29

*Dipartimento di Medicina Interna e Gastroenterologia, Università di Bologna, Bologna, **Unità Operativa diEndocrinochirurgia, Università di Verona, Verona

Corrispondenza:Prof. Paola TomassettiDipartimento di Medicina Interna e GastroenterologiaPoliclinico S. OrsolaVia Massarenti, 940138 BolognaE-mail: paola.tomassetti@unibo.it

©2003, Editrice Kurtis

Le neoplasie neuroendocrinedel tratto gastroenteropan-

creatico (GEP) rappresentanocirca il 2% di tutti i tumori del-l’apparato digerente. La diagno-si si basa su una attenta valuta-zione della storia clinica e sullaindividuazione di marcatoribioumorali generali e specificiresponsabili delle varie sindromi

INQUADRAMENTO GENERALE DI NET-GEP

I tumori neuroendocrini originanoda cellule appartenenti al sistemaneuroendocrino diffuso e sono relati-vamente rari: la loro incidenza, in let-teratura, è di 1-2 per 100.000 abitan-ti, ma in realtà un recente studio suun’ampia casistica autoptica hamostrato che la loro incidenza è piùelevata ed è pari a 8,4 per 100.000abitanti (1).

Le neoplasie del tratto gastroentero-pancreatico (GEP) rappresentano circail 2% di tutti i tumori dell’apparatodigerente e sono suddivisi in tumoridel pancreas e del canale digerente.Negli ultimi anni gli enormi progres-si ottenuti con lo sviluppo di metodi-che d’indagine, quali i dosaggiradioimmunologici degli ormoni,l’immunoistochimica, la biologiamolecolare, hanno ampliato notevol-mente le conoscenze di queste neopla-sie e del sistema neuroendocrino dif-fuso da cui derivano. Per questo itumori endocrini del tratto GEP, chepresentano aspetti del tutto peculiariper patogenesi, istopatologia, diagno-si e terapia, sono stati meglio caratte-rizzati e classificati e attualmente rap-presentano una patologia di grandeinteresse clinico.

Sono contraddistinti da una lungastoria naturale che dipende dalla lororelativa malignità; infatti, anche inpresenza di metastasi epatiche, ipazienti affetti da questi tumorihanno per lo più una lunga sopravvi-venza. Un’altra importante caratteri-stica è che sono generalmente pocoresponsivi al trattamento con i farma-ci antiblastici utilizzati per gli altritumori e quindi per lungo tempo illoro trattamento è risultato difficile.L’identificazione, nell’ultimo decen-nio, di diversi sottotipi recettoriali perla somatostatina, sulle cellule endocri-ne neoplastiche, ha aperto nuovi oriz-zonti sia per la diagnosi sia per il trat-tamento modificando in modo signifi-cativo l’approccio terapeutico e laqualità di vita dei pazienti.

Diagnosi e terapia deitumori neuroendocrinigastroenteropancreatici

Paola Tomassetti*, Marina Migliori*, Massimo Falconi**, Rossella Bettini**

cliniche. Per la localizzazione ela stadiazione, oltre alle comunimetodiche di imaging, viene uti-lizzata la scintigrafia con octreo-scan che sfrutta la presenza sullecellule neoplastiche dei recettoridella somatostatina. Il tratta-mento di elezione è l’exeresi chi-rurgica. Non particolarmenteindicata, ad eccezione del tratta-mento delle forme anaplastiche,la chemioterapia è oggi utilizza-ta quasi esclusivamente dopo ilfallimento degli altri trattamen-ti. Un utile approccio, in presen-za di metastasi epatiche non ope-rabili, è rappresentato dall’em-bolizzazione dell’arteria epatica.Gli analoghi della somatostatinada soli o in associazione con l’in-terferone rappresentano attual-mente la più valida strategiaterapeutica nel trattamento deitumori neuroendocrini GEP siaper il controllo dei sintomi chedella proliferazione tumorale.

marzo Vol. 4, n° 1

ANATOMIA PATOLOGICAIl sistema neuroendocrino gastro-

enteropancreatico da cui prendonoorigine questi tumori è costituito danumerosi tipi cellulari che producono

uno o più ormoni; da ciò si compren-de l’eterogeneità di questi tumori chedifferiscono tra loro in modo rilevanteper caratteristiche cliniche, risposta altrattamento e prognosi.

L’ampliamento delle conoscenzeanatomiche e funzionali e l’identifi-cazione di nuovi tipi cellularihanno permesso la formulazione dinuove classificazioni di tipo funzio-nale e, nel 2000, l’OrganizzazioneMondiale della Sanità ha messo apunto una classificazione nellaquale il termine carcinoide è riser-vato esclusivamente ai tumori asecrezione di serotonina, ossia quel-li associati alla sindrome da carci-noide. I restanti vengono definititumore/carcinoma neuroendocrino,a seconda della presenza e del gradodi malignità (2) (Tabella 1-2).

CARATTERISTICHE CLINICHESul piano clinico, i tumori del

pancreas e del canale digerente sidistinguono in funzionanti, quandosi manifestano con una sindrome cli-nica da iperproduzione di un deter-minato peptide (insulinoma, gastri-noma, vipoma, glucagonoma, soma-tostatinoma, carcinoide) e non fun-zionanti, quando non produconopeptidi responsabili di sindromi cli-niche (Tabella 3).

I tumori neuroendocrini sonogeneralmente sporadici, ma occasio-nalmente possono presentarsi inassociazione ad altri tumori nell’am-

30

I tumori neuroendocrini

Tabella 1 – Criteri della classificazione OMS.

TABELLA 1

TERMINOLOGIA

DATI:

• ANATOMOCLINICI (sede, volume, documentata presenza di metastasi, presenza di angioinvasione)

• FUNZIONALI (in particolare il tipo di secrezione ormonale e la presenza o meno di una sindrome clinica associata)

SUDDIVISIONE PER SEDE

• Stomaco, pancreas, duodeno, digiuno-ileo, appendice e colon retto

Tabella 2 – Criteri della classificazione OMS.

TABELLA 2

TERMINOLOGIA

• Tumori endocrini ben differenziati:- a comportamento benigno- indefiniti, a comportamento benigno o potenzialmente maligni

• Carcinomi endocrini ben differenziati (a basso grado di malignità)

• Carcinomi endocrini scarsamente differenziati (ad alto grado di malignità)

Tabella 3 – Tumori neuroendocrini: localizzazione e manifestazioni cliniche.

