Diabetul zaharat: O chemare la acţiune

Diabetul zaharat: O chemare la acţiune

– Prima cauza de orbire

– Prima cauza de insuficienta renala si boala renala care necesita

dializa si transplant

– Prima cauza de amputatie

– 2–4 ori mai frecvente bolile coronariene & strokes la diabetici fata de

nediabetici

– 15 ani scurtarea sperantei de viata fata de nediabetici

– A 6-a cauza de deces dintre toate bolile

2007… diabetul zaharat

The Centers for Disease Control and Prevention, USA

Source: Diabetes Atlas 3rd Edition. www.eatlas.idf.org. Last accessed 25 January 2007

Proiectii globale ale epidemiei de diabet:2007-2030 (milioane)

~90% dintre persoanele cu diabet zaharat de tip 2 sunt supraponderale sau

obeze

World Health Organization, 2005. http://www.who.int/dietphysicalactivity/publications/facts/obesity

Mortalitatea diabeticilor este dubla fata de nediabetici

0

5

10

15

20

25

30

35

Control

Diabetes

10,025 61 6629 279 631 24(Patient Numbers)

Ratio 2.5 Ratio 2.2 Ratio 2.1

10.8

26.9

12.5

26.9

15.5

32.0

WhitehallStudy

Mortality Rate

Paris Prospective Study

Helsinki Policemen Study

(Deaths per 1000

patient years)

Balkau. Lancet 1997; 350: 1680.

Diabetul zaharat de tip 2 cauza majora de mortalitate

3.4

5.4

6.66.16.0

2.2

4.8

6.9

5.1

8.88.6

2.5

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Ex

ce

ss

m

ort

ali

ty

att

rib

uta

ble

to

dia

be

tes

(%

)

Africa Americas EasternMediterranean

Europe SoutheastAsia

WesternPacific

Men Women

Roglic G, et al. Diabetes Care 2005;28:2130–5

Fifth leading cause of death after infections, CVD, cancer, and accidents

Supravieţuirea post-IM la femeile şi bărbaţii diabetici este mult mai mică decât la non - diabetici

Sprafka et al. Diabetes Care. 1991; 14: 537-543.

100

90

80

70

60

50

400 10 20 30 40 50 60

100

90

80

70

60

50

400 10 20 30 40 50 60

Luni Post-IM

Bărbaţi Femei

DiabeticiNon-diabetici

% s

up

ravie

ţuit

ori

lor

% s

up

ravie

ţuit

ori

lor

n=228

n=1628

n=156

n=568

Incidenţa IM fatal şi non-fatal de-a lungul a 7 ani de urmărire într-o cohortă finlandeză

18.8%

3.5%

45.0%

20.2%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

Cu IM Fără IM Cu IM Fără IM

Inci

den

ţa în

%

P < 0.001

P < 0.001

P < 0.001

Haffner SM et al, N Engl J Med 1998;339:229-234

Cu DiabetFără Diabet

Riscul coronarian este echivalent pentru diabetici şi pentru nediabeticii

cu un IM in antecedente

McKinlay J et al. Lancet. 2000;356:757,761.

Creşterea numărului de decese datorită Diabetului

Rat

a re

lati

va a

mo

rtal

itat

ii fu

nct

ie

de

vars

ta

Anul

140

1980

Accident vascular cerebralBoală CardiovascularăCancerDiabet

130

120

110

100

90

80

70

60

1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996

Design-ul cursului

• Background fiziopatologic• Definitia diabetului zaharat si a altor categorii de

intoleranta la glucoza• Diagnosticul diabetului• Tipurile de diabet zaharat: definitie, etiopatogeneza, istorie

naturala• Tratamentul diabetului zaharat• Complicatiile acute specifice ale DZ• Complicatiile cronice • Obezitatea• Dislipidemiile• Hiperuricemiile• Sd. metabolic

Pancreasul endocrin - noţiuni de anatomie şi fiziologie

Insulele Langerhans

• 800.000 – 1.500.000• 1 – 2 % din masa

pancreatică totală• Celule: A, B, C, D

Adapted from Pratley RE, Weyer C. Diabetologia 2001; 44: 929–45.

0

100

200

300

400

0 20 40 60 80 100 120

Time (min)

Pla

sm

a i

ns

uli

n (

pm

ol/

l)

prima

fază

A doua fază

Insulinosecreţia normală, bifazică

ROLUL CENTRAL AL CANALELOR ROLUL CENTRAL AL CANALELOR KKATPATP IN INSULINOSECRETIE IN INSULINOSECRETIE

SEMNIFICAŢIA FIZIOLOGICĂA CELULELOR BETA

Celula -pancreatică funcţionează ca un senzor energetic

Glucokinaza Metabolismul glucozei

ATP

Declanşarea insulino-secreţiei

INCHIDEREA CANALULUI KINCHIDEREA CANALULUI KATPATP PRIN PRIN

LEGAREA UNEI MOLECULE DE ATP LA LEGAREA UNEI MOLECULE DE ATP LA UNUL DIN CELE 4 SITUSURI DE PE SUR1UNUL DIN CELE 4 SITUSURI DE PE SUR1

Secreţia insulinei

• Pulsatorie

• Bifazică

Insulinosecreţia fiziologică – profil 24 ore

-30

-10

10

30

50

70

90

0 15 30 45 60 75 90

TIME (min)

0

50

100

150

200

0 15 30 45 60 75 90

TIME (min)

McIntyre et al 1964

G

LU

CO

SE

(m

g/1

00m

l)

IN

SU

LIN

(m

U/L

)

oralintravenous

INSULIN SECRETION FOLLOWING INTRADUODENAL OR INTRAVENOUS GLUCOSE

Gut factors termed ‘incretins’

A DOUA CALE INSULINOSTIMULATORIE INDEPENDENTA DE CANALELE KATP

GLP-1

N

Exocitoza insulinei

Intestin

Acizi grasi cu lant lung (acid palmitic acid miristic)

PKA - Proteinkinaza APKC – Proteinkinaza C

PKCPKA

Esteri Acetil CoAcu lant lung

Vezicule de Ca2+

Mecanism insulinosecretor

“de avarie”

Controlul hormonal al glicemiei

Insulina

Efect net: scăderea glicemiei

Hormoni de contrareglare

Efect net: creşterea glicemiei

înlăturării glucozei din sânge intrării glucozei în celule glicogenezei eliberării glucozei din depozite glicogenolizei gluconeogenezei lipolizei şi cetogenezei catabolismului proteic

înlăturării glucozei din sânge intrării glucozei în celule glicogenezei

eliberării glucozei din depozite glicogenolizei gluconeogenezei lipolizei şi cetogenezei catabolismului proteic

Posibilele defecte cauzatoare de insulino-rezistenţă

La nivel de prereceptor

• Insulină anormală

• Degradarea crescută a insulinei

• Prezenţa în sânge a antagoniştilor hormonali

La nivel de receptor

• Scăderea numărului de receptori

• Receptori anormali

• Alterarea unor funcţii ale receptorului

( activităţii tirozinkinazei, autofosforilarea receptorului)

La nivel postreceptor

• Alterări ale sistemului efectorilor (transportorii de glucoză)

• Defecte ale enzimelor i.c. implicate în metab. intermediare

insulina

Rc. Insul.

IRS

Pi3 - Kinaza

MAPK

↑NO, vasodilatatie

Ef. anti ATS

↑migrare, prolif. cel. mus. netede

↑sintezei matriciale

Ef. aterogenic

scazutIn cazuri de IR sau insulino defic.

crescut

King GL, 1999

CĂI DE ACŢIUNE ALE INSULINEI LA NIVELUL CMN

DZ tip 2 – deficitul insulinosecreţiei postprandiale

timp

6 am 10 am 2 pm 6 pm 10 pm 2 am 6 am

800

600

400

200

insu

lin

osecre

tie (

pm

ol/

min

)

0

DZ tip 2

Persoane nediabetice

Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996; 334: 777-783

Diagnosticul diabetului zaharat

• La bolnav simptomatic - cu simptome tipice de diabet zaharat - cu semne atipice sau a unor complicatii (acute sau

cronice)• La bolnav asimptomatic - intimplator - bilant al starii de sanatate - in cadrul unui screening . populational . pe grupuri de risc

Diagnosticul clinic al DZ

• Poliurie

• Polidipsie

• Polifagie

• Scădere ponderală

• Astenie

CRITERIILE PENTRU DIAGNOSTICUL DIABETULUI ZAHARAT

• simptome clasice de diabet + glicemie plasmatică întâmplătoare 200mg/dl (11,1 mmol/l)

- simptomele clasice de diabet includ poliuria, polidipsia, polifagia şi scăderea inexplicabilă în greutate;

- glicemia “întâmplătoare” se referă la recoltare fără relaţie cu ultimul prânz.

