ZeRschrift fiir die gesamte experimentelle Medizin 135, 524--533 (1962)

Aus der Medizinischen Universit/itsklinik Erlangen (Direktor: Prof. Dr. N. H ~ o )

Der Hiimostasedefekt nach intraveniiser Thrombininfusion

Von

S.W1TTE llild Ko TIIo SCHRICKER

(Eingegangen am 18. Dezember 1961)

Wenn das aktiva Garinnungsferment Thrombin in hoher Konzentra- tion schnell dem zirkuliaranden Blur zugefiihrt wird, so kommt es zu einer massiven intravasalen Fibringerinnung. In den betroffenen Gef/~g- gabieten bilden sich Blutgerinnsel, nach intravenSser Injektion in den groBen Hohlvenen, dem rechten Iterzen und den Lungenarterien, walche die GefgBlumina verstopfen und zum sehnellen Herz-Kreislaufstillstand ffihren. Ganz anders sind die Folgen einer langsamen Infusion yon Thrombin. Makroskopisch nachweisbare Gerinnselbfldungen fehlen. Vital- mikroskopisch kSnnen die Erseheinungen der viseSsen Metamorphose der Blutpl/~ttchan intravasal beobachtat werden, die yon der Sehwellung und Pseudopodienbfldung einze]ner P1/~ttchen fiber das Verkleben weniger P]gttchen mitainander bis zur Entwicklung kleiner wandst~ndigar P1/~tt- ehenthromben reiehen (WITT~ u. SCH~ICKEl~32). Die Gef/~gwandfunktion wird im Sinne einer Steigerung der Permeabili tgt ver/~ndert (WITTE2s). Histolagisch konnte die yon Ji~RG~NS u. STUD~ TM 14 beschriebene Fibrin- ablagerung an den Endothelien yon R O ~ T ~ - J A S P A ~ 2~ nieht bestgtigt werden. I m kreisenden Blur kommt as zu einar Verminderung der thrombinabh/~ngigen Gerinnungsfaktoren infolge van sehleichend ab- laufenden Gerinnungsvorg/~ngen mit Verbrauch der hierbei reagierenden Komponenten. Am ]/~ngstan bekannt ist die Verminderung des Fibrino- gens, des klassischen Thrombinsubstrates (Sclt~IDT ~5, JfrlaGENS U. STu~)~ ~s u. a.). Entspreehend dem in nauerer Zeit wesentlich erweiterten Wirkungsspektrum des proteolytischen Fermentes Thrombin (Ubersicht bei W I T ~ ~9) liegen sieh auch in vivo naeh der erw/~hnten ]angsamen Thrombininfusion aine groBe Reihe van Gerinnungsver~nderungen naeh- weisen: eine Thrombocytopenie, begleitet yon einer Freisetzung des Sero- tonins aus den Plgttehen ( Z v c K ~ v ) , eine Verminderung yon Prothrom- bin, Faktor V (WITT~ a~) und Faktor V I I I ( B ~ u u. Z u c K ~ ) , ein teflweiser Verbraueh des Antithrombins I I I (MONK~IOU S~, ~ 9) infolge Meta- thrombinbildung, eine starke Anregung der Fibrinolyse ( S E ~ , ~ s , LAN- l)~_~v~!J U. J o ~ s o ~ ~) mit nachfolgendem Fibrinolysinabfall (Jt~GENS

Der Hgmostasedefekt naeh intraven6ser Thrombininfusion 525

u. STUDv,~14). Es entsteht also eine komplexe Gerinnungsst6rung im Sinne einer Hypocoaguliimie.

Dieser experimentelle Gerinnungsdefekt schien uns geeignet, die Pathophysiologie der Hiimostase ngher zu untersuchen. Es zeigte sich, dag die Verminderung aller thrombinsensiblen Gerinnungsfaktoren die Blutstillung in charakteristischer Weise insuffizient macht.

