DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DE LA SYPHILISDE LA SYPHILIS

Dr Patrice SednaouiDr Patrice Sednaoui

Institut Alfred FournierInstitut Alfred Fournier

ParisParis

INTRODUCTIONINTRODUCTION

Ulcération génitale = perte d’intégrité des Ulcération génitale = perte d’intégrité des muqueuses (ou de la peau génitale)muqueuses (ou de la peau génitale)

Etiolgies:Etiolgies:○ ○ Infectieuses (IST)++Infectieuses (IST)++○○ DermatologiquesDermatologiques○○ InflammatoiresInflammatoires○○ NéoplasiesNéoplasies○○ TraumatiquesTraumatiques et caustiqueset caustiques

ETIOLOGIES INFECTIEUSESETIOLOGIES INFECTIEUSES

ISTIST

Virus Virus Herpès simplexHerpès simplex (HSV) (HSV)Treponema pallidumTreponema pallidum (syphilis) (syphilis)Haemophilus ducreyiHaemophilus ducreyi (chancre mou) (chancre mou)Chlamydia trachomatisChlamydia trachomatis (LGV) (LGV)VIH (primoinfection)VIH (primoinfection)Donovanose (rare)Donovanose (rare)

Candidose érosive (primitive ou opportuniste)Candidose érosive (primitive ou opportuniste)Infection opportuniste chez l’immunodépriméInfection opportuniste chez l’immunodéprimé

InterrogatoireInterrogatoire- comportement sexuel du patient- comportement sexuel du patient- circonstances déclenchantes- circonstances déclenchantes- notion de récidive- notion de récidive- délai: rapport/ premiers symptômes- délai: rapport/ premiers symptômes- Antécédents (IST, terrain..)- Antécédents (IST, terrain..)

Examen cliniqueExamen clinique - caractéristiques de la lésion- caractéristiques de la lésion

- recherche d’adénopathies - recherche d’adénopathies - examen génital complet - examen génital complet

Diagnostic biologiqueDiagnostic biologique →→ doit être doit être guidé guidé par:par: - le contexte clinique (examen soigneux)- le contexte clinique (examen soigneux) - l’interrogatoire- l’interrogatoire

- l’épidémiologie- l’épidémiologie

En généralEn généralToute ulcération génitale doit faire évoquer une Toute ulcération génitale doit faire évoquer une

cause infectieuse cause infectieuse

→ → réaliser un bilan IST complet réaliser un bilan IST complet

Rôle important des ulcérations génitales Rôle important des ulcérations génitales

dans la transmission et l’acquisition de l’infection dans la transmission et l’acquisition de l’infection

par le VIHpar le VIH

→ → rechercher une co-infection avec le VIHrechercher une co-infection avec le VIH

Importance de la Importance de la qualitéqualité du prélèvement dirigé du prélèvement dirigé pour l’obtention d’un résultat fiablepour l’obtention d’un résultat fiable

Privilégier des prélèvements de qualité au Privilégier des prélèvements de qualité au laboratoirelaboratoire

Prélèvements « orientés » Prélèvements « orientés »

Avant tout traitement antibiotique ou antiviralAvant tout traitement antibiotique ou antiviral

Si possible au laboratoire par personnel qualifiéSi possible au laboratoire par personnel qualifié

Ecouvillons et milieux de transport adaptésEcouvillons et milieux de transport adaptés

Ensemencement rapide, si possible sur place au laboratoire:Ensemencement rapide, si possible sur place au laboratoire:

- - Milieux classiquesMilieux classiques et lames : examen cytobactériologique et lames : examen cytobactériologique

- - Plus Plus milieux et lames pour milieux et lames pour recherches spécifiques:

→ → De façon systématique on réaliseraDe façon systématique on réalisera

- Un examen direct au microscope à fond noir (syphilis)- Un examen direct au microscope à fond noir (syphilis) - Une culture cellulaire pour la recherche d’herpès- Une culture cellulaire pour la recherche d’herpès - Eventuellement une recherche d- Eventuellement une recherche d’Haemophilus Ducreyi’Haemophilus Ducreyi - Des sérologies HIV et TPHA VDRL(à refaire 3 mois + tard)- Des sérologies HIV et TPHA VDRL(à refaire 3 mois + tard) - Examens complémentaires orientés- Examens complémentaires orientés