Sau

• glicemie plasmatică pe nemâncate 126mg/dl (7,0 mmol/l);

- starea “pe nemâncate” (fasting sau à jeun) este definită la minim 8 ore de la ultima ingestie calorică.

Sau

• glicemie plasmatică 200mg/dl (11,1 mmol/l) la 2 ore de la ingestia de glucoză în cadrul unui test de toleranţă la glucoză (TTGO);

- testul se execută utilizând 75g de glucoză dizolvate în 300 ml apă.

În absenţa unei hiperglicemii cu semne acute de decompensare metabolică, diagnosticul trebuie confirmat prin repetarea glicemiei plasmatice pe nemâncate într-o altă zi.

Criterii de interpretare a glicemiei bazale

• 70-110 mg/dl – normal

• 110-125 mg/dl – glicemie bazală modificată

• ≥ 126 mg/dl – diabet zaharat probabil; confirmarea se face după a doua dozare la bolnavul asimptomatic

Criterii de interpretare a TTGO

Glicemie în plasma venoasă

Diabet zaharat- bazal- la 2 h după glucoză

≥ 126 mg/dl (7 mmol/l)≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

Scăderea toleranţei la glucoză- bazal- la 2 h după glucoză

< 126 mg/dl (7 mmol/l)≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/l) şi < 200 mg/dl (11,1 mmol/l)

Normal- bazal- la 2 h după glucoză

< 110 mg/dl (7 mmol/l)< 140 mg/dl (7,8 mmol/l)

VALORI DIAGNOSTICE PENTRU DIABET ZAHARAT ŞI

ALTE CATEGORII DE HIPERGLICEMIE

Sânge integral

Plasma venoasă

mg/dl (mmol/l)

venos capilar

mg/dl (mmol/l)

Diabet zaharat

Pe nemâncate sau

La 2 ore după glucoză

110 (6,1) 180 (10,9)

110 (6,1) 200 (11,1)

126 (7,0) 200 (11,1)

Scăderea toleranţei la glucoză

Pe nemâncate şi

La 2 ore după glucoză

< 110 (<6,1) şi

120 (6,7)

< 110 (<6,1) şi

140 (7,8)

< 126 (<7,0) şi

140 (7,8)

Glicemie bazală modificată

Pe nemâncate 100 (5,6) şi

< 110 (<6,1)

100 (5,6) şi

< 110 (<6,1)

110 ( 6,1) şi

< 126 (<7,0)

CLASIFICAREA DIABETULUI ZAHARAT

Tip 1 (distrucţia celulelor beta care conduce de obicei la insulinodeficienţa absolută)

autoimunidiopatic

Tip 2 (datorat predominant insulinorezistenţei cu relativă insulinodeficienţă până la defect predominant de secreţie cu sau fără insulinorezistenţă)

Alte tipuri specificedefecte genetice ale funcţiei celulei betadefecte genetice ale acţiunii insulineiboli ale pancreasului exocrinendocrinopatiiindus de administrarea de medicamente sau chimiceinfecţiiforme rare de diabet mediat imunalte sindroame genetice care se pot asocia cu diabetul

Diabetul gestaţional

Masa cel-β

proliferare

neogeneza

hypertrofie atrofie

apoptoza

Masa cel β in dinamica

Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.

• Autoimunitate

• Progresia distructiei beta celulare

• Insuficienta functiei beta celulare

• Dependenta de insulina exogena

• Risc de ceto acidoza

Patogeneza diabetului zaharat de tip 1

Etiopatogenia DZ 1 autoimun

• Predispoziţie genetică

• Factor de mediu (viral, toxic, alimentar)

• Activare autoimună insulită

• Scăderea capacităţii β-secretoare; afectarea fazei secretorii

iniţiale, dar insulinemia plasmatică este normală

• Diabet clinic manifest; insulinemie plasmatică scăzută,

hiperglicemie, apar simptomele

• Apariţia complicaţiilor

Slides current until 2008

Diagnosis and typesCurriculum Module I I -1

Slide 15 of 48

Beta-cell mass

Pathogenesis of type 1 diabetes

Time (months - years)

Trigger

Genetic

Pre-diabetes ‘Honeymoon’

Chronic phase

Clinical diabetes

Immunological abnormalities

Modified from Kahn R. Diabetes. 1994;43:1066-1084.

60

50

40

30

20

GeneGene AmbientAmbient

• Diabetogene– primare– secundare

• Gene legate de diabet

Normal

Deficienta de secretie

a insulinei

Insulino-rezistenţă

Diabet tip IIDiabet tip II

• Obezitate

• Dietă

• Activitate fizică

vârstă (ani)

Factorii de risc implicaţi în patologia diabetului zaharat tip 2

Factorii de risc implicaţi în patologia diabetului zaharat tip 2

Peste 80% dintre pacientii care evolueaza spre diabet zaharat de tip 2 sunt insulino-rezistenti

Insulin resistant;low insulin secretion (54%)

Insulin resistant; good insulin secretion

(29%)

Insulin sensitive;good insulin secretion (1%)

Insulin sensitive;low insulin secretion (16%)

83%83%

Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975–980.

ACANTHOSIS NIGRICANS



Slide 8 of 48

Insulin

GluconeogenesisGlycogenolysisGlycogen synthesis

Glucose uptakeGlycogen synthesis

Blood glucose

I nsulin and glucose disposal

Free fatty acid release



Slide 9 of 48

Glucose uptakeGlycogenolysisGluconeogenesis (amino acids)Ketone production (fatty acids)

Glucose uptakeProtein degradation amino acids

Blood glucose

I nsulin deficiency in type 1 diabetes

Triglyceride degradation fatty acids



Slide 10 of 48

Glucose uptake

Glycolysis

Gluconeogenesis (amino acids)


Blood glucose

I nsulin insensitivity inttype 2 diabetes



Slide 11 of 48

Blood glucose

Glucose uptake

I nsensitivity to insulin inttype 2 diabetes

Glucose uptake

Glycolysis





Slide 12 of 48

Blood glucoseConverted to triglycerides

Effect of insulin resistance inttype 2 diabetes

Glucose uptake

Glycolysis



Glucose uptake

Patofiziologia diabetului zaharat de tip 2

Decreased glucose uptake Impaired insulin action

Unsuppressed glucose productionImpaired insulin action

Hyperglycemia

Impaired insulin secretion

Cum se combina insulino-rezistenta si disfunctia -celulara in geneza diabetului zaharat de tip 2?

Abnormalglucose tolerance

Hyperinsulinemia,then -cell failure

Normal IGT* Type 2 diabetes

Post-prandial glucose

Insulin resistance

Increased insulinresistance

Fasting glucose

Hyperglycemia

Insulinsecretion

*IGT = impaired glucose tolerance

Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, 2000.