Methodik und Material

Die Untersuctlungen wurden an den gr6Beren muskul~ren BlutgefiiSen des Dfinndarmmesenteriums (Durchmesser 150--300 #) der weil3en Rat te (Gewicht 120--150 g) vorgenommen. An den mit NumM | narko~isierten Tieren, die in Rfickenl~ge aufgespann~ waren, wurde das Abdomen in der Medianlinie erSffnet, danaeh das Tier seitlich auf einer Ms Mikroskoptisch dienenden Gl~sschMe gelagert, eine Dfinndarmschlinge vorgelagert und fiber einen hufeisenfSrmigen Glasfug ge- zogen. Ein Pumpenthermostat mit RingerlSsung bespfilte das Pr~loarat. Die mikro- skopische Beobachtung erfolgte im durchfallenden Licht mit schwachen Troeken- objektiven (GesamtvergrSBerung 20--62mM). Die Blutgef~ge wurden mit einer kleinen spitzen Schere unter mikroskoloischer Sicht angeschnitten, das ausstrSmende Blur kontinuierlich abgespfilt und aus der ObjektschMe abgesaugt. Als besonders geeignet ffir unsere Zwecke erwiesen sich gabelfSrmige Verzweigungsstellen der Mesenterialgef/ige, kurz bevor sie den Darm erreichen. Wir haben darauf geaehtet, jeweils nur ein Gef~B aus einem Gefiil~p~ar von Vene und Arterie zu verletzen.

Std vor Untersuehungsbeginn erhielten die Tiere eine intravenSse Infusion yon Thrombin. Das in physio]ogischer KochsalzlSsung frisch gelSste Thrombin- pr~10arat Toloostasin-tloche wurde so eingestellt, dab die vorgesehene Ferment- aktivit~t in etwa 0,6 ml gelSst wiihrend 10--15 rain in eine Schwanzvene injiziert werden konnte.

Insgesamt waren 50 Tiere im Versuch, an denen sich 100 Einzelbeobachtungen vornehmen liel3en. Entsprechend der infundierten Thrombhldosis ]ieBen sich vier Versuchsgruppen unterscheiden: 1. 2000 E Thrombin/kg Ratte, 2. 500 E/kg, 3. 300 E/kg und 4. 150 E/kg. Die Kontrollgrul0pe otme Thrombininfusion bestand aus 30 Tieren mit insgesamt 60 Einzelbeobachtungen, fiber die zum Tell schon friiher beriehtet wurde (WITTE U. SCl-II~ICK]]l~33).

Ergebnisse

Die Vorggnge bei der normMen ungest6rten Blutstillung an verletz- ten muskularen Blutgef/tBen wnrden bereits besehrieben (WITTn n. SCH~ICKEI~aa). Zum Zweeke der Registrierung haben wit sehematiseh die folgenden Komponenten des tI~mostaseablaufes untersehieden. Als ent- seheidend ist die Entwieklung eines versehliel3enden Pl~ttchenthrombus an der Verletznngsstelle anzusehen, dessen Festigkeit und Undurehlgssig- keit den Blutungsstillstand herbeff/ihrt. In seltenen F~tllen entwiekelt sieh am Oft der Blutung ein perivasales H s mi t hs Qualit/ iten. Die Blutung steht in der l~egel innerhalb yon 5 min naeh dem Trauma, so dab diese Begrenzung der Blutungsze i t als normal bezeiehnet. wurde. Blutungsrez idive naeh vor/ ibergehendem Blntungsst i l l s tand sind unter normMen Verh/~ltnissen Ausnahmen. Die t-Igmostase wird yon einer

Z. ges. exp. Med., Bd. 135 35a

526 S. WITTn und K. TH. SCH~ICKE~ :

Constriction des verletzten Blutgef/~l~es begleitet, die praktisch niemals fehlt. Regelm/il~ig, wenn auch etwas weniger konstant, entwickelt sich in den ersten Minuten nach dem Blutungsstillstand eine konzentrische, spindelfSrmige ConstrictJonszone an den unverletzten Blutgef/~l~en in der Nachbarschaft der H/imostasestelle, zum Beispiel nach der Blutstillung einer durchtrennten Vene an der begleitenden Arterie gegeniiber dem h/~mostatischen P1/~ttchenpfropf. Zwischen Arterien und Venen bestehen

Tabelle 1. Die Komponenten der Blutstillung an muskuliiren Blutge/ii[3en. Vergleich gesunder Kontrollen mit Tieren nach Thrombinin/usion

O b j e k t

I~ormaltier Arterie Vene

Tier nach Thrombin- infusion

Arterie V e n e

~ B l u t u n g s z e i t

~ z < > ; ~ 5 m i n 5 r a i n

22 20 2 38 30 8

26 23 3 74 19 55

Pl~ttchenpfropf bfldung und beobaehtet werden.