Syphilis Syphilis 2000-20042000-2004

Hommes : 96% - Femmes : 4%Hommes : 96% - Femmes : 4%

Homosexuels masculins : 84%Homosexuels masculins : 84%

Age moyen : 36.5 ansAge moyen : 36.5 ans

Fellation non protégée : pratique à l’origine Fellation non protégée : pratique à l’origine de la contamination (55%)de la contamination (55%)

Co-infection VIH : 61% en 2000Co-infection VIH : 61% en 2000

à 42% en 2003 et 2004à 42% en 2003 et 2004

INSTITUT DE INSTITUT DE VEILLE SANITAIREVEILLE SANITAIRE

Syphilis Syphilis (données partielles nov04)(données partielles nov04) Nombre de cas de syphilis par région et par semestre, Nombre de cas de syphilis par région et par semestre,

2000-1er semestre 20042000-1er semestre 2004

0

50

100

150

S1 S2 S1 S2 S1 S2 S1 S2 S1

2000 2001 2002 2003 2004

IdF

autres régions

INSTITUT DE INSTITUT DE VEILLE SANITAIREVEILLE SANITAIRE

Treponema pallidumTreponema pallidum

Famille des Famille des spirochaetaceaespirochaetaceae, genre , genre BorreliaBorrelia, , Leptospira Leptospira et et TreponemaTreponema

4 sous-espèces de 4 sous-espèces de T.pallidumT.pallidum différentes différentes pathologiespathologies– T. pallidum subsp. pallidumT. pallidum subsp. pallidum syphilis syphilis– T. pallidum subsp. pertenueT. pallidum subsp. pertenue pian pian– T. pallidum subsp. endemicumT. pallidum subsp. endemicum bejel bejel– T. pallidum subsp. carateumT. pallidum subsp. carateum pinta ou carate pinta ou carate

(tréponématoses endémiques)(tréponématoses endémiques)

Aucun tréponème n’a été cultivé in vitroAucun tréponème n’a été cultivé in vitro

Structure antigénique de Structure antigénique de T. pallidumT. pallidum

Très complexe alors que le génome est très petit Très complexe alors que le génome est très petit (900 Kbp).(900 Kbp).Grande diversité dans la réponse anticorps mise Grande diversité dans la réponse anticorps mise en évidence par des tests différents.en évidence par des tests différents.Membrane d’enveloppe Membrane d’enveloppe peu immunogène peu immunogèneLipoprotéine de l’espace périplasmique Lipoprotéine de l’espace périplasmique très très immunogène (Lp 47 Kd)immunogène (Lp 47 Kd)Endoflagelles Endoflagelles immunogènes immunogènesPeptidoglycane Peptidoglycane peu immunogène peu immunogèneMembrane cytoplasmique Membrane cytoplasmique contient le contient le cardiolipide (haptène de Wasserman)cardiolipide (haptène de Wasserman)

Diagnostic biologique directDiagnostic biologique direct

Prélèvement des lésions primaires et Prélèvement des lésions primaires et secondaires (chancre, ganglions, plaques secondaires (chancre, ganglions, plaques muqueuses)muqueuses)– Sérosité qui sourd de l’ulcérationSérosité qui sourd de l’ulcération– Prélèvement entre lame et lamellePrélèvement entre lame et lamelle– Microscope au fond noir : fine bactérie spiralée Microscope au fond noir : fine bactérie spiralée

régulièrement d’une longueur de 5 à 20 µm, mobilité régulièrement d’une longueur de 5 à 20 µm, mobilité en spirale, flexion, en avant.en spirale, flexion, en avant.

– IFI : intéressant si la lecture est différéeIFI : intéressant si la lecture est différée– Imprégnation argentique de Fontana Tribondeau : Imprégnation argentique de Fontana Tribondeau :

peut déformer les spirespeut déformer les spires

Détection génomique de Détection génomique de T. pallidumT. pallidum

PCR +++ car PCR +++ car T. pallidumT. pallidum non cultivable. non cultivable.– Dans échantillons biologiques ou Dans échantillons biologiques ou T. pallidumT. pallidum sont peu nombreux sont peu nombreux– Syphilis congénitaleSyphilis congénitale– Neurosyphilis Neurosyphilis

Situations où l’interprétation sérologique peut Situations où l’interprétation sérologique peut être difficile.être difficile.