Indicaţiile screening-ului pentru DZ la subiecţii asimptomatici cu ajutorul glicemiei bazale

• Toţi subiecţii cu vârsta ≥ 45 ani; se va repeta la intervale de 3 ani

• Testarea se va face la vârste sub 45 ani şi se va repeta la intervale mai scurte la:

- persoane cu IMC ≥ 27 kg/m2

- cei care au rude de gradul I cu DZ

- grupuri etnice cu risc crescut

- femeile care au născut copii cu greutatea peste 4,5 kg

- femeile care au avut diabet gestaţional

- hipertensivii

- cei cu HDL 35 mg/dl şi/sau trigliceride ≥ 250 mg/dl

- cei cu GBM sau cu STG la testări anterioare

• Boala poligenica

• Hiperinsulinemia

• Malnutritie fetala formarii celulelor beta

• Copil cu greutate mica la nastere

• “thrifty gene”

• 7% scaderea celuilelor beta/an

Patogeneza diabetului zaharat de tip 2

Etiopatogenia DZ 2

• Factori genetici – transmitere poligenică

• Rezistenţă crescută la acţiunea insulinei

• Hiperinsulinism funcţional

• Deficienţă în secreţia insulinică hiperglicemie persistentă

• Tulburări insulinosecretorii

- caracterului pulsator al insulinei

- dispariţia “fazei precoce” a răspunsului insulinic

- întârzierea secreţiei de insulină

• Scăderea absolută a secreţiei insulinice

DZ 2 insulinonecesitant

Adapted from Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7(3)UKPDS Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.

2-2-10 -6 0 6 10 14

Fu

ncţ

ia b

eta

celu

lară

(%

)

50

100

75

25

IFG/IGT

Ani de la diagnostic

DZ tip 2

DECLINUL FUNCŢIEI BETA-CELULARE ÎN

DIABETUL ZAHARAT TIP 2

Lebovitz H. Diabetes Rev 1999;7:139–153.Holman RR. Diabetes Res Clin Pract 1998;40(suppl):S21-

S25.

-Cellfunction

(%)PostprandialHyperglycemia

IGT Type 2DiabetesPhase I Type 2

DiabetesPhase II

Type 2 DiabetesPhase III25

100

75

0

50

-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14

Years from diagnosis Diagnosis

Dashed line shows extrapolation forward and backward from years 0 to 6 based on HOMA data from UKPDS.

-Cell Function

Numeroşi factori contribuie la declinul progresiv al funcţiei celulei β pancreatice

Celula β

Hiperglicemie(glicotoxicitatea)

Insulinorezistenţă

“Lipotoxicitate”(creşterea AGL, Tg)

Glicarea proteinelor

Prentki M., Nolan CJ. J.Clin. Invest. 2006; 116:1802-1812.

Pierderea masei β celulare in istoria naturala a DZ2

InsulinResistance

Type 2 Diabetes

-cellDysfunction

InsulinResistance

Hyper

glyca

emia

InsulinConcentration

Insulin Action

Euglycaemia

β-cell Failure

Normal IGT ± obesity Diagnosis oftype 2 diabetes

Progression oftype 2 diabetes

DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318-68

INSULINOREZISTENTA SI INSULINODEFICIENTA IN DZ 2

9

C a r b o h y d r a t e

G l u c o s eD I G E S T I V E E N Z Y M E S

I n s u l in( I )

I

I

I

D e f e c t i v e c e l l s e c r e t i o n

E x c e s s g l u c o s ep r o d u c t i o n

E x c e s s i v ef a t t y a c i d r e l e a s e

i n s u l i n o r e z i s t e n ţ ă

R e d u c e d g lu c o s eu p t a k e

F I Z I O P A T O L O G I A D I A B E T U L U I Z A H A R A T T I P 2

A d i p o s e T i s s u e

L i v e r

P a n c r e a s

M u s c l e

Diabet

STG

Limita glicemiei normale

Risc pentru ochi, rinichi, nervi

Risc CV

Disglicemia este un factor de risc progresiv pentru evenimente CV

Gerstein H. 2003

Epidemiologia şi riscul CV în diabet

Type 2 DM is the Tip of the Iceberg

Beck-Nielsen H, Groop LC. J Clin Invest. 1994;94:1714–1721.

Type 2 Diabetes MellitusStage III

Stage IIImpairedglucose

tolerance

Stage INormalglucose

tolerance

Macroangiopathy MicroangiopathyPostprandialplasma glucose

Glucose production Glucose transport

Insulin secretory deficiency

Atherogenesis

Hyperinsulinemia

Insulin resistance

Diabetes Genes

Lipogenesis

Obesity

Waist/hip ratio

TG

HDL

HTN

The Metabolic Syndrome: Historical Perspective

Reaven G. Diabetes 1988;37:1565-1607.

InsulinInsulinResistanceResistance

InsulinInsulinResistanceResistance

GlucoseGlucoseIntoleranceIntolerance

GlucoseGlucoseIntoleranceIntolerance HyperinsulinemiaHyperinsulinemiaHyperinsulinemiaHyperinsulinemia TGTG TGTG HDL-C HDL-C HypertensionHypertension

1988: Syndrome X1988: Syndrome X

Coronary Heart DiseaseCoronary Heart DiseaseCoronary Heart DiseaseCoronary Heart Disease

The Metabolic Syndrome: Current Perspective

Adapted from Reaven G. Drugs 1999;58(suppl):19-20 with permission from WolthersKluwer Health.

Body SizeBody Size BMIBMI

Central AdiposityCentral Adiposity

Body SizeBody Size BMIBMI

Central AdiposityCentral Adiposity

GlucoseGlucoseMetabolismMetabolism

GlucoseGlucoseMetabolismMetabolism

Uric AcidUric AcidMetabolismMetabolismUric AcidUric Acid

MetabolismMetabolism DyslipidemiaDyslipidemiaDyslipidemiaDyslipidemia HemodynamicHemodynamic Novel RiskFactors

Novel RiskFactors

Insulin ResistanceInsulin ResistanceInsulin ResistanceInsulin Resistance

HyperinsulinemiaHyperinsulinemiaHyperinsulinemiaHyperinsulinemia++

TGTG PP lipemiaPP lipemia HDL-CHDL-C PHLAPHLASmall, dense LDLSmall, dense LDL

± Glucose± Glucoseintoleranceintolerance

Uric acidUric acid Urinary uric Urinary uric

acid acid clearanceclearance

SNS activitySNS activity Na retentionNa retentionHypertensionHypertension

CRPCRP PAI-1PAI-1 FibrinogenFibrinogen

Coronary Heart DiseaseCoronary Heart DiseaseCoronary Heart DiseaseCoronary Heart Disease

Defining the metabolic syndromeWHOa EGIRb NCEPc IDFd

Insulin resistance

&/or FPG

Insulin resistance (hyperinsulinaemia

FPG Central obesity

Plus 2 or more of

Central obesity

Central obesity Central obesity

FPGe

BP BP BP BPe,f

TG, HDL-C TG, HDL-Cf

TG TGf

Microalbuminuria

HDL-C HDL-Cf

aWorld Health Organisation; bEuropean Group for the study of Insulin resistance;

cNational Cholesterol Education Program; dInternational Diabetes Federation

eor diagnosis of diabetes or hypertension as applicable; fand/or treatment

Eschwege E. Diabetes Metab 2003;29:6S19-27; International Diabetes Federation

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001;285:2486-2497.

Metabolic Syndrome Increases Risk for CHD and Type 2 Diabetes

Coronary Heart DiseaseCoronary Heart Disease

Type 2Type 2DiabetesDiabetes

HighHighLDL-CLDL-C

MetabolicMetabolicSyndromeSyndrome

OBIECTIVELE MANAGEMENTULUI DZ

• Mentinerea sau obtinerea unei stari generale bune, a unei calitati optime a vietii

• Disparitia sau ameliorarea simptomelor de hiperglicemie

• Atingerea tintelor controlului metabolic fara riscuri

• Realizarea unei HbA1c <6,5

• Normalizarea TA la hipertensivi

• Normalizarea tabloului lipidic

• Prevenirea complicatiilor DZ

• Prelungirea duratei de supravietuire pina la media nediabeticilor, in conditii bune

OBIECTIVE BIOMEDICALE PENTRU CONTROLUL DIABETULUI ZAHARAT

Bun La limită Precar

Glicemia (autodeterminare)

pe nemâncate/preprandial

postprandial [mg/dl (mmol/l)]

80-110 (4,4-6,1)

100-145 (5,5-8,0)

111-140 (6,2-7,8)

146-180 (8,1-10,0)

> 140 (>7,8)

> 180 (>10,0)

HbA1c (%) < 6,5 6,5-7,5 > 7,5

HbA1 (%) < 8,00 8,0-9,5 > 9,5

Colesterol seric total mg/dl (mmol/l)

< 200 (< 5,2) 200-250 (5,2-6,5) > 250 (>6,5)

Trigliceride mg/dl (mmol/l)

< 150 (< 1,7) 150-200 (1,7-2,2) > 200 (> 2,2)

Index masă corporală (kg/m2)

B

F

< 25,4

< 24,0

25,0-27,0

24,0-26,0

> 27,0

> 26,0

Glicozilarea neenzimatică a proteinelor

• Proporţională cu - conc. glucozei din sg.

