Diabetul Zaharat ( Anticorpii Insulinei Si ZnT8)

5/24/2018 Diabetul Zaharat ( Anticorpii Insulinei Si ZnT8)

1/43

Diabetul zaharat

Introducere

Capitolul 1

1.1. Definiie

Este o dereglare metabolic cu multiple etiologii. Este caracterizat prin hiperglicemie

cronic alturi de dezechilibrri ale metabolismului carbohidrailor ,proteinelor ilipidelor datorate defectelor de secreie de insulin , aciunea insulinei sau ambele. Avndn vedere contribuia relativ ale acestor dou mecanisme avem mai multe tipuri de diabetfiecare cu riscurile i complicaiile lui. Primul se prezintprin complicaii specificemicrovasculare ce duc la retinopatie pn la orbire, nefropatie pn la insuficiena renali neuropatii. Al doilea mecanism se prezinta cu riscul dezvoltarii ulcerelor gambiere cepot duce la amputare. Diabetul este de asemenea asociat cu risc crescut de bolimacrovasculare. Prezentarea clinic tipic prezint urmtoarele caracteristici : sete ,poliurie , nceoarea vederii i scdere n greutate . Adesea simptomele sunt blnde sau

absente , iar hiperglicemia slab poatepersista timp de ani de zile , timp n care apartulburri tisulare , iar persoana n cauz s fie totalmente asimptomatic .

1.2. Clasificarea diabetului

1.2.1. Clasificarea O.M.S.

Diabet zaharat de tip 1 sau insulindependent Diabet zaharat de tip 2 sau non-insulinodependent , cu doua forme clinice :

a) Obezb) Non-obez


2/43

Diabet zaharat gestaional dispare odata cu naterea Diabet zaharat secundarapare dup unele boli Pancreaticpancreatit cronic , cancer de pancreas Endocrinsindrom Cushing , acromegalie Genetic sindrom Moon-Biedle

1.2.2. Clasele de risc

Anormalitate anterioar a toleranei la glucoz Anormalitate potenial a toleranei la glucoz Persoane cu rude de snge care suferde diabet

1.3. Etiopatogenie : diabet zaharat insulinodependent (diabet zaharat tip 1 )

Etiologia diabetului zaharat tip 1 este multifaetat i poate fi divizat n cauze genetice icauze datorate mediului sau interaciuni ntre factorii de mediu i factoriigeneticiSusceptibilitatea genetic crete predispoziia apariiei declanrii rspunsurilorautoimune dirijate mpotriva insulelor pancreatice .Factorii de mediu pot contribuii laeecul secreiei celulelor beta , ca raspuns la factorii de mediu , cum ar fii obezitatea .

1.3.1. Factorii genetici

Rata de concordan a diabetului zaharat tip 1 pentru gemenii monozigoi este cuprinsntre 30-50% pnla 70% , comparata cu rata de concordan a gemenilor dizigoi dedoar 10-19% .Variabilitatea diabetului zaharat tip 1 evideniazcomplexitateacomponentelor etiologice care implic interaciunea mai multor factori genetici cu ovarietate de factori ambientali .Dei mai mult de 85% din cazurile de diabet zaharat tip 1


3/43

apar la indivizi care nu au n istoricul familial rude de snge cu aceasta afeciune , risculpersoanelor care au rude snge cu diabet zaharat tip 1 este cu 15% mare dect n cazulpopulaiei fracest factor de risc .Dac tatl este afectat , acesta conferun factor de riscde 6-9% , dac mama este afectat , ea crete riscul transmiterii bolii cu 2-4%, iar dacamndoi sunt afectai , riscul de transmitere crete cu 30% .In pofida faptului c geneticadiabetului zaharat tip 1 a fost studiatextensiv , modul de transmitere/motenire rmneincert .Cele mai recente studii au confirmat cexist legturi puternice ntre HLA sidiabetul zaharat tip 1 , dar exist cel puin 47 de factori genetici non-HLA care potcontribuii de asemenea n transmiterea diabetului zaharat tip 1 .Complexul major dehistocompatibilitate de pe bratul scurt al cromozomului 6 conine portul principalimplicat n susceptibilitatea genetic al diabetului zaharat tip 1 , dar i a altor boliautoimune .Genele HLA reprezintaproximativ 50% din riscul familial al diabet zaharattip 1 .

1.3.2. Factori de mediu

Cei mai importanifactori de mediu sunt : factorii materni , infectii virale , dieta ,greutate mare la natere , stres psihologic i expunerea la substane toxice .Asociereaconcomitent a autoimunitaii insulare i a factorilorcare cresc rezistena la insulin,cum ar fii obezitatea , poate stimula distrugerea autoimuna celulelor Exist i o ipotez

igienic care presupune o scdere a expunerii la agenii patogeni i produsele lor .

Potrivit acestei ipoteze sistemul imun al copiilor este subdezvoltat i prin urmare suntpredispui la reacii autoimune .n plus mamele care au fost expuse la enterovirui pot

transminte copiilor anticorpi care cresc riscul declanrii diabetului zaharat tip 1 .

1.4. Patogenie

Diabetul zaharat tip 1 este rezultatul pierderii toleranei imunologice pentru celulele i

anumiifactori de mediu despre care se crede c sunt implicai n promovarea

autoimunitaii sau ambele .Distrugerea selectiv a celulelor implicmecanisme

specifice care sunt direcionate mpotriva celulelor prin reacii autoimune care implic

infiltrarea insulelor pancreatice de catre CD4 , CD8 , limfocite T i macrofage . n

perioada premergtoare debutului clinic anticorpii dirijai specific mpotriva

autoantigenilor insulari , cum ar fii insulina , decarboxilaza acidului glutamic (GAD65),


4/43

antigenul insular 2(IA-2) i transportor de zinc (ZnT8) pot fii detectai cu luni pn la ani

naintea instalrii hiperglicemiei . S-a presupus c apariia i numarul autoanticorpilor

insulari , cum ar fii GAD65Ac si IA-2Ac erau asociai cu apariia inflamaiei insulelor

pancreatice . Un studiu recent efectuat pe un lot de 1507 de donatori cu vrsta cuprinsa

ntre 2560 de ani , a aratat c 62 dintre ei prezentau aceti autoanticorpi , iar din aceti62 doar 2 aveau semne de inflamaie insular , indicnd c aceti markeri nu sunt att

de specifici pentru insulit. Intensitatea i durata distrugerii celulelor variaz i pare a

fii strns legat de prezena haplotipurilor HLA cu risc ridicat , n special DR3DQ2 , DR4

DQ8 sau amndou . Moleculele HLA de clasa 2 sunt exprimate pe celulele

prezenttoare de antigen(APC) cum ar fii celulele dendritice , macrofage , limfocitele

activate B i T , chiar i pe celule endoteliale activate . Aceste molecule de HLA sunt

capabile sactiveze CD8 + limfocite T prin CD4 + limfocite T . Aceastactivare este

indirect exemplificat de ctre fraii care au facut diabet zaharat tip 1pnla vrsta de

12 ani , deoarecediabetul zaharat tip 1

apare la 55 % dintre fraii care

mpart moleculele

HLA cu risc inalt (DR3-DQ2 / DR4-DQ8) , comparat cu doar 5% n cazul frailor ce nu

mpart aceste molecule .

1.4.1. Autoimunitatea celular

Susceptibilitatea genetic a diabetului zaharat tip 1ce predispune lapierderea toleranei

imunologice i eventuala distrugere autoimuna celulelor pot fi explicate print-undefect al celulelor prezenttoare de antigen .Moleculele HLA de clasa 2 suntheterodimeri care reglementeaz raspunsul imun i care sunt exprimate pe celuleleprezenttoare de antigen (APC) , cum ar fii macrofagele . Heterodimerul se leagdepeptidele generate intracelular fie de self-proteine sau de antigene exogene preluate defagocitoz .Rezultatul complexului trimolecular reprezintligandul pentru receptorulcelulelorT . Interaciunea dintre complexul trimolecular i receptorul celulelorTactiveazlimfocitele T . Moleculele HLA de clasa 2 prezente pe celulele prezenttoare deantigen sunt responsabile pentru prezentarea antigenului limfocitelor T-helper . Lastimularea non-antigenic, macrofagele de la persoanele cu diabet zaharat tip 1 auprezentat o secreie excesiv de prostaglandine i citokine proinflamatorii . Citokinele potdeteriora celulele in mod direct sau indirect , activnd alte celule cum ar fii limfocitele

T i limfocitele B .Celulele prezenttoare de antigen ce conin autoantigeni pentru

celulele pot fi astfel implicate n mod direct n rspunsul autoimun antiself , lucru din

care poate rezulta o incapacitate de a susine autorecunoaterea sau promovarea unui

rspuns anti-self. Celulele prezenttoare de antigen , CD4 , CD8 , limfocite T au fost


5/43

toate gsite prezente n autopsiile pacreatice ale pacienilor care au decedat la scurt

timp de la debutul clinic al diabetului , indicnd astfel rolul lor n declansarea inflamaiei

insulare .CD8 mpreuna cu limfocitele T autoreactive au un rol primordial n distrugerea

autoimuna celulelor .Celulele natural killer (NK) au fost gsite cu activitate

anormal i numr crescut . Detectarea limfocitelor T autoreactive att n inflamaiainsulelor pancreatice ct i n circulaia sistemic , ct i noiunea cmedicamenteleimunosupresoare cum sunt ciclosporina sau anticorpii monoclonali anti CD3 ntreruptemporal progresia bolii , sunt considerate n a sprijinii supoziia rolului imunitaiicelulare n distrugerea celulelor .Mecanismul implicat n distrugerea celulelor nu

este pe deplin neles .Un prim posibil scenariu ar fi c celulele sunt prima oar

distruse de un factor de mediu , cum ar fi un virus .Celulele muribunde sau moarte

sunt apoi fagocitate de ctre celulele dentritice locale , care sunt apoi activate i

migreazprin vasele limfatice , iar apoi dreneaza ntr-un nodul limfatic al pancreasului .

Prezentarea antigenului , activarea CD4 i a limfocitelor T se desfsoar n nodulul

limfatic pentru ca abia apoi autoantigenele specifice inflamaiei insulare , CD8 i

limfocite T , sse activeze .Aceti autoantigeni specifici revin n circulaia sistemic ,

pentru ca apoi ultima staie s fie n insulele pancreatice pentru a distrugere celulele .

Uciderea celulelor va genera un nou ciclu de autoantigeni insulari , proces cunoscut

sub denumirea de rspndire epitop .Identificarea autoantigenelor specifice insulare a

fost o provocare , iar dezvoltarea testelor standardizate pentru limfocitele T specifice

autoantigelelor insulare sunt ncdificil de realizat .naintea debutului clinic acetiautoantigeni specifici nu sunt gsiti n circulaia periferic, ci mai degrab sunt cantonain insulele pancreatice ceea ce i face foarte greu de detectat .

1.4.2. Autoimunitatea umoral

1.4.2.1. Autoanticorpii celulelor insulare(ICA)

Identificarea acestor celule n 1974 a fost realizat prin imunofluorescen indirecta pesectiuni nghetate de pancreas . Patru ani mai trziu au fost descoperii anticorpii insularide suprafaa , iar anticorpii dependeni de complement care mediazcitotoxicitateacelulelor insulare a fost descrisa n 1980 . Deoarece testele pentru autoanticorpii celulelorinsulare au variaii mari , au fost dezvoltate teste mai specifice pentru detectareaautoanticorpilor mpotriva GAD65 , IA-2 , insulin i cele mai recente pentru ZnT8 .Autoimunitatea insular (persistena autoanticorpilor pe o perioadde 3-6 luni) s-adovedit a fi util n diferenierea diabetului zaharat tip 1de alte forme de diabet .