TABELLA 3

Tumore Localizzazione Peptidi Sintomi Altri segni clinici

Insulinoma Pancreas, raro extrapancreatico Insulina Ipoglicemia Neuroglicopenia, stimolazione adrenergica

Gastrinoma Pancreas, duodeno Gastrina Reflusso GE, diarrea Steatorrea

Glucagonoma Pancreas Glucagone Eritema necrolitico migrante Dimagramento, diabete mellito

Somatostatinoma Pancreas, duodeno Somatostatina Diabete mellito, Colelitiasi, Steatorrea, dimagramento

Vipoma Pancreas Peptide intestinale Diarrea acquosa, ipokaliemia Acidosi metabolica, ipercalcemia vasoattivo ipo/acloridria gastrica

TENF Pancreas Polipeptide pancreatico Dispepsia, vaghi dolori addominali Sintomi da occupazione di massa in fase avanzata

Carcinoide Midgut, Foregut, Hindgut Serotonina Tachichinine Flushing, diarrea, broncospasmo Fibrosi retroperitoneale, Sostanza P Istamina endocardiofibrosi cuore destro

PAOLA TOMASSETTI ET AL.

bito della neoplasia endocrina mul-tipla (MEN 1) (Figura 1).

Carcinoidi: i carcinoidi sono i tumo-ri neuroendocrini gastrointestinalipiù comuni e costituiscono il 55% ditali neoplasie. Derivano da cellule ECed ECL gastrointestinali e da celluleendocrine extraintestinali (polmone,ovaio ecc). Vengono classificati inbase all’origine embriologica in“foregut” (bronchi, stomaco, pan-creas, colecisti, digiuno, duodeno),“midgut” (ileo, appendice) e “hind-gut” (colon, retto) di frequenteriscontro sono i carcinoidi dello sto-maco le cui caratteristiche sono rias-sunte in Tabella 4. Altre localizzazio-ni, più rare, sono il timo, l’esofago, idotti biliari, il diverticolo di Meckel,la mammella. I tumori dell’appendi-ce rappresentano circa la metà ditutti i carcinoidi, sono generalmentepiccoli, solitari e benigni e di solitovengono riscontrati occasionalmenteall’esame istologico; l’invasione localeè frequente, ma la diffusione metasta-tica è rara. I carcinoidi dell’ileohanno un decorso più maligno: oltreall’invasione locale, frequentementemetastatizzano ai linfonodi e al fega-to e si associano alla sindrome da car-cinoide. I carcinoidi del colon e del

retto hanno in genere un decorsobenigno e sono spesso asintomatici.

La sostanza più frequentementesecreta dai carcinoidi è la serotonina,ma possono produrne anche altre,quali istamina, catecolamine, bradi-chinine, tachikinine, encefalina,endorfina e prostaglandine, verosi-milmente corresponsabili della sin-drome da carcinoide le cui manife-stazioni sono costituite da una triadeche comprende flushing cutaneo,diarrea ed endocardiofibrosi delcuore destro. Il flushing, dovuto adalterazioni vasomotorie indotteprincipalmente dalla serotonina, èpresente nell’85% circa dei pazienticon sindrome, può essere episodico oprovocato da alcuni cibi, dall’alcol edallo stress. La diarrea è riconducibi-le a due meccanismi: secretorio emotorio, che molto spesso coesisto-no. La fibrosi endocardica determinauna valvulopatia tricuspidale e pol-monare con conseguente scompensocardiaco nelle fasi avanzate. Altramanifestazione, meno frequente, è ladermatite pellagroide dovuta adeplezione di triptofano utilizzatodalle cellule neoplastiche per la tra-sformazione in serotonina (3).

Insulinoma: è il più comune tra itumori funzionanti del pancreas,prevale nel sesso femminile in etàcompresa tra 30 e 60 anni e hageneralmente un comportamentobenigno. Si presenta di solito comenodulo solitario (70-80%), anche setalvolta può essere multifocale.Nella maggior parte dei casi si loca-lizza nel pancreas, anche se insulino-mi aberranti sono stati ritrovati nelduodeno, nell’ileo, nel polmone enella cervice uterina. L’ipersecrezio-ne di insulina determina una sindro-me caratterizzata da ipoglicemia(100%), neuroglicopenia (80-100%)e iperattivazione adrenergica (80-100%) (4).

Gastrinoma: il gastrinoma, tumorea prevalente secrezione di gastrina, èresponsabile della sindrome diZollinger Ellison (ZES) caratterizza-ta da malattia ulcerosa e/o ipersecre-

zione acida e/o diarrea. La sede pre-valente dei gastrinomi è il pancreas(80-90%), seguito dal duodeno, cherappresenta la localizzazione primi-tiva in circa il 15-20% dei casi ed ètipica dei pazienti affetti da MEN l.Le sedi più frequenti di metastatiz-zazione sono i linfonodi regionali(60%) e il fegato. Il gastrinomadetermina frequentemente unamalattia peptica (84-92%), per cuiogni lesione ulcerosa dovrebbe farnascere il sospetto di ZES. La diarreapuò precedere, accompagnare oseguire l’ulcera; è permanente nel25% dei casi, intermittente nelrestante 75%. Il numero delle eva-cuazioni giornaliere può variare da2-3 a più di 10, le feci sono chiare,acquose, untuose per la presenza disteatorrea (5).

VIPoma: i termini “VIPoma”,“sindrome di Verner-Morrison”(SVM) rappresentano le denomina-zioni di un’affezione caratterizzatadalla presenza di un tumore endocri-no a prevalente secrezione di vaso-intestinal peptide (VIP), con diarreaacquosa, ipokaliemia e ipocloridria,in assenza di ipersecrezione acida edi ulcera peptica. Le neoplasie che siassociano alla SVM sono per lo piùdi origine pancreatica, sebbene sem-pre più spesso vengano diagnosticatitumori di origine nervosa come gan-glioneuromi, neuroblastomi e feo-cromocitomi che secernono VIP. LaSVM è caratterizzata da crisi diarroi-che coleriformi con notevole perditadi acqua (fino a 10 l/die) ed elettro-liti con conseguente ipopotassiemia,dimagrimento e disidratazione. Siassociano inoltre intolleranza gluci-dica, ipercalcemia, ipomagnesemia,ipotensione e crisi di flushing cuta-neo (6).

Glucagonoma: il glucagonoma è untumore endocrino a prevalente secre-zione di glucagone, più frequentenel sesso femminile (55%), l’etàmedia alla diagnosi è di 65 anni; èlocalizzato più frequentemente nellacoda del pancreas. Ha generalmenteun comportamento maligno e spesso

31

Tumori neuroendocrini GEP in MEN 1

Gastrinoma (40%)Insulinoma (10%)Non Funzionanti (20%)Altri Glucagonoma, VIPoma, Somatostatinoma

Carcinoidi del foregut in MEN 1

ECLomi (10%)Carcinoidi Timici (2%)Carcinoidi Bronchiali (2%)

Rari

FIGURA 1

Figura 1 – I tumori neuroendocrini nellaSindrome MEN 1.

al momento della diagnosi sono giàpresenti metastasi. Si manifesta conuna sindrome caratterizzata da erite-ma necrolitico migrante (90%), dia-bete mellito di varia gravità (87%) edimagrimento (96%). A questi sin-tomi se ne associano altri qualitrombosi venosa, diarrea, anemianormocromica normocitica e glossi-te (7).