- durata menţinerii ei

• Glucoză + Proteină Bază Schiff Produs Amadori

AGE (advanced glycation end-products)

- stabili

- se acumulează ca atare ( RD, ND, îmbătrânire )

- au locusuri specifice de acţiune

- pot fi identificaţi în diferite structuri datorită fluorescenţei lor caracteristice

Hemoglobina glicată

• Evaluează controlul pe termen lung al diabetului (4-6 săpt.)

• ”memorie diabetică de lungă durată”

• Subfracţiuni: A1a, A1b, A1c

• Valori normale: Hb A1 = 8%

HbA1c = 4-6%

• Determinarea Hb A1c - cromatografic

- colorimetric

- radioimunologic

Corelaţii între valorile A1c şi glicemie

A1c (%) Media nivelelor glicemice

6 135 mg/dl (7,5 mmol/l)

7 170 mg/dl (9,5 mmol/l)

8 205 mg/dl (11,5 mmol/l)

9 240 mg/dl (13,5 mmol/l)

10 275 mg/dl (15,5 mmol/l)

11 310 mg/dl (17,5 mmol/l)

12 345 mg/dl ( 19,5 mmol/l)

ADA. Tests of glycemia in diabetes. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl 1): S106-S108.

PPG Postprandial

glucose

FPGFasting Glucose

HbA1c

Glucose

TRIADE

Triada explorarii glicemice

Post-prandial hyperglycaemia

Post-prandial hyperglycaemia contributes HbA1c ~1%

B=breakfast; L=lunch; D=dinner.Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.

Pla

sma

glu

cose

(m

g/d

L)

300

200

100

0

Time of day (h)6 12 18 24 6

Uncontrolled Diabetes HbA1c 8%

Fasting hyperglycaemia

Basal hyperglycaemia contributes ~2%

B

L

D

NormalHbA1c ~5%

Componentele cresterii HbA1c

DCCT Group. Diabetes 1995;44:968–83.

24

20

16

12

8

4

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Mean HbA1c = 11%10%

9%

8%

7%

DCCT study time (y)

Pro

gre

ssio

n r

ate

per

10

0 p

ati

ent-

years

Risk of retinopathy progression vs. mean HbA1c

DCCT: microvascular complications stratified by HbA1c

0.05

0.00

0.15

0.10

0.45

0.20

Densi

ty e

stim

ate

0.25

0.30

0.35

0.40

5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Glycosylated haemoglobin (%)

Intensive group:

Mean HbA1c 7.1% Mean blood glucose 8.6 mmol/l

Conventional group:

Mean HbA1c 9.0% Mean blood glucose 12.8 mmol/l

DCCT: glycaemic control with conventional and intensive insulin treatment

DCCT Group. Diabetes 1995;44:968–83.

Conventional group

Intensive group12

10

8

6

DCCTCloseout

1 2 3 4 5 6 7 8

p<0.001 p<0.001 p<0.001 p=0.002 p=0.04 p=0.08 p=0.04 p=0.58 p=0.83

EDIC year

HbA

1c %

Glycaemic control throughout EDIC

EDIC Group. Diabetes Care 1999;22:99–111.

EDIC study time (y)

0 1 2 3 4 5 6 70

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Cum

ula

tive inci

dence

Conventional group

Intensive group

Sustained risk reduction from improved control

DCCT/EDIC Group. JAMA 2002;287:2563.

ECHILIBRUL ENERGETIC

•Glucide

•Lipide

•Proteine

•Metabolismul bazal

•Efort fizic

•TEF

• Macronutrienţi (trofine calorigene)- glucide- proteine- lipide

• Micronutrienţi (trofine necalorigene)- vitamine - liposolubile

- hidrosolubile- minerale - macroelemente

- microelemente• Apa (hidratare)

Surse de energie

Apetitul, foamea şi saţietatea constituie trei poli opuşi ai necesităţii fiziologice de supravieţuire.

• Foamea reprezintă dorinţa şi necesitatea imperioasă de a ingera alimente, în special energetice, fară discriminare.

• Saţietatea constituie senzaţia de plenitudine sau de satisfacţie, atât fizică cât şi psihică, dată de ingestia alimentelor.

• Apetitul este o dorinţă pentru un anume aliment bogat într-o varietate de nutrimente cum ar fi proteine, carbohidraţi. Apetitul are o conotaţie personală care ţine de un model cultural de alimentaţie

RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE

• CANTITATIVE – pentru populaţia sănătoasă există standarde, repere pentru categorii de indivizi în funcţie de vârstă, sex şi activitate fizică.

• CALITATIVE

- în funcţie de repartiţia nutrimentelor în raţia energetică

- ţin cont de anumite caracteristici pentru fiecare categorie de nutriment energetic

- proporţia P animale/vegetale

- proporţia acizi graşi saturaţi/mononesaturaţi/polinesaturaţi

- indexul glicemic al alimentelor (puterea hiperglicemiantă)

NECESARUL CALORIC ŞI DE PRINCIPII ALIMENTARE LA DIFERITE VÂRSTE

Vârsta GreutateNecesar caloric

(kcal/zi)Necesar de

proteine (%)Necesar deglucide (%)

Necesar de lipide (%)

1 an 7,3 820

1 – 3 ani 13,4 1300 15 55 30

4 – 6 ani 20,2 1830 14 54 31

7 – 9 ani 28,1 2190 13 55 32

Băieţi 10 – 12 ani 36,9 2600 13 55 32

Băieţi 13 – 15 ani 49,9 2490 13 58 32

Băieţi 16 – 19 ani 54,4 2310 13 58 30

Bărbaţi adulţi (activitate medie)

65,0 2900 13 58 30

Femei adulte (activitate medie)

55,0 2200 13 58 30

Femei gravide (ultimile 5 luni)

- +350 15 57 28

Femei care alăptează (primele 6 luni)

+550 14 57 29

Proteine Glucide Lipide

SaţietateSuprimarea senzaţiei de foameAport energetic (kcal/g)% din aportul energetic zilnicCapacitatea de depozitareCăi metabolice spre alte compartimenteAutoreglarea (capacitatea de stimulare a oxidării în cazul aportului excesiv)

++++++

4+±+

+++

+++++

4++++

++

±±9

++++++

00

CARACTERELE MACRONUTRIENŢILOR

• DENSITATE ENERGETICĂ

- procentajul de kcal pentru 100 g de aliment

- determinant esenţial al saţietăţii

- este invers proporţională cu volumul alimentelor

- cu cât un aliment este mai sărac în lipide densitatea sa energetică este mai mică

DENSITATE NUTRIŢIONALĂ- conţinutul în nutrimente nonenergetice (sau de proteine) pentru 100 kcal de aliment

- pentru fiecare porţie de 100 kcal este preferabil ca densitatea nutriţională să fie

înaltă

- un aliment având o densitate nutriţională optimă pentru un nutriment dat va conţine o mare cantitate din acel nutriment şi un slab aport de lipide.

REGULI ÎN ALCĂTUIREA UNEI DIETE

ALIMENTAŢIA SĂNĂTOASĂ – 5 CRITERII

• Adecvată – alimentele consumate să aducă nutrienţi esenţiali, fibre şi energie în cantităţi suficiente pentru menţinerea sănătăţii şi a greutăţii corpului.

• Echilibrată – nu trebuie să prevaleze un nutriment sau aliment în defavoarea altuia (respectarea proporţiilor).

• Controlată caloric – se referă la aportul energetic care trebuie să corespundă nevoilor metabolice; astfel se asigură controlul greutăţii corporale.

• Moderată – atenţie la posibile excese alimentare precum sarea, grăsimile, zahărul sau alt component peste anumite limite.

moderaţie, nu abstinenţă!