Blu t s t i l l ung m i t

P l a t t c h e n - H E m a - p f rop f

t o m vor- f eh l t h a n d e n

15 7 1 11 22 6

7 20 1 4 46 26

Vasocons t r i c t i on

der ve r l e t z t en Gef~Be

vor- f eh l t h a n d e n

17 1 30 2

16 2 42 25

der u n v e r l e t z t e n

:Nrachbargefi~l] e

h aVn~ feh l t

14 4 25 6

14 2 21 47

Vasoconstriction konnten nicht in jedem Fall

einige Unterschiede bei den verschiedenen H/~mostasekomponenten. So t r i t t das perivasale I-Iamatom nach Arterienverletzung hi~ufiger auf, w/~hrend'Venenblutungen in einem kleinen Teil der Falle ohne erkennbare Ursache 1/~nger als 5 min anhalten. Die frfiher publizierten, zahlenma$ig aufgegliederten H/~mostasedaten lieSen sich auch an einem inzwischen grSSer gewordenen Material best/~tigen (Tabelle 1).

Vergleichen wit damit die zusammengefaSten Beobachtungsergebnisse nach Thrombininfusionen ohne Riicksicht auf die zugefiihrte Ferment- aktivit/it, so ergeben sich bemerkenswerte Unterschiede gegeniiber den gesunden Kontrollen. Nach Verletzung yon Venen war die Blutstillung in der fiberwiegenden Mehrzahl der F/~lle insuffizient. Alle beobachteten Qualit/~ten der tt/imostase waren pathologisch verandert. Die Blutungs- zeit erwies sich meist als stark verlangert. Ein hs P1/~t~chen- pfropf fehlte bei jeder drit ten Beobachtung, ebenso haufig eine deutliche Vasoconstrictior, tier Verletzungsstelle. Die bei den Kontrollen meist nachweisbare ringfSrmige Verengerung begleitender unverletzter Arterien entstand nach Thrombinzufuhr nut bei jedem dritten Versuch. Ganz im Gegensatz zu diesen pathologischen venSsen I-I/~mostasereaktionen fanden

Der I-I~mostasedefekt nach intravenSser Thrombininfusion 527

wir die Blutstillung nach Arterienverletzungen vSllig ungestSrt. Nach Thrombininfusion bluteten angeschnittene Arterien nieht langer als die Kontrollen. Die Entwicklung des hs Plat tchenthrombus oder des perivasalen H~matoms war ebenso normal wie die Vasoconstric- tion an der Blutungsstelle oder der Spasmus begleitender unverletzter Naehbargef/il~e (Tabelle 1). Dureh die Thrombininfusionen wird demnach eine Dissoziation der H~mostase hervorgerufen: Bei ungestSrter arterie]- ler Blutstil!ung ist die Hamostase der Venen mangelhaft.

Tabelle 2. Die Komponenten der Blutstillung an gro/3en mus]culiiren Venen nach In/usion verschiedener Thrombina]ctivitiiten

T h r o m b i n - dos i s

( E / k g )

