Arch. exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 227, S. 275--280 (1955)

Aus dem Pharmakologischen Institut tier Universit~t Erlangen

Der Einflull intraveniiser Dauerinfusionen yon Arterenol und Pendiomid auf den Blutzucker,

Sauerstoffverbrauch und Blutdruck der Katze

Von

FRITZ HEIM und URSUIJA SCHLANDT*

(Eingegangen am 11. Oktober 1955)

In einer frfiheren Arbei t wurde yon H E ~ u. WAGNER beobachtet , dab unter dem Einflul3 einer intravenSsen Dauerinfusion des vegetat ive Ganglien blockierenden Pendiomids Arterenol an der Katze den Blut- zucker senkte, w~hrend Adrenalin in der iiblichen Weise zu s tarken Blut- zuckersteigerungen ffihrte. In dieser Arbei t wird versucht, in den Me- chanismus der nach Ganglienblockierung blutzuckersenkenden Wirkung des Arterenols Einblick zu gewinnen. Beziehungen Ganglien b]ockierender Substanzen zur Blutzuckerregulation ergeben sich auch aus der Beob- achtung yon LAURENCE und STAC~Y sowie Yon SCHACHT~R, da~ Gang- lienblocker die Insulinhypoglyk~mie verst~rken, weil sie eine kompen- satorische sympatho-adrenale Erregung verhindern. Mom~Iso~ und FARR~a~ haben als erste nachgewiesen, dab Ganglienblocker auch die Ansprechbarkeit der Zellen des Nebennierenmarks, die als St ruktur- analoge der postganglion~ren sympathischen Nerven angesehen werden kSnnen, gegeniiber Splanchnicusreizen aufzuheben vermSgen.

Methodik Die Versuche wurden an kiinsffich beatmeten Katzen durchgeftihrt, die als

Narkoticum 80---90 mg/kg Ch]oralose mit einem geringen Urethanzusatz intra- muskul~r erhielten. Die Blutentnahme zur Blutzuckerdoppelbestimmung nach HAG~.DOR~-JE~SE~ erfo]gte in ~ - - 1 stiindigen Abst~nden aus der Art. femor. Der Sauerstoffverhrauch wurde mitte]s des KRoGHschen Spirometers und der arterielle Druck mit einem Quecksilbermanometer laufend gemessen. Zur Vermeidung von Zuckerverlusten dutch Glykosurie wurden vor Versuchsbeginn beide Ureteren unterhunden. Die mit Alloxan vorbeh~ndelten Tiere erhielten innerhalb 14 Tagen vor Versuchsbeginn insgesamt 400~00 mg/kg AUoxan, meist zur H~lfte intra- venSs und intr~muskul~r. Die Dauerinfusionen erfolgten in die beiden V. femor. Zu den Untersuchungen wurden 1-Arterenolhydrochlorid, 1-Suprareninhydrochlorid mad Pendiomid ,,Ciba" verwendet. Die Mengenangaben yon Arterenol und Adre- nalin beziehen sich auf die Basen. In allen Versuchen warden die Unterschiede

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zwischen den Blutzuckerdiiferenzen der Vor- und Hauptperiode auf ihre Signi- fikanz dutch Berechnung der Wahrscheinlichkeit P der Abweichung t gepriift. P ergibt sich aus t unter Berticksichtigung des Freiheitsgrades N - 1. • ist die Zahl der Einzelbeobachtungen, t ist der Quotient aus dem Mittelwert der Unterschiede der Blutzuckerdifferenzen der Vor- und Hauptperioden einer Versuchsreihe und der Standardabweichung dieses Mittelwertes. Als signifikant kbnnen in biologischen Versuchen Unterschiede angesehen werden, bei denen P ~ 0,05 oder weniger be- tragt.