• Variată – evitarea consumului unui anumit aliment, chiar înalt nutritiv,

zi după zi, pentru perioade lungi de timp.

RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE (AHA) • Pâine, cereale, orez, paste făinoase, mămăligă, 6-11 porţii/zi;

aceste alimente oferă glucide complexe, fibre alimentare, riboflavină, tiamină, niacină, fier, proteine, magneziu şi alţi nutrienţi;

• Legume, zarzavaturi, cartofi, 3-5 porţii/zi; aceste alimente conţin fibre, vitamina A, vitamina C, folaţi, potasiu şi magneziu. Se recomandă a fi folosite, de câte ori este posibil, proaspete şi crude.

• Fructe, 2-4 porţii/zi; sunt o sursă bogată de fibre, vitamina A, vitamina C şi potasiu. Se recomandă a fi consumate, pe cât este posibil, crude şi proaspete.

• Carne, peşte, fasole boabe, ouă şi fructe oleaginoase, 2-3 porţii/zi; aceste alimente sunt bogate în proteine, fosfor, vitamina B6, vitamina B12, zinc, magneziu, fier, niacină şi tiamină. Se recomandă consumul de carne de pui, curcan, carne slabă de porc sau de vită şi peşte.

• Lapte, iaurt, brânză, 2-3 porţii/zi; aceste produse au avantajul de a fi bogate în calciu, riboflavină, proteine, vitamina B12, iar când sunt fortificate şi în vitamina D şi A.

• Grăsimi, uleiuri şi dulciuri, moderat, zahărul şi grăsimea sunt bogate caloric dar, în acelaşi timp, sunt sărace în nutrimente, ceea ce justifică limitarea consumului lor.

RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE (OMS)

• Lipide 30%

- lipide saturate 7-10%

- lipide mononesaturate 10-15%

- lipide polinesaturate 10%

- colesterol 300 mg/zi

• Glucide 50-55%

• Proteine 15-20%

• NaCl 5 g/zi

ECHIVALENŢE ALIMENTARE CANTITATIVE PENTRU O PORŢIE

Alimentele Echivalenţele cantitative pentru o porţie

Pâine, cereale, orez, paste făinoase, mămăligă

1 felie de pâine, ½ cană* cereale, orez sau paste făinoase (fierte), 1 biscuit

Legume, zarzavaturi, cartofi ½ cană vegetale proaspete sau fierte, 1 cană legume frunze fierte, ½ cană zarzavaturi fierte,

¾ cană suc de roşii, 1 cartof mijlociu

Fructe 1 fruct mediu (măr, banană, portocală), ½ grapefruit, ¾ cană suc, ½ cană cireşe, 1 felie

medie de pepene, 1 ciorchine mijlociu de strugure

Carne, peşte, fasole boabe, ouă şi fructe oleaginoase

100g carne gătită, 1 ou, ½ cană leguminoase uscate fierte

Lapte, iaurt, brânză 1 cană de lapte sau iaurt, ½ cană brânză de vacă, 50g telemea

Grăsimi, uleiuri şi dulciuri 1 linguriţă* ulei, margarină, unt sau zahăr

Câte porţii din fiecare etaj al piramidei ar trebui să consumaţi zilnic?

1 porţie 1 uncie

Pentru 1.600 kcal. Pentru 2.200 kcal. Pentru 2.800 kcal.

AlimentulProteine

(g/100g aliment consumabil)

1. Carne ( vită, porc, pasăre, peşte) 15-22

2. Mezeluri ( salam, cârnaţi, şuncă) 10-20

3. Brânzeturi 15-30

4. Lapte de vacă 3,5

5. Ouă 14

6. Pâine 7-8

7. Paste făinoase, gris, orez, făină de grâu 9-12

8. Fasole, linte, mazăre, soia (boabe uscate) 20-34

9. Nuci 17

CONŢINUTUL PROTEIC AL DIVERSELOR GRUPE DE ALIMENTE

Aminoacidg/100 g

necesarmg/kg/zi

grâu Soia Cartof Orez FasoleCombinaţie

cereale + leguminoase

Fenilalanină 14 4,9 4,9 4,0 5,3 5,2 5,25

Izoleucină 10,5 3,6 4,5 3,8 4,6 4,2 4,4

Leucină 14 7,3 7,3 6,0 9,0 7,6 8,4

Lizină 12 3,1 6,4 4,8 3,9 7,2 5,55

Metionină + cistină

13 1,6 1,3 1,3 2,3 1,0 1,65

Triptofan 3,5 1,2 1,3 3,8 1,5 1,0 1,25

Valină 10 4,8 4,8 1,6 6,3 4,6 5,45

CONŢINUTUL DE AMINOACIZI ESENŢIALI

Tipuri de acizi graşi

CarneUleiuri şi alte

grăsimi

Lapte şi produse lactate

Leguminoase uscate şi fructe

oleaginoaseOuă

Alte alimente

Acizi graşi saturaţi

39 34 20 2 2 3

Acizi graşi mononesaturaţi

35 48 8 4 2 3

Acizi graşi polinesaturaţi

18 68 2 6 2 6

CONŢINUTUL LIPIDIC AL DIVERSELOR GRUPE DE ALIMENTE

Acizi graşi Natura grăsimii

Porc Vită Pasăre Unt Ouă Porumb Soia Măsline

1. Acizi graşi saturaţi

- butiric 5,5

- capric 3

- lauric 2 3,5

- miristic 1,5 3 7 12

- palmitic 27 29 25 28 25 12,5 11,5 13

- stearic 13,5 21 6 13 10 2,5 4 2,5

- arahic 0,5 0,5

2. Acizi graşi mono- nesaturaţi

- palmit oleic 3 3 8 3 1

- oleic 43,5 41 36 28,5 50 29 24,5 74

3. Acizi graşi polinesaturaţi

- linoleic 10,5 2 14 1 10 55 53 9

- linolenic 0,5 0,5 2 0,5 7 0,5

- arahidonic 0,5 3

138 Glucoza126 Mierea 115 Cornflakes

100% Glucoză 100% Pâine albă

Pâine integrală Piure de cartofi91-99% Muesli Biscuiţi

Piure de cartofi Morcovi 80-90% Cornflakes Miere

Cartofi 80-90% Banane Zaharoză

Pâine integrală70-79% Orez Cartofi

70-79% Chipsuri

Pâine albă Banane60-69% Muesli Biscuiţi Patiserie

Macaroane60-69% Spaghete fierte 15 min Suc de portocale

Spaghete fierte 5 min50-59% Chipsuri Zaharoză

Mere, portocale50-59% Iaurt Îngheţată Mazăre uscată

Mazăre uscată40-49% Portocale Suc de portocale

Spaghete fierte 5 min40-49% Piersici Lapte

Piersici30-39% Îngheţată Mere Lapte, iaurt

30-39% Fructoză

20-29% Fasole păstăi Fructoză

10-19% Arahide Soia

10-19% Arahide Soia

Exemple de index glicemic

REPARTIŢIA NUTRIMENTELOR PE MESE

Glucide cu index glicemic mic

Glucide cu index glicemic mare

Lipide Proteine

Mic dejun

Prânz

Cina

Da

Da

Moderat

Moderat

Moderat

(după o masă bogată în fibre)

Nu

Moderat

(colesterol alimentar)

Cantitate redusă

Da

(acizi graşi polinesaturaţi)

Da

Da

Da

Chevallier L, 2003

REGULI ÎN ALCĂTUIREA UNEI DIETE

• Dieta prescrisă nu trebuie să fie nocivă:- să aducă nutrimentele plastice şi energetice în cantităţi adecvate;

- valoare nutriţională bună.

• Modificări prudente ale obiceiurilor alimentare:- obiceiuri determinate prin interogatoriul alimentar;

- evitarea producerii frustraţiilor inutile.

• Rezultate controlate periodic.