Somatostatinoma: il somatostatino-ma è un raro tumore a prevalentesecrezione di somatostatina, più fre-quente nel sesso femminile ed èlocalizzato nel duodeno (57%) e nelpancreas (43%). I somatostatinomideterminano una classica sindromecaratterizzata da litiasi della coleci-sti, diabete e diarrea con steatorrea.Il somatostatinoma duodenale puòcostituire un reperto accidentale nelcorso di un esame endoscopico e siassocia frequentemente a neurofibro-matosi di tipo I (8).

Tumore non funzionante del pancreas(TENF): i tumori endocrini nonfunzionanti sono così definiti perchénon si associano a una sindrome cli-nica da iperincrezione ormonale,sono localizzati quasi esclusivamenteal pancreas e rappresentano circa il40-50% dei tumori endocrini diquest’ultimo. Istologicamente sonocostituiti da cellule a insulina(50%), polipeptide pancreatico (PP;40%), glucagone (30%) e somato-statina (13%). Sono per lo piùunifocali; solo nella MEN 1 sonocaratteristicamente multifocali. Illoro silenzio clinico può essere spie-gato con la produzione di formepeptidiche biologicamente inattivee/o con basse concentrazioni sierichedi peptidi, contemporanea secrezio-ne di peptidi inibitori, come lasomatostatina, down regulation deirecettori periferici. In circolo sonospesso presenti concentrazioni eleva-te di cromogranina A (CgA), PP,gonadotropina corionica α e β, neu-rotensina e amilina (IAPP). Ven-gono usualmente scoperti duranteaccertamenti di routine o per vaghidolori addominali o sindrome

dispeptica; in fase precoce la sinto-matologia, infatti, è generalmentescarsa o assente, mentre in fase avan-zata si manifestano con sintomilegati all’aumento della massatumorale (9).

DIAGNOSILa diagnosi di tumore neuroendo-

crino si basa su una attenta valutazio-ne della storia clinica, sull’individua-zione dei marcatori bioumorali gene-

rali e specifici, questi ultimi respon-sabili delle varie sindromi cliniche, einfine sulla localizzazione del tumoree delle sue eventuali metastasi. Sulpiano bioumorale è in genere suffi-ciente la valutazione dei livelli pla-smatici basali e urinari di peptidi eamine (gastrina, insulina, VIP, gluca-gone, somatostatina, 5-HIAA); qua-lora però tali valori non siano diagno-stici, sono necessari test funzionali, distimolazione o soppressione (Tabella5). I più importanti e validati in let-

32

I tumori neuroendocrini

Tabella 5 – Marcatori specifici dei tumori neuroendocrini.

TABELLA 5

Valore normale Cut-off Test di stimolo

Insulina <15 μmol/l >100 Test del digiuno

Gastrina <40 pmol/l >200 Test alla secretina

Glucagone <50 pmol/l >250 -

VIP <30 pmol/l PP >150 -

PP <300 pmol/l PP - -

SST <150 pmol/l PP - -

GRF <5 pmol/l >150 -

5-HIAA 2-8 mg/24 h >20 Test alla pentagastrina

5-HT urine 57-110 μg/creat - -

5-HT piastrine 48-86 ng/100 M - -

5-HT siero 30-100 ng/ml - -

VIP: peptide intestinale vasoattivo; PP: polipeptide pancreatico; SST: somatostatina; GRF: growth releasing factor; 5-HIAA: acido 5-idrossindolacetico; 5-HT: serotonina.

Tabella 4 – Classificazione dei carcinoidi gastrici.

TABELLA 4

Caratteristiche Ipergastrinemia Comportamento biologico

Associati a GCA (Tipo 1) Spesso piccoli Presente Crescita lenta, rare metastasi e multipli regionali e a distanza

ZES/MEN 1 (Tipo 2) Generalmente piccoli Presente Crescita lenta. Generalmente e multipli no metastasi

Sporadici (Tipo 3) Solitari, spesso Assente Crescita relativamente aggressiva, di grosse dimensioni metastasi linfonodali (55%)

(> di 1 cm) ed epatiche (24%)

PAOLA TOMASSETTI ET AL.

teratura sono sicuramente il test consecretina per la diagnosi di Sindromedi Zollinger Ellison e il test al digiu-no per l’insulinoma. Il test con secre-tina prevede l’infusione di secretinae.v. (2 U/Kg di peso corporeo) in 2minuti, i prelievi di sangue vengonoeffettuati a 2, 5 10, 15 e 30 minutidalla fine dell’infusione. Il test vienedefinito “positivo” quando vi è unincremento “paradosso”(>200 pg/ml)della gastrina al 2 minuto. Il test aldigiuno si definisce positivo quandola glicemia scende a 40 mg/dl dopo24-72 ore di digiuno. I test funziona-li rivestono un ruolo molto impor-tante poiché esistono numerose con-dizioni, non neoplastiche, in cui sonopresenti elevati livelli basali di undeterminato peptide come, per esem-pio, la gastrite cronica atrofica e l’in-sufficienza renale cronica, che sonoassociate a elevazione dei livelli digastrinemia simili a quelli che siosservano nei gastrinomi (4-9).

I tumori neuroendocrini possonoprodurre anche altre sostanze pepti-diche, definite marcatori generali,che rivestono un ruolo importantesoprattutto per la diagnosi delleforme non funzionanti e compren-dono il PP, la CgA, le subunità α-βdella gonadotropina corionica(HCG) e l’enolasi neurono-specifica(NSE) (10). Tra questi, il piùimportante è la CgA, considerato ilmarcatore istologico più utile per ladiagnosi di tumore neuroendocrinobenigno e maligno di varia origine.Dai dati della letteratura, la CgAsembra rappresentare un utile mar-catore bioumorale di neoplasia neu-roendocrina soprattutto in fasemetastatica. In uno studio da noirecentemente pubblicato su 80pazienti affetti da tumore endocrinodel tratto GEP in vari stadi dimalattia, la CgA plasmatica è risul-tata elevata soprattutto nei pazienticon malattia metastatica avanzatacon una sensibilità diagnostica pariall’85% (11). Esistono altre condi-zioni patologiche non neoplastichecome l’insufficienza renale, la

gastrite cronica atrofica e l’insuffi-cienza respiratoria nelle quali laCgA plasmatica può essere elevata.