6/43

Anumite persoane pot dezvolta autoanticorpi insulari tranzitori , dar acetia apar solitar isunt asociai deobicei cu un risc sczut , probabil din cauza prezenei genelor de protecie, cum ar fi HLA DR15-DQ6 . Unul sau mai muli dintre aceti autoanticorpi pot fidetectai cu luni pn la ani naintea debutului clinic n mai mult de 95% dintre cazurilenoi de diabet zaharat tip 1 . Mai mult dect att , detectarea principalilor patruautoanticorpi pot prezice boala cu pnla 98% .

1.4.2.2. Autoanticorpii decarboxilazei acidului glutamic

Enzima decarbaxilazei acidului glutamic (GAD) este gsit n neuroni i n celulele din

insulele pancreatice i sunt responsabile de producerea acidului gamma-aminobutiric ,

care este un principal inhibitor de neurotransmitatori .Proteina 64K identificat ca GAD

dupimunoprecipitarea din insulele pancreaticea fost gsit reprezentnd GAD65 , care

era nainte confundat cu izoenzima GAD67 cu care mparte 65% din secvena

aminoacizilor cu GAD65 .Spre deosebire de GAD67 , GAD65 , care este codificat de o

gende pe cromozomul 10p11 , este exprimat n principal pe insulele pancretice .

Autoanticorpii mpotriva GAD apar cel mai frecvent n izoforma GAD65 , care este gsit

n 70-80% dintre copiii nou diagnosticai cu diabet zaharat tip 1, 8% la rudele de gradul I

cu diabet zaharat tip 1 i la aproximativ 1% din restul populaiei .Spre deosebire de

autoanticorpii celulelor insulare , anticorpii GAD65 rmn detectabili pentru mai muli

ani chiar i dup o pierdere considerabil a funciei celulelor .n plus , rata de deteciea anticorpilor GAD65 crete odata cu vrsta n cazurile noi de diabet zaharat tip 1 . ncazul n care debutul are loc naintea vrstei de 10 ani , exist o difereniere pe sexe , nsensul c se obserev o prevalena sexului feminin . Din cauza faptului cnivelurileanticorpilor GAD65 sunt consistente , ele sunt n prezent considerate ca fiind bunimarkeri att pentru predicie ct i pentru urmrirea disfunciei celulelor la indivizii cu

risc .Anticorpii GAD65 s-au dovedit a fi asociai cu moleculele cu risc nalt HLA ,

haplatipurile DR4-DQ8 si DR3-DQ2 , mai ales cu ultimul . Anticorpii GAD65 pot fi

detectiai prin teste ELISA i teste care implica legarea unui izotop reactiv de acelai

anticorpi .Performana ridicat a acestor teste subliniaz valoarea acestor anticorpi n a

prezice i a clasifica diabetul zaharat tip 1 , dar i valoarea lor ca instrumente descreening pentru persoanele cu risc .

1.4.2.3. Antigen insular 2(IA-2)


7/43

Acest autoantigen este un membru al familiei proteinei plasmatice membranare ai fosfatattirozinei . Are n componena sa doua izoforme : IA-2(cunoscut anterior ca proteina 40Kcodificat pe cromozomul 2 i IA - 2 , o proteina 37K codificatpe cromozomul 7 .Cele dou izoforme impart muli epitopi comuni i sunt prezente n mai multe esuturineuroendocrine , pe lng prezena lor n insulele pancreatice dar fr s aib o funciebine definita din cauza faptului cnu au o activitate enzimatic . Reactivitateaautoanticorpilor IA2Ac este directionat ctre poriunea citoplasmatic aautoantigenului i imunoreactivitarea din diabet zaharat tip 1 i este directionatmpotriva regiunii Ctermnale al IA2 . Anticorpii mpotriva IA -2 sunt detectai naproximativ 60-70% dintre pacienii cu debut nou dediabet zaharat tip 1 i apare la maipuin de 1% din restul populaiei . Aceti anticorpi sunt adesea precedai de apariia altoranticorpi , cum ar fi cei mpotriva GAD65 sau ICA , dar frecvena apariiei lor scadeodat cu creterea vrstei de debut al bolii . Acest lucru indic faptul c abilitaile depredicie i screening al anticorpilor IA-2 sunt mult mai utile pentru copii mici n special

dac sunt combinati anticorpii GAD65 si ali markeri . Folosind teste cu izotopi reactivipentru a determina specificitatea epitopilor (IA2Ac / IA - 2Ac) la frai sanatosi dar cu

diabet zaharat tip 1s-a demonstrat cprogresia bolii este mult mai accentuat la cei la

care au fost gsiti autoanticorpi n regiunea juxtamenbranara a IA2(IA2JMAc)

iar prezena IgEIA2 Ac confera protecie chiar dacsunt prezeni si IA2JMAc .

Frecvene ridicate ale anticorpilor pentru IA2 au fost gsite cnd se asociaza cu gena

DRB1 * 0401 , dect la cei cu DR8 .Mai mult de att pacienii cu DQ2 au avut mai puine

asocieri cu anticorpi pentru IA2 lucru care ne indica c exista mai multe mecanisme

adiionale referitoare la componena geneticHLA .Testele pentru a identifica anticorpii

pentru IA2 au fost dezvoltate i standardizate folosind teste cu izotopi reactivi carepot precipita anticorpii IA2 , IA - 2 si GAD65.Aceste teste au un nivel ridicat de

specificitate i sentibilitate .n mod similar testele ELISA care combin anticorpii pentru

IA2 i GAD65 folosind preparate etichetate cu biotinau fost de asemenea

standardizate , iar o evaluare recent a artat fidelitatea ridicata lor .

1.4.2.4. Autoanticorpii insulinei

Cei mai specifici autoantigeni ai celulelor sunt insulina i precursorul ei proinsulina ,

deoarece ei sunt prezeni exclusiv pe suprafata acestor celule .n anul 1983 , folosind

teste cu izotopi radioactivi autoanticorpii insulinei au fost gsii n aproximativ 50%

dintre pacienii noi diagnosticai cu diabet zaharat tip 1naintea iniierii tratamentului

exogen cu insulin .Autoanticorpii insulinei sunt capabili s reacioneze att cu insulina

ct i cu proinsulina i tind s fie primul marker care sne indice autoimunitatea


8/43

insular, dar nivelurile lor adesea fluctueaz i se prezint n titruri sczute .Valoarea

predictiv pentru diagnosticul diabetului zaharat tip 1folosind autoanticorpii

insulinei(IAA) pare a fi dependent de vrst ; este mai ridicat n randul copiilor , lucru

care duce la o rata distrugerii celulelor mai ridicat .Autoanticorpii insulinei au fost

detectai n proportie de 90% la copii cu debutul bolii pn n vrsta de 5 ani , comparatcu doar 40-50% n cazul adolescenilor cu vrsta mai mare de 15 ani .Gena DR4 este

asociat cu o frecven ridicat a prezenei IAA , lucru ce poate fi legat de prezena

legturii de risc nalt cu gena DQ8 .Prezenta IAA este de asemenea asociatcu

cromozomul 11p15 unde numrul de repetiii n tandem(VNTR) s-au dovedit a fi

asociate cu diabet zaharat tip 1chiar dac IAA au fost gsii prezeni sau nu .Autoanticorpii mpotriva insulinei exogene au artat c nu au nici o corelaie cu nivelulIAA detectat la debutul clinic al diabet zaharat tip 1 i par sfie autoimunizateindependent ; cu toate acestea , par s mparta anumite trsturi . Spre deosebire de IAA ,anticorpii mpotriva insulinei exogene au o specificitate mult mai mare , astfel ei pot fidetectai folosind testul ELISA , dar nu prezic diabet zaharat tip 1 .

1.4.2.5. Transporttorul de zinc (ZnT8) i autoanticorpii lui (ZnT8Ac)

Transporttorul de zinc a fost recent descris ca fiind al doilea autoantigen specific

celulelor n plus fa de insulin .Un polimorfism n gena care codificacest antigen ,SLC30A8 , este de asemenea asociat cu riscul de diabet zaharat tip 2 . ZnT8 este

importantpentru cristalizarea insulinei i pentru secreia ei . El faciliteaz transportul iacumularea zincului citoplasmatic n veziculele secretorii ale celulelor .n interiorul

acestor vezicule , insulina este cristalizatfolosind doi ioni de zinc (Zn 2+) pentru a

forma hexameri solizi .Aproape 60-80% dintre pacienii cu debut nou de diabet zaharat

tip 1reacioneaza pozitiv la anticorpii ZnT8 i au fost detectai la 26% dintre pacienii

care au fost gsii negativi la autoanticorpii convenionali (GAD65Ac, IA - 2Ac) .Prin

contrast , ZnT8Ac au fost detectai la doar 2% din persoanele fr nici un fel de diabet i

la 3% dintre cei cu diabet zaharat tip 2 .n plus , ZnT8Ac a fost detectat la 30% dintrepacienii cu alte boli autoimune asociate cu diabet zaharat tip 1 . Fiind o tina a imunitatii

umorale n diabetul zaharat tip 1 , specificitatea ridicatpentru celulele este

considerat un avantaj fa de ceilali autoantigeni non - specifici celulelor , cum ar fii

GAD65 i IA2 .Aceasta specificitate ridicat i independena fa de ceilali markeri

autoimuni insulari , plus faptul ctitrurile ZnT8Ac cresc odata cu vrsta aratvaloarea

lor n prezicerea diabetului zaharat tip 1 , n special n randul adolescenilor .Gena


9/43

polimorf SLC30A8 este localizat pe cromozomul 8 i codificZnT8 .Acest locus de pe

cromozomul 8 nu a fost asociat cu riscul dediabet zaharat tip 1, dar a fost asociat cu

riscul ZnT8Ac .ZnT8Ac reacioneaza cu portiunea C-terminal a autoantigenului i

variaia poziiei aminoacidului 325 determin doi mportani ZnT8Ac care au o

susceptilitate fie pentru arginin(ZnT8 - R) fie pentru triptofan(ZnT8 - W)

1.5. Etiopatogenie : diabet zaharat non-insulinodependent (DZ tip II)

Diabetul zaharat tip 2 afecteazaproximativ 3% din toat populaia globului sau 100 demilioane de indivizi . Dei diabetul zaharat este o boal comun , patogeneza sa rmneincertdin cauza naturii ei plurifactoriale . Heterogenitatea diabetului zaharat tip 2 este

datde interpunerea unei varietai mari de cauze genetice cu o multitudine de factori demediu . Cu toate cdiagnosticul este dat de prezena hiperglicemiei , este important s seaprecieze c i alte tulburari metabolice , cum ar fi tulburari ale metabolismului lipidicsunt de asemenea prezente i pot chiar preceda debutul hiperglicemiei . Sindromul dediabet zaharat se datoreaz aciunii deficitare a insulinei , lucru care este datorat fie dincauza secreiei inadecvate de insulin ,fie rspunsului diminuat tisular la insulinsauambele . Aceste deficiene apar adesea la acela pacienti este greu de relatat care esteprincipala anormalitate a cauzei hiperglicemiei . Mai mult dect att , deoarece rezistenala insulin i secreia anormala insulinei pot fi asociate cu alte patologii , cum ar fi bolihepatice , boli renale , exces de hormoni de cretere , tiroidieni sau glucocorticoizi fac ca

diabetul s fie secundar .