2000 500 300 150

28 10 20 16

B l u t l m g s z e i t

< > 5 r a i n 5 r a i n

3 25 2 8

4 16 l0 6

Blutstilhng mit

I Pl~ttchen- I I ~ m a - [ p f r o p f

t o m v o r - i h a n d e n I f e h l t

2 9 19 - - 8 2

- - 17 3

2 12 2

Vasoconstriction

d e r v e r l e t z t e n V e n e n

Yor- { h a n d e n I f e h l t

8 20 8 - -

16 3

10 2

der u n v e r l e t z t e n

[ N a c h b a r g e f ~ g e

] ~ror-

I 3 25 4 4 6 13 8 5

Ns Einblieke in die H~mostasestSrung der Venen naeh Tbrombin- zufuhr gewinnt man bei einem Studium der morphologiseh fagbaren Blutstillungsvorg/~nge naeh den versehiedenen Thrombindosen (Ta- belle 2). Etwa 30 min naeh Infusion der groBen Menge yon 2000 E/kg Thrombin bluten verletzte Venen fast immer 1/~nger als 5 min, meist unver/~ndert bis zum Versuehsende, das heigt bis zum Verblutungstod. Dementspreehend fehlt eine h/~mostatisehe Plgttehenreaktion an den Gef/igwundlippen oft vSllig. In den Fs bei denen sieh ein P1/ittchen- thrombus an der Verletzungsstelle entwickelt, bleibt er durehls und setzt dem ausstr5menden Blur rmr einen ungeniigenden meehanisehen Widerstand entgegen. Die normalerweise sehr konstante lokale Vaso- constriction wird nach diesen hohen Thrombinaktivit / i ten etwa in ebenso vielen Fs wie die hs Pl/~ttchenreaktion vermiBt. Der kollaterale Spasmus arterieller Naehbargefs stellt sieh noch deutlich seltener ein. Er findet sieh bei 28 Versuehen nur dreimal, ganz entspre- ehend dem Verhalten der Blutungszeit, die ebenfalls nur bei drei Beobaeh- tungen mit weniger als 5 min normal war.

Wenn an Steile der hohen Thrombindosis eine geringere Ferment- akt ivi tg t (500 E/kg) infundiert wurde, so t ra t ebenfalls eine pathologisch verl/~ngerte venSse Blutungszeit auf, die yon der Blutsti]lungsinsuffizienz nach hohen Thrombingaben hinsichtlich der Blutungsdaner nieht sicher verschieden war. Dagegen ergaben sieh feinere qnalitative Untersehiede im H/imostasedefekt. W/~hrend naeh 2000 E/kg eine Pls

528 S. WITT]~ und K. TH. Sctn~ICKEIr

an der Verletznngsstelle in der Mehrzahl der F&lle fehlte, lieB sich nach 500 E/kg eine Pl&ttehenthrombose meist naehweisen. Nur erlangte der P1/~ttchenpfropf dann nich~ seine normale meehanische Festigkeit, so dab die Blutung in einigen BlutstraBen dureh den permeablen Pfropf per- sistierte. Die lokale Vasoconstriction des blutenden Gef/~stumpfes, die naeh Infusion der hohen Thrombinaktivit&ten meist fehlte, entwiekelte sieh naeh der mittleren Thrombindosis praktiseh ebenso wie bei den Kontrollen, ohne dab sie hi~mostatisch entseheidend war. Der kollaterale Gef~i3spasmus verhielt sich uneinheitlich.

Eine weitere Reduzierung der zugefiihrten Thrombindosis auf 300 E/kg &nderte an dem soeben bei 500 E/kg besehriebenen Bild der Its insuffizienz nichts. Es entstand meist ein qualitativ defekter Pliittchen- pfropf normaler GrSBe, der die Blutungsstelle nieht abdichtete. Die nor- male Verengerung des blutenden Venenstumpfes konnte die mangelhafte Blutstillung nicht beeinflussen. An den lange nachblutenden GefaBdefek- ten fehlte meist die spindelfSrmige Constrictionszone der Nachbargef&Be.

Erhielten die Tiere nur die geringe Thrombindosis yon 150 E/kg in- fundiert, so naherten sich die Blutstillungsverh~ltnisse der Norm. Ledig- lich bei der venSsen Blutungszeit und der kollateralen Vasoconstriction war noch eine leichte Tendenz zu pathologisehen Werten nachzuweisen.

Diskussion Die Ergebnisse dieser Arbeit erfordern eine Disknssion vor allem

folgender zwei Fragen: 1. Wie kommt der durch Thrombinzufuhr indu- zierte Blntstillungsdefekt zustande ? Wie sind die unterschiediichen Re- aktionen nach den verschiedenen Thrombindosen zu deuten ? 2. Wie lassen sich die Unterschiede in der Hgmostase an Venen und Arterien erklgren ? Warum tr i t t nach Thrombinzufuhr nur eine It&mostaseinsuffi- zienz an blutenden Venen in Erscheinung, an Arterien dagegen nicht ?

