscht, in welcher Zeitschri/t die aus/iihrliche Darstellung der Untersuchungen verS//entlieAt werden wird.

i 0 0 Kurze wlssensehaftliehe Mitteilungen. Klintsche Woehensebrif~

einer tgglichen Dosis yon 30 mg und einigemale zus~tzlich als Glucosid in It0he yon 50 mg intramuskul~r injiziert. War der Hormoneffekt doutlich, so sistierte die DC-Zufuhr. Einigo Tage sparer wurde erneut mit Zucker belastet. Auf diese Art und Weise wurde insgesamt 3real der Hormoneffekt gepriift. Die unter DO erhaltenen Kurven tragen die Symbole A + P (1) (2) (3)(4), w~hrend die sog. AuslaBkurven mit A ~ P (1) (2) (3) gekennzeiehnet sind.

Versuchsergebni~se und Zusammen/assung. Wie aus der Abbildung hervorgeht, steigert Alloxan die tIyperglyk~mie nach intraven6ser Beldstung mit Dextrose wesentlich. Die zuerst schnoH ablaufende glyk&mische Real~tion (Kurve I) wird dutch die Vergiftung stark verzOgert (Kurve II). Alle Blutzuokerwerte sind pathologisoh gesteigort. Nach 120 mg DO, also nach 4 Tagen, lieB sick ein ]31utzuckorspiegeI er- reichen, dor ungef~hr in der l~fitte zwischen der Vergifttmgs- kurve (II) und der Kontrolle (1) liegt (Kurve I I I , A + P 2). Ira ersten AuslaBvorsuch stieg die IIyperglyk~mie sofort wieder eindeutig an ( A ~ P I). Die erneute Darreiehung yon DC (200 rag) senkte abermals das Blutzuckerniveau (A + P 3). Der zweite AuslaBvorsuch ergab wie der erste eine entschie- done Versehlect~tertmg dot Blutzuckerverhaltnisse, insbeson- dere erhShte s i c h d e r Niichternblutzucker auf 170rag-% (A--P 2). Nochmalige Verabfolgm~g yon DC (200 rag) wieder- hol~e die Depression dor Hyperglyl~mie. Der Niichternblut- zueker fiel wieder uuter 100 rag-% (A-{-P 4). Dieser Versueh brachte die st~rkste Anngherung an die Kontrolle. Im 3. AuslaBvorsuoh schlieBlioh (Kurve IV, A--P3), steigerte sich die J:Iyperglyk~mie maximal auf 242 rag-% mit einem Niiehternwert yon 168 rag-%. Im Prinzip zeigten auch die anderon Tiere diesetbe Reaktion. Die Wirkung des AIloxans auf die Belastungshyperglykgmie lieB sick dutch DO hemmen. Bei Entzug des DC entwiekelte sich allmghlich wieder die Toleranzversehlechterung.

Merkwiirdigerweise boron alle vergif~eten Tiero naeh 60 mg DC, Mso nach 2tggiger Hormonzufuhr, eine zusgtzliche Erh6hmag der pathologisehon Hyperglykgmie (A+P1) . Ferner fiel auf, dab die Tiere, die einen reversibten Alloxan- diabetes fiberstanden hatten, auf die gleiehe Vorgiftnngsdosis nicht mehr mit derselben pathologischen ttyperglyk~mie wie nach der erstenVergiftung reagierten. Die .~nderung der glyk. gmischen Reaktion lag innerhalb dot physiologischen Streuung.

Zusammerdassend ergibt sick also, dab das DC lgngere Zeit hochdosiert gegeben die nach loichter Alloxanvergiftung im intravenOsen Zuckerbelastungsversuch auftretende patho- logische Hyperglyk~mie sowohl beim t tund als auch beim Kaninchon senkt. Mit dieser Wirktmg entfaltet das DC einen dem Insulin ~hn]ichen Effekt auf den Blutzuoker bei rever- sibler Alloxanvergiftung.

Fiir die Teilnahme an dor technischen Ausfiihrung der Vorsuche wird dora Chemie-Laboranten ~Ierrn W. ROM~ELT hiormi~ gedankt.