L’accurata stadiazione dei tumorineuroendocrini dell’apparato dige-rente è un aspetto molto importantesia per definire l’estensione dellamalattia al momento della diagnosi,sia per valutare l’efficacia della tera-pia. Importanti decisioni clinicheche riguardano la scelta del tratta-mento iniziale, il tipo di interventochirurgico, oppure la ripresa deltrattamento per recidiva del tumorerichiedono, infatti, una precisaconoscenza dello stadio di malattia.Nella diagnosi di localizzazione deitumori neuroendocrini GEP, l’eco-grafia addominale, metodica noninvasiva e poco costosa, occupa unposto di primo piano nel follow-updei pazienti con metastasi epatiche.Il suo potere risolutivo, soprattuttonella localizzazione della neoplasiaprimitiva, è limitato dalle dimensio-ni inferiori a 1 cm di diametro;limite superato, per quanto riguardapancreas e stomaco, dall’ecografiaendoscopica che consente di diagno-sticare tumori di dimensioni inferio-ri a 1 cm. Inoltre, per quantoriguarda i tumori dello stomaco, l’e-coendoscopia consente di effettuareuna valutazione del grado di infil-trazione nelle pareti.

Recentemente, l’introduzionedella TC-spirale, evoluzione tecnicadella tomografia computerizzata tra-dizionale, sembra offrire maggioripossibilità diagnostiche per le lesio-ni di piccole dimensioni.

L’introduzione della scintigrafia conoctreoscan (octreotide marcato con111In), che sfrutta a fini diagnostici lapresenza di una maggiore densità deirecettori della somatostatina su questitumori rispetto ai tessuti normali(>100 volte), permette di visualizzarelesioni tumorali indipendentementedalla loro grandezza, essendo stretta-mente correlata alla densità dei recet-tori. L’aspetto problematico di questametodica è dato dall’incapacità dilocalizzare con precisione anatomica

le lesioni neoplastiche; inoltre la pre-senza di tessuto cicatriziale, malattiegranulomatose e pregresse fratturepuò determinare immagini falsamen-te positive (12).

Recentemente è stata proposta unanuova metodica di imaging PET(positron emission tomography) chesfrutta la capacità di utilizzare ilglucosio da parte dei tessuti neopla-stici. Non esistono ancora dati certiper quanto riguarda il suo ruolonella diagnosi dei tumori neuroen-docrini GEP.

APPROCCIO CHIRURGICO

L’approccio chirurgico dei tumoriGEP è complesso anche perché nonvi sono trial clinici prospettici, chediano indicazioni chiare sulla strate-gia da utilizzare.

L’obiettivo principale del chirurgoè di curare la malattia e di ottenerequindi una radicalità oncologica. Iltipo d’intervento varierà in base allasede della neoplasia, al sottotipoistologico e alla tendenza a metasta-tizzare della neoplasia.

Carcinoidi: per quanto concerne itumori carcinoidi, il grado di mali-gnità e quindi il tipo di interventodipendono dalla sede e dalla dimen-sione della neoplasia (13, 14).

Quando la sede è appendicolare sela dimensione della lesione è <1 cm,la semplice appendicectomia è cura-tiva. Se la neoplasia ha dimensionimaggiori, il rischio di presenza dimetastasi aumenta in modo propor-zionale e l’intervento chirurgicodovrebbe essere, per lesioni didimensioni superiori a 2 cm, unaemicolectomia destra. Per i tumorilocalizzati in sede digiuno-ileale, dalmomento che la probabilità dimetastasi linfonodali è molto alta(dal 44 % per lesioni inferiori a 1cm, all’85% per lesioni superiori a 2cm), la chirurgia con intento curati-vo deve prevedere una resezione seg-mentaria estesa con linfoadenecto-mia consensuale. Per quanto riguar-

33

da i carcinoidi del colon, associati ametastasi linfonodali nel 22% deicasi anche quando di piccole dimen-sioni, l’intervento di scelta è unaresezione di colon tipica. I carcinoi-di del retto, d’altronde, come quellia sede appendicolare, presentano unbasso rischio di lesioni linfonodaliquando siano di piccole dimensioni.Per dimensioni <1 cm può essereeseguita un escissione per via endo-scopica, mentre per lesioni superioria 2 cm è preferibile una resezionetipica. Parametri quali la profonditàdella neoplasia, il coinvolgimentolinfonodale e l’indice mitoticoandranno considerati nei casi inter-medi (13), in particolare quandol’intervento proposto possa consiste-re in una resezione estesa.

Insulinomi: il 90% degli insulino-mi è benigno e generalmente dipiccole dimensioni (<1 cm nel-l’85% dei casi) (15, 16) e l’enuclea-zione può essere pertanto conside-rata l’intervento di scelta.

Il chirurgo deve avvalersi sempredell’ecografia intraoperatoria (17-18) con l’obiettivo di controllare laposizione della lesione rispetto aldotto di wirsung e di individuare lalesione qualora misconosciuta all’i-maging preoperatorio. In presenza,infatti, di sindrome clinica accertataun’accurata esplorazione chirurgicamanuale del parenchima pancreaticoe l’utilizzo dell’ecografia intraopera-toria permette di ridurre le percen-tuali d’insuccesso alla laparotomiaall’1-2% dei casi. (19). Nei rari casiin cui l’insulinoma non venga indi-viduato, è ormai opinione comuneche l’esecuzione di una blind resectiondel corpo-coda sia da proscrivere, dalmomento che l’insuccesso terapeuti-co è pari al 50%.

Gastrinomi: i gastrinomi, comegli insulinomi, sono difficilmenteidentificabili preoperatoriamentesia per le piccole dimensioni (<1cm nel 49% dei casi) (20) sia per lavariabilità di sede. Anche in questocaso, quando il sospetto clinico èformulato da un team medico

esperto vi è l’indicazione alla lapa-rotomia esplorativa che prevedeun’attenta palpazione del parenchi-ma pancreatico, l’utilizzo dell’eco-grafia intraoperatoria, l’esplorazio-ne del duodeno mediante transillu-minazione, la duodenotomia tra-sversale e l’esplorazione dell’interocavo peritoneale alla ricerca dieventuali localizzazioni in sedi ati-piche. Non vi è attualmente piùspazio a procedure chirurgichevolte al controllo della sintomato-logia clinica tramite la rimozionedell’organo bersaglio quali l’an-trectomia e la gastrectomia totale.Per quanto riguarda la scelta del-l’intervento, poiché l’80-90% deigastrinomi è maligno, vi è sempremaggiore accordo sull’indicazionea eseguire resezioni aggressive.Dopo chirurgia prevalentementeenucleo-resettiva (20), solo il 51%dei pazienti si presenta libero damalattia, mentre il tasso di curaottenibile sembra del 90-100%con resezioni maggiori (21, 22).