1.5.1. Factori genetici i de mediu ai diabetului zaharat tip 2

Studiile pe gemeni sugereaz c dispoziia geneticreprezint60-90% dinsusceptibilitatea diabetului zaharat tip 2 . Rata de concordana la gemenii monozigoi estecuprins ntre 70-90% , comparat cu rata gemenilor dizigoi de doar 15-25% . Din cauza

faptului c diabetul zaharat tip 2 este dependent de vrst , rata concordanei la gemeniimonozigoi seapropie de 100% odat cu creterea vrstei . Diabetul zaharat tip 2 iintolerana la glucoza tind s se grupeze n familii . Astfel majoritatea pacienilor au unistoric familial pozitiv, iar riscul de a face diabet zaharat tip 2 crete pnla 40% (de 5ori mai mult dect rata de fond) prin faptul c au o rud de gradul nti cu aceastaafeciune . Dac ambii parini audiabet zaharat tip 2 , risculpoate crete panla 70%pentru copii lor . Datele disponibile sprijin un mod poligenic de motenire cu o influen


10/43

considerabila factorilor de mediu . Influena factorilor de mediu interacioneaza cufactorii genetici pentru a crea o susceptibilitate pentru diabet zaharat tip 2 prin afectareaaciunii insulinei sau afectarea secreiei insulinei . Prevalenadiabetului zaharat tip 2 acrescut semnificativ n rndul populaiilor care au adoptat recent un stil de viaoccidental , dar i n rndul populaiilor care au migrat spre zone mai bogate faa de aralor de origine . Inactivitatea fizic ,obezitatea i anumite influene alimentare sunt factoricare ar putea crete riscul dediabet zaharat tip 2 la o persoan cu predispoziie genetic .Obezitatea este un puternic factor de risc independent , iar durata perioadei de obezitatela o persoanpoate avea valori predictive pentru diabetul zaharat tip 2 . Distribuiaexcesului de esut adipos este important , astfel obezitatea troncular este mult maiputernic asociat cu rezistena la insulin , iar n multe studii prospective msurareaobezitarii abdominale (prin diferite metode : raportul ntre talie-old sau msurareaacumularii esutului grsos n cavitatea abdominalfolosind tomografii computerizate) s-a dovedit a fi un predictor bun al diabetului zaharat tip 2 . Persoanele sedentare au mai

multe anse de a dezvolta diabet zaharat tip 2 .Efectul antidiabetogen al activitaii fiziceregulate , la o intensitate moderateste cel mai probabil legat de efectul benefic alaciunii insulinei i de prevenia obezitaii . Acest efect protector tinde s fie mult mairidicat n randul persoanelor obeze i persoanelor cu antecedente familiale positive .Diabetul zaharat tip 2 evolueazprin doua etape : fie prin rezistena periferic la insulin, fie printr-o secreie inadecvat de insulin, dar nu se poate preciza care este principalaanormalitate care a cauzat diabetul . n acest sens avem o dificultate majora n rezolvareaacestei probleme , din cauza faptului c rezistena la insulin poate duce la o secreiedeficitar de insulin i vice versa . O ipotez (bazatpe studiul unei populaii cu risccrescut , naintea debutului clinic al bolii) sugereaz c n majoritatea cazurilor de diabet

zaharat tip 2 , defectul primar l reprezint rezistena la insulin care este prezent cndnivelul glicemiei a jeun i tolerana la glucozsunt n limite normale . Astfel , rezistenala insulin este considerat a fi un defect motenit de majoritatea pacienilor , iar alifactori , cum ar fi obezitatea , stilul de viaa sedentar i mbatrnirea sunt adiionali . nacest stadiu timpuriu nivelul de insulin a jeun i rspunsul insulinei la stimulul glucozeisunt crescute i au suficienta putere pentru a menine o toleran normal la glucoz .Lapersoanele care dezvolt o toleran scazut la glucozau deobicei un nivel a jeun ipostprandial al insulinei crescut , dar care nu compenseaz pe deplin rezistena perifericla insulin .Acest lucru , la unele persoane este din cauza faptului c exist ntr-adevar o

rezistent la insulin ridicat , dar la alte persoane pare s fie din cauza unui rspuns

deficitar al insulinei . n cele din urma aceasta compensare euaz deoarece funciacelulelor scade.Etiologia acestui declin este plurifacturial , pornind de la

anormalitai genetice care afecteaz funcionarea celulelor pn la / mpreuna cu

defecte dobandite cum ar fi glucotoxicitate sau lipotoxicitate .Un studiu fcut pe

progeniturile unor pacieni bolnavi dediabet zaharat tip 2 a artat c au motenit

anumite defecte ale funciei mitocondriale .n plus , hiperglicemia n sine poate agrava


11/43

rezistena la insulindin cauza efectelor sale asupra celulelor , n special asupra genei

care codificinsulina .Dezvoltarea i evoluia rezistenei la insulin poate fi de

asemenea legat de alte substane eliberate de adipocite cum ar fi adiponectina ,

rezistina i factor de necroza tumorala alpha cum apare i n obezitate .i ali markeri ai

inflamaiei cum ar fi activatorul plasminogenului inhibitor - 1 au fost asociai curezistena la insulin .Mai multe adipokine sunt crescute n plasm cnd pacientul sufer

de obezitate , dar cu toate acestea concentraiile anumitor proteine specifice esutului

adipos (adipopectina) sunt sczute , diminund efectele de sensibilizare a insulinei n

ficat i muschi .Despre rezistin se crede c mediaz rezistena insulinei n ficat .Leptina

este implicat n reglarea masei adipocitare i este corelatpozitiv cu cantitatea ei ; s-a

raportat c modific att sensibilitatea ct i secreia insulinei .TNF- sporeste lipoliza

adipocitelor , ceea ce duce la creterea acizilor grai liberi neesterificai i provoac

propriile sale efecte negative pe caile de semnalizare a insulinei .Anormalitaile

metabolismului hepatic al glucozei au devenit evidente n timpul tranziiei de

la

intolerana la glucoz ladiabet zaharat tip 2 cu semnificaie clinic .Pacienii cu

intoletan la glucoz pot afia o insensibilitate hepatic la insulin dar au rate normale

ale produciei bazale de glucoz ; care tinde s creascla 140 mg/dl a jeun .

1.5.2. Tulburri metabolice n diabetul zaharat tip 2

Hiperglicemia este adesea nsoita de un nivel crescut de precursori gluconeogenici cumar fi alanina , piruvat , lactat si glicerol .Lipoliza este de asemenea crescut , mai ales lapacienii obezi i la cei cu o secreie deficitar de insulin rezultnd n o cretere att ajeun ct i postprandial a acizilor grai liberi n plasm i creterea produciei de VLDLhepatic . n condiii normale exist suficient insulin pentru a prevenii lipoliza idezvoltarea cetoacidozei , dar cetoacidoza se poate dezvolta n timpul unor afeciuniintercurente( traume , infecii severe , infarctul de miocard ) din cauza nivelurilorcrescute de hormoni de contra-reglementare . Dislipidemia din diabet zaharat tip 2 , la felca i tulburarea metabolismului glucidic , poate fi asociat combinaiei dintre rezistena lainsulin i secreia inadecvat de insulin . Metabolismul proteic tisular este mai sensibil lainsulin comparatcu cel al glucozei aadar pierderea tisular nu este tipic .

1.5.3. Secreia de insulin


12/43

Secreia de insulin la pacienii cu intoleran la glucoz poate s fie normal , crescutsau sczut .Acest lucru este datorat parial din cauza heterogenitaii acestei categorii iparial din cauza efectelor intricate ale obezitaii i rezistenei la insulin, care suntasociate cu o secreie crescute de insulinla un subiect normoglicemic . Cu toate acesteacomparnd un individ normoglicemic i lund n considerare obezitatea i rezistena lainsulin , un pacient cu intolerana la glucoz va secreta ntodeauna mai puin insulinindirefent de nivelul glicemiei . Funcia celulor scade n drumul ei de la subiect cuintolerana la glucoza la pacient cu diabet zaharat . Aceasta deteriorare progresivacelulelor pare a fi principalul motiv pentru care pacienii care sunt iniial bine controlaicu un singur agent hipoglicemiant oral , de-a lungul anilor vor necesita creterea terapieipentru a menine o glicemie normal .

1.5.4. Secreia de insulin ca rspuns la stimuli non-glucoz i mese mixte

Defectele celulelor dindiabetul zaharat tip 2 sunt relative (dar nu n totalitate) specificepentru glucoz .Rspunsul insulinei la ali stimuli , cum ar fi arginina , poate fi aproapede normal dac este msurat la pacieni n momentul n care nivelul glicemiei a jeun estemare . Cu toate acestea , din cauz cabilitatea hiperglicemiei de a sporii rspunsul ladiveri stimuli non-glucoz este afectat n paralel cu declinul secreie de insulin caraspuns la glucoz , rspunsul insulinei la stimuli non-glucoz este deobicei subnormalcnd este verificat att la subieci i pacieni cu acelanivel de glicemie . Conservarea

relativ a rspusului insulinei la anumii aminoacizi i la unele peptide intestinaleinsulinogenice eliberate in timpul absorbiei mesei poate explica de ce rspunsul insulineifaa de mese mixte este mai bun faa de rspunsul catre glucoz . Pacientul cu ohiperglicemie uoara spre moderat are adesea un rspuns exagerat al insulinei la 2-4 oredup o mas . Odatce glicemia a jeun este peste 200-200 mg/dl , un nivel sczut deinsulineste mult mai frecvent . Rspunsul insulinei la o mas este deobicei ntarziat iacest lucru poate contribuii la creterea glicemiei postprandiale (atunci cnd insulina esteadministratintravenos pentru a suplimenta rspunsul timpuriu att hiperglicemiapostprandial i hiperinsulinemia ntarziasunt reduse) .

1.5.5. Cauze posibile ale disfunciei celulelor

Cauzele posibile ale disfunciei celulelor includ un defect al metabolismului i alsensibilitaii celulelor pentru glucoz, deficitul unor molecule cheie cu rol de stimulare


13/43

, reducerea masei celulelor i depozitele de amiloid . Unele defecte pot fi eredidare ntimp ce altele pot fi dobndite . Numrul celulelor poate s scad cu pn la 50% lapacienii cudiabet zaharat tip 2 foarte vechi . Cu toate acestea , n absena rezistenei lainsulin, mai mult de 80% din celulele trebuie s se piard nainte ca insulinopeniadiabetic sse instaleze , iar funcia restului de celule trebuie s fie afectat Numrulredus de celule ar putea fi o consecina unui diabet vechi . n schimb , o scdere anumrului de celule poate conduce i la o scdere a funciei n celulele rmase .

1.5.6. Glucotoxicitatea si lipotoxicitatea

Teoria glucotoxicitii susine cunele dintre defectele celulelor sunt secundarehiperglicemiei cronice . Sprijinul acestei teorii vine de la un studiu fcut pe obolani ,

care arat c expunerea prelungit la niveluri mari de glucoz poate s duc la o seriedefecte i s-a observat c absena rspunsului insulinei de prim faz i recunoatereadeficitar a glucozei de ctre celulele ndiabetul zaharat tip 2 se amelioreaz dup operioad n care glicemia este bine controlatindiferent de tratamentul utilizat (diet ,insulinsau antidiabetice orale) Aceast reversibilitate sugereaz c anormalitaile suntsecundare cel puin o parte , hiperglicemiei sau altui factor asociat diabetului necontrolat(ex. acizi grai liberi crescui n plasm) . Teoria lipotoxicitaii susine c exist o creteren absorbia acizilor grai liberi de ctre celulele insulare concomitent cu un defect almetabolismului acizilor grai liberi n celulele rezultnd n depozitarea lipidelor n

insulele pancreatice , lucru ce va duce n final la un declin al secreiei insulinei n diabetzaharat tip 2 . Factorii genetici pot influena metabolismul insular al acizilor grai liberi iprin urmare susceptibilitatea lipotoxicitaii n celulele . Se pare c glucotoxicitatea ilipotoxicitatea joaca un rol important n deteriorarea funciei celulelor .