PRESCRIPŢII DIETETICE POSIBILE

• Prescripţia pozitivă a tuturor alimentelor indispensabile şi echivalenţele lor- lasă subiectului posibilitatea de a le adapta la gusturile şi obiceiurile sale

• Prescrierea în întregime a unui regim personalizat- porneşte de la prescripţiile medicale

- ţine cont de datele şi preferinţele pacientului

- necesită o perioadă lungă de timp şi programe computerizate

• Respectarea etapelor alcătuirii unei diete

• Atenţie distribuirea caloriilor pe cele 3 principii energetice şi pe mese

• Suplimentarea cu vitamine şi minerale este necesară doar la

- pacienţii ce urmează un regim hipocaloric perioade lungi de timp

- în condiţiile creşterii necesarului energetic (sarcină, lactaţie, afecţiuni intercurente)

Cântarul – instrument indispensabil persoanei cu DZ!

TRATAMENTUL DIETETIC ÎN DIABETUL ZAHARAT

ETAPELE ALCĂTUIRII UNEI DIETE

• Precizarea caracteristicilor generale ale dietei• Calculul aportului caloric• Distribuţia caloriilor pe cele trei principii energetice şi a

macronutrienţilor în grame.• Alegerea alimentelor• Distribuţia principiilor energetice pe numărul de mese• Pregătirea corectă a alimentelor (reguli de gastrotehnie)

INDIVIDUALIZAREA DIETEI!

TRATAMENTUL DIETETIC ÎN DIABETUL ZAHARAT TIP 2

Monitorizează glicemia şi ±

medicaţie

Creşte activitatea fizică

Controlul glicemic

Modifică cant.de grăsimiingerată

Respectă orarulmeselor

Creşte preocupareade selecţie aalimentelor

Restrânge caloriile pentru normalizarea

greutăţii

Schimbă stilul de viaţă

Valori ţintă – DZ tip 2 (IDF)

Risc redus

Risc arterial

Risc microvascular

HbA1c (%) ≤ 6,5 >6,5 > 7,5

Glicemia à jeun/preprandial

mmol/l

mg/dl

≤ 6,0

< 110

> 6,0

≥ 110

≥ 7,0

> 125

Automonitorizare

à jeun/preprandial

mmol/l

mg/dl

postprandial

mmol/l

mg/dl

≤ 5,5

< 100

< 7,5

≥ 135

> 5,5

≥ 100

> 7,5

≥ 135

> 6

≥ 110

> 9,0

> 160

IDF Guidelines. Diabet Med 1999;16:716-30

• După DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24–S40

Hiperglicemie → progresia bolii

Sulfonilureice

Meglitinide

Insulino-rezistenţă

Disfuncţie-celulară

(↑secreţia deglucagon)

Aportul alimentarde glucide

Inhibitori deα-Glucozidază

TZD

Metformin

Declin cronicβ-celular

Insulino-deficienţă

? ?

TRATAMENTUL DIABETULUI ZAHARAT TIP 2

New Drug Targets for Type 2 Diabetes

Nature 414, 821 - 827 (2001)

DIABETUL ZAHARAT TIP 2 – OPŢIUNI TERAPEUTICE

insulinorezistenţa disfuncţie -celulară

Metformin Sulfoniluree TZDs Meglitinide

Hiperglicemie inhibitori de insulinoterapie glucozidază TZD?

Digestia şi absorbţia HC reducerea masei -celulare

tratamentul obezităţii şi al dislipidemiei

CARACTERISTICI DEZIRABILE ALE MEDICAŢIEI ANTIHIPERGLICEMICE ORALE

• Control glicemic durabil

• Fără risc de hipoglicemie

• Acţiuni benefice asupra metabolismului lipidic

• Tolerabilitate bună şi profil de siguranţă

• Regim simplu de dozare

• Util la un număr mare de pacienţi cu DZ 2

• Reducerea morbidităţii/mortalităţii cardiovasculare şi microvasculare

Terapia în DZ tip 2

Tratament nefarmacologic

ADOmonoterapie

ADOcombinaţii

Insulină la culcare+/- ADO

Insulinoterapie

Decompensare metabolică acută

InsulinResistance

Type 2 Diabetes

-cellDysfunction

InsulinResistance

Hyper

glyca

emia

InsulinConcentration

Insulin Action

Euglycaemia

β-cell Failure

Normal IGT ± obesity Diagnosis oftype 2 diabetes

Progression oftype 2 diabetes

DeFronzo R et al. Diabetes Care 1992;15:318-68

INSULINOREZISTENTA SI INSULINODEFICIENTA IN DZ 2

Chris Rhodes Ph.D.PNRI, Seattle, WA.

Type-2 Diabetes - A Question of Balance -

PERIPHERAL INSULIN

RESISTANCE

ß-CELL MASS

& FUNCTION

Non-Diabetic State

PERIPHERAL INSULIN

RESISTANCE

ß-CELL MASS

& FUNCTION

Diabetic State

Ce este exact ?

“disfunctia β-celulara”

Reducerea masei

β celulare

Disfunctia progresiva a celulei β

ambele

sau

sau

DZ TIP 2 – AFECŢIUNE PROGRESIVĂ

În evoluţie, majoritatea persoanelor cu diabet vor necesita insulină pentru

obţinerea controlului glicemic optim!

Secreţie de

insulină

Depolarizare

Canale KATP

închiseK+

Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919

Sulfoniluree

Influx de Ca2+

Ca2+

glucoză

SuIfonilureele – mod de acţiune pancreaticSuIfonilureele – mod de acţiune pancreatic

Caracteristicile principalelor SU utilizate în diabetul zaharat de tip 2

Compusul şi anul introducerii pe piaţă

T ½ (ore)

Durata de acţiune (ore)

Doza zilnică (mg)

Metaboliţi Excreţia

Generaţia întâi

•Tolbutamid – 1956

•Clorpropamid - 1957

7

36-48

6-10

24-72

500-2000

100-500

Inactivi

Activi sau nemodificat

Renală

Renală

Generaţia a doua

•Gliclazid – 1972

•Glipizid – 1971

•Glipizid GITS

•Gliquidona

•Glibenclamid – 1969

•Glibenclamid micronizat

8

2-4

1.3-1.5

15-20

1.5-3.3

6-12

16-24

Nivel const. după câteva zile

5-8

20-24

20-24

80-320

2.5-5

5-20

15-120

2.5-20

2.5-15

Inactivi

Inactivi

Inactivi

Inactivi

Inactivi sau slab activi

Inactivi sau slab activi

Renal 75%

Bilă 25%

Renal 80%

Bilă 20%

Renal 5%

Bilă 95%

Renal 50%

Bilă 50%

Generaţia a treia

•Glimepirid – 1995 7 12-24 2-8

2 metaboliţi – unul activ

Renal 60%

Bilă 40%

Sulfamida hipoglicemiantă

Alte denumiri comerciale

T 1/2 (ore)

Durata de acţiune

Doza zilnică (mg)

Eliminare urinară (%)

Risc hipo

Sulfonilureice din generaţia I Tolbutamid Orinaze 7 6-10 500-3000 100 +++ Clorpropamid Diabinese 35 24-72 100-500 90-95 ++++ Sulfonilureice din generaţia II Glibenclamid Glibenclamid micronizat

Maninil, Daonil Euglucon Maninil 1,75; 3,5

5

12-16

2,5-15 1,75 – 10,5

50 ++++

Glipizid Glipizid GITS

Minidiab Glucotrol Glucotrol XL

6 12-14

5-40 2,5 - 20

70 +

Gliclazida Gliclazid MR

Diamicron Diaprel, Predian Diaprel MR 30

10 6-12

40-320 30 - 120

60-70 +

Gliquidona Glurenorm 2 5-7 15-90 5 + Glimepirida* Amaryl 7 10-12 3-6 80 +

* Considerată de unii autori prima sulfamidă hipoglicemiantă de generaţia a treia

dat fiind existenţa unor efecte periferice (scădere glicemică cu minimă creştere a

insulinemiei).