Yersuehe

Die Ergebnisse der einzelnen Versuchsreihen wurden in einer Tabelle zusammengestellt. Die Arterenolinfusionen in Versuchsreihe 1, 2, 4 und 5 dauerten 1 Stunde, in 3, 6 und 7 nut eine halbe Stunde. In Versuchs- reihe 1 und 2 wurde an nicht vorbehandelten Tieren der EinfluB einer 1 stfindigen Dauerinfusion yon 0,13 ~/kg/min Adrenalin und 0,65 ~/kg/min Arterenol, in Versuchsreihe 3 die Wirkung einer ~ stfindigen Dauerin- fusion yon 0,82 ~/kg/min Arterenol auf Blutzucker, Sauerstoffverbrauch und Blutdruck untersucht. Die genannten Arterenolmengen stellen SchweUenwerte zur Erzielung einer auch statistisch gesicherten Bint- zuckersteigerung dar. Die Vorperiode der Versuchsreihe 4 zeigt, da~ die Dauerinfusion yon 0,13 mg/kg/min Pendiomid zum Blutzuckeranstieg fiihrt. Die w~hrend der Pendiomid-Dauerinfusion durchgeffihrte Arte- renol-Dauerinfusion ruft eine Senkung der Blutzuckerkonzentration hervor. Sauerstoffverbrauch und Blutdruck werden dagegen durch Arterenol unter Pendiomid starker erhSht als vorher. Um den Einflul~ des Insulins auf den Blutzucker auszuschalten, wurden in Versuchsreihe 5 Untersuchungen an Katzen durchgefiihrt, die mit Alloxan vorbe- handelt worden waren. Die Ausgangswerte des Blutzuckers lagen bei diesen Tieren im Mittel bei 220 mg~o. Sie erfuhren durch die Pendiomid- Dauerinfusion eine Steigerung bis auf 296 mg~o. An diesen Tieren be- wirkte eine Arterenol-Dauerinfusion keine signifikazate ~nderung der Blutzuckerkonzentration. In Versuchsreihe 6 wurde durch Infusion grSflerer Traubenzuckermengen Hyperglyk~mie erzeugt, die dureh Dauerinfusion kleiner Glucosemengen auf der erreichten HShe von etwa 200 mg% gehalten wurde. In Versuchsreihe 7 wurden Blutzuckerwerte, die ungefghr den durch Pendiomid hervorgerufenen entsprachen, dureh eine Dauerinfusion yon Adrenalin erreicht. Versuchsreihe 6 und 7 der Tabelle zeigen, dab eine durch Traubenzucker- bzw. Adrenalin-Infusion hervorgerufene Hyperglyk~mie durch Arterenol-Dauerinfusionen nieht signifikant ver~ndert wird.

Besprechung Die von uns angewandten Arterenoldosen entsprechen Mengen, die

nach Versuchen yon v. EULER U. VOLKOW w~hrend elektrischer Splanch- nicusreizung oder Asphyxie yon den Nebennieren der Katze in das Blur

Intraven6se Dauerinfusionen yon Arterenol und Pendiomid 277

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abgegeben werden. Sic ffihren zu s ta t i s t i sch gesicher ter ErhShung des Blutzuckers . Aus dem Vergleieh der Blu tzuekers te igerungen un te r Adrenal in- bzw. Ar te renol -Dauer infus ionen (Versuehsreihe 1 und 2) e rg ib t sieh rechneriseh fiir Adrena l in eine e twa 15mal s t~rkere glykogeno- ly t i sehe W i r k u n g als fiir Ar terenol . Zu ~hnlichem Ergebnis k a m SCH~- M~I~N bei subcu tane r I n j e k t i o n beider Stoffe. Die Pend iomid-Dauer - infusion ru f t Hype rg lyk~mie hervor , die durch eine d i rek te g lyko- genoly t i sche W i r k u n g au f die Leberzel len erkl/~rt werden muB, weft BEIN u. M_EI~R ffir das Pend iomid eine Reizung der Ganglienzel len des Neben- n ie renmarks , die ffir hShere K o n z e n t r a t i o n des T E A dureh STON]~ u. Mi tarb . naehgewiesen werden konnte , ablehnen. Die w/~hrend der Pen- d iomid-Dauer in fus ion durchgeff ihr te Ar te renol - Infus ion senkt den Blut - zueker und zeigt eine ve r s t~ rk te W i r k u n g au f B lu td ruck und Sauerstoff- verbrauch . A m unbehande l t en Tier be t rug un te r der I s t i indigen Dauer- infusion von 0,65 y /kg /min Ar te reno l die Zunahme des Sauerstoffver- b rauehs 3 ,5%, des B lu td rueks 15~o und des Blu tzuekers 12,4%. Die gleiehen Ar te reno lmengen s teigern un te r Pend iomid den Sauerstoffver- b rauch u m 9%, den B l u t d r u e k um 29%, der B lu tzueker dagegen s inkt u m 12,5% ab. Der Sauers to f fmehrbedar f betr/~gt un te r der l s t i indigen Ar te reno l -Dauer in fus ion 30 em3/kg und en t sp r ich t e inem Zuekerumsa tz von 36 mg/kg. Vorausgesetz t , dab w~hrend der Ar te renol -Dauer infus ion der g lykogenoly t i sehe Einflul~ des Pend iomids dem der Vorper iode ent- spr ieht , e rg ib t sich fiir die 1 s t i indige Ar te renol -Dauer infus ion ein Zucker- sehwund aus dem Blu t von 35 mg/kg.