Die lange venSse Blutungszeit bei Fehlen eines hgmostatischen Plgtt- chenthrombus, die wir naeh Infusion hoher Thrombinakt ivi tgten gefun- den haben, k6nn{e in erster Linie auf eine Thrombocytopenie hinweisen, auf ein Fehlen der Bausteine des ,,clou hdmostatique". So l&Bt sich nach entsprechender Thrombinzufuhr regelmgBig ein Plgttchensturz naeh- weisen, der durch eine intravasale Pl&ttchenagglomeration infolge der durch Thrombin ausgelSsten visc6sen Plgttchenvergndernngen znstande- kommt. Allerdings erreicht die Thrombocytopenie ihren Tiefstwert be- reits unmit telbar nach der Thrombininjektion, w&hrend nach 1 Std schon ein mgBiggradiger Wiederanstieg der Pl&ttchenzahlen eintritt und nach 3- -4 Std die Normalwerte wieder erreicht werden (WITTE27). Da wit unsere Blutstillungsversuche etwa 30--45 rain nach der Thrombinzufuhr vornahmen, so war zn erwarten, dab die Pl&i~tchenzahlen zu diesem Zeit- punkt nicht mehr in dem als ,,kritisch" bezeichneten Bereich yon unter

Der H/~mostasedefekt nach intraven6ser Thrombininfusion 529

10% der Norm lagen, ein P1/ittchenmangel allein also nicht ffir die H/~mostaseinsuffizienz verantwortlich sein konnte.

Im Gegensatz zu dem schnellen initialen Pl~ttchenstltrz, dcr bald wieder ausgeglichcn wird, werden die humoralen Gerinnungsfaktoren naeh Thrombinznfuhr protrahiertcr vermindert (WITTE27)~ wobei sie die Tiefstwertc etwa zum Untersuchungszeitpunkt erreichen. Besonders be- troffen sind die Faktoren Prothrombin, V und VIII. Hierdurch wird vor allem die antokatalytische Phase der Prothrombin-Thrombin-Umwand- lung stark gehemmt, so dab der physiologisch wichtigste Abschnitt des Gerinnungsvorganges, der zur Bereitstellung groBer Fermentaktivitgten fiihrt, mehr oder weniger ausf~llt. In der Gef/i6wunde herrscht somit ein Thrombinmangel, den wir als entscheidend ffir die mangelhafte Blut- stillung ansehen.

Entspreehend dem unterschwelligen ,,Verbrauch" der thrombinsensib- len Gerinnungsfaktoren in Abh/tngigkeit yon der zugeffihrten Menge des aktiven Fermentes wird der Mangel an aktivierbarem Thrombin in der Gef/iBwunde verschieden stark ausgepr~gt sein. Er ist naeh Infusion yon 2000 E/kg so stark, dal~ racist nicht einmal eine mikroskopisch sichtbare Pl~ttchenagglomeration an den Wundlippen auftritt . Das Klebrigwerden und Verbacken der Pl~ttchen ist als Ausdrnck der visc6sen Metamorphose bereits durch geringe Thrombinaktivit/~tcn ausl6sbar (Li3segE~6). Es erscheint uns bemerkenswert, dal3 in dieser Versuchsgruppe mit fehlcnden h~mostatischen P1/~ttchenreaktionen auch die Vasoconstriction des ver- letztcn Gef/iBabschnittes meist fehlte. Man kann die lokale Kaliberab- nahme des blutenden Gef~Bes demnach nicht mit einer traumatisch ver- ursachten Reizung der glattmuskul~ren Gef/i6wandelemente oder mit dem nachlassenden Blutdruek infolge der Blutung erkli~ren. Diese beiden Komponenten kommen lediglieh f/Jr die Gef/~Bverengerung bei Blutungs- beginn in Betraeht. Die an grSBeren Oefggen znm Zeitpunkt des Blu- tungsstillstandes bestehertde Constrietionszone mug ihre Ursaehe in Vorggngen oder Substanzen haben, die in Verbilldung mit der I-I/~mo- stase stehen. Die Vasoconstriction ist nieht die Ursache des tt/~mostase- ablaufes sondern eine seiner Folgen. Wie wir friiher zeigen konnten, spielt das aus den Blutpl/fttchen dutch Thrombin freigesetzte Serotonin hierbei keine entscheidende Rolle (WITTY, SCH~ICKEa U. SCH~IDa4). Auch die fast stets vermiBte kollaterale Korttraktionsspindel deutet auf den Mangel an einem vasoeonstrietorisehen Agens als Folge der defekten I-I/~mostase.

