DescobertadeNovosFrmacos PartII

8/19/2019 DescobertadeNovosFrmacos PartII

1/17

QUÍMICA FARMACÊUTICA E MEDICINALDescoberta de Novos Fármacos – Part II

Prof. MsC. Cristiano Tiago S. de Santana


2/17

U1 S2.1 – DESCOB ERTA DE NOVO S FÁRMA COS (THOMA S, 2003. Pag. 15-37)

ATENÇÃO

F ZER LEITUR D REFERÊNCI B IXO


3/17

ProtótipoAnálogoProblema médico específicoCandidatos a protótipo

Compostos exógeno e endógenos

Química combinatória – triagem de protótiposModelagem computador – estruturas tridimensionais: ligante/sítio alvo

EsterioquímicaVia sintéticaTeste farmacológicos e toxicológicos – protótipo/análogoSAR; QSAR; química computacional e química combinatória

Testes in vivo e in vitro

DESCOBERTA POR MODELAGEM

http://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/QF%20Aula%2011%20SAR.pptxhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/QF%20Aula%2011%20SAR.pptxhttp://localhost/var/www/apps/conversion/tmp/scratch_3/QF%20Aula%2011%20SAR.pptx


4/17

RELAÇÃO ESTRUTURA ATIVIDADE

Protótipos e grupos farmacofóricosOtimização de SAR

Alterações estruturais:

1. Dimenssão e conformação2. Natureza e o grau de substituição

3. Esterioquímica do protótipo


5/17

Alterações em análogos para alvo almejado

Substituição de grupamentos

Hidroxi por metila

ADMET

Dimensão do análogo


6/17

Tamanho e Conformação

1.Grupamentos

metileno emuma cadeia

antipisicótico antidepressivo

resorcinóis


7/17

Tamanho e Conformação

2.Grau de insaturação

C=C mais sensíveis a oxidação

30x

antipisicótico antidepressivo


8/17

TAMANHO E CONFORMAÇÃO

3.Introdução e remoção de anel

1. Preenchimento de fenda hidrofóbica2. Anéis alicíclicos3. Anéis aromáticos pode causar rigidez na

estrutura4. Incorporação de anéis produz análogos mais

resistentes a ataques enzimáticos

Potência aumentada


9/17

INSERÇÃO DE SUBSTITUINTES

ADMET

Sem atividade anti-histamínica

Com atividade anti-histamínica

3,7 x mais ativo que a difenidramina


10/17

C-Fmais forte menos reativoC-Hmais reativas-CF3 por Clmenos reatividade

Halogênios


11/17

Hidroxilas

Se liga aos receptores M1 melhor queseus análogos hidroxilados.

Aumenta a hidrofília e diminui a lipossolubilidade.

Via de desintoxicação ou impede que chegue ao alvo.


12/17

Grupamentos Básicos

1. Baixa hidrofobicidade

2. Aumento de grupamentos básicos possibilitam a ligação dos análogos ao alvo. Lig. H.

3. A atividade de análogos ocorre pela formação dos sais

4. Ligação iônica entre fármaco e alvo5. Bases livre convertidos aos sais para interação com alvo


13/17

Grupamentos ácidos carboxílicos e sulfônicos

1. Aumento da excreção

2. Modificação da atividade farmacológica

Simpatomimético SimpatomiméticoX


14/17

Grupamentos tióis, sulfetos e outros com inserção do S

Tióis e sulfetos – oxidação

Tiol –

melhora quelação de metais


15/17

ALTERAÇÕES DOS SUBSTITUINTES EM UM PROTÓTIPO

Isósteros:Íons, átomos emoléculas quepossuem a camadaexterna de elétronsidênticas.

Bioisósteros:Grupamentos comatividade biológicasemelhante.


16/17

ALTERAÇÕES DOS SUBSTITUINTES EM UM PROTÓTIPO

antitumoral antitumoral

neurroléptico antidepressivo


17/17

REFERÊNCIAS CONSULTADAS

THOMAS, G. Química medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: GuanabaraKoogan, 2003.

Documents

DescobertadeNovosFrmacos PartII