• Scăderea producţiei hepatice de glucoză prin diminuarea glicogenolizei şi a gluconeogenezei

• Stimularea captării musculare a glucozei mediată de insulină• Creşterea utilizării splanhnice a glucozei• Scăderea absorbţiei intestinale a glucozei Inhibiţia lipolizei şi scăderea

nivelelor de acizi graşi liberi, urmată de ameliorarea ciclului Randle• Mecanismele celulare ar fi : Creşterea legării insulinei de receptori Stimularea activităţii tirozin-kinazei a receptorilor insulinici Amplificarea transportului celular al glucozei prin activarea

transportului GLUT-4 Creşterea activităţii glicogen sintetazei

MECANISMELE ACŢIUNII ANTIHIPERGLICEMICE A METFORMINULUI

CONTRAINDICAŢIILE METFORMINULUI ÎN TERAPIA PERSOANELOR CU DIABET ZAHARAT TIP 2

• Insuficienţă renală: creatinina serică 1.4 mg/dl la femei sau 1.5 mg/dl la bărbaţi

• Insuficienţă cardiacă congestivă care necesită farmacoterapie• Hepatopatii cronice cu transaminaze ce depăşesc de 3 ori

valoarea superioară a normalului• Bolnavii peste 80 ani dacă clearance-ul scade sub 70 ml/min• Sarcina şi lactaţia• Diabetul zaharat tip 1• Persoanele dependente de alcool sau cu consum excesiv de

alcool• Traumatisme severe, infecţii sistemice, şoc• Deficit de vitamina B12

TIAZOLIDINDIONELE

• Activatori ai PPARγ

• Cresc insulinosensibilitatea la nivel adipocitar şi hepatic

• Efecte pe metabolismul glucidic şi lipidic

• Efecte asupra adipogenezei şi homeostaziei energetice

• Implicare în inflamaţie şi aterotromboză

TZD + PPARγin celula adipoasa

•Stocaj mai eficient a AGL in adipocite

• nivelul circulator al AGL

imbunatatesc metabolismul glucidic in ficat si muschi

• protectie β-celulara de efectele toxice ale AGL• reduce “suprasarcina”pe pancreas

Success of controlling type 2 diabetes

• Reduction in insulin resistance

• Improvement in β-cell function

(delay disease progression)

PPARγ agonist

stocare mai eficienta a AGL

Mai putini AGL in

Pancreas

•imbunatateste functia β-cel

Muschi• imbunatateste

actiunea insulinei• creste captarea

glucozei

Ficat

descreste productia de

glucoza

Beneficiile fiziologice ale agonistilor PPARγ

DEFINITION OF INCRETINS

“Gut-derived factors that increase

glucose-stimulated insulin secretion”

In ● cret

● in

Intestine Secretion Insulin

Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.

Actions of GLP-1

L cell

GLP-1

Glucose Glucose

EnterocyteEnterocyte

Pancreas: Pancreas: Insulin Insulin GlucagonGlucagon

Stomach: Stomach: MotilityMotility

HypothalamuHypothalamus: s: Appetite Appetite

Inhibitorii DPP-4

Aport alimentar

Eliberare de GLP-1

GLP-1 biologic activ

Inhibitor DPP-4

GLP-1 inactiv

DPP-4

Rothenberg P et al. Diabetes 2000;49(suppl 1):A39.

GLP-1 therapy:Mimicking physiology

Source: Kieffer & Habener (1999): Endocrine Reviews 20: 876-913

PHARMACOLOGIC AGENTS

Drug Class, Research Name

Generic Name Manufacturer Status

DPP-IV Inhibitors LAF237 MK-0431 BMS477118

VildagliptinSitagliptinSaxagliptin

NovartisMerckBMS

Phase 3Phase 3Phase 3

GLP-1 Receptor Agonists Mimetics Exendin-4 Analogues NN2211 CJC-1131 ZP10 Albugon

Exenatide

LiraglutideNot determinedNot determinedNot determined

Amylin/Lilly

Novo NordiskConjuChemSanofi-AventisHuman Genome Sciences

FDA-approved

Phase 2Phase 2Phase 2Phase 2

Endodermal precursorPancreatic precursor

Endocrine precursors

Exocrine precursor

InsulinGlucagon

Exocrine

Ductal

Time

?

Lineage relationships during pancreatic development

Liver

Duodenum

Jensen and Jensen, 2002.

SOURCES OF Β-CELLS FOR TRANSPLANTATION

Ackermann AM, Gannon M. J. Molec. Endocrin. 2007;38:193-206.

AVANTAJELE SI DEZAVANTAJELE ADO

Clasa Avantaje DezavantajeSulfonilureice Cresc secretia de insulina

(diabetic normo sausubponderal)Pret scazut

HipoglicemieCrestere ingreutate

Meglitinide Cresc secretia de insulina(diabetic normo sausubponderal)Scad glicemia postprandialaMai putine hipoglicemii decitsulfonilureicele

Necesita dozezilnice multipleScumpe

Biguanide Nu determina hipoglicemie inmonoterapieNu determina crestere ingreutateEfect potential benefic asupraprofilului lipidicAmelioreaza utilizarea insulinei(la obezi)

Efecte secundaregastro-intestinaleContraindicate inafectiuni frecventela virstnici:insuficienta renala,insuficientacardiaca

AVANTAJELE SI DEZAVANTAJELE ADO (continuare)

Clasa Avantaje Dezavantaje Inhibitori de alfa-glucozidaza

Nu determina hipoglicemie in monoterapie Nu determina crestere in greutate Absorbtie sistemica redusa Scad glicemia postprandiala

Efecte secundare gastrointestinale Necesita multiple doze zilnice Determina o scadere mai mica a HbA1c decit alte clase de medicamente

Tiazolidindione Amelioreaza utilizarea insulinei (la obezi) Efect pozitiv asupra trigliceridelor si HDL u determina hipoglicemie in monoterapie

Crestere in greutate Crestere a LDL Necesita o monitorizare frecventa a functiei hepatice Scumpe

INDICATIILE INSULINOTERAPIEI in DZ2

Insulinoterapie definitiva• DZ tip 1(LADA)• DZ tip 2 la care medicatia orala in asociere si la doze

suficiente nu induce controlul glicemic propus • Complicatii cronice evolutive• Insuficienta hepatica• Insuficienta renalaInsulinoterapie temporara• Afectiuni acute: IMA, infectii cu diferite localizari• Interventii chirurgicale (pre-, intra- si postoperator)• Sarcina• Coma hiperglicemica hiperosmolara

Lebovitz HE, Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders, 2004

Idealized insulin effect provided by flexible multiple-dose regimens



Idealized insulin effect provided by flexible multiple-dose regimens

Idealized insulin effect provided by split-mixed insulin regimens


Idealized basal insulin effect provided by a bedtime injection


În 2006, ADA şi EASD au elaborat primul Consens Internaţional privind

managementul hiperglicemiei.

ŢINTELE HBA1C PENTRU CONTROLUL GLICEMIC

• Nivelele HbA1c ar trebui să fie cât mai aproape posibil de cele normale

– Nivelul ţintă minimal: < 7%

• Nivelele-ţintă ale HbA1c sunt <6.5% în Europa şi < 7% în USA1,2

1. International Diabetes Federation. Diabet Med 1999;16:716–302. American Diabetes Association. Diabetes Care 2005;28(Suppl 1):S4–36

Normal Controlat Necontrolat

HbA1c < 6%Europa ≤ 6.5%

USA ≤ 7%

Europa > 6.5%

USA > 7%

NIVELELE HBA1c LA CARE SE INIŢIAZĂ ORI SE MODIFICĂ

TRATAMENTUL

Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21

Normal Controlat Necontrolat

< 6% <7.0% ≥ 7%

Se iniţiază ori modifică tratamentul la nivele HbA1c ≥ 7%

ALEGEREA AGENTULUI TERAPEUTIC

Normal Diabet necontrolat

HbA1c < 6% < 7.5% > 8.5%

SE ADAUGĂ UN AGENT

cu potenţial mai redus de

scădere a glicemiei ori cu debut mai lent al acţiunii

SE ADAUGĂ UN AGENTcu efect mai puternic de scădere

a glicemiei sau se iniţiază terapia combinată

Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21

2006: MANAGEMENT ACTIV ŞI INTRODUCEREA PRECOCE A INSULINEI BAZALE

Modificat dupa Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21

HbA1c ≥ 7%

HbA1c ≥ 7%

HbA1c ≥ 7%

OSV+MET

MET+ Insulina Bazala

MET + SU MET + TZD

MET + Insulina

Intensificat

MET + SU +

Insulina Bazala

MET + SU

+ TZD

MET + TZD +

Insulina Bazala

Insulina Intensificat +

MET + TZD

3 TREPTE PENTRU MENŢINEREA CONTROLULUI

Adaptat dupa Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21

Percepţia urgenţei de a trata mai eficient şi mai repede

• Optimizare stil viata (HbA1c ↓1–2%)

• Metformin (HbA1c ↓1.5%)

TREAPTA 1 terapia iniţială

TREAPTA 2 după 2–3 luni se adaugă

al doilea agent

TREAPTA 3

după 2–3 luni se ajustează tratam.