Liquide amniotique : PCR sensible et spécifiqueLiquide amniotique : PCR sensible et spécifiqueLCR : résultats inconstants LCR : résultats inconstants – Faux négatifs par présence d’inhibiteursFaux négatifs par présence d’inhibiteurs– Persistance du génome longtemps après la fin du traitement Persistance du génome longtemps après la fin du traitement

chez les sujets guérischez les sujets guéris

PCR ne permet pas de différencier PCR ne permet pas de différencier T. pallidumT. pallidum de de T. T. pertenuepertenue..Technique lourde.Technique lourde.

Diagnostic sérologiqueDiagnostic sérologique

Très important car tréponèmes non Très important car tréponèmes non cultivables in vitro.cultivables in vitro.

2 types de réactions selon la matière de 2 types de réactions selon la matière de l’antigène utilisé.l’antigène utilisé.

– Tests à antigènes non tréponémique Tests à antigènes non tréponémique (cardiolipides)(cardiolipides)

– Tests à antigènes tréponémique détectant Tests à antigènes tréponémique détectant des anticorps spécifiques des tréponèmesdes anticorps spécifiques des tréponèmes

Réactions à antigènes non spécifiques Réactions à antigènes non spécifiques VDRL ou RPRVDRL ou RPR

Antigène : suspension de microcristaux de cholestérol Antigène : suspension de microcristaux de cholestérol – + cardiolipide+ cardiolipide– +- charbon ou latex coloré+- charbon ou latex coloré

Principe : en présence d’anticorps anticardiolipides Principe : en présence d’anticorps anticardiolipides agglutination de l’antigène visible à l’œil nu ou au agglutination de l’antigène visible à l’œil nu ou au microscopemicroscope– Dilution de dépistage : pureDilution de dépistage : pure– Si positif : dilution de 2 en 2 Si positif : dilution de 2 en 2

Intérêt : Intérêt : – Anticorps se positivant précocément en primo-infectionAnticorps se positivant précocément en primo-infection– Bon indicateur d’efficacité du traitementBon indicateur d’efficacité du traitement

Inconvénient : Inconvénient : – Peu spécifiquePeu spécifique– Phénomène de zone Phénomène de zone

Réactions à antigènes tréponémiquesRéactions à antigènes tréponémiques

THPATHPA

FTA absFTA abs

EIAEIA

TPI ou test de NelsonTPI ou test de Nelson

Western blotWestern blot

Les réactions à antigènes tréponémiques de dépistageLes réactions à antigènes tréponémiques de dépistage

TPHA ou hémagglutination passive :TPHA ou hémagglutination passive :

– Lysat de T. pallidum absorbés sur hématiesLysat de T. pallidum absorbés sur hématies

– Intérêt : peu coûteux, simple, spécifiqueIntérêt : peu coûteux, simple, spécifique

– Inconvénients : Inconvénients :

Se positive plus tardivementSe positive plus tardivement

Titres peu influencés par l’antibiothérapieTitres peu influencés par l’antibiothérapie

Rares faux positifsRares faux positifs

FTA-abs ou immunofluorescence indirecte :FTA-abs ou immunofluorescence indirecte :

– Suspension de T. pallidum fixés sur lameSuspension de T. pallidum fixés sur lame

– Sérum dilué et absorbé auparavant dans extraits de tréponèmes de Sérum dilué et absorbé auparavant dans extraits de tréponèmes de Reiter, testicules de lapins, hématies de moutonReiter, testicules de lapins, hématies de mouton

– Intérêt : réaction la plus précoce et la plus sensibleIntérêt : réaction la plus précoce et la plus sensible

– Inconvénients :Inconvénients :

Diffcile à standardiser, lecture délicateDiffcile à standardiser, lecture délicate

Titres peu influencés par l’antibiothérapieTitres peu influencés par l’antibiothérapie

EIA :EIA :

– Extraits antigéniques natifs ou recombinantsExtraits antigéniques natifs ou recombinants

– Intérêt : automatisableIntérêt : automatisable

– Limites : qualitatif uniquement actuellementLimites : qualitatif uniquement actuellement

TPHATPHA

AntigèneAntigène : lysat de T. pallidum souche Nichols absorbés : lysat de T. pallidum souche Nichols absorbés sur des hématies (aviaires, humaines, ovines)sur des hématies (aviaires, humaines, ovines)