1.5.7. Peptid glucagon - like 1(GLP - 1)

Peptidul glucagon - like 1 este un hormon omniprezent , receptorii si sunt situai n maimulte organe inclusiv n creier , duoden , rinichi , ficat , plmani , pancreas i stomac .Receptorii acestui hormon i mediaz aciunea printr-o protein G cuplat adenilatciclaz , conducnd la o cretere a adenozin monofosfatului ciclic i la activarea proteinkinazei A . Aceste efecte duc la creterea secreiei de insulin .Peptidul glucagon - like 1endogen este un hormon gastrointestinal derivat dintr-un precursor al glucagonului isecretat de celulele L din intestinul subire . El este redus n faza a jeun i crete rapid


14/43

postprandial . Rolul su principal este de a stimula secreia de insulin dependen deglucoz i de a crete motilitatea gastrointestinal .Eliberarea de peptid glucagon - like 1este atenuat la pacienii cu diabet zaharat tip 2 dupingestia unei mese mixte . Aceastatenuare a fost demonstrat la pacienii cu diabet zaharat tip 2 cu o reducere semnificativa peptidului glucagon - like 1 sub forma unei curbe n timpul unei perioade de 240 deminute dupo masa , comparativ cu persoanele cu niveluri normale ale glucozei .Aciunea peptidului glucagon - like 1la o secreie crescut de insulin i la o secreiesczutde glucagon . Aceste modificri duc la un control glicemic mbuntait i la oreducere a acizilor grai liberi care la rndul lor pot duce la atenuarea att aglucotoxicitaii ct i a lipotoxicitaii . Adiional , stimularea peptidului glucagon - like 1produce efecte directe asupra celulelor rezultnd ntr-o proliferare a celulelor ,regenerare celular crescut i reducerea apoptozei celulare .

1.5.8. Rezistena la insulin

Rezistena la insulin poate fi definitca un rspuns biologic subnormal la o concentraienormal de insulin. Metodele cele mai cunoscute de estimare a sensibilitaii la insulinn ceea ce privete metabolismul glucozei sunt metoda clemei cu glucoz i metodamodelului minimal . Cu ambele metode , pacieniicu diabet zaharat tip 2 i subieciiobezi au n mod normal o sensibilitate sczut a insulinei faa de un grup de control .Metoda clemei cu glucoz implic o perfuzie intravenoas de insulin timp de mai multe

ore n timp ce glicemia este meninutconstant la o valoare predeterminat printr-o altperfuzie de glucoz controlatprin feedback . Cum insulina acioneaza pentru a stimulapreluarea glucozei n esuturi i suprim producia hepatic de glucoz , cantitatea deglucoz necesar pentru a menine nivelulpredeterminat de glucoz crete progresiv pncnd este obinut o stare de echilibru , moment n care rata de eliminare a glucozei dinntreg corp este suma ratei de infuzie de glucoz i de rata rezidual de glucoz produsde ficat . Cu ct pacientul este mai sensibil cu att rata de eliminare a glucozei va fi maimare la oricare nivel de glucoz sau insulin .Modelul minimal al lui Bergman este maiusor de realizat , dar analiza este ceva mai complicat: probe de sange temporizate suntcolectate pentru a msura nivelul glicemiei i insulinei plasmatice pentru aproximativ 3

ore n urma unui bolus intravenos de glucozValorile de glucoz i insulinsuntintroduse ntr-un program de calculator pentru a genera un indice de sensibilitate lainsulin .Pacienii cudiabet zaharat tip 2 prezint o sensibilitate sczut dar o reactivitatesczut. Modificarile tind s fie mai marcate la pacienii obezi cu diabet . Obezitatea esteasociatcu un grad variabil de rezisten la insulin: unii subieci sunt rezisteni moderati afieazdoar o sensibilitate sczut n timp ce alii au o rezisten crescut i afieazatt o sensibilitate sczut ct i un rspuns maxim foarte sczut . Cnd glucoza este


15/43

perfuzatintravenos (cum se face n timpul unei cleme de glucoza) 80-85% din absorbiainsulinei stimulate de glucoz este fcut de ctre muchii scheletici . Prin urmare rezultc muchii sunt rezisteni la insulin ndiabet zaharat tip 2 i obezitate . O parte dinglucoz este oxidatdar cea mai mare parte (n special cnd nivelul insulinei este mare)este stocat n muchi sub formde glicogen . n diabetul zaharat tip 2 ambele defecte dereducere a glucozei , oxidativ si nonoxidativ (predominant depozitarea sub formdeglicogen) sunt prezente , dar cel din urmeste mult mai mare . O rata sczuta sintezeiglicogenului n muchi ndiabetul zaharat tip 2 a fost demonstrat n mod direct ,amploarea acestui defect se coreleaza bine cu deprecierea absorbiei glucozei la nivelulntregului corp . Studii folosind spectroscopia de rezonan magnetic nuclearpentru aexamina metabolismul muscular sugereaz puternic c ratele mai mici de absorbie aglucozei n muchi i sinteza glicogenului n diabetul zaharat tip 2 sunt cauzate n primulrnd de un defect n transportul glucozei . Acest lucru nu exclude existena altor defectecare ar putea afecta metabolismul glucozei . ntr-adevar un anumit numr de defecte pot

fi demonstrabile n muchii pacienilor cu diabet zaharat tip 2 .Acestea includ afectareahexochinazei II probabil din cauza unei scderi a genei care transcrie hexochinaza II carspuns la insulin .Deoarece hexochinaza fosforileaz glucoz n glucozo-6-fosfat semarete absorbia de glucoz prin meninerea unui gradient de glucoz prin membran .Astfel o depreciere de forforilare a glucozei ar putea contribuii la scderea absorbiei deglucoz . Activarea sintezei glicogenului (enzim care limiteazviteza pentru sintezaglicogenului din glucoza-6-fosfat) i a piruvat dehidrogenazei (rata care limiteazoxidarea piruvatului produs prin glicoliz ) este de asemenea afectat n diabet .Transportul insulinei stimulate de glucoz este sczut n adipocite i n muchii scheleticila pacienii cu diabet zaharat tip 2 i la subiecii obezi . Activitatea de transport a glucozei

n aceste esuturi se coreleazbine cu sensibilitatea la insulin a ntregului corp att npacienii cudiabet zaharat tip 2 ct i n subiecii obezi . n plus , acumularea de lipideintrahepatic i intrahepatocelular este asociat cu obezitatea i poate exacerba rezistenala insulin .

1.5.9. Mecanismele rezistenei la insulin

O scdere a numrului de receptori ai insulinei poate duce la rezisten la insulin .Cutoate acestea , n adipocit i muchii scheletici doar o parte (10 - 20%) din receptorii desuprafaa trebuie s fie ocupai pentru a exista o stimulare maxima a transportuluiglucozei de ctre insulin .Cu mai puini receptori celulari de suprafaa exista o devierela dreapta a curbei doza-rspuns la insulin, dar avem un rspuns maxim normal . Unrspuns maxim redus n diabet implic un defect de legare al insulinei , deoarece unnumr mai redus de receptori (sub 10%) este foarte puin probabil . n obezitate i la


16/43

subiecii cu intoleranla glucoz sunt mai puini receptori de insulin n esuturile intale insulinei , probabil din cauz cexista o hiperinsulinamei reflex .Aceast scdere arputea duce la insensibilitate la insulin .Receptorii pentru insulin sunt moderat redui nmajoritarea persoanelor obeze i n pacienii cu diabet zaharat tip 2 , dar la acestepersoane rezistena la insulin este dat de un defect al legrii insulinei la receptori .Deoarece rezistena la insulin este n mod evident datorat unui numr mai mare defactori care pot implica diferite elemente de semnalizare , se stipuleaz cdefectul primarresponsabil pentru rezistena la insulin trebuie s implice un pas comun n calea desemnlizare a insulinei . n centrul ateniei au fost puse trei obiective timpurii : receptorulde insulin n sine , familia de substraturi ai receptorilor de insulin (in special IRS - 1 siIRS - 2) i fosfatidilinozitol - 3 - kinazei ( PI-3-K ) un lipid kinazcritic pentru efecteleinsulinei asupra transportului glucozei i n alte aciuni ale insulinei . Secvena geneireceptorului insulinei este normal n 99% din subiecii cudiabet zaharat tip 2 , indicndc receptorul nu este o gen susceptibil diabetului , dect ntr-o fracie extrem de mic

depacieni . Scderea activitii tirozinkinazei din receptorii gsii n ficat , muchi iadipocite a fost gsit ndiabet zaharat tip 2 , dar acest lucru este un efect dobndit ireversibil prin scderea n greutate i un controlglicemic bun . Substratul receptorilor deinsulin, IRS - 1 si IRS - 2 , joaca un rol cheie n transmiterea semnalului de lareceptorul de insulinla proteinele din aval . Funcia lor este influentade starea lor defosforilare . n diabetul zaharat tip 2 abilitatea insulinei de a stimula fosforilarea IRS - 1n tirozin este afectat att n adipocyte , ct i n muchii scheletici . O scdere afosforilarii n muchi a IRS - 2 n cadrul stimulrii de ctre insulin a fost de asemenearaportat .PI-3-kinaza , care este esenialpentru efectele insulinei asupra unei izoformea transportorului glucozei (GLUT - 4) , translocarea i activarea sintezei glicogenului ,

este legat de tirozin fosforilat de ctre IRS - 1 si IRS2 . Asocierea indus deinsulin a PI-3-kinaza cu IRS - 1 i IRS - 2 i ca atare activarea PI-3-K sunt afectate nmuchi la pacienii cu diabet zaharat tip 2 .Sistemul de transport al glucozei reprezint unloc bun pentru un defect post receptor . Musculatur scheletic , adipocitele i muchiulcardiac conin GLUT 4 , care n starea bazal este situat n principal n veziculeleintracelulare . Insulina stimuleaztransportul glucozei n aceste esuturi prin recrutareaproteinelor GLUT - 4 din spaiul intracelular la membrana plasmatic .Pentrumajoritarea pacienilor cu diabet zaharat tip 2 , gena care codific GLUT - 4 i nivelulGLUT - 4 din esuturi sunt normale , dar translocarea GLUT - 4 stimulat de insulin este

afectat .Traficul GLUT -

4 la i de la membrana plasmaticeste un proces complex :

sunt implicate un numr mare de proteine n micarea veziculelor , n fuziuneamembranar i n evenimentele din interiorul celulei . Alterarea translocrii GLUT - 4 arputea fi datorat unei anormaliti a acestor proteine sau poate fi din cauza unei deficienen calea de semnalizare a insulinei .


17/43

1.5.10. Metabolismul glucozei n diabetul zaharat tip 2

Hiperglicemia se datoreaz unei conbinaii variabile ntre supraproducia de glucoz de

ctre ficat i preluarea insuficien a glucozei de ctre esuturi sub stimulul insulinei .Hiperglicemia , printr-un efect n masa , are ca rezultat o absorbie crescut a glucozeinon-mediate de ctre insulin n alte esuturi n afara de creier , astfel compensnd ntr-omasur variabil captarea deficitara glucozei mediate de ctre insulin . Contribuiilesupraproduciei hepatice de glucoz i rezistena periferic a esuturilor la insulin ndiabet zaharat tip 2 variaz n funcie de mas (a jeun sau postprandial) .