Naeh Infusion der mittleren Thrombinaktivit/~ten yon 300--500 E/kg finden wir stets die Plattehenthrombose als Itinweis darauf, dab in der Gefiigwunde ausreiehend Thrombin f/it die Induktion der visc6sen P1/ittchenmetamorphose gebildet werden konnte. Jedoeh haben diese Thrombinspuren nieht gen/igt, um die P1/ittehenagglomeration bis zum

530 S. WrrTE und K. TH. SCHRICKER:

Endpunkt eines mechanisch festen h/~mostatischen Pl~ttchenpfropfes zu fiihren. Offenbar sind hierbei die verfestigenden Vorgiinge im ,,clou h4mostatique" defekt oder mangelhaft. Entsprechend unseren heutigen Kenntnissen fiber das mehr oder weniger weitgehende Fehlen histologisch nachweisbaren Fibrins im Gef~13wundverschlul3 (APITZ 1, ZVCKER 35) so- wie fiber Art und Funktion des Thrombosthenins der Pl~ttchen (B]~TTEX- G~LA~n und L ~ s c H ~ 3, a) mfissen wir annehmen, da]3 bei dem Typ des tt~mostasedefektes dieser Versuchsgruppe die Retraktion der P1/~ttchen- massen an der Gef~i~wunde insuffizient ist und somit die Blutung nicht zum Stfllstand kommt. 57aehdem L f f s c ~ R 17 gefunden hat, da~ zur Aus- 15sung der Retraktion eine gr6Bere Thrombinmenge notwendig ist als zur Ein]eitung der viscSsen Metamorphose, wir4 versti~ndlich, warum bei dem beschriebenen Blutungstyp zwar noeh ein Pliittchenagglomerat an der Gefi~13wunde entsteht, seine mechanische, retraktionsabh~ngige Fe- stigkeit jedoch fehlt. Damit ist nachgewiesen, daft die Retraktionsleistung der Pl~ttehen ffir die tt~mostase an muskul~ren Blutgefs neben der viscSsen Metamorphose entscheidend wiehtig ist. Die ~berlegungen yon L ~ s c H ~ ~s und i~ltere Befunde yon COPLEu 6 und HUGUES 11 werden da- durch best~tigt. Ob die proteolytischen, fibrinolytischen Eigenschaften des Thrombins in diesem Zusammenhang mcht Berficksichtigung ver- dienen, mfissen weitere Untersuchungen erweisen.

Auch bezfiglich der vasoconstrictorisehen Ph~nomene erlauben die Versuehe mit den geringen Thrombingaben weitere Schlfisse. Nach 300 bis 500 E/kg Thrombin bfldet sich die Verengerung des blutenden Ge- f~13absehnittes regelmi~13ig aus, obwohl die mechanische Festigkeit des P1/ittchenpfropfes mangelhaft ist und die Blutungen lange andauern (B~Au u. ZUeKE~5). ttieraus ergibt sich der Schlul3, dab die Vaso- constriction des verletzten Blutgef~l~es unabhiingig yon der l~etraktion des Wundthrombns verl~uft. Die Vorstellung einer ,physiologischen Ligatur" ( F o l i o 1~ Quick 2a) infolge einer P]i~ttchen- oder Gerinnsel- retraktion wir4 demnach den tatsi~ehliehen Vorgi~ngen nicht gerecht. Trotz der lokalen Gefiil3kontraktion am Ort der Blutung fehlt in dieser Versuchsgruppe der kollaterale Gefi~13krampf unverletzter Nachbar- gefs den auch ZUCKE~ a~ bei Blutungen infolge tIypocoagul~mie ver- mil3t hat. Eine Erkl~rung hierfiir steht noch aus. Die Paralleliti~t zwischen Blutungsstfllstand und Ansbildung der koHateralen Vasoconstriction ist uns immer wieder aufgefallen. Wenn die Blutung lange anhs so ent- steht praktisch hie die beschriebene Kontraktionspindcl der Nachbar- gef~13e.