Tumori neuroendocrini non funzionantie altre neoplasie funzionanti: l’indica-zione a una terapia chirurgica resetti-va è indiscutibile in caso di lesionilocalizzate che appaiano all’imagingcome resecabili. Un atteggiamentoaggressivo pare giustificato anche nelcaso in cui la radicabilità sia rag-giungibile ricorrendo a resezionivascolari maggiori o al sacrificio diorgani vicini (23, 24). Le opzionichirurgiche sono in accordo alla sede,la splenopancreasectomia o la duode-nocefalopancreasectomia. Mentreinterventi chirurgici più limitatiquali pancreasectomie intermedie oenucleoresezioni dovrebbero essereeseguiti solo in caso di tumori chesiano verosimilmente benigni o didiametro limitato.

L’obiettivo del chirurgo si limitaal ‘to care’ nei pazienti in cui lamalattia sia localmente avanzata ometastatica. Nel caso gli esamistrumentali evidenzino un quadrolocalmente avanzato tale da nonconsentire la resezione radicale,

l’indicazione chirurgica dovrà esse-re posta solo in presenza di sintomicompressivi, siano essi sulla viabiliare e/o sul tratto gastroenterico.Non è a nostro avviso giustificata(25), in caso di malattia localmenteavanzata, una citoriduzione checomporti la frammentazione deltumore nella cavità peritoneale.Oltretutto, l’ipervascolarizzazionedi queste neoplasie espone a un altorischio chirurgico di sanguinamen-to e la palliazione dei sintomi dimassa sarebbe solo temporanea,visto che la recidiva locale è laregola.

Nel caso di pazienti con metastasiepatiche, meno del 10% potrà otte-nere una resezione chirurgica radica-le (26-28). Controversa è l’indicazio-ne alla chirurgia di debulking suglialtri pazienti, considerando che peressere oncologicamente valido ildebulking deve ridurre la massa dialmeno il 90%, evenienza di radopossibile (18, 29).

L’atteggiamento prevalente è chenelle forme non funzionanti e pauci-sintomatiche il debulking non abbiasenso. Nelle forme funzionanti ildebulking sembra garantire unmiglior controllo dei sintomi daparte della terapia medica, anche seil sollievo dai sintomi è limitato neltempo (6 o 9 mesi secondo alcuniautori) (30-35).

Meno controversa, anche se dibat-tuta, è l’indicazione al debulking inquei casi in cui sia possibile la rese-zione in toto almeno del tumore pri-mitivo. Il razionale è nel raggiungi-mento di una compartimentalizza-zione della malattia al solo fegatofacilitando le successive terapiemirate con l’adozione della che-mioembolizzazione o della chemio-terapia intrarteriosa. La resezione“radicale” del primitivo rappresenta,inoltre, la migliore palliazione deisintomi di massa eventualmentepresenti. La chirurgia assume per-tanto un ruolo ponte nell’ottica diun approccio multidisciplinare allamalattia.

34

I tumori neuroendocrini

PAOLA TOMASSETTI ET AL.

Per quanto riguarda il trapiantoepatico, si tratta di una proceduraancora sperimentale, testata solo inpiccole serie di pazienti e con brevefollow-up (36).

TERAPIA MEDICA

Anche se la chirurgia è l’unicapossibilità di cura, il medicodovrebbe ricordare che l’approccio aqueste neoplasie deve essere necessa-riamente multidisciplinare.

La terapia medica si pone i seguentiobiettivi: miglioramento della qualitàdi vita, inibizione della secrezioneormonale, controllo dei sintomi, con-trollo della massa tumorale.

CHEMIOTERAPIA

La chemioterapia è oggi utilizzataquasi esclusivamente nel trattamentodelle forme anaplastiche; la percen-tuale di risposta è del 60-70%, ma ladurata della remissione è breve (6-8mesi) e gravata da numerosi effetticollaterali (37). I farmaci più frequen-temente utilizzati sono la streptozoto-cina (STZ), il 5-fluorouracile (5-FU),la doxorubicina (DOX), l’etoposide(ETP) e il cisplatino (DPP). Il DPP el’ETP vengono impiegati in combina-zione, nelle forme scarsamente diffe-renziate, con il seguente schema: DPP45 mg/m2 per 2 giorni ed ETP 130mg/m2 per i successivi 3 giorni, ogni4 settimane (38). È importante sotto-lineare che la risposta alla chemiotera-pia è migliore per i tumori funzio-nanti rispetto ai non funzionanti. Itumori carcinoidi sono meno sensibilialla chemioterapia rispetto ai tumoriendocrini del pancreas.

TERAPIA CON ANALOGHI DELLA SOMATOSTATINA

L’evidenza che la somatostatina e,soprattutto, i suoi analoghi abbianouna azione inibente sulla secrezione di

molti peptidi e su varie funzioni dige-stive, oltre a un probabile effetto anti-proliferativo, ne ha suggerito l’impie-go nella terapia dei tumori neuroen-docrini. Il razionale per l’uso di talifarmaci è la presenza, dimostrata conl’autoradiografia e la scintigrafia conoctreoscan, di recettori per la somato-statina nell’80-90% dei tumori neu-roendocrini. Infatti, sono stati identi-ficati 5 diversi recettori per la soma-tostatina codificati da geni presenti incromosomi distinti e con diversa fun-zione nei vari organi (39). I tipi 1, 2 e5 controllano la proliferazione cellula-re, l’1 e il 2 mediante l’attivazionedella tirosina fosfatasi, il 5 con mecca-nismo che coinvolge probabilmentevariazioni della mobilizzazione delcalcio intracellulare. Tutti i tipi recet-toriali legano la somatostatina; l’oc-treotide lega con alta affinità i sottoti-pi recettoriali 2 e 5 e con moderataaffinità il sottotipo 3, ma non lega isottotipi 1 e 4. Infine, gli stessi analo-ghi ad alte dosi si legano ai recettori 3che mediano l’apoptosi (40).

L’octreotide è stato ampiamenteutilizzato nella pratica clinica, nelcontrollo della sindrome da carcinoi-de, come farmaco d’emergenza incorso di crisi acuta scatenata da inter-venti e/o manovre chirurgiche inpazienti affetti da tali tumori e, infi-ne, nel trattamento dei pazienti ino-perabili o con metastasi epatiche (39).

Recentemente sono stati ottenutinuovi analoghi a più lunga duratad’azione in grado di fornire,mediante un meccanismo di lentorilascio, concentrazioni plasmatichestabili ed efficaci per 14-28 giorni.Gli analoghi long-acting attualmentedisponibili sono octreotide acetatoLAR e lanreotide.