1.5.11. Producia hepatic de glucoz

Dup o noapte de nemncare , glucoza este produscu o rata de aproximativ 1.8 - 2.2mg/kg/min i aproape 90% provenind din ficat . La pacienii cudiabet zaharat tip 2 cu unnivel al glicemiei a jeun de 140 mg/dl , producia bazal hepatic de glucozeste crescutmoderat , iar nivelurile de glucoz a jeun se coreleaz cu producia hepatic de glucoz .Acest lucru sugereaz cla un pacient cu o hiperglicemie sever , producia hepatic deglucozcontribuia la hiperglicemia a jeun . La pacienii cu o glicemie a jeun moderatcresut( 140 mg/dl ) , dar care au o secreie bun de insulin , producia hepatic deglucoz poate s fie normal .S-ar putea specula c la aceti pacieni o cretere a

produciei hepatice de glucoz contribuie la creterea iniiala glucozei plasmatice , darpe masur ce crete glicemia a jeun , ei secret mai mult insulin care restabileteproducia hepatic de glucozspre normal cu stabilirea unei noi stri de echilibru n carenivelurile glicemiei a jeun i a insulinei sunt crescute dar producia hepatic de glucozeste normal , chiar dac noile niveluri ale glucozei i a insulinei nu sunt n limitenormale . Cele mai multe studii sugereaz cgluconeogeneza este crescut n pacienii cuhiperglicemie a jeun i c acest lucru explic creterea produciei hepatice de glucoz .Factorii care augmenteaz gluconeogeneza n diabet includ rezistena hepatic la insulin, deficit al insulinei i o cretere a nivelului plasmatic al glucagonului , precursoriiacestuia i a acizilor grai liberi . Un interes mare a fost acordat acizilor grai liberi . Nu

numai c furnizeazenergia gluconeogenezei , dar ei de asemenea stimuleaz alte enzimecu rol n gluconeogenez, iar abilitatea insulinei de a suprima producia hepatic deglucoz este n mod indirect mediat de supresia lipolizei i de nivelul acizilor grai liberidin plasm .Producia hepatic de glucoz postprandial este de asemenea afectat .Efectul final este acela de a oferii mai mult glucoz n torentul sanguin (pe lngglucoza absorbit pe cale intestinal) , astfel nct avem o supraproducie de glucozcarecontribuie la hiperglicemia postprandial .


18/43

1.5.12. Patogeneza hiperglicemiei a jeun

n mod normal nivelul insulinei a jeun este sczut , iar absorbia glucozei este non-insulino mediat .Absorbia glucozei non stimulat de insulin este facut de creier crereprezint aproximatix 50% din acest absorbie bazal i este normal n diabet .Deoarece muchii scheletici reprezint 15-20% din absorbia bazal , rezult c rezistenala insulin care provoac o depreciere a captrii glucozei n muchi mediate de insulinva avea un efect relativ mic asupra ratei de utilizare a glucozei bazale sau asupraglicemiei a jeun ; mai mult glucoz trebuie s intre n circulaia sistemic (n principalcu provenien hepatic) pentru ca nivelul glicemiei a jeun s creasc substantial . nevoluia ctre rezistan la insulin i secreie deficitar de insulin, asimilarea glucozei

mediate de insulin nu poate crete n mod corespunzator ca raspuns la o cretere aproduciei hepatice a glucozei , iar o cretere mic a produciei glucozei s cauzeze ocretere proporionala nivelelor glucozei . Pe masur ce nivelul glucozei crete , efectuln mas a hiperglicemiei promoveaz eliminarea glucozei i se reechilibreazsistemul .n acest moment existun punct de intrare crescut al glucozei n snge care estecompensat printr-o eliminare crescut a glucozei (inclusiv pe cale urinar) n prezenahiperglicemiei a jeun .

1.5.13. Patogeneza hiperglicemiei postprandiale

Majoritatea glucozei ingerate care intra n circulaia sanguin (mai puin de 10% preluatde ficat n momentul primului pasaj hepatic) este apoi asimilat de esuturile periferice(50 - 60% fiind reprezentat de muchii scheletici) i ntr-o msur mult mai micdin noude ficat . Mai muli factori contribuie la instalarea hiperglicemiei postprandiale . Primuleste cantitatea total de glucoz care intr n torentul sanguin este crescutdin cauza uneisupresii inadecvate a produciei hepatice de glucoz .Al doilea l reprezint o eliminareineficienta glucozei , din cauza rezistenei musculare la insulin .Al treilea este

absorbia hepatic a glucozei (glucoza nou absorbiti recirculant ) este afectat, daracest defect are o contribuie relativ mic , deoacere n mod normal , ficatul ocupdoar20 - 35% din totalul glucozei administrate . Creterea semnificativ a nivelului deglucoz plasmatic observate n diabetul zaharat tip 2dup ingestia de carbohidraipromoveaz absorbia de glucoz n muchi i n alte esuturi , iar acest lucrucompenseaz pentru absorbia diminuat a glucozei mediate de insulin . Cu toate acestea, dispoziia glucozei intracelulare este anormal . De exemplu , hiperglicemia nu


19/43

compenseaz pe deplin ineficiena activrii sintezei musculare de glicogen prin insulin ,astfel nct mai puin glucoz este preluat de muchi i stocat sub forma de glicogen imai mult este metabolizat prin glicoliz . Acest lucru duce la rndul sau la eliberareacrescutaprecursorilor gluconeogenezei (lactat , alanin , piruvat) care sunt preluai dectre ficat i care ajuta la meninereaunei rate crescute a gluconeogenezei i a producieihepatice de glucoz .

1.6. Simptomatologie

Tabloul clinic n diabetul zaharat are un manifest clinic tardiv n cadrul evoluiei bolii ,

iar odata aparute simptomele , boala metabolicsepoate prezenta deja cu complicaii . nstadiile antepremergtoare bolii , simptomele sunt absente sau , cu toate cexist poliurie, polifagie i polidipsie , fenomenele clinice sunt terse , pacientul descoperind boala dinntamplare cu ocazia unor analize de rutin i foarte rar din cauza unor complicaii majore. Cele mai frecvente simptome sunt :

- poliurie (frecvent depsind 3-5 litrii de urin n 24 de ore) , pacientul urineaza de maimulte ori pe zi i ntr-o cantitate mare ; chiar i n timpul nopii .

-polidipsie , pacientul prezint o nevoie imperioasde a ingera o cantitate mare de lichide , chiar

i pe timpul nopii (bolnavul se trezete s bea ap) .-polifagie , este rar ntlnit , se manifesta prin scderea n greutate a pacientului n ciuda uneiingestii exagerate de alimente .

- scdere ponderal

- prurit

- diminuarea potenei sexuale

1.7. Semne

La efectuarea examenului fizic nu se evideniaz modificri dect ntr-un stadiu avansatde dezechilibru metabolic , com diabetic sau apariia altor complicaii ale diabetului .Pacientul prezint frecvente infecii cutanate (furunculi , flegmoane , panariii , etc) ,


20/43

urinare i genitale foarte dificile de tratat . Apar dureri ale membrelor inferioare (dincauza neuropatiei) . Pacientul cu o vechime notabila bolii se poate prezenta cu rubeozdiabetic (rosea anormala tegumentelor) . Sepot evidenia tulburri trofice (gangren).

1.8. Diagnostic

Diagnosticul pozitiv al diabetului prezint anumite particulariti cu privire la evoluiacronica bolii . Simptomatologia este cea care ne ndreapt atenia ctre diabet zaharat ,dar de multe ori nu este suficient . Clinic , diagnosticul pozitiv se pune n primul rnd pehiperglicemie . Este deosebit de important ca diagnosticul s fie stabilit timpuriu , chiar nstadiul cnd glicemia a jeun este normal , dar testul de toleranla glucoza orala

(TTGO) arat prezena diabetului zaharat sau mcar o scdere a tolerantei la glucoz .Diagnosticul de diabet zaharat se pune prin dozarea glicemiei sanguine (valoarea normalfiind ntre 70 - 120 mg/dl) . Glicemia a jeun trebuie s fie crescut n cel puin 2 - 3testri .

1.8.1 Examene utile n diagnosticul diabetului zaharat

Dozarea corpilor cetonici din urin Dozarea insulinei i a peptidului C Electrocardiograma Glicozuria Proteinuria calitativ i cantitativ Determinarea vitezei de conducere nervoas Dozarea hemoglobinei glicozilate (HbA1c) Testul de tolerana la glucoz(oral sau intravenos) . Anterior efecturii testului pentru

determinarea toleranei la glucoz , pacientul urmeaz o dieta fr restricii alimentare ,ba dimpotriv chiar este ncurajatingestia de glucide . Testul se face prin administrareade 75 g de glucoz dupun repaus alimentar de 12 ore . Dupa ce se recolteazglicemia a


21/43

jeun se administreaz cele 75 de g de glucoz i se ncep determinarile glicemiei dup 1ora i dup2 ore .

1.8.2. Interpretarea rezultatului TTGO

Glicemia a jeun sub 120 mg/dl , iar la 2 ore revine la valoarea iniial rezultnici otulburare a metabolismului glucidic .

Glicemia a jeun mai mare sau egal cu 120 mg/dl ,iar la 2 ore ea rmne ridicatpeste120 mg/dl , dar nu depeste 180 mg/dl , ne indic o toleran sczut la glucoz sau ostare prediabetic .

Glicemia a jeun egalsau peste 120 mg/dl , iar la 2 ore este peste 180 mg/dl , denot csubiectul are diabet zaharat .

Subiecii care prezina o toleran afectat a glucozei vor fi dispensarizai i vor primiiindicaii terapeutice necesare pentru stagnarea evoluiei bolii ctre un debut clinic .

1.8.3. Diagnosticul diferenial

Diagnosticul diferenial se face cu :- diabetul insipid : afeciune datde un deficit al hormonului antidiuretic , pacienii evocpoliurie marcat 5-20 l/zi , dar glicemia este n limite normale .

- diabetul renal : reprezint o tubulopatie n care pragul renal pentru gluzoc este sczut ,pacienii prezint glicozurie dar din nou glicemia rmne normal .

- Glicozurii fals pozitive : apar frecvent dupadministrarea unor medicamente .

1.9. Complicaiile diabetului zaharat

1.9.1. Complicaii cronice


22/43

1.9.1.1. Retinopatia diabetic

Retinopatia diabetic(deteriorarea retinei) este o complicaie a diabetului zaharat , care

poate duce n cele din urmla orbire . Este o manifestare oculara diabetului zaharat ,care afecteaz mai mult de 80% dintre pacienii care au diabet de mai mult de 10 ani . nciuda acestor statistici , mai mult de 90% din cazurile noi de retinopatie ar putea fi redusen cazul n care ar exista un tratament corespunzator i o buna monitorizare vederii . Cuct diabetul este mai vechi la un pacient , cu att va creste riscul de a dezvolta retinopatiediabetic .

1.9.1.1.2. Patogeneza retinopatiei diabetice

Retinopatia diabetic este rezultatul unor modificri retiniene microvasculare . Moarteaindusa de hiperglicemie pericitelor intramurale i ngrosarea membranei bazale conduc lao incompetena peretelui vascular . Aceste traume vor duce la afectarea barierei desange retiniene i de asemenea vor crete permeabilitatea vaselor retiniene . Moarteapericitelor se produce cnd hiperglicemia activeazprotein kinaza C-. Vasele mici desnge (cum sunt cele din ochi) sunt foarte sensibile la un control deficitar al glicemiei . Oacumulare mare de glucoz/fructozla nivelul acestor vase poate duce la deteriorarea lor. n timpul etapei iniiale ale bolii , numit retinopatie diabeticnon-proliferativ ,

majoritatea pacienilor nu vor observa nici o modificare a vederii . Aceste modificritimpurii sunt reversibile i nu pun n pericol vederea . Anumite persoane pot sdezvolteun edem macular . Acest lucru se ntampl n momentul n care n vasele de sngeretiniene apar scurgeri de lichid i lipide pe macula , partea retinei care permitedistingerea detaliilor . Lichidul face ca macula s se umfle i apare vederea nceoat .Retinopatia diabetic proliferativ apare pe masurce boala evolueaz netratat i intrntr-o etap n care vasele de snge ncep sse dezvolte . Lipsa de oxigen la nivelulretinei va duce la formarea de vase sanguine noi i fragile de-a lungul retinei i numoarea vitroascare umple interiorul globului ocular . Frtratament , aceste noi vasepot sngera ducnd la nceoarea vederii i la distrugerea retinei . Proliferarea

fibrovasculara poate duce de asemenea la dezlipirea retinei prin traciune . Noile vase desnge pot crete n unghiul anterior cameral al ochiului i poate cauza glaucomneovascular . Retinopatia diabeticnon-proliferativa apare sub forma unor micihemoragii superficiale pe retin ,dar , chiar i aa , retinopatia diabetic proliferativ nstadiu avansat poate s rmn asimptomatic pentru o perioad ndelungat .