Die nur noch angedeutet pathologisch verliingerte It/~mostase nach Zufuhr yon 150 E/kg Thrombin zeigt, da[~ in diesem Dosisbereich die Grenze einer n a chweisbaren intravasalen Thrombinwirkung auf die Blut- stillungsvorg~nge zu suchen ist.

Der H~mostasedefekt nach intraven6ser Thrombininfusion 531

Zum SchluB der Diskussion mfissen wir uns noeh der auffallenden Dissoziation der I-I~mostase zwischen Arterien und Venen zuwenden. Es hat den Anschein, als ob schon normalerweise nach Verletzung yon Venen die Blutstillung nicht immer so prompt abl~uft wie an blutenden Ar- terien vergleichbaren Kalibers. So kommt an Venen in einem kleinen Tell tier F/~lle eine Blutstillung aueh unter normalen experimentellen Bedingtmgen an gesunden Tieren nieht zustande, ein Ereignis, das seine Ursache nur in bisher noeh nieht zu deutenden Eigenarten der venSsen GefKBwand haben kann. ROSKAM 2~ und I-ItmLT~s 12 hubert entspreehende Beobachtungen aueh an Arteriolen und Venolen (Durehmesser 50--80 g) bei Kaninchen mitgeteilt. Naeh ThrombirSnfusion, auch der groBen Dosis von 2000 E/kg, erweist sich die arterielle H~mostase im Unterschied zu den schweren Defekten an blutenden Venen immer als nieht sichtbar gest6rt. Aueh hierffir suchen wit eine Erkl~rung in erster Linie in Eigen- schaften tier Gef/~Bw~nde. Wir (WITT~ U. BR~SSEL 3~ 81) konnten ebenso wie AsTi~uP ~ in w~Brigen Ext rakten aus mensehliehen Blutgef/~I3en eine erhebliehe Thrombokinaseaktivit/~t nachweisen, die bis zu 40- -80% tier Aktivit/~t bester Gewebsthrombokinasen aus Lunge und Gehirn erreiehen kann. Dabei waren die Arterienextrakte im Durehsehnitt aktiver und stabiler als die Venenwandpr/iparate. Wahrscheinlieh ist diese Thrombo- kinasewirkung der Blutgef/~Be bei den ersten Sehritten der Blutstillung yon Bedeutung, wenn das ausstr6mende Blur schon im Bereieh tier ver- letzten Gef/iBwand mit einer aktiven Gewebsthrombokinase in Kon tak t kommt, die sein Gerinnungssystem aktiviert. Wenn diese Gewebsthrom- bokinase nun sehr akt iv ist, wie offenbar in der Arterienwand, so vermag sie einen Mange1 an gerinnungsf6rdernden Faktoren im Blur eher auszu- gleiehen als die sehw/~chere Kinaseaktivit~t der Venen. Besonders un- g~instig wfirden die Bedingungen fiir die H~mostase an Venen, wenn die sehw/~chere Gef~Bwandkinase mit einem im Vergleieh zu Arterien niedri- geren Gerinnungspotential zusammenfiele. Unter Ber/icksichtigung der Hypothese yon intravasal ,,latent" ablaufenden Gerinnungsvorg/~ngen, die vorzugsweise in den Gef~Ben der terminalen Strombahn zu einem teilweisen Abbau der Gerinnungsfaktoren fiihren (LAsc~ 15 u. a.), wfirde hieraus ein vermirldertes Gerinnungspotential auf der venSsen Seite des Kreislaufs abzuleiten sein. Eine starke Besehleunigung des intravasalen Gerinnungsprozesses dutch die Thrombiainfusion miiBte die schon phy- siologiseh verminderte Gerinnbarkeit des Venenblutes erheblich verst~r- ken. Auf der arteriellen Seite haben dagegen wegen der schnellen Blut- strSmung und der vergleiehsweise sehr geringen Kontaktzei ten und -fl/~ehen zwisehen Blur und Gef/~Bwand die intravasalen Gerinnungsvor- g/~nge noeh nieht in grSBerem AusmaB ablaufen kSnnen, so dab das Ge- rinnungspotential des arteriellen Blutes hSher ist. Verbindet man die Uberlegung, die noch als weitgehend hypothetisch zu gelten hat und