Principe Principe : la présence d’anticorps spécifiques : la présence d’anticorps spécifiques hémagglutination des hématies qui forment un voile hémagglutination des hématies qui forment un voile d’agglutination à la surface des cupules réactionnellesd’agglutination à la surface des cupules réactionnelles– Dilution de dépistage : 1/80Dilution de dépistage : 1/80– Si positif, dilution de 2 en 2Si positif, dilution de 2 en 2

IntérêtIntérêt : test facile, peu coûteux, automatisable, : test facile, peu coûteux, automatisable, spécifiquespécifique

LimitesLimites : : – se positive plus tardivement que le FTA-abs en début se positive plus tardivement que le FTA-abs en début

d’infectiond’infection– peu influencé par le traitementpeu influencé par le traitement– Quelques faux positifsQuelques faux positifs

Immunofluorescence indirecte (FTA-abs)Immunofluorescence indirecte (FTA-abs)Antigène : suspension standardisée de T. pallidum fixés Antigène : suspension standardisée de T. pallidum fixés sur une lamesur une lamePrincipe :Principe : le sérum est dilué au 1/5 dans un sorbent le sérum est dilué au 1/5 dans un sorbent (ultrasonat de tréponèmes de Reiter, globules rouges de (ultrasonat de tréponèmes de Reiter, globules rouges de mouton et de bœuf, extrait de testicules de lapin). La mouton et de bœuf, extrait de testicules de lapin). La fixation des anticorps aux tréponèmes est révélée à fixation des anticorps aux tréponèmes est révélée à l’aide d’anticorps marqués à la fluoresceinel’aide d’anticorps marqués à la fluoresceine– Dilution de départ : 1/200Dilution de départ : 1/200– Si positif, titrage par dilution de 2 en 2Si positif, titrage par dilution de 2 en 2

Intérêt :Intérêt : peut confirmer précocement une syphilis peut confirmer précocement une syphilis débutante.débutante.Limites :Limites :– peu adapté aux grandes sériespeu adapté aux grandes séries– Faux positif (maladies auto-immunes et infectieuses)Faux positif (maladies auto-immunes et infectieuses)– Personnel expérimentéPersonnel expérimenté– MatérielMatériel

EIAEIA

Antigènes :Antigènes : natifs ou recombinants fixés sur plaque à natifs ou recombinants fixés sur plaque à microtitrationmicrotitration

Principe :Principe : les anticorps fixés sont révélés par les les anticorps fixés sont révélés par les antiglobulines marquées et révélés par substrat antiglobulines marquées et révélés par substrat chromogènechromogène

Intérêts :Intérêts : – Détecte les IgG et/ou les IgMDétecte les IgG et/ou les IgM– Lecture spectrophotométrique objective, automatisableLecture spectrophotométrique objective, automatisable– Dépistage de grande séries (CTS)Dépistage de grande séries (CTS)

Limites :Limites :– Tests uniquement qualitatifsTests uniquement qualitatifs– Ne dispense pas actuellement de réaliser les autres tests si Ne dispense pas actuellement de réaliser les autres tests si

positifpositif

Les réactions tréponémiques de Les réactions tréponémiques de confirmationconfirmation

Détection des IgM spécifiquesDétection des IgM spécifiques

Western-blotWestern-blot

Test de NelsonTest de Nelson

Détection des IgM spécifiquesDétection des IgM spécifiques4 techniques :4 techniques :

– FTA-abs IgM :FTA-abs IgM :Sur sérum totalSur sérum totalSur fraction 19S IgM après ultracentrifugationSur fraction 19S IgM après ultracentrifugation

– SPHASPHA– EIA IgMEIA IgM

Intérêt :Intérêt :1.1. IgM sont les premiers anticorps à apparaître en cas de primo-IgM sont les premiers anticorps à apparaître en cas de primo-

infectioninfection2.2. IgM positives = syphilis activeIgM positives = syphilis active3.3. Chez le nouveau-né : IgM+ affirme un syphilis congénitaleChez le nouveau-né : IgM+ affirme un syphilis congénitale4.4. Chez le patient traité : la persistance d’IgM fait craindre un Chez le patient traité : la persistance d’IgM fait craindre un

