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Der Weg eines Medikaments
Referent, Funktion (einzugeben im Titelmaster)
03. Dezember 2015 (zu verändern im Titelmaster)
Übersicht der Entwicklungsphasen
Forschung Präklinische Phase
Klinische Phase Zulassung und Markteinführung
Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht.Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament.Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht. Gleichzeitig wird es weiterhin am Tier getestet.
Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen.Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige „safety updates“ durchgeführt.
Erkenntnisse aus der Grundlagenforsch-ung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente
Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert
Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen
Innovative neue und sichere Medikamente dringend benötigt
Mehr als 300.000 Krankheiten sind bekannt* aber nur etwa ein Drittel adäquat behandelbar
Viele Krankheiten können zwar behandelt aber (noch) nicht geheilt werden
Von anfangs rund 1 Mio. neuen Substanzen kommen ~ 9 zum Einsatz am Menschen und 1 erreicht am Ende den Markt
* Reallexikon der Medizin, Urban & Schwarzenberg (1971)Bild: vfa
4
Beispiele für dringend benötigte neue Medikamente
Infektionskrankheiten AIDS Antibiotikaresistenz
Chronische Erkrankungen Diabetes Bewegungsapparat (z.B. Osteoporose) Hepatitis C
Älter werdende Gesellschaft Herz-Kreislauf-Erkrankungen Krebs Neurodegenerative Erkrankungen (z.B. Alzheimer)
‘Orphan Diseases’ Oft genetische Krankheiten, die nur in kleinen Patientengruppen auftreten
…
5
Einige Fragen vor Beginn eines Forschungsprojekts …
Gibt es neue Erkenntnisse über die Ursachen einer Krankheit?
Gibt es neue mechanistische Ansätze zu Behandlung?
Können die Nebenwirkungen vorhandener Medikamente verringert werden?
Kann die Anwendung verbessert werden (z.B. oral statt intravenös)?
Langer und risikoreicher Prozess
Durchsch
nittlich
e Dauer:
8 bis 12 Jah
re
Übersicht der Entwicklungsphasen
Präklinische Phase
Klinische Phase Zulassung und Markteinführung
Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht.Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament.Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht.
Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen.Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige „safety updates“ durchgeführt.
Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente
Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert
Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen
ForschungForschung
ForschungGrundlagenforschung
Wird überwiegend an Universitäten durchgeführt
Funktion und Störung der normalen Lebensabläufe werden (meist) auf Ebene der Zellen aufgeklärt
Grundlegende Mechanismen der Entstehung einer Erkrankung werden aufgeklärt
Viele Untersuchungen können an Zellen und Geweben durchgeführt werden (in vitro, d.h. im Reagenzglas)
Tiermodelle kommen nur dann zum Einsatz, wenn alternativ kein in-vitro-Modell zur Verfügung steht und die Erkenntnisse für den Menschen relevant sind
Forschung„3R“
Sind Tierversuche notwendig, orientieren sie sich stets an allgemeinen Tierschutzvorschriften zum Schutz der Versuchstiere
Richtlinie „Reduce (Vermindern) – Refine (Verbessern) – Replace (Vermeiden)“ (3R) als Grundsatz für Tierversuche
Reduce: Verringerung der Anzahl Versuchstiere pro Versuch
Refine: Verbesserung der Bedingungen für die Tiere, um die Belastung möglichst gering zu halten
Replace: Tiermodelle durch Versuche im Reagenzglas oder am Computer ersetzen.
Die Würde des Tiers steht immer an erster Stelle und ist durch den schweizerischen Gesetzestext geschützt
Forschung„3R“
Forschung„Target“-Suche
Aus der Grundlagenforschung resultieren die Erkenntnisse, die die Basis zur Entwicklung eines neuen Medikaments bilden
Häufig beruht die zu behandelnde Krankheit auf einer Fehlfunktion des Körpers und es muss zunächst ein Angriffspunkt im Körper („Target“) gefunden werden
Das neue Medikament soll diesen Angriffspunkt so beeinflussen, dass die Krankheit geheilt oder gelindert wird
ForschungWas ist ein Enzym?
Enzyme sind grundlegend für alle chemischen Vorgänge des Körpers (z.B. Verdauung, Blutgerinnung, Auf- und Abbau neuer Zellen) verantwortlich
Beispiele: Das Blutenzym Thrombin erzeugt bei der Gerinnung die Fibrin-Fasern, aus denen Wundschorf und Blutgerinnsel bestehen. Es ist das Target mehrerer Wirkstoffe gegen Blutgerinnsel.