Gli studi disponibili in letteraturariportano una efficacia pari a quelladi octreotide s.c. sia in termini dicontrollo dei sintomi che di stabiliz-zazione del tumore ma con il grandevantaggio di somministrazionibisettimanali o mensili. Noi abbia-mo valutato l’efficacia sia di lanreo-tide 30 mg i.m. somministrato ogni

10 giorni, sia di octreotide LAR, 30mg i.m. somministrato ogni 28giorni, in pazienti affetti da vari tipidi tumore neuroendocrino gastroin-testinale. I risultati hanno dimostra-to un buon controllo sui sintomi intutti i pazienti trattati e una stabi-lizzazione delle dimensioni deltumore nel 77% e nell’87,5% deicasi, rispettivamente, per un periododi 1 anno (41, 42).

Di recente, inoltre, abbiamo osser-vato, in pazienti affetti da carcinoi-dosi gastrica associata a MEN1, lascomparsa delle lesioni dopo unanno di trattamento con analoghilong-acting della somatostatina (43).

Pochi studi hanno chiarito il poten-ziale valore del trattamento dei tumo-ri neuroendocrini metastatici con ana-loghi ad alte dosi. In uno studio diAngeletti e coll. è stato dimostratoche in 6 pazienti su 7 trattati conoctreotide 500 μg 1 volta al dì per unanno vi è stata una stabilizzazionedella malattia, mentre nel restantepaziente una parziale regressione deltumore (44). Altri studi successiviriportati da Eriksson e Faiss hannodimostrato che alte dosi di analoghilong-acting comportano una rispostabiochimica, con controllo dei sintomie stabilizzazione della massa tumoralenella maggior parte dei pazienti. Diparticolare interesse è stata l’osserva-zione che analoghi long-acting ad altedosi aumentano il numero delle cellu-le apoptotiche dopo 6-8 mesi di trat-tamento (45). Ciò suggerisce che glianaloghi somministrati a tali dosaggipossono essere utilizzati quando nonvi è risposta alle dosi standard.

Gli effetti collaterali degli analoghidella somatostatina sono generalmen-te modesti, spesso dovuti all’adatta-mento del sistema gastroenterico alfarmaco. Tra questi, i più frequentisono nausea, flatulenza, dolori addo-minali crampiformi, diarrea e dolorenella sede dell’iniezione. Nel tratta-mento a lungo termine si può svilup-pare una colelitiasi, generalmenteasintomatica, che sembra interessareil 20-50% dei soggetti.

35

CHEMIOEMBOLIZZAZIONE

La chemioembolizzazione, che con-siste nell’iniezione nell’arteria epaticadi agenti citotossici seguita dall’em-bolizzazione dei vasi afferenti allelesioni metastatiche mediante agentiembolizzanti, rappresenta attualmen-te un utile e valido trattamento incaso di metastasi epatiche che sonocaratteristicamente ipervascolarizzate.

Gli obiettivi di questo trattamentosono essenzialmente il controllo deisintomi dovuti all’iperproduzione dipeptidi e amine, l’inibizione della cre-scita tumorale e l’aumento dellasopravvivenza.

Condizione indispensabile per effet-tuare tale metodica è la pervietà dellavena porta, mentre la presenza di ana-stomosi bilio-digestive, di insufficien-za epatica e di insufficienza renale lacontroindicano, la prima per le com-plicanze infettive, le altre per la tossi-cità dei farmaci.

I farmaci più frequentemente utiliz-zati sono STZ, 5-FU e adriamicina,che possono essere associati a lipiodol,mentre la sostanza embolizzante piùfrequentemente utilizzata è il gelfoam.La chemioembolizzazione può essereripetuta a intervalli di 3-6 mesi aseconda della tollerabilità individuale edella risposta tumorale. Raramente siverificano complicanze definite mag-giori, quali emorragia da ulcera pepti-ca, necrosi della colecisti e insufficienzarenale acuta. Alla luce dei dati riporta-ti in letteratura e della nostra esperien-za, la chemioembolizzazione sembraessere efficace nel controllo delle sin-dromi cliniche e della proliferazionetumorale; per quanto riguarda lasopravvivenza, non ci sono a tutt’oggirisultati precisi e definitivi per i qualisono necessari ulteriori studi su casisti-che più numerose (46-48).

INTERFERONE

L’interferone (IFN) è stato utiliz-zato nella terapia dei tumori neu-roendocrini per la sua capacità di

inibire la secrezione ormonale e dicontrollare la crescita tumorale. Leforme farmaceutiche utilizzate sonole forme ricombinanti α-2a e α-2b eil dosaggio più comunemente utiliz-zato è di 5-6 MU/3-5 volte alla set-timana s.c. A questa dose, l’IFNprovoca una risposta biologica inoltre il 50% dei pazienti, con unadurata media di risposta di circa 20mesi (intervallo: 2-96) (49). Datirecenti indicano che la combinazio-ne di IFN con octreotide determinaun importante vantaggio terapeuti-co rispetto all’impiego singolo deidue farmaci con una riduzione dellasecrezione di peptidi in circa il 70%dei casi e della massa tumorale inpiù del 50% con una sopravvivenzafino a 80 mesi (45, 49). Gli effetticollaterali più importanti del tratta-mento con IFN sono i sintomi simi-linfluenzali, presenti soprattutto neiprimi giorni di somministrazione,che possono essere ben controllatidalla contemporanea somministra-zione di paracetamolo.

ALTRE TERAPIEEsistono, infine, terapie specifiche

per ogni singolo tumore; un esem-pio è il trattamento del gastrinomacon inibitori della pompa protonica,omeprazolo, lansoprazolo, pantopra-zolo, esameprazolo, altamente effica-ci nel bloccare la secrezione acidagastrica (gastrectomia chimica). Idosaggi utilizzati variano da 20 a120 mg/die e devono essere tali damantenere la secrezione acida basale(BAO) inferiore a 10 mEq/h a 24ore dall’ultima somministrazionedel farmaco nel paziente con stoma-co integro, o inferiore a 5 mEq/h nelgastroresecato (50). Nei rari casi diinsulinoma maligno non operabilepuò essere impiegato il diazossidoalla dose iniziale di 25 mg due volteal giorno (aumentabile fino a 300mg/die) (50). In caso di diarrea, par-ticolarmente grave nel paziente conVIPoma, è importante ripristinare lavolemia e l’equilibrio idroelettroliti-

co. Nel glucagonoma, dieta e insuli-na a basse dosi sono in grado di con-trollare il diabete e gli antiaggre-ganti piastrinici sono utili per lemanifestazioni tromboemboliche.

BIBLIOGRAFIA1. Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305

cases of carcinoid tumors. Cancer 79: 813,1997.

2. Solcia E, Kloppel G, Sobin LH.Histological classification of endocrinetumours of the gastrointestinal tract. In:Solcia E, Kloppel G, Sobin LH (Eds)Histological typing of endocrine tumours.Springer-Verlag, Milano, 2000, p 55.