23/43

1.9.1.1.3. Factori de risc

Toate persoanele cu diabet zaharat au un risc crescut , att cele cu diabet zaharat tip 1 ct

i cele cu diabet zaharat tip 2 . Cu ct diabetul este mai vechi la un pacient , riscul de adezvolta o problem ocular va crete . ntre 40 - 45% din populaia Statelor Unite aleAmericii diagnosticat cu diabet areafectat vederea ntr-o oare care masur . Dar dup20 de ani aproape toi pacienii cu diabet zaharat tip 1 i aproximativ 60% din pacienii cudiabet zaharat tip 2 au dezvoltat retinopatie . n timpul sarcinii , retinopatia diabeticpoate reprezenta de asemenea o problem , de aceea se recomand ca fiecare femeiegravid cu diabet s i fac examene oculare n fiecare trimestru pentru a-i protejavederea . Persoanele cu sindrom Down aproape ca nu dezvolta niciodatretinopatiediabetic . Acest lucru este datorat nivelului crescut de endostatin , o protein anti-angiogezic derivatdin colagen XVIII ; gena care codific colagenul XVIII se aflpe

cromozomul 21 .

1.9.1.1.4. Diagnostic

Retinopatia diabetic este determinatfolosind urmatoarele examinri :- testul de acuitate vizual : acest test masoar ct de bine vede o persoan la diferite distane .

- dilatarea pupilar : oftalmologul pune n ochiul subiectului picturi de atropin pentru a largiipupila , permiandu-i svad o parte mai mare din retina .

- Fundul de ochi .

- Angiografia fluorescenta a fundului de ochi .

- Tomografia oculara .

1.9.1.1.5. Semne i simptome

Retinopatia diabeticdeobicei nu are semne prodromale . Chiar i edemul macular , carecauzeazo pierdere rapid a vederii, poate s nu aib, pentru o perioad ndelungat ,nici un semn de avertizare . n general , o persoan cu edem macular , are vedereanceoat , fcnd ca cititul i condusul sfie dificile . n unele cazuri vederea poate s


24/43

fie mai bunsau mai slab pe parcursul aceleai zile . n primul stadiu , retinopatiediabetic non-proliferativ , pacienii nu prezintnici un simptom , iar pacienii au ovedere perfecta . Singura modalidate de a detecta retinopatia diabeticnon-proliferativaeste prin examenul fundului de ochi , n care microanevrismele (colecii microscopice desnge n pereii arteriali) sunt vizibile . ngustarea sau blocarea vaselor de snge estevizibil n mod clar cu ajutorul acestui examen . Edemul macular se poate ntampl noricare din stadiile retinopatiei diabetice non-proliferative . Simptomele edemuluimacular sunt : nceoarea vederii , ntunecarea sau distorsiunea imaginii , dar nu n modegal pentru ambii ochi . 10% dintre pacienii diabetici ii vor pierde vederea din cauzaedemului macular . n stadiul al doilea , cnd apar vase noi de snge anormale(retinopatie diabeticproliferativa) , acestea se pot sparge i ncep s sangereze cauzndvedere nceoat . Prima data cnd se ntampla acest fenomen , exist posibilitatea s nufie att de sever , pacientul rmnnd doar cu unele pete n cmpul vizual , care seamelioreaz dup cteva ore . Aceste pete pe cmpul vizual sunt deseori precedate de

hemoragii masive oculare , care deobicei se lascu pierderea vederii . La examenulfundului de ochi , medicul poate observa prezena unor puncte albe (ca de vata) ,hemoragii n flacara i hemoragii punctiforme .

1.9.1.1.6. Tratamentul retinopatiei diabetice

Existtrei tipuri majore de tratament pentru retinopatia diabetic, care sunt foarteeficiente n limitarea pierderii vederii din cauza acestei boli .

De fapt , pacienii cu retinopatie avansat au un procentaj de 90% de a-i pstra vedereadac primesc tratamentul naintea deteriorarii ireversibile ale retinei .

Aceste trei tratamente constau n : chirurgie laser , injectarea de corticosteroizi sau defactor de suprimare al endoteliului vascular n globul ocular sau vitrectomia .

Fotocoagularea cu laser :- pentru tratamentul edemului macular se foloseste laserul pe o zon n forma literei "C" n jurul

maculei crend arsuri mici de intensitate sczut .- acest lucru ajutla compensarea edemului macular .

- n cazul n care se doreste estomparea neovascularizrii se poate folosii fotocoagulareapanretinian .

- scopul acestei proceduri este de a crea 1600 - 2000 de arsuri la nivelul retinei , n speranaobinerii unei necesiti reduse de oxigen la nivelul ei , astfel scznd riscul de ischemie .


25/43

- naintea utilizarii laserului , oftalmologul dilat pupila i aplicpicaturi de anestezic pentru aamorii ochiul , n unele cazuri se poate amorii i zona din spatele ochilui pentru a reducedisconfortul .

-pacientul st cu faa la aparatul laser , n timp ce medicul are un obiectiv special pe ochi .

- medicul are la dispoziie un laser cu un singur fascicul sau un laser cu model n form de ptrat, inel sau arc de cerc .

- n timpul procedurii pacientul va vedea bliuri de lumin, care de cele mai multe ori suntiritante pentru pacient .

- dup operaie pacienii sunt sfatuii s nu conduc atta timp ct pupilele rmn dilatate .

- vederea va rmne nceoat pe parcursul ntregii zile .

-pacienti i vor pierde o parte din cmpul vizual periferic , dar acest lucru este rareori perceputde pacieni .

- de asemenea pacienii vor avea o uoar reduce a calitii culorilor dar i a vederii pe timpulnopii .

- o persoana cu retinopatie diabetic proliferativ va avea ntodeauna un risc pentru noi sngerri, precum i pentru glaucom (complicaie cauzat de vasele de neoformaie) , acest lucru denotcun pacient poate necesita mai multe cure de tratament pentru a-i proteja vederea .

Injectarea intravitroasa cu triamcinolon acetonid :- triamcinilon acetonid este un agent steroidian cu aciune ndelungat .

- cnd este injectat n cavitatea vitroasa scade edemul macular i crete acuitatea vizual .

- efectul este tranzitor i dureaz pn la 3 luni , necesitnd intervenii repetate pentru a semenine efectul benific .

- cele mai bune rezultate au fost conspectate la pacienii care n istoric au o operaie pentrucataract .

- complicaiile triamcinolon acetonidului includ cataract, glaucom indus de steroizi siendoftamie .

Injectarea intravitroasa cu factor de suprimare al endoteliului vascular :


26/43

- existmulte rezultate bune prin folosirea injectrii intravitroase a factorului de suprimare alendoteliului vascular n prize multiple .

- n prezent , n tratamentul edemului macular , folosirea fotocoagularii cu laser n tandem cumultiple injecii cu factor de suprimare al endoteliului vascular au dat rezultate foarte bune .

Vitrectomia- vitrectomia este realizat atunci cnd corpul vitros este plin cu snge .

- operaia implic eliminarea corpului vitros i nlocuirea acestuia cu o soluie salin .

- studiile au artat c pacienii la care vitrectomia a avut loc la scurt timp dupun evenimenthemoragic masiv , au mult mai multe anse de a-i proteja vederea dect n cazul n care operatiaare loc tardiv

- vitrectomia timpurie este foate eficient n cazul pacienilor cu diabet zaharat tip 1 , careprezintun risc crescut de orbire din cauza hemoragiilor intraoculare .

- vitrectomia este fcusub anestezie .

- medicul face o incizie mic n scler, apoi este introdus un instrument mic pentru a ndeprtacorpul vitros i este introdusa soluia salin .

- dup operaie ochiul pacientului este rou i foarte sensibil , iar pacientul de obicei trebuie spoarte un plasture pe ochi pentru cteva zile sau sptamni pentru a-i proteja ochiul .

- sunt prescrise picturi pentru ochi pentru a fi protejat de infecii .

1.9.1.1.7. Tratamente experimentale

Peptidul - c- dei nu este disponibil n comer, peptidul - c a demonstrat rezultate promitoare ntratamentul complicaiilor diabetice date de degenerarea vascular .

- considerat a fi doar un simplu produs secundar inutil al produciei de insulin , el ajut nameliorarea i reversibilitatea multor simptome ale diabetului .


27/43

Extractul de scoarde pin- ntr-un studiu clinic mic realizat pe 24 de pacieni , extractul oligomeric proantocianidin dinscoara de pin a mbuntit n anumite msuri unele leziuni oculare i acuitatea vizual cnd esteadministrat n stadiul timpuriu al retinopatiei diabetice .

1.9.1.2. Neuropatia diabetic

Neuropatiile diabetice sunt tulburri neuropate asociate cu diabetul zaharat . Aceste neuropatii sunt considerate a fi rezultatul prejudiciului microvascular cauzat de

diabet asupra vaselor sanguine care hrnesc nervii (vasa nervorum) .

1.9.1.2.1. Semne si simptome

Neuropatia diabetic afecteaz toi nervii periferici , inclusiv fibrele senzitive , neuroniimotori i sistemul nervos autonom . Prin urmare ,pot fi afectate toate organele isistemele corpului . Simptomatologia variaz n funcie de nervul afectat i pot include ialte simptome dect cele enumerate :

- amoreal i furnicturi ale extremitatilor .

- disestezii (sensaia anormala uneipri a corpului) .

- diaree .

- disfuncie erectil .

- incontinen urinar .

- tulburri ale nervului facial .

- tulburri de vedere .

- ameeal .

- slbiciune muscular .

- dificultate la nghiire .


28/43

- dificultate la vorbire .

- fasciculaii .

- anorgasmie .

- ejaculare retrograd .

- senzaii de arsursau electrocutare .

1.9.1.2.2. Patogenie

1.9.1.2.2.1. Microangiopatia

Vasculopatiile i neuropatiile sunt strns legate ntre ele i interconectate . Prima

modificare microvascular este vasoconstricia . Pe msurce boala progreseaz ,disfunciile neurale se coreleazcu dezvoltarea anomaliilor vasculare , cum ar fingroarea membraneibazale , hiperplazia endotelial, lucruri care contribuie la scdereapresiunii oxigenului i la hipoxie . Ischemia neuronaleste o caracteristic bine stabilitaneuropatiei diabetice . Agenii vasodilatatori (cum sunt inhibitorii enzimei de conversiesau antagonistii 1) pot aduce mbunatatiri substaniale ale fluxului de snge la neuroni ,cu mbunatatiri corespunztoare ale vitezelor de conducere . Astfel , disfuncia vascularapare precoce n diabet , n paralel cu progesia disfunciei neurale i poate fi suficient desever pentru a susine severitatea modificrilor structurale , funcionale i cliniceobservate n neuropatia diabetic .