Hepatitis-C-Viren verwenden das Enzym HCV-Protease, um in einer Leberzelle neue Viren aufzubauen. Wirkstoffe aus der Klasse der HCV-Protease-Hemmer verhindern das und können deshalb zur Heilung einer Hepatitis C eingesetzt werden.*
*http://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/so-funktioniert-pharmaforschung/so-entsteht-ein-medikament.html
ForschungWas ist ein Rezeptor?
Rezeptoren sind quasi die „Empfangsantennen" einer Zelle und empfangen Hormone und andere Botenstoffe, die an Zellen versendet werden
Beispiel: Die Beta-Rezeptoren an Herzzellen sind die „Antennen" für das Hormon Adrenalin. Empfangen sie es, veranlassen sie das Herz dazu, schneller zu schlagen. Sie sind aber auch die Targets der Betablocker: einer Gruppe von Wirkstoffen, die Betarezeptoren stilllegen. Betablocker werden u.a. verschrieben, wenn sich das Herz eines Patienten nicht durch zu schnelles Schlagen überanstrengen oder der Blutdruck gesenkt werden soll.*
*http://www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/so-funktioniert-pharmaforschung/so-entsteht-ein-medikament.html
Forschung„Target“-Suche
Massentests (High-Throughput Screening) mit bis zu 200.000 verschiedenen Substanzen aus sogenannten Substanz-Bibliotheken
Welche Substanz wirkt am „Target“?
Bild by Bayer
ForschungTarget und Substanz als Schlüssel-Schloss Prinzip
„Hit“
Forschung„Target“-Suche
„Screening“- Untersuchungen erfolgen in vitro (d.h. im Reagenzglas) an Zellen und Geweben
Die aussichtsreichsten Kandidaten aus dieser Untersuchung werden anschliessend auf ihre Wirksamkeit und Sicherheit in Tiermodellen getestet
ForschungWeiterentwicklung der Wirkstoffkandidaten
Auswahl und Weiterentwicklung der am besten geeigneten Arzneimittelkandidaten
Machbarkeit der chemischen Herstellung
Erste Untersuchungen zur Giftigkeit, zum Stoffwechselverhalten und den generellen Abläufen im Körper, denen die Kandidatensubstanz unterliegt
Optimierung der am besten geeigneten Substanz bezüglich Wirksamkeit und Selektivität am „Target“
ForschungWeiterentwicklung der Wirkstoffkandidaten
Übersicht der Entwicklungsphasen
Forschung Präklinische Phase
Klinische Phase Zulassung und Markteinführung
Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht.Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament.Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht.
Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen.Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige „safety updates“ durchgeführt.
Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente
Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert
Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen
Präklinische Phase
Präklinische PhaseVerstoffwechselung der Arzneimittel
Eine Batterie von mindestens 10 verschiedenen in vitro Versuchstypen ist für jeden der Wirkstoffe auszuführen. Diese dienen beispielsweise zur:
Identifikation einer Induktion von Leberenzymen (CYP P450) oder Interaktion von Enzymen
Erkennung reaktiver Stoffwechselprodukte
Bestimmung der Stabilität im Blutplasma bei Tier und Mensch
Bindung des neuen Produktes an Plasmaprotein
Erkennung von aktiven Transportmechanismen des Kandidaten innerhalb von Zellen
Präklinische PhaseBeispiel für die Kategorie „Refinement“ in dieser Entwicklungsphase
Entwicklung eines nicht-invasiven Hundemodells zur Gewinnung von Galle
Bauchwandschnitt, postoperative Schmerzen und die lange Erholungszeit fallen mit dem neuen Modell weg
Präklinische PhaseSicherstellen der Arzneimittelsicherheit
Bei den Sicherheitsuntersuchungen des Arzneimittel-kandidaten werden internationale, regionale und nationale Richtlinien befolgt, die Gesetzescharakter besitzen
Federführend ist hier die «International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use – ICH», deren Richtlinien(*) praktisch weltweit gelten
* http://www.ich.org/products/guidelines.html
Präklinische PhaseArzneimittelsicherheit Phase 0
Allgemeine Giftigkeit 4-Wochenstudie mit wiederholter Anwendung an 2 Tierspezies
(Nager und Nicht-Nager, z.B. Ratten und Kaninchen) in vivo
Schädigung des Erbguts Es wird getestet, ob die neue Arznei das Erbgut von Zellen
chemisch verändert in vitro
Auswirkungen der Arznei während der Schwangerschaft Embryonaler Stammzelltest (Maus Stammzelllinie) in vivo
Übersicht der Entwicklungsphasen
Forschung Präklinische Phase
Klinische Phase Zulassung und Markteinführung
Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht.Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament.Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht.
Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen.Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige „safety updates“ durchgeführt.
Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente
Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert
Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen
Klinische Phase
Klinische Phase
Jede Studie muss vor Beginn von der jeweils zuständigen Ethikkommission und der Swissmedic bewilligt werden
Es wird abgewogen, ob die Studie aus ethischer, medizinischer und rechtlicher Sicht durchgeführt werden kann und sinnvoll ist
Die Qualität und Sicherheit der Studienmedikation werden geprüft
Es wird u.a. geprüft, ob die medizinischen Einrichtungen und ihre Ärzte, die an der Studie mitwirken wollen, für die Studie geeignet sind
Klinische Phase
Studienprogramm gemäss ICH-Guidelines mit wiederholter Anwendung an Nagern und Nicht-Nagern.
Sicherheitspharmakologie Definitive Untersuchungen zu möglichen Wirkungen auf
Zentralnervensystem, Herzkreislauf und Atmung (‘Core battery’)
Schäden während der Schwangerschaft Embryo-fetale Entwicklung bei Ratten und Kaninchen Untersuchung der Fruchtbarkeit an Ratten Entwicklung der Nachkommen bei Geburt und danach an Ratten
Spezielle Studien Studien in Jungtieren an Nagetieren Haut- und Gefässschädigung (für Injektionen und Infusionen)
Ist die Arznei krebserregend? Langzeitstudie(n) an Ratten und/oder Mäusen “Kurzzeitstudie” mit (genetisch veränderter) Tierspezies
Parallele Tests zur klinischen Entwicklung
Beispiel für die Kategorie „Reduce“ in dieser Entwicklungsphase
Entwicklung von veränderten menschlichen Hautmodellen zum Testen der Reaktionen auf Impfstoffe und andere Arzneien und Chemikalien
War bis 2013 nur mit Nagern möglich, da bis dahin der künstlichen Haut die natürlichen Immunabwehrreaktionen fehlten
Erweist sich dieses Modell in Zukunft als gut reproduzierbar, kann es möglicherweise die Tierversuche zur Hautveränderung und –verträglichkeit ganz ersetzen
Klinische Phase
Klinische PhasePhase I
Geringe Mengen des neuen Wirkstoffes werden unter stark kontrollierten an einige Dutzend gesunde Freiwillige verabreicht
Aus den Daten dieser Studien entwickeln Galeniker (pharmazeutische „Techniker“) die geeignete Verabreichungsform des neuen Medikaments
Klinische PhasePhase II
Nach Jahren der Entwicklung werden erste erkrankte Patienten mit dem neuen Medikament behandelt
Im Durchschnitt nehmen 100-500 Patientinnen und Patienten pro Studie in dieser Phase teil
Klinische PhasePhase II
Eine Patientengruppe erhält das neue Medikament, die andere das Standardpräparat oder ein Placebo (Medikament ohne Wirkstoff)
Die Gruppen werden von den betreuenden Ärzten nach dem Zufallsprinzip eingeteilt
Grafik : vfa
Klinische PhasePhase II
Eine andere Art der Studie nennt sich Doppelblind-Studie
Während der Behandlung ist nicht auszumachen, zu welcher Gruppe die Patientin oder der Patient gehört
Grafik : vfa
Klinische PhasePhase III
Das neue Medikament wird nun an grossen Patientengruppen (nicht selten an Tausenden von Patienten) geprüft
In diesen Studien muss der Vorteil der neuen Therapie gegenüber der bisherigen Standardtherapie und die Sicherheit des Produktes belegt werden
Die Auswertung erfolgt an zuvor festgelegten „Endpunkten“
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und evtl. anderen Krankheitsbildern werden untersucht
Klinische PhasePersonalisierte Medizin
Alle Menschen sind Individuen und Medikamente wirken entsprechend unterschiedlich
Das Prinzip «Eine Dosis für Alle» ist überholt
Die Therapie muss den Bedingungen bezüglich genetischer Besonderheiten, individuellem Stoffwechsel und spezieller Pharmakokinetik angepasst werden Im Zusammenhang mit der personalisierten Medizin werden individuelle Eigenschaften des Patienten (wie Blutwerten oder genetische Besonderheiten) immer wichtiger