Literatur. ABDEl%HALDEN: Ditch. med. Wschr. 1.946, 241. D v ~ , J. S.: J. Path. a. Bacter. ~ (1943). ~ :FOLDI, SX~no~ u. S z ~ 6 : Experientia 7, 279 (1948). - - ] ~ L E and T~o~N: Amer. J. Physiol. 18 °,, 670 (1941) . - Jo~A~ : Schweiz. reed. Wsohr. 1946, 886. - - K S ~ E ~ u. FLECKE~STEI~: Dtsch. Arch. klin. Med. 191, 6, 578 (1944). - - KO~LE~ u. HA~SC~KE: Klin. Wsohr. 1948, Nr 19/20, 300. - - L~szT: ~rztL Nh. (Sehweiz. t t d t ) 1947, 4, 373. - - LIEB~A~: Schweiz. reed. Wsehr. 1944, 1 3 3 9 . - LonG, KATZI~ and F ~ : Endocrinology (Am.) 26, 309 (1940); 29, 649 (1941). - - ~CB~Y~)E and LA BALZE: J. etin. Endocrinot. 4, 287 (1944). ~ MARIE U. RIVlE~: Schweiz. meal. Wsohr. 1948, 112. ~ SOFFEm Diseases of the Adrenal 1946.

ZUR ROLLE DER ~EBENNIERENRINDE, BESONDERS DES DESOXYGOR~I~OSTEI~O~ACETAT$ (DOCA)

IM K 01tLENHYDRATST OFFWECHSEL. "V-on

~l~ANZ X&V~ ]z[AUSBEI~GE~, Aus der Medizinischen Univer~it~i~sktinik Ertangen

(Direktor; ~rof. Dr. K. ~ L ~ E s ) .

(E~ngegangen am 22. September 1948.)

Im deutsohspraohigeu Schrifttum ~4rd vielfach die Meinung vertroten, dab die Nobem~ieren~inde

1. don Kohlemhydratsto~weehsel in einem der Insul~n- wirkung ~hnliehen Sinne beein~lu$t. Diese Ansicht finder sieh nouerdings besonders oft in der deutsehenklinischenLiteratur.

2: DaB dleser Nechanismus dadurch zustande kommt, dag die Nebennierenrinde die Phosphoryliorungsvorgi~nge im Organismus erm(iglicht und

3. dag Doca siimtliche Yunktionen der Nebennierenrinde ausiiben kann und im obigon Sinne wirkt.

A11e dlese Anschauungen haben sick als irrig orwiesen, wie bereits bis 1941 feststand.

Zu 1. Seit den Untersuchungon yon LoxG ist erwiesen, daf~ die Nebennierenrinde im Kohlenhydratstoffwechsel ei'nen insulinagonistischen EinfluB ausiibt, d .k . die Kohten- kydrattoleranz yon Mensch und Tier vorminderL die Neu- bildung you Zucker aus EiwoiB f6rdert, seine Verwertung aber kemmt. Dieser Effekt wird beohachtet bei tier In- joktion sehr hi~ufiger und grogor Dosen yon Vollextrakten belm Menschen, bei normalen Tieron und solchen, denon die Nebenniorenrinde, die I-Iypophyse odor das Pankreas ontfernt warden. Bestimmto Sterine yon den bisher isolierten 28 wirken jedoch schon in Gabon yon einigen Milligramm t~gl.ieh diabetogen. Diese Eigensehaft zeigen nut Cn-Atom oxydier- ten, am s~rksfen das Hydroxyeorticosteron. Soit 1941 ist es I~GIm wiederholt getungen, in 13est~Cigung seiner I t ;her an diabetisehen Ratten durchgeffikrton Versuche auch bei normalon Tieren ein typisckes diabetisches Zustandsbild her- vorzurufen. Die Sterine, die nut einige Tage gegeben wurden, Mrkten fiir die Zeit der Verabreichung diabetogen. Aueh die Zufuhr eines, der wahrsckeinlich zahlroichen corti- cotro~en Hormone fiihrt zu einem Diabetes bei gloichzeitiger enornaer Hyportrophie tier ~ebennieren. Ikre tggliehe Hor- monabgabe kalm dabei einom _~quivalent entspreehend oiner Extrak~monge aus 800~1000 g Rindernebermiere berechnot werden ( I ~ n E 1946).