1.9.1.2.2.2. Produse intens glicozilate finale

Niveluri crescute ale glucozei intracelulare determin o legare covalent non-enzimaticcu proteine , modificndu-le structura i funcia . Unele din aceste proteine glicozilate aufost implicate n patologia neuropatiei diabetice i n alte complicaii pe termen lung alediabetului . n celulele care nu pot s i reduc aportul de glucoz(de ex. celuleleendoteliale) apare un nivel crescut al glucozei intracelulare . Din acest nivel crescut deglucoz rezult o cretere a coenzimelor NAD (nicotinamide adenine dinucleotide) i

FAD (flavin adenine dinucleotide) , crescnd gradientul de protoni dincolo de un anumitprag la care citocromul C oxidoreductaza previne o cretere i mai mare prin stoparealanului de transport de electroni . Acest lucru duce la o producie mitocondriala unorspecii reactive de oxigen , activnd ADP - riboziltranferaza 1 prin deteriorarea ADNului . ADP - riboziltransferaza 1 induce ribolizarea Gliceraldehidei 3-fosfatdehidrogenazei , o proteininplicat n metabolismul glucozei i la acumulareametalobiliilor .


29/43

1.9.1.2.3. Clasificare

Neuropatia diabeticcuprinde o serie de diferite sindroame ce pot fi schematizate astfel :

a) Neuropatii focale i multifocale :

- mononeuropatie .- amiotrofia , radiculopatia .

- leziuni multiple .

- compresiuni (ex. nervul median , nervul ulnar) .

b) Neuropatii simetrice :

-polineuropatia simetric distal .

1.9.1.2.4. Efectele asupra diferitilor nervi

Polineuropatia senzitivo-motorie :- fibrele nervoase mai lungi vor fi afectate ntr-o msur mai mare dect cele scurte , deoareceviteza de conducere este ncetinitproportional cu lungimea lui .

- afectarea senzorial i pierderea reflexelor ncepe cu degetele fiecrui picior i apoi se extinden sus .

- este deobicei descris ca o amoreal , disestezie sau o durere n timpul nopii .

- durerea este descris ca de arsur , senzaie de nepturi .

-pierderea proprioceptrii , orientarea corpului n spaiu , este pierduttimpuriu .

-pacienii nu mai realizeaz cnd psesc pe un obiect strain (achie , ac etc) , sau cnd poart unpantof strmt .

-prin urmare , pacientul prezintun risc crescut de a dezvolta ulcere i infecii ale gambelor iale picioarelor , care pot duce pnla amputare .

-pacienii pot de asemenea s-i fractureze mult mai usor genunchiul sau glezna i pot dezvoltaarticulaia Charcot .

-pierderea funciei motorii duce la dorsiflexie , contracturi ale degetelor de la picioare ,pierderea funciei musculare interosoase , lucruri care duc n final la apariia fenomenului dedeget n ciocan .

- aceste contracturi nu apar doar la picior , apar i la mn unde pierderea inervaiei musculaturiipoate duce la o mncu un aspect firav chiar scheletic .

-pierderea funciei motorii este progresiv .


30/43

Neuropatia vegetativ- sistemul nervos vegetativ este compus din nervi care deservesc inima , plmnii , vasele desnge , osul , glandele sudoripare , sistemul gastrointestinal i sistemul genito-urinal .

- neuropatia sistemului vegetativ poate afecta oricare din aceste organe .- cea mai frecvent disfucie recunoscuta sistemului nervos vegetativ la diabetici , estehipotensiunea ortostatic .

- n cazul pacienilor diabetici , din cauza eecului cumulativ al inimii i al arterelor la ajustareacorespunztoare ritmului cardiac i al tonusului vascular pentru a menine n permanen un fluxsanguin la creier.

- acest simptom este deobicei nsoit i de o aritmie sinusalrespiratorie .

- aceste dou constatri sugereazo neuropatie a sistemului vegetativ .

- manifestrile gastrointestinale includ gastroparez , grea , balonare i diaree .

- din cauza faptului c muli dintre pacienii diabetici sufer o golire gastric ntrziat,majoritarea agentilor antidiabetici orali pe care i-i administreaz vor avea o absorbie deficitar .

- acest lucru poate s duc la o criz hipoglicemic , n momentul n care antidiabeticele oraleluate nainte de o mas sunt absorbite ore sau chiar i zile mai trziu , cnd nivelul glicemiei estenormal sau sczut .

- micarealent a intestinului subire favorizeaz infecia bacterian , pe lng faptul crisculeste deja crescut din cauza prezenei hiperglicemiei .

- simptomele urinare includ : miciuni frecvente imperioase , incontinen sau retenie urinar .

- din cauza reteniei urinare , infeciile urinare sunt mai frecvente .

- retenia urinarpoate duce la nefropatie de reflux , pietre i la apariia diverticulilor vezicali .

Neuropatia nervilor cranieni- cel mai afectat dintre nervii cranieni este nervul III oculomotor .

- nervul oculomotor controleaz toi muchii globului ocular cu excepia muchiilor oblicsuperior i drept lateral .

- de asemenea are rol n contracia pupilar i n ridicarea pleoapei .

- afectarea nervului III , la un pacient cu diabet , apare brusc debutnd cu durere frontal ,

periorbital i apoi diplopie .-pot fi afectai toi muchii inervai de nervul oculomotor , dar cei care controleaz pupila suntafectai deobicei ultimii .

- acest lucru se datoreaz din cauza faptului cfibrele nervoase parasimpatice din nervul cranianIII care influeneaz dimensiunea pupilar sunt gsite n periferia nervului (pe seciunetransversal) , ceea ce le face mai puin sensibile la daune ischemice (deoarece sunt mai aproapeo surs vascular) .


31/43

- nervul VI , abducens , care inerveaz muchiul drept lateral , este de asemenea afectat .

- afectarea nervul IV , trohlear (inerveaz muchiul oblic superior) este foarte rar .

- mononeuropatii ale nervilor spinali toracali i lombari pot s apar destul de frecvent ideobicei duc la sindroame dureroase care imitun infarct miocardic , o colecistit sau oapendicit .

-pacienii diabetici au un risc mai mare de a dezvolta neuropatii prin comprimare , cum ar fiisindrom de tunel carpian .

1.9.1.2.5. DiagnosticNeuropatia diabetic perifericeste cel mai comun diagnostic la un pacient cu diabetzaharat care se prezintpentru dureri la nivelul piciorului , dei aceasta poate fi cauzat ide un deficit de vitamina B12 sau osteoartrit . Un studiu recent a evaluat utilitateaexamenului clinic n diagnosticarea neuropatiei diabetice periferice . Pe lng examinarea

propriu zis apicioarelor , aspectul lor , prezena sau absena ulcerelor i evaluareareflexelor , cele mai fidele teste care s relevezeo tulburare neuronalpar a fi examenulpercepiei vibraiei folosind un diapazon de 128 Hz i testul de presiune cu monofilamentSemmes-Weinstein . Nici o combinaie de semne nu dau rezultate mai bune dect acestedouteste individuale . Testele de condurece nervoas pot arta o funcionare redusanervior periferici , dar rareori se coreleazcu severitatea neuropatiei diabetice .

1.9.1.2.6. Tratament

n ciuda progreselor n nelegerea cauzelor metabolice de neuropatie , tratamentele careau scopul de a ntrerupe aceste procese patologice au fost limitate . Astfel , cu excepiacontrolului strict al glucogei , tratamentele sunt doar pentru reducerea durerii i a altorsimptome . Opiuni pentru controlul durerii includ antidepresive triciclice (ATC) ,inhibitori ai recaptrii serotoninei-nonadrenalinei (IRSN) , antiepileptice . Un studiu aconcluzionat c antidepresivele triciclice i anticonvulsivantele tradiionale dau rezultatemult mai bune pentru reducerea durerii pe termen scurt dect anticonvulsivantele de nougeneraie . O combinaie a acestor medicamente (gabapentin+nortriptilina) are un efectnet superior unui tratament cu un singur agent . Singurele trei medicamente aprobatepentru tratarea neuropatiei diabetice periferice sunt : duloxetine(antidepresiv) , pregabalin(anticonvulsiv) i tapentadol (un opioid cu aciune ndelungat) . naintea nceperii unui

tratament sistemic , unii doctori recomand un tratament localizat cu plasturi cu lidocain.

1.9.1.2.6.1. Antidepresive triclicice (ATC)

Lista antidepresivelor triclicice include imipramina , amitriptilina , desipramina sinortriptilina . Aceste medicamente sunt eficiente n reducerea simptomelor dureroase ,


32/43

dar au multe efecte secundare care sunt dependente de doz . Un efect secundar notabileste toxicitatea cardiac, care poate induce aritmii fatale . La doze mici , utilizat nneuropatii , toxicitatea este rar , dar n cazul n care simptomele justificutilizarea unordoze mai mari , complicaiile sunt frecvente . Dintre antidepresivelr triclicice , cel maiutilizat este amitriptilina , dar desipramina i nortriptilina au cele mai putine efecte

secundare .

1.9.1.2.6.2. Inhibitori ai recaptrii serotoninei-norepinefrinei

Duloxetina este medicamentul aprobat pentru tratarea neuropatiei diabetice , dar se poatefolosii i venlafaxina . Prin intirea att serotoninei ct i a norepinefrinei , acestemedicamente amelioreazsimptomele dureroase din neuropatia diabetic i de asemeneatrateaz i depresia , dac aceasta exist .

1.9.1.2.6.3. Antiepileptice

Medicamentele antiepilentice , n special gabapentin i pregabalin , devin medicamentede prim intenie n tratarea neuropatiei dureroase . Gabapentinul se comparlaeficacitate cu amitriptilina , dar are mult mai puine efecte secundare . Principalul sauefect secundar este sedarea , care nu diminueaz n timp , ba mai mult de att se poateagrava . Acesta trebuie luat de trei ori pe zi i poate cauza creterea n greutate , carepoate afecta controlul glicemic la diabetici . Topiramatul nu a fost nc studiat n cadrulneuropatiei diabetice , dar are un efect secundar care poate fi considerat ca fiind benefici anume produce o scdere n greutate .

1.9.1.2.6.4. Controlul strict al glicemiei

Tratamentul manifestrilor precoce ale polineuropatiei sensori-motorii implic ombuntirea controlului glicemiei . Un control strict al glucozei din snge poate inversaschimbrile produse de neuropatia diabetic , dar doar n cazul n care ambele maladiisunt prinse n stadiu incipient . n schimb simptomele dureroase ce apar la pacienii cu undiabet necontrolat tind s dispar pe msur ce boala progreseaz i apare amoreala .

1.9.1.3. Nefropatia diabetic

Este o boal renal progresiv cauzatde angiopatia capilarelor din glomeruli . Estecaracterizat prin sindrom nefrotic i glomeruloscleroz difuz .Apare n cadruldiabetului zaharat de lung durat i reprezint o indicaie pentru dializ .Este clasificatca fiind o complicaie microvasculara diabetului zaharat .


33/43

1.9.1.3.1. Semne i simptome

Insuficiena renal provocat de glomeruloscleroz duce la un deficit al filtrrii fluidelor

i la alte tulburri ale funciei renale . Exist o cretere a presiunii arteriale , o retenie afluidelor i o presiune oncotica plasmei redus cauznd edeme . Alte complicaii pot fiarteroscleroza arterei renale i proteinurie . La debut , nefropatia diabetic nu prezintnici un simptom , ele apar tardiv i sunt rezultatul unei excreii masive de proteine prinurin sau insuficienei renale .

Pacientul poate sprezinte :- edem

- aspect spumos al urinii (din cauza proteinuriei)

- scdere ponderal

- anorexie- grea i vrsturi

- indispoziie general

- oboseal

- cefalee

- singultus frecvent

Prima anomalie al examenului de laborator este microalbuminuria prezent .Cel maiadesea diagnosticul este suspectat cnd la un examen de sumar de urinefectuat uneipersoane diabetice apar prea multe proteine . Sumarul de urin poate arat de asemenea

prezena glucozei n snge , cum este n cazul pacienilor cu o glicemie necontrolat .Creatininina seric i urea nitrogen cresc odat ce leziunile renale progreseaz .O biopsierenal confirmdiagnosticul , dar este rareori necesar n contextul unei progresiidocumentate a proteinuriei i a prezenei retinopatiei la examenul fundului de ochi .