échec thérapeutique et indique la nécessité d’un nouveau échec thérapeutique et indique la nécessité d’un nouveau traitementtraitement

Western blot ou immuno-empreintes sur Western blot ou immuno-empreintes sur tréponèmestréponèmes

Il existe plus de 22 antigènes tréponémiques Il existe plus de 22 antigènes tréponémiques polypeptidiques réagissant avec les sérums de sujets polypeptidiques réagissant avec les sérums de sujets syphilitiquessyphilitiquesMais de nombreux essais ont montré que 3 protéines Mais de nombreux essais ont montré que 3 protéines étaient suffisantes et essentielles pour affirmer une étaient suffisantes et essentielles pour affirmer une positivité :positivité :– La lipoprotéine membranaire majeure de 47 kDLa lipoprotéine membranaire majeure de 47 kD– Deux protéines membranaires de 17 kD et de 14.5 kDDeux protéines membranaires de 17 kD et de 14.5 kD

Intérêt :Intérêt :– Réactifs commercialisés prêts à l’emploiRéactifs commercialisés prêts à l’emploi– Permettant de détecter des IgG et les IgM en 3hPermettant de détecter des IgG et les IgM en 3h– Réalisation facileRéalisation facile– Très sensible et très spécifiqueTrès sensible et très spécifique

InconvénientInconvénient– Utilisation de tréponèmes pâles provenant de testicules de lapinUtilisation de tréponèmes pâles provenant de testicules de lapin

Test de NelsonTest de NelsonAntigène :Antigène : tréponème vivant, mobile, en milieu de survie tréponème vivant, mobile, en milieu de surviePrincipe :Principe : mettre en présence une suspension de T. pallidum mettre en présence une suspension de T. pallidum vivants, le sérum du patient décomplémenté et du complément de vivants, le sérum du patient décomplémenté et du complément de cobaye cobaye si anticorps spécifiques, activation du complément qui si anticorps spécifiques, activation du complément qui lyse la membrane externe du tréponème lyse la membrane externe du tréponème immobilisation en immobilisation en comparaison à un témoin sans complément.comparaison à un témoin sans complément.– Dépistage : sérum au 1/10 = % d’immobilisationDépistage : sérum au 1/10 = % d’immobilisation– Si positif : dilution de 2 en 2Si positif : dilution de 2 en 2

Intérêt :Intérêt : – test spécifique longtemps condidéré comme le test de référencetest spécifique longtemps condidéré comme le test de référence– Se positive en fin de phase primaireSe positive en fin de phase primaire– Titres élevés en phase secondaireTitres élevés en phase secondaire– Titres faibles dans les phases latentes et tardivesTitres faibles dans les phases latentes et tardives

Limites :Limites :– Très lourdTrès lourd– Entretien de la soucheEntretien de la souche– Lecture subjectiveLecture subjective

Cinétique des anticorps: syphilis traitéeCinétique des anticorps: syphilis traitée

Si traitement au Si traitement au début du chancredébut du chancre : la sérologie : la sérologie peut rester peut rester négativenégative

Si traitement au stade de Si traitement au stade de syphilis primairesyphilis primaire: : chute rapidechute rapide des des anticorps (2 à 4 dilutions pour VDRL) et anticorps (2 à 4 dilutions pour VDRL) et disparition en 3 à 6 disparition en 3 à 6 moismois

Si traitement au stade de Si traitement au stade de syphilis secondaire récentesyphilis secondaire récente (3 à 6 (3 à 6 mois après le contage) une mois après le contage) une négativation des anticorps est négativation des anticorps est possiblepossible en environ un an en environ un an

Si Si traitement plus tardiftraitement plus tardif: chute des IgM et du VDRL (négatif 1 : chute des IgM et du VDRL (négatif 1 cas/2), mais persistance d’une cas/2), mais persistance d’une cicatrice sérologique en TPHA cicatrice sérologique en TPHA et +- FTAet +- FTA

Cinétique des anticorps: syphilis traitéeCinétique des anticorps: syphilis traitée

TypeType InterprétationInterprétation

TPHA-TPHA- -absence de tréponématose -absence de tréponématose VDRL-VDRL- -tréponématose très récente -tréponématose très récente - tréponématose guérie (traitée précocement)- tréponématose guérie (traitée précocement)