532 S. WITTE und K. T~. ScttBIcx~I~:

weiterer experimenteller Stiitzungen bedarf, mi t den diskutierten Verhglt- nissen der Gefi~Bwandthrombokinasen, so sehen wir als vorl/~ufig wahr- seheinliehste Erklgrung ffir die gegenfiber einem Thrombinmangel be- sonders anf/illige venSse tt/~mostase das Zusammentreffen einer geringeren Thrombokinaseaktivit / i t der Gef/igwand mit einem niedrigeren Gerin- nungspotential des Blutes im Vergleieh zu Arterien.

Unterschiede in der H/tmostase zwischen Arterien und Venen haben CBuz trod Mitarbeiter% s beschrieben, die in unserem Zusammenhang yon Interesse sind. Sie fanden eine mangelhafte h~mostatische Wirkung yon Venenblut bei Perfusion in Arterien, die sie auf den Mangel an einer Lipoproteidfraktion in Venenblut zur/iekffihren. Arterienblut dagegen enth/~lt dieses hitmostatiseh wirksame Lipoid. Die Befunde bieten eine weitere neue Erkl~rungsm6gliehkeit fiir die yon uns beobaehtete beson- dere St6ranf/~lligkeit der ven6sen IIi~mostase.

Zusammeniassung

An den gr6geren muskul/~ren Blutgefi~Ben des Diinndarmmesen- teriums der weigen Rat te wurde die Blutstillung vitalmikroskopisch beobachtet und der EinfluB yon Thrombininfusionen auf die Hi~mostase- vorg/~nge untersucht.

1. 30 rain nach Thrombininfusionen yon 300--2000 E/kg ist die H/~mostase an verletzten Venen regelm/iBig defekt und die Blutstillungs- zeit stark verl/ingert. Ein WundverschluBthrombus entwickelt sich nieht, oder er bleibt durchlgssig. Als Ursache der H/~mostaseinsuffizienz wird ein Mangel an aktivierbarem Thrombin im ]3ereich der Gef~Bwunde in- folge des Verbrauehs der thrombinsensiblen Blutgerinnungsfaktoren an- genommen.

2. Bei weitgehendem Thrombinmangel an der Blutungsstelle fehlt eine P1/ittchenagglomeration an der Gefiigwunde vollst~ndig. Bei weniger schweren Gerinnungsdefekten entsteht ein Pl~ttchenpfropf, der jedoeh keine ausreiehende meehanisehe Festigkeit erlangt.

3. Die Vasoconstriction des verletzten Blutgef~Bes wird beim Fehlen einer siehtbaren P1/~ttchenreaktion an der Wunde vermigt. Sie entsteht in Beziehung zu noch nnbekannten Hgmostasevorg/~ngen, jedoch unab- h/~ngig yon der l%etraktion oder Verfestigung des l~

4. Eine kollatera]e I(ontraktion unverletzter BlutgefgBe in der Nach- barschaft der Blutungsstelle fehlt bei insuffizienter H/imostase.

5. Bei einer Thrombindosis yon 150 E/kg liegt die Grenze naehweis- barer intravasaler Thrombinwirkungen auf die Blutsti]lung.

6. Die arterielle tt/~mostase laBt sich durch Thrombininfusionen nicht beeintr/~chtigen. Die besondere St6ranf~lligkeit der venSsen H&mostase

Der H~mostasedefekt nach intravcn5ser Thrombininfusion 533

w i r d d u r c h d a s Z u s a m m e n t r e f f e n e i n e r g e r i n g e r e n T h r o m b o k i n a s e a k t i v i -

t i i t d e r Gef i~l]wand m i t e i n e m n i e d r i g e r e n B l u t g e r i n n u n g s p o t e n t i a l i m

V e r g l e i c h z u A r t e r i e n e rk l~ r t .

L i t e r a t u r

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Dozent Dr. S. WITTE, Erlangen, Krankenhauss t ra~e 12, Medizinische Universiti i tsklinik