Klinische PhaseBeispiel für einen Biomarker
Biomarker bei Brustkrebszellen: Human Epidermal growth factor Receptor 2 (abgekürzt: HER2)
Eine erhöhte Anzahl dieser HER2-Rezeptoren auf den Krebszellen bewirkt ein aggressiveres Wachstum des Tumors
Etwa 20% sind HER2-positive Patientinnen
Was bedeutet HER2-positiv?Normale Anzahl an HER2 Rezeptoren
Erhöhte Anzahl an HER2 Rezeptoren auf der Oberfläche…
…und lässt den Tumorschneller wachsen
Herceptin bindet an HER2 undstoppt das Wachstumssignal
Klinische PhaseBeispiel für einen Biomarker
HER2-positive Patientinnen hatten eine deutlich schlechtere Überlebenschance
Durch neue Arzneimittel kann mittlerweile gezielt gegen diese Rezeptoren vorgegangen und so die Situation der Patientin deutlich verbessert werden
Klinische PhaseBeispiel für einen Biomarker
Übersicht der Entwicklungsphasen
Forschung Präklinische Phase
Klinische Phase Zulassung und Markteinführung
Phase I: Das neue Medikament wird an ein paar Dutzend Freiwilligen verabreicht.Phase II: Erste erkrankte Patienten bekommen das neue Medikament.Phase III: Eine grosse Gruppe von Patienten bekommt das neue Medikament verabreicht.
Das neue Medikament wird von Swissmedic geprüft und zugelassen.Phase IV: Das Medikament wird weiterhin beobachtet, um mögliche Nebenwirkungen erfassen zu können. Es werden regelmässige „safety updates“ durchgeführt.
Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung bilden die Basis zur Entwicklung neuer Medikamente
Durch diverse Testverfahren werden Wirkstoffkandidaten für die nächste Phase eruiert
Wirkstoffe werden weiterentwickelt und verschiedenen Tests zu Sicherheit und Wirksamkeit vollzogen
Zulassung und Markteinführung
Zulassung und Markteinführung
Swissmedic ist für die Beurteilung von Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit (SQW) der Medikamente und deren Zulassung zur Vermarktung in der Schweiz zuständig
Das BAG (Bundesamt für Gesundheit) überprüft die Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Wirtschaftlichkeit (WZW) und entscheidet über die Aufnahme in die Kassenpflicht. Der zu vergütende definitive Preis wird durch folgende Auswertungen festgelegt
TQV (therapeutischer Quervergleich): Vergleich der Kosten des neuen Medikaments mit den
Kosten bereits zugelassener Arzneimittel mit derselben Wirkung
APV (Auslandspreisvergleich): Preise werden mit neun Vergleichsländern verglichen
(Belgien, Deutschland, Dänemark, Finnland, Holland, England, Frankreich, Österreich und Schweden)
Zulassung und Markteinführung
Nach der MarkteinführungPhase IV
Kontinuierliche Beobachtung der Wirkung am Patienten
Systematische Sammlung aller Daten zur Erfassung von Nebenwirkungen und gegebenenfalls deren Meldung an die Behörden
Regelmässige Aktualisierung der Daten zur Sicherheit (‘safety updates’)
Durchführen von Studien zur Untersuchung unerwarteter Nebenwirkungen
Nach der MarkteinführungAbschluss und Zusammenfassung
Von anfangs rund 1 Mio. Präparaten kommen im Schnitt lediglich 9 bis zum Einsatz am Menschen und nur 1 erreicht am Ende den Markt
Gründe für das Einstellen der Entwicklung eines neuen Medikaments sind unter anderem unzureichende Wirksamkeit oder schwerwiegende Nebenwirkungen
Bis ein Medikament Markreife erlangt, vergehen im Schnitt zwischen acht und zwölf Jahre
Die Kosten liegen dabei bei rund 1 000 000 000 CHF
Erfolgreiche Forschung braucht einen langen Atem
Referent, Funktion (einzugeben im Titelmaster)
25. September 2010 (zu verändern im Titelmaster)
Interpharma, Petersgraben 35, Postfach, 4009 Basel, www.interpharma.ch
Herzlichen Dank