TPHA+ - tréponématose traitée ou non TPHA+ - tréponématose traitée ou non VDRL+ guérie ou nonVDRL+ guérie ou non

(syphilis évolutive ou latente ou cicatrice)(syphilis évolutive ou latente ou cicatrice)

TPHA-TPHA- - faux + - faux + VDRL+ - syphilis très précoce (1ers jours du chancre) VDRL+ - syphilis très précoce (1ers jours du chancre)

TPHA+TPHA+ - tréponématose guérie - tréponématose guérie VDRL- - tréponématose latenteVDRL- - tréponématose latente

- syphilis très précoce (1ers jours du chancre)- syphilis très précoce (1ers jours du chancre) - syphilis tertiaire très ancienne (rare)- syphilis tertiaire très ancienne (rare)

- faux positif (rare)- faux positif (rare)

L'interprétation d'un résultat positif doit prendre en compte:

- Le titre des anticorps - Les signes cliniques et les antécédents - L'âge et l'origine géographique

En pratique:Face à des tests de dépistage positifs ou dissociés:

→ Confirmer la positivité du TPHA par FTA-abs (ou éventuellement WB)→ Rechercher une syphilis active par la présence d’IgM.→ Effectuer un contrôle sérologique sur un 2d prélèvement

Dans le doute:→ Il vaut mieux traiter afin de couvrir une syphilis latente et faire un suivi sérologique

→ C’est la diminution du VDRL (4 fois en 6 mois) qui permet de suivre l’efficacité du traitement

POINTS ESSENTIELSPOINTS ESSENTIELSLa syphilis reste un problème mondial de Santé Publique, La syphilis reste un problème mondial de Santé Publique, recrudescencerecrudescence depuis quelques années ++ depuis quelques années ++

Un Un chancre syphilitiquechancre syphilitique doit systématiquement être évoqué doit systématiquement être évoqué devant une devant une ulcération de muqueuseulcération de muqueuse (génitale, anale, (génitale, anale, buccale)buccale)

En pratique couranteEn pratique courante : : recherche de tréponème recherche de tréponème si possible si possible et diagnostic sérologique classique associant et diagnostic sérologique classique associant VDRL-TPHAVDRL-TPHA

Si contexte de Si contexte de contage récentcontage récent: TPHA et VDRL- n’excluent : TPHA et VDRL- n’excluent pas le diagnostic d’une syphilis débutantepas le diagnostic d’une syphilis débutante

La confirmation par le FTA-abs et/ou par l’immunoblot La confirmation par le FTA-abs et/ou par l’immunoblot associés à la détection des IgM est d’une très grande associés à la détection des IgM est d’une très grande sensibilité.sensibilité.

Aucun examen sérologique ne peut différencier une syphilis Aucun examen sérologique ne peut différencier une syphilis d’une tréponématose non vénérienned’une tréponématose non vénérienne

Examiner et traiter les partenairesExaminer et traiter les partenaires

Prévention et information indispensablesPrévention et information indispensables

ConclusionConclusionLa syphilis reste un problème mondial de Santé La syphilis reste un problème mondial de Santé Publique, malgré les disparités de sa prévalence selon Publique, malgré les disparités de sa prévalence selon les pays et selon la qualité de la prise en charge les pays et selon la qualité de la prise en charge médicalemédicaleT. pallidum reste sensible à la pénicilline, ce qui T. pallidum reste sensible à la pénicilline, ce qui permettrait d’envisager son éradication, ce d’autant que permettrait d’envisager son éradication, ce d’autant que le seul réservoir connu est humainle seul réservoir connu est humainL’impossibilité de cultiver T. pallidum reste un problème L’impossibilité de cultiver T. pallidum reste un problème majeur à la compréhension de la pathogénèse de la majeur à la compréhension de la pathogénèse de la maladie et au diagnosticmaladie et au diagnosticLe diagnostic sérologique classique associant VDRL-Le diagnostic sérologique classique associant VDRL-TPHA reste d’un grand intérêt en pratique couranteTPHA reste d’un grand intérêt en pratique couranteLa confirmation par le FTA-abs et/ou par l’immunoblot La confirmation par le FTA-abs et/ou par l’immunoblot associés à la détection des IgM est d’une très grande associés à la détection des IgM est d’une très grande sensibilité.sensibilité.