Unter dem Einflul~ des Pendiomids scheint der Blutzucker w~thrend der Ar- terenol-Dauerinfusion deshalb abzusinken, weft infolge der Blockierung des sym- pathoadrenalen Systems der Zuckernachsehub aus der Leber fehlt, wghrend gleich- zeitig unter dem Einflul~ einer, durch die Verbrennungssteigerung angeregten, ver- st/~rkten Insulinabgabe, der zur Deckung des Mehrbedarfs ben6tigte Zucker dem Blur entnommen wird. Diese Erkl~rung setzt die Annahme voraus, dab Arterenol nicht unmittelbar auf die Leber glykogenolytisch wirkt, sondern entweder die Er- h6hung der Arterenolkonzentration im Blur als solche reflektorisch eine kompen- satorische Mehrsekretion yon Adrenalin erzeugt, oder die dureh Arterenol ausge- 16ste Verbrennungssteigerung ffir bestimmte Zentren einen adaequaten Reiz dar- stellt, der fiber die ~Tervi splanehnici Adrenalinabgabe aus den Nebennieren, bzw. fiber sympathische Lebernerven Hyperglyk~mie hervorruft. Die zentrale Steuerung der Adrenalinabgabe aus den Nebennieren auf dem Wege iiber die Nervi splaneh- nici wurde sehon durch ~ltere Untersuehungen (Zuekerstich naeh CL. BERNARD) und neuere Beobaehtungen yon HOLTZ, ENGELH.kRDT, GREEF U. SCHOMANN, ENGEL- tLkRDT U. GREEF, V. EULER U. VOLKOW, BR~CKE, KAINDL U. MAYER, KAINDL U. V. EULER bewiesen. Wichtig sind in diesem Zusammenhang die Beobachtungen yon DUN~R, dal3 nach intraven6ser Traubenzuckerinfusion bei Katzen die Hormon- sekretion des Nebennierenmarks bis auf 7% der Normalwerte absinken kann. Blut- zueker/~nderungen sind nach Denervierung beider Nebennieren ohne Wirkung auf die Sekretion des Nebennierenmarks. Nach Vcrsuchsergebnissen an gekreuzten Katzen beeinfluBt die Blutzuckerh6he fiber Chemoreceptoren im Zentralnerven- system die Nebennierensekretion.

IntravenSse Dauerinfusionen von Arterenol und Pendiomid 279

Bei der etwa 15--20 mal st~rkeren glykogenolytischen Wirkung des Adrenalins wiirde schon die reflektorisehe Abgabe yon nut 0,03-- 0,04 ~/kg/min Adrenalin aus beiden Nebennieren ffir eine Blutzucker- steigerung genfigen, die der einer Arterenoldauerinfusion yon 0,65y/kg/min entspr~che.

Die Mitbeteiligung des Insulins an der unter Pendiomid durch Arterenol ausgel5sten Blutzuekersenkung ergibt sich aus Versuehsreihe 5. Trotz Pendiomid-Dauerinfusion wurde unter Arterenol der Blut- zucker der mit Alloxan vorbehandelten Tiere nicht gesenkt. Die Sch~digung durch AUoxan, das die Insulinbildung im Pankreas und den Zuckerverbrauch der KSrperzellen hemmt, gleichzeitig aber die Glykogenolyse in der Leber steigert, wirkt den Vorg~ngen entgegen, die am Normaltier unter Pendiomid und Arterenol zur Blutzucker- senkung fiihrten.

Durch die unter Pendiomid-I)auerinfusion aufgetretene Hyperglyk~mie ergibt sich eine ver~Luderte Ausgangslage, die vie]]eicht teflweise die Umkehr der Arterenol- wirkung auf den Blutzueker erkl~ren kSnnte. Deshalb wurden durch Trauben- zucker- bzw. Adrenalin-Infusionen Hyperglyk~mien yon 200--240 mg% erzeugt. Bei diesen hohen Ausgangswerten blieb die Arterenol-Dauerinfusion ohne signi- fikanten EinituB auf den Blutzucker. Das Ausbleiben einer Blutzuckersteigerung kSnnte durch die hohen Blutzuckerausgangswerte bedingt sein, das Fehlen einer signifikanten Senkung dagegen beweist, dab die nach Ganglienblockierung unter Arterenol beobachtete Blutzuckersenkung nicht auf die durch Pendiomid verur- sachte Hyperglyk~mie, sondern auf deren Ganglien blockierende Wirkung zuriick- zufiihren ist.

Z u s a m m e n f a s s u n g

1 stiindige intravenSse Dauerinfusionen yon im Mittel 0,65 y/kg/min Arterenol ffihren an Katzen zur Zunahme der Blutzuckerkonzentration, des Sauerstoffverbrauchs und des Blutdrucks. Nach Blockierung der vegetativen Ganglien dutch Pendiomid, das in den angewandten Mengen Blutzuckersteigerungen verursachte, bewirken die gleichen Arterenol- dosen eine hShere Zunahme des Sauerstoffverbrauchs und des Blut- drucks und eine Senkung des Blutzuekers. Diese Blutzuckersenkung tri t t naeh Vorbehandlung mit Alloxan nieht mehr auf. Hyperglyk~mie als solche bedingt noch keine Blutzuckersenkung unter Arterenol-Dauer- infusion. Es wird angenommen, dab Arterenohnengen - - innerhalb des physiologischen Bereichs - - nicht durch direkte Wirkung auf die Leber, sondern reflektorisch fiber das sympathoadrenale System den Blutzucker steigern.

L i t e r a t u r

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Dr. FRITZ HEIM, P h a r m a k o l . I n s t i t u t d. U n i v e r s i t a t E r l a n g e n