• Insulina bazala (HbA1c ↓1.5–2.5%)

• Sulfonilureice (HbA1c ↓1.5%)

• Tiazolidindione (HbA1c ↓0.5–1.4%)

• Se incepe ( intensifica) insulino terapia

• Se adauga al treilea agent oral daca este

cost-eficient

DZ tip 2 este o boală progresivă Adăugarea medicaţiei este regula pentru a menţine ţintele terapeutice

HbA1c ≥ 7%

HbA1c ≥ 7%

Insulina este cea mai eficace

Adapted from Cohen JD. Lancet. 2001;357:972-3.

B Beta-blockadeBlood pressure control

A AspirinACE inhibitionA1C control

C Cholesterol management

D DietDon’t smoke

E Exercise

ABCs of coronary prevention

URGENŢELE HIPERGLICEMICE ÎN DIABETUL ZAHARAT

• CETOACIDOZA DIABETICĂ

• STAREA HIPERGLICEMICĂ HIPEROSMOLARĂ

- elemente comune: - insulinodeficienţa

- hiperglicemia deshidratare

- cetoacidoza diabetică - insulinodeficienţă absolută + hormonilor de stres

- cetoză, acidoză

- starea hiperglicemică hiperosmolară

- insulinodeficienţă relativă

- hiperosmolaritate

- fără cetoză, fără acidoză

FORMULE NECESARE

• Osmolaritatea plasmatică:

2[Na+ (mEq/l) + K+ (mEq/l)] + glicemia (mmol/l) + ureea (mmol/l)

• Gaura anionică:

(Na+ + K+) – (Cl- + HCO3- ) = 16

Cauze:Insulinodeficienţa absolută- întreruperea insulinoterapiei- cetoacidoză inaugurală (20%)

Insulinodeficienţa relativă- afecţiuni intercurente/coexistente: infecţioase (pneumonii, infecţii urinare, sepsis)

accidente vasculare cerebral infarctul miocardic acut pancreatita acută embolia pulmonară ocluzia intestinală, tromboza a. mezenterice gangrena diabetică- endocrinopatii: tireotoxicoza, sindromul Cushing, acromegalia- iatrogen (corticoizi, simpatomimetice)- sarcină, stres

CETOACIDOZA DIABETICĂ

Cetoacidoza diabetică

Hiperglicemie

Acidoză metabolică

Cetoză

• diabet zaharat• HHS• STG• hiperglicemia de stres

• acidoza lactică• acidoza uremică• acidoza hipercloremică• acidoza drog-indusă

• cetoza alcoolică• cetoza de foame

TRIADA CETOACIDOZEI DIABETICE

Kitabchi AE şi colab, 2001

Lipoliză

Hiperproducţie de corpi cetonici

Acidoză metabolică

Pierdere de apă, K+ PO-4,

baze tampon

Proteoliză

Eliberarea de alanină şi alţi aminoacizi

Creşterea ureei

Insuficienţă absolută sau relativă de insulină

Accelerarea glicogenolizei şi neoglucogenozei

Hiperglicemie şi glicozurie

Poliurie osmotică

Deshidratare

Hiperosmolaritate

Sete

PolidispsieAritmieColapsCOMĂ

CETOACIDOZA DIABETICĂ

Mecanisme implicate în geneza comei ceto-acidozice

CETOACIDOZA DIABETICĂ - CETOACIDOZA DIABETICĂ

Moderată Avansată (precomă) Severă (comă)

Glicemia (mg/dl)

pH arterial

RA (mEq/l)

cc urinari

cc serici

Osmolalitatea serică

Gaura anionică

Starea de conştienţă

250 mg/dl

7,25 - 7,30

15 – 20

+

+

variabilă 14

vigil

250 mg/dl

7,00 - 7,24

10 - 15

+

+

variabilă

14

vigil/astenic

250 mg/dl

7,00 10

+

+

variabilă

14

obnubilat/rar comă

Deficite

hidric

Na+

Cl-

K+

PO4

10% din greutate = 6 – 8 litri

7-10 mEq/kg = 350 – 700 mEq/l

3-5 mEq/kg = 200 – 700 mEq/l

3-5 mEq/kg = 210 – 770 mEq/l

5-7 mEq/kg = 350 – 500 mEq/l

CETOACIDOZA DIABETICĂ ESTE O URGENŢĂ MAJORĂ!

Cetoacidoza diabetică poate ucide dar moartea poate fi prevenită prin:

• Diagnostic precoce

• Monitorizare

• Aplicarea ghidurilor terapeutice

TRATAMENTUL URGENŢELOR HIPERGLICEMICE

HIDRATARE

INSULINĂ

GLUCOZĂ (GIK)

POTASIU

Terapie adiţională (antibioterapie, O2, etc)

Bicarbonat

Fosfat

Kahn CR, 2000

TERAPIA DE REHIDRATARE LA PACIENŢII CU CETOACIDOZĂ DIABETICĂ

• SF în primele 4 ore

• SG la glicemie 250 mg/dl

Ora Volum

Prima ½h – 1h

A 2-a oră

A 3-a oră

A 4-a oră

A 5-a oră

Total primele 5 ore

Orele 6-12

1litru

1l

500 ml - 1l

500 ml – 1l

500 ml – 1l

3,5 – 5l

250 – 500 ml/h

Joslin‘s Diabetes Mellitus, 2005

TERAPIA CU INSULINĂ

• Iniţial 6-10 U insulină rapidă iv (sau 0,1 U/kg)• Se evaluează glicemia la fiecare oră• Scăderea glicemiei cu 10% din valoarea iniţială

(70 mg/oră)• Lipsă de răspuns – mărire doza de insulină• Scădere prea bruscă – 0,05U/kg/oră

TERAPIA CU POTASIU

• Se monitorizează la 1-2 ore

• K+ 3,5 mmol/l – se administrează 40mmol/h (diureza prezentă)

• K+ = 3,5-4,5 mmol/l – se administrează 20 mmol/h

• K+ = 4,5-5,5 mmol/l – se administrează 10 mmol/h

• K+ 5,5 mmol/l – se întrerupe administrarea K+

ALTE TERAPII

• bicarbonatul - cu prudenţă

- la pH 6,9 – 7• Glicemia 250 mg/dl – soluţie GIK• la pacienţii cu hiperosmolaritate: soluţii hipoosmolare,

heparină • TA 100 mmHg după 2 ore de perfuzie – soluţii

coloidale • Sonda gastrică, sondă urinară

TRATAMENTUL CETOACIDOZEI - complicaţii şi efecte adverse -

• Hipoglicemia (glicemie 50 mg/dl) – monitorizare glicemie, doze mici de insulină, soluţii GIK;

• Hipokalemia (K+ 3 mEq/l) – monitorizare ecg, laborator din oră în oră;

• Alcaloza metabolică ;acidoza paradoxala a lcr– utilizare prudentă a bicarbonatului;

• Insuficienţa cardiacă congestivă – monitorizare fluide, diureză, dispnee, raluri pulmonare, măsurare PVC;

• Recurenţe de cetoacidoză – insuficienţa tratamentului insulinic;

• Edem cerebral – evitat prin insulinoterapie în doze mici, prudenţă în adm. bicarbonatului şi a sol. hipotone;

• Alte complicaţii – AVC, IMA, nefropatie acută tubulointerstiţială, colaps, tromboembolii, aspiraţia de conţinut digestiv, sindrom de detresă respir., infecţii.

Documents

Diabetul zaharat: O chemare la acţiune