1.9.1.3.2. Fiziopatologia

Atunci cnd nivelul glucozei din snge crete peste capacitatea rinichiului de a oreabsorbii , glucoza din ultrafiltratul renal rmne diluat n fluid , ridicnd astfelpresiunea osmotic lucru ce duce la creterea volumului urinar . Acest volum crescut

dilueaz clorula de sodiu din urin , semnaliznd macula densa s elibereze mai multrenin , se produce o vasoconstricie , mecanism de supravietuire pentru a reine apascznd nivelul de snge care ajunge la rinichi . Deoarece rinichiul este hrnit exclusivdin sngele pe care l filtreaz ,vasoconstricia reduce de asemenea nutrienii , cauzndinfarctul esuturilor i reducerea drastic a funciei renale . Cea mai timpurie schimbaredetectabil n cursul nefropatiei este ngrasarea glomerural .n acest stadiu rinichiulpoate s scape maimult albumin seric dect este normal n urin ,iar acest lucru poatefi detectat prin testul microalbuminuriei . Pe masurce nefropatia diabetic progreseaz,


34/43

un numar tot mai mare de glomeruli sunt distrui de glomeruloscleroz nodularprogresiv . Prin urmare albuminuria crete pn la un nivel n care poate fi detectat printeste simple ; n acest stadiu biopsia renalarat n mod evident nefropatie diabetic .Apar celule Armanni - Ebsptein , depozite de glicogen n celulele epitaliale tubulare dintubul contort proximal i ansa lui Henle . Deoarece majoritatea diabeticilor sunt tratai

naintea acestui stadiu , foarte rar mai exist astfel de cazuri ; apar n conditiiledecompensrii diabetului cu valori ale glicemiei peste 500 mg/dl .

1.9.1.3.3. Diagnostic

Diagnisticul se bazeaz pe msurarea albuminuriei , astfel putem avea

- albuminurie normal= sub 30 mg/24 h

- microalbuminurie = ntre 30 - 299 mg/24 h

- albuminurie = peste 300 mg/24 h

Pacienilor cu diabet zaharat le este sugerat s i verifice anual excreia renal dealbumin .Valorile anormale sunt corelate cu nefropatie . Un alt element de diagnosticareeste estimarea ratei de filtrare glomerural, bazat pe formulele lui Cockroft i Gault(eGRF) sau Levey (MDRD) , ambele formule fiindbazate pe valorile creatininei i avrstei pacientului . Valoarea normala eGRF este de 90 mm/min/1.73 m2 ; se potidentifica diferite stadii de insuficiena renalcu ajutorul eGRF . naintea utilizrii eGRF, rata de filtrare glomerural era calcutatfolosindu-se tehnici invazive cum esteinjectarea de inulin .Nefropatia diabetic este deobicei precedat de retinopatiadiabetic; existena nefropatiei fr retinopatie sugereaz c insuficiena renal nu estecauzat de diabet ci de alt comorbiditate (glomerulonefrit) .

1.9.1.3.4. Tratament

Obiectivele tratamentului sunt de a ncetinii progresul leziunilor renale i de a controlacomplicaiile . Tratamentul principal , odat instalatproteinuria , sunt inhibitorii enzimeide conversie (IEC) care reduc nivelul proteinuriei i scade progresia nefropatiei diabetice. Multe din efectele IEC care contribuie la protecia renalau fost asociate cu cretereachininelor care de asemenea sunt responsabile pentru anumite efecte secundare ale IECcum ar fi tuse seac .Protecia renal este datoratefectului antihipertensiv al IEC lapacienii cu TA normal sau ridicat ; vasodilataia renal rezultatva crete fluxul de

snge n rinichi i va dilata arteriolele eferente . Mai multe studii au arat c i altemedicamente asemntoare cum ar fi blocanii receptorilor de angiotensina (BRA) auaceleai efecte benefice . Cu toate acestea , terapia combinat , n conformitate cu studiulON TARGET , a artat ca lezeaz funcia renal crescnd creatinina i scznd rata defiltrare glomerural .Nivelul glicemiei trebuie monitorizat i controlat ndeaproape . nacest fel se poate ncetinii progresia bolii , n special n stadiul microalbuminuriei .Medicamentele care ajutla gestionarea diabetului includ att antidiabeticele orale ct iinsulina injectabil .Pe masur ce insuficiena renal progreseaz , este excretat mai


35/43

puin insulin i prin urmare este nevoie de o doz mai micpentru a controla glicemia .Dieta poate fi modificatpentru a controla nivelul de glucoz din snge . Hipertensiuneaarterial trebuie tratat agresiv cu medicaie antihipertensivpentru a reduce risculdeteriorrii rinichilor , ochilor i a vaselor de snge . Este de asemenea foarte importantca pacientul s-i controleze nivelul lipidelor , s-i menin o greutate adecvat i s

fac activiti fizice regulate .Pacienii cu nefropatie diabetic ar trebuii sevite urmatoarele medicamente :

- substanele de contrast ce conin iod

- antiinflamatoarele nesteroidiene cum ar fi ibuprofenul/naproxenul sau inhibitorii de COX-2cum ar fi celecoxib deoarece pot afecta rinichiul slbit .

Dializa poate fi necesar odat cu instalarea insuficienei renale totale . n acest stadiu ,trebuie luat n considerare un transplant renal . O alt opiune pentru pacienii cu diabetzaharat tip 1 este un transplant multiplu rinichi i pancreas . Peptidul C , un produssecundar al productiei de insulina , poate oferii o noua speranta pacientilor cu nefropatiediabetica

1.9.1.4. Piciorul diabetic

1.9.1.4.1. Ulceraiile piciorului diabetic

Ulceraiile piciorului diabetic (UPD) sunt printre cele mai comune complicaii aleextremitiilor inferioare , riscul de a le dezvolta pe parcursul vieii fiind cupn la 25%mai crescut n cazut persoanelor afectate de diabet . Factorii comuni care contribuie laapariia piciorului diabetic sunt neuropatia diabetic i boala vascular , acestea sunt

prezente n mai mult de 10% dintre persoanele diagnosticate cu picior diabetic .Neuropatia diabetic periferic este principala cauz de apariie a poiciorului diabetic .La examinare , pacientul poate prezenta piele uscat , calus i pierdere sensorial notat la testul cu monofilament . Aceste caracteristici , combinate cu deformarea degetelorpicioarelor sau a ntregului picior (care apare n momentul nceperii deficitului motor) pots creasc riscul ulceraiilor n momentul purtrii diferitelor articole de nclminte .Trauma n piciorul diabetic insensibil poate duce la pierderea brusc a ntegritiitegumentului . Pacienii cu neuropatie diabetic periferic avansat pot prezentadeasemenea modele de mers instabile i probleme cu echilibrul i sunt predispui latramumatisme ale gleznei . Boala vascular periferic (BVP) este un alt factor de risc alulceratiilor piciorului diabetic , deoarece pacienii cu diabet zaharat au o prevalende

patru ori mai mare de a dezvolta ateroscleroz comparativ cu pacienii nondiabetici ,scznd perfuzarea extremitaiilor inferioare . Cele mai comune progresii ale boliivasculare periferice sunt claudicaia , absena pulsului periferic , durere de repaos ipierdere tisulara .

Desi ulceraia piciorului diabetic este adesea rezultatul combinat al mai multor factori ,orice semn sau simptom de ischemie trebuie investigat cu atenie . Testarea noninvazivcum sunt indexul bra-glezn , nregistrarea volumuluipulsului , presiunea segmentar i


36/43

msurarea transcutanata oxigenului trebuie efectuate cnd pulsul nu este palpabil , saun cazul suspicionrii unei insuficiene arteriale . Dac se identifico ocluzie arterialmajor , este necesar un consult de ctre chirurgia vascular pentru o evaluaresuplimentar i o eventualreperfuzare . Ulceraiile piciorului diabetic n prezena boliivasculare periferice poate progresa rapid ctre o cangren i/sau o infecie a ntregului

picior i , prin urmare , necesito atenie prompta i tratamentadecvat . Coreciachirurgical profilactic a deformrilor piciorului poate fi luatn calcul la pacieniidiabetici cu glicemia bine controlat i fara boal vascular periferic pentru a preveniiulceraia . Dei ulceraiile pot s aparla orice nivel al piciorului , locul cel mai frecventeste partea dorsal a plantei piciorului n special la nivelul degetelor sau la capetelemetatarsienelor . Dimensiunea ulceraiei i adncimea ei trebuie atent evaluate pentru adetermina un tratament adecvat , deoarece severitatea ulceraiei depete localizarea ein ceea ce privete reszultatul final . Debridarea ulceraiei este un pas crucial nu doar nevaluarea ei ci i n tratamentul adecvat al acesteia . ndeprtarea esutului bolnav poatecorecta anormalitiile celulare care mpiedic derularea normal a vindecrii rnilor ,pelng faptul c arat adevrata adncime a ulcerului . Radiografiile ajut i ele n

evaluarea implicrii osoase a ulcerului . Meninerea unui mediu sntos al rnii necesitechilibrarea umezelii i scderea edemului , ambele putnd fi abordate prin intermediulpansamentelor i al terapiei adjuvante n camera hiperbaric .Substituirea esutului moalecu esut sintetic poate facilita vindecarea ulceraiior mici . Pacientul trebuie s nceapa unregim alimentar sntos i s-i controleze glicemia pentru a facilita vindecarea i pentrua prevenii complicaiile . Chiar i dup vindecarea rnilor pacientul necesit supravegherede retina deoarece riscul de recuren al ulceraiilor rmne crescut . Dactehnicileconventionale de ngrijire a rnii nu reusesc s ofere vindecare n timp util nchidereachirurgical a plgilor poate devenii o opiune viabil pentru anumii pacien i . O marevariatate de opiuni chirurgicale existpentru a reduce timpul de vindecare de lanchidere primar pnla grefe de piele , terapie prin aplicarea presiunii negative .

1.9.1.4.2. Infeciile piciorului diabetic (IPD) i amputarea

Infeciile piciorului diabetic reprezint cauza principal de spitalizare a pacienilordiabetici i sunt de asemenea cea mai frecvent cauza deamputare nontraumaticapiciorului . Muli dintre factorii de risc pentru ulceraiile piciorului diabetic deservesc deasemenea i pentru infeciile piciorului diabetic , astfel neuropatia diabetic , boalavascular periferic i imunopatiile au cea mai mare influen .Hiperglicemia are un rolfoarte mare n deficiena sistemului imunitar al pacientului cu diabet zaharat prinanomaliilepe care le aduce limfocitelor i schimbrile morfologice ale macrofagelor .

Un ciclu patologic este creat de ctre valorile crescute ale glucozei care inhibimunitateagazdei de a se apara mpotriva infeciilor piciorului diabetic , n timp ce prezena infecieiafecteaz i mai mult controlul glicemiei . Infeciile piciorului diabetic sunt diagnosticeprintr-un istoric complet i examen fizic , iar confirmarea se face prin teste de laborator iimagisticde laborator . Debridarea local i examinarea plgii ajut la determinareaseveritii acesteia . Aa cum se menioneaz mai nainte , n funcie de gravitatea plgiii infeciei , radiografiile ar trebuii utilizate pentru a detecta prezena osteomielitei i aemfizemului esutului moale . RMN - ul ne poate ajuta n diferenierea abcesului ,

Documents

Diabetul Zaharat ( Anticorpii Insulinei Si ZnT8)