3. Vinik AI, McLeod MK, Fig LM, ShapiroB, Lloyd RV, Cho K. Clinical features, dia-gnosis, and localization of carcinoidtumors and their management.Gastroenterol Clin North Am 18: 865,1989.

4. Creutzfeldt W. Insulinomas: clinical pre-sentation, diagnosis, and advances inmanagement. In: Mignon M, Jensen RT(Eds) Endocrine tumors of the pancreas:recent advances in research and manage-ment. Karger, Basel, 1995, p 148.

5. Mignon M, Jais PH, Cadiot G, BenYedder D, Vatier J. Clinical features andadvances in biological diagnostic criteriafor Zollinger-Ellison syndrome. In:Mignon M, Jensen RT (Eds) Endocrinetumors of the pancreas: recent advances inresearch and management. Karger, Basel,1995, p 223.

6. Matuchansky C, Rambaud JC. Vipomasand endocrine cholera: clinical presenta-tion, diagnosis and Advances in manage-ment. In: Mignon M, Jensen RT (Eds)Endocrine tumors of the pancreas: recentadvances in research and managementKarger, Basel, 1995, p 166.

7. Guillauseau PJ, Guillauseau-Scholer C.Glucagonomas: clinical presentation, dia-gnosis and advances in management. In:Mignon M, Jensen RT (Eds.) Endocrinetumors of the pancreas: recent advances inresearch and management Karger, Basel,1995, p 183.

8. Sassolas G, Schayvialle JA. GRFomas,somatostatinomas: clinical presentation,diagnosis and advances in management.In: Mignon M, Jensen RT (Eds) Endocrinetumors of the pancreas: recent advances inresearch and management Karger, Basel,1995, p 194.

36

I tumori neuroendocrini

PAOLA TOMASSETTI ET AL.

9. Eriksson B, Oberg K. Ppomas and non-functioning endocrine pancreatic tumors:clinical presentation, diagnosis and advan-ces in management. In: Mignon M, JensenRT (Eds) Endocrine tumors of the pan-creas: recent advances in research andmanagement. Karger, Basel, 1995, p 208.

10. Eriksson B, Oberg K, Stridsberg M.Tumor markers in neuroendocrine tumors.Digestion 62: 33, 2000.

11. Tomassetti P, Migliori M, Simoni P, CasadeiR, De Iasio R, Corinaldesi R, Gullo L.Diagnostic value of plasma chromogranin Ain neuroendocrine tumours. Europ JGastroenterol Hepatol 13: 55, 2001.

12. Chiti A, Fanti S, Savelli G, Romeo A,Bellanova B, Rodari M, van Graafeiland BJ,Monetti N, Bombardieri E. Comparison ofsomatostatin receptor imaging, computedtomography and ultrasound in the clinicalmanagement of neuroendocrine gastro-ente-ro-pancreatic tumours. Eur J Nucl Med 25:1396, 1998.

13. Stinner B, Kisker O, Zielke A, RothmundM. Surgical management for carcinoidtumors of small bowel, appendix, colon,and rectum. World J Surg 20: 183, 1996.

14. Vinik AI, Moattari AR. Treatment ofendocrine tumors of the pancreas.Endocrinol Metab Clin North Am 18:483, 1989.

15. Van Heerden J. The surgical treatment ofInsulinomas. In: Beger HG, Warshaw Al,Buchler MW, Carr-Locke DL, Neoptole-mos JP, Russell C, Sarr MG (Eds) Thepancreas. Blackwell Science, Oxford, p1203.

16. Peplinski G, Skinner M, Norton J.Insulinoma and nesidioblastosis. In: J.Howard, Y. Idezuki, I. Ihse, and R. Prinz(Eds) Surgical disease of the pancreas, 3rded. Williams and Wilkins, Baltimore,1998, vol 77, p 717.

17. Talamini MA, Moesinger R, Yeo CJ,Poulose B, Hruban RH, Cameron JL, PittHA. Cystadenomas of the pancreas: isenucleation an adequate operation? AnnSurg 227: 896, 1998.

18. Norton JA. Neuroendocrine tumors of thepancreas and duodenum. Curr Probl Surg31: 77, 1994.

19. Norton JA, Fraker DL, Alexander HR,Venzon DJ, Doppman JL, Serrano J,Goebel SU, Peghini PL, Roy PK, Gibril F,Jensen RT. Surgery to cure the Zollinger-Ellison syndrome. N Engl J Med 341:635, 1999.

20. Norton JA. Intra-operative procedures tolocalize endocrine tumours of the pancreasand duodenum. Ital J GastroenterolHepatol 31 (Suppl 2): S195, 1999.

21. Stadil F. Treatment of gastrinomas withpancreaticoduodenectomy. In: MignonM, Jensen RT (Eds) Endocrine tumors ofthe pancreas: recent advances in researchand management. Karger, Basel, 1995, p333.

22. Delcore R, Friesen SR. Role of pancreato-duodenectomy in the management of pri-mary duodenal wall gastrinomas inpatients with Zollinger-Ellison syndrome.Surgery 112: 1016, 1992.

23. Dial PF, Braasch JW, Rossi RL, Lee AK,Jin GL. Management of nonfunctioningislet cell tumors of the pancreas. Surg ClinNorth Am 65: 291, 1985.

24. Delcore R, Friesen SR. Gastrointestinalneuroendocrine tumors. J Am Coll Surg178: 187, 1994.

25. Pederzoli P, Falconi M, Bonora A, Salvia R,Sartori N, Contro C, Marcucci S, Bassi C.Cytoreductive surgery in advanced endocri-ne tumours of the pancreas. Ital J Gastro-enterol Hepatol 31 (Suppl 2): S207, 1999.

26. Chen H, Hardacre JM, Uzar A, CameronJL, Choti MA. Isolated liver metastasesfrom neuroendocrine tumors: does resec-tion prolong survival? J Am Coll Surg187: 88, discussion 92, 1998.

27. Que FG, Nagorney DM, Batts KP, LinzLJ, Kvols LK. Hepatic resection for meta-static neuroendocrine carcinomas. Am JSurg 169: 36, discussion 42, 1995.

28. Fujii K, Yamamoto J, Shimada K, KosugeT, Yamasaki S, Kanai Y. Resection of livermetastases after pancreatoduodenectomy:report of seven cases. Hepatogastroentero-logy 46: 2429, 1999.

29. Modlin IM, Lewis JJ, Ahlman H, BilchikAJ, Kumar RR. Management of unresecta-ble malignant endocrine tumors of the pan-creas. Surg Gynecol Obstet 176: 507, 1993.

30. Carty SE, Jensen RT, Norton JA.Prospective study of aggressive resectionof metastatic pancreatic endocrine tumors.Surgery 112: 1024, discussion 1031,1992.

31. McEntee GP, Nagorney DM, Kvols LK,Moertel CG, Grant CS. Cytoreductivehepatic surgery for neuroendocrinetumors. Surgery 108: 1091, 1990.