Auch in einem nnserer Versueke kommt der insulinago- nistische EinfluB der ~ebennierenrinde doutliek zum Aus- druck. Wit gabon Ratten in stoigenden Dosen Depotinsulin, begmnend nut 2real 1 E taglich bls 2mal 32 E naeh 3 b s 4 Wechen. Nach Unterbrechung der Insulinzufuhr kommt es bei den Tieren sohr h~wfig, wie bokannt zu einor erheblichen Glykamie, GhcosmJe und golegentlich zu einem tSdlichon Korea, Erscheinungen, die auf die kompensatorische funktio- nelle Hypertrophie dor wichtigsten Antagonisten des Insel- apparates ~ der Hypophyse und dot Nebomaierenrinde zuriickgeffihrt werden. Die Tiere, die bis zum Versuchsende tiberlebten, zeigen immer eine gelegentlich 100 %ige Neben- nierenhypertrophie, die fast ausschliol~lieh die Rinde betraf. Bei denjenigen Tieren, die w&hrend dot Injektioncn untor hypoglykgmischen Zoiehen zugrunde gingen, war diese Hyper- trophie gering oder fehlte ganz. Das Einsetzen dor diabeti- schen Symptome beginnt gew6hnlich 24 Stunden nach Ab- setzen des ]~sulins nnd kann vermieden werden, werm zu diesem ZeitpuI~kt (24 Stunden post inje_tionem) eine subtotale Adrenalektomie durchgefiihrt wird. Erfolgt diese bereits einige Stunden nach der letzton Injektion, wenn das ver- abreichte Insulin noeh wirksam ist, odor auch zu Versuohs- boginn, so kommt es zum t6dlichen hypoglykamischen Sclmck. Nack AusschaI$ung der Nobennieren linden sick also Mle bekann~en Erscheinungen dot Insuliniiberempfindlichkoit.

Zu 2. S&mtliche zum Toil allerdings noch sehr hypothe- tischen Phosphoryliorungsvorg/~nge verlaufon normal, wenn die adrenMoktomierten Tiere dutch kochsalzroiehe, kMium- arme Kost bzw. durch Koehsalzzufuhr in gutem Zustand gehalten werden. Die ZuekerresorpMon, Glykogenablagerung in dot Lebor, Synthose yon Vitamin B 1 und B2 usw. sind dann nicht gest6rt. Laetoflavinphosphorsi~ure vorl~ngert aueh nicht das Leben nebennierenrindenloser Tiere. Im I3xsuffizienz- stadium ist andorerseits nickt nur die Resorption yon Glu- cose und Fett , sondern auch yon EiwoiB, Natriumchlorid und nach unseren TCntersuchungen auch yon Wasser vermindert,

Z~ 3. Eine Reihe andoror Storine wirkt, ~do ebenfalts Igngst erwiosen, vet allom auf den Wasser-Elektroly~haushalt und nicht auf den Kohlenhydratstoffwechsel. Zumindes$ ist die Wi~kung nioht oine nnmittelbare, sondorn erfolgt bei adrenalektomierten Tieren fiber die Wiederherstellung und Normalisierung des Wasser-Salzhaushaltes. Zu Hmen gebOrt das Doca. Verschiedentlich wurde nun boobaehtot, (tag naeh seinor Verabreichtmg bei diabotisdmn Menschen und Tieren oine :Besserung dot KohIenhydratto!eranz eintritt. Daraus wird untor anderem goschlosson, dab Doca eine dora Insulin <~nergistische Wirkung entfaltet, obwohl atle iibrigon :Be- obachtungen gegen eine solehe Deutung spree.hen. In weiteren Versuchen konnten wir dieson ~riderspruch kl~rem Doca wirkt dadureh seheinbar hessornd anf don normalen und ge- stOrten KoblerLhydratstoffwocksel, dab es in jedem Fall,