32. Norton JA. Surgical management of carci-noid tumors: role of debulking and sur-gery for patients with advanced disease.Digestion 55 (Suppl 3): 98, 1994.

33. Nagorney DM, Florencia GQ. Cytore-ductive hepatic surgery for gastrointestinalneuroendocrine tumors. In: Mignon M,Jensen RT (Eds) Endocrine tumors of thepancreas: recent advances in research andmanagement. Karger, Basel, 1995, p 416.

34. Soreide O, Berstad T, Bakka A, SchrumpfE, Hanssen LE, Engh V, Bergan A,Flatmark A. Surgical treatment as a prin-ciple in patients with advanced abdominalcarcinoid tumors. Surgery 111: 48, 1992.

35. Danforth DN Jr, Gorden P, Brennan MF.Metastatic insulin-secreting carcinoma ofthe pancreas: clinical course and the roleof surgery. Surgery 96: 1027, 1984.

36. Frilling A, Rogiers X, Malago M, LiedkeO, Kaun M, Broelsch CE. Liver transplan-tation in patients with liver metastases ofneuroendocrine tumors. Transplant Proc30: 3298, 1998.

37. Rougier P, Mitry E. Chemotherapy in thetreatment of neuroendocrine malignanttumors. Digestion 62: 73, 2000.

38. Fjallskog ML, Granberg DP, Welin SL,Eriksson C, Oberg KE, Janson ET,Eriksson BK. Treatment with cisplatinand etoposide in patients with neuroendo-crine tumors. Cancer 92: 1101, 2001.

39. Lamberts SW, van der Lely AJ, de HerderWW, Hofland LJ. Octreotide. N Engl JMed 334: 246, 1996.

40. Imam H, Eriksson B, Lukinius A, JansonET, Lindgren PG, Wilander E, Oberg K.Induction of apoptosis in neuroendocrinetumors of the digestive system duringtreatment with somatostatin analogs. ActaOncol 36: 607, 1997.

41. Tomassetti P, Migliori M, Gullo L. Slow-release lanreotide treatment in endocrinegastrointestinal tumors. Am JGastroenterol 93: 1468, 1998.

42. Tomassetti P, Migliori M, Corinaldesi R,Gullo L. Treatment of gastroenteropan-creatic neuroendocrine tumours withoctreotide LAR. Aliment Pharmacol Ther14: 557, 2000.

43. Tomassetti P, Migliori M, Caletti GC,Fusaroli P, Corinaldesi R, Gullo L.Treatment of type II gastric carcinoid withsomatostatin analogues. N Engl J Med343: 551, 2000.

44. Angeletti S, Corleto VD, Schillaci O,Moretti A, Panzuto F, Annibale B, DelleFave G. Single dose of octreotide stabilizemetastatic gastro-entero-pancreatic endo-crine tumours. Ital J GastroenterolHepatol 31: 23, 1999.

45. Faiss S, Rath U, Mansmann U, Caird D,Clemens N, Riecken EO, WiedenmannB. Ultra high-dose lanreotide treatment inpatients with metastatic neuroendocrinegastroenteropancreatic tumors. Digestion60: 469, 1999.

46. Dominguez S, Denys A, Menu Y,Ruszniewski P. Hepatic arterial chemoem-bolization in the management of advanceddigestive endocrine tumours. Ital JGastroenterol Hepatol 31 2: S213, 1999.

37

38

I tumori neuroendocrini

QUADRO SINOTTICO DEI FARMACI CITATI

Sostanza farmaceutica Nome commerciale Casa farmaceutica Preparazione Dosaggio (mg) Note CFU

Octreotide acetato LAR Sandostatina LAR Novartis i.m. 10, 20, 30 40Longastatina LAR Italfarmaco i.m. 10, 20, 30 40

Lanreotide Ipstyl IPSEN i.m. 30, 60 40

Omeprazolo o.s., e.v. 20, 40 48

Lansoprazolo o.s. 15, 30 48

Pantoprazolo o.s., e.v. 20, 40 48

Rabeprazolo o.s. 10, 20 48

Esameprazolo o.s. 20, 40 48

Diazossido Proglicem Schering-Plough o.s. 25, 100

Doxorubicina Caelyx Schering-Plough e.v. 2 mg/ml H

5-Fluorouracile Fluoro-uracile ICN Biomedicals e.v. 250 CFluorouracile TEVA TEVA-Pharma It. e.v. 250, 500 H

1, 5 g H

Streptozotocina Zanosar Pharmacia e.v. 1 g

Etoposide Lastet Pharmacia & Upjohn o.s. 25, 50, 100 Ce.v. 100 C

Vepesid Bristol-Myers Squibb e.v. 100 C

Cisplatino Cisplatino Pharmacia & Upjohn e.v. 10, 50 CCisplatino TEVA TEVA-Pharma It. e.v. 10, 50 HCisplatino SEGIX SEGIX Italia e.v. 20, 50, 100 CCitoplatino Aventis Pharma e.v. 10, 25, 50 HPlatamine Pharmacia & Upjohn e.v. 10, 25 H

50 CPronto Platamine Pharmacia & Upjohn e.v. 10, 25, 50 H

Interferone alfa-2a Roferon Roche s.c. 3, 6, 9 mui AIntronA penna Schering-Plough s.c. 6 kit da 18 mui A

6 kit da 30 mui A

N.B. Non è possibile elencare tutti i nomi commerciali dei vari bloccanti della pompa protonica a causa dell’elevatissimo numero di tali farmaci incommercio.

47. Dominguez S, Denys A, Madeira I,Hammel P, Vilgrain V, Menu Y, BernadesP, Ruszniewski. Hepatic arterial che-moembolization with streptozotocin inpatients with metastatic digestive endo-crine tumours. Eur J GastroenterolHepatol 12: 141, 2000.

48. Tomassetti P, Migliori M, Campana D,Piscitelli L, Corinaldesi R. I tumori pan-

creatici neuroendocrini metastatici funzio-nanti e non funzionanti: cosa fare? Il ruolodella chemioembolizzazione. Temi Caldiin Patologia Pancreatica. Forma Com-munication Editore, Associazione ItalianaStudio Pancreas, 2001, p 79.

49. Fjallskog ML, Sundin A, Westlin JE,Oberg K, Janson ET, Eriksson B.Treatment of malignant endocrine pan-

creatic tumors with a combination ofalpha-interferon and somatostatin analogs.Med Oncol 19: 35, 2002.

50. Metz DC, Strader DB, Orbuch M,Koviack PD, Fejenbaum KM, Jensen RT.Use of omeprazole in Zollinger-Ellisonsyndrome: A prospectine nine-year studyof efficacy and safety. Aliment PhramacolTher 7: 597, 1993.