Diagnostic et traitement non hormonaux de la … et traitement non hormonaux de la ménopause Dre Corinne Leclercq, M.D., FRCSC Professeure enseignement clinique Obstétricienne gynécologue

Diagnostic et traitement non hormonaux

de la ménopause

Dre Corinne Leclercq, M.D., FRCSCProfesseure enseignement clinique

Obstétricienne gynécologueHôtel-Dieu d’Arthabaska

Septembre 2013

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Divulgation de conflits d’intérêts potentiels(principe de divulgation)

Afin de respecter les règles d’éthique en vigueur, je déclare avoir agi comme conférencière et expert-conseil:

Pfizer Bayer GSK Merck

Dre Corinne Leclercq, M.D.

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Engagement moral Je m’engage auprès de l’auditoire à :

• lui signaler toute indication non approuvée;• utiliser les noms génériques;• utiliser les NNT, les NNH et les niveaux de

preuves lorsqu’ils sont disponibles;• indiquer les améliorations en valeur absolue

(et non uniquement en valeur relative).

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Objectifs

À la fin de cette présentation, le participant sera en mesure de mieux :

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• établir le diagnostic et l’histoire naturelle de la ménopause; • discuter avec les patientes des perturbations hormonales et

des symptômes reliés;• répondre aux questions des patientes sur les options autres

que l’hormonothérapie et les prescrire le cas échéant.

Étude de cas 1

Une agente de bord de 48 ans souffre de symptômes vasomoteurs graves et perturbateurs.

Elle a eu ses dernières règles il y a 18 mois. Elle a connu des troubles du sommeil importants, qui ont eu de grandes répercussions sur sa capacité de réaliser son travail où elle est de service sur bon nombre de vols transpacifiques.

Elle souffre souvent de sécheresse vaginale et d’irritation pendant les longs vols.

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DÉFINITION 12 mois aménorrhée

Âge médian 51.4 ans Influencé facteurs génétiques Tabac (49,4 ans) Ethnie : hispanophone + tôt/japonaise + tard

Hypoestrogénisme : estriol FSH

Ménopause < 40 ans est ANORMALE : insuffisance ovarienne prématurée

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FMP: final menstrual period 7

Transition ménopausique*(dure 5 ans en moyenne)

Précoce Tardive Tardive

Périménopause

Cycle de durée variable

≥2 cycles manqués et intervalle

d’aménorrhéeSx vasomoteur

Aménorrhée

x 12 mois

Rien

Dernières règles

Préménopause

Les taux d’œstrogènes fluctuent de façon importante pendant la transition ménopausique

Santoro N, et al. Characterization of reproductive hormonal dynamics in the perimenopause. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:1495-501. Kronenberg F. Hot flashes: epidemiology and physiology. Ann N Y Acad Sci 1990;592:52-86.

Postménopause

Postménopause(constatée

12 mois après les dernières règles)

Précoce

Ménopause

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Cycle menstruel et ses changements

Années de reproduction tardive:

Dans la quarantaine Avant début période transition ou « périménopause » FSH progressivement Niveau estradiol préservé Phase lutéale et progestérone Cycle raccourcie : 28 21-24 jours mais encore ovulatoire

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Transition ménopausique ou périménopause :

47 ans en moyenne

Phase PRÉCOCE : Allongement du cycle : 47-57 jours plutôt anovulatoire FSH mais est très variable

Phase TARDIVE : Changement menstruel dramatique. Épisode d’aménorrhée

intercalée cycle court Durée 1 à 3 ans FSH souvent > 25 IU/L

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Ménopause :

12 mois aménorrhée = postménopause

FSH > 70-100 UI/L

Femmes qui ont eu 3 mois d’aménorrhée dans leur période de transition auront, dans 95%, leur ménopause dans les 4 années suivantes.

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Diagnostic ménopause cas particulier

Femme sous contraceptifs oraux/post-hystérectomie ou ablation endomètre

Quand arrêter? : Dosage FSH jour #7 placebo ou Dosage FSH 2 à 4 sem post arrêt des CO STOP si FSH ≥ 25 UI/L probablement en périménopause

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Symptôme Préménopause Fin de périménopause Deux ans après la fin de la ménopause

Manque d’énergie 43 43 43

Dépression 26 38 32

Douleurs sourdes et articulaires 41 53 57

Insomnie 31 38‐39 43

Changements au niveau de la mémoire 31 44 42

Vasomoteur 10 42‐58 41‐48

Sécheresse vaginale 3 21 32

Contrôle de la vessie 12 14 26

Dysfonction sexuelle 42 88

Bouche sèche 18 23 29

13Dennerstein L, et al. A prospective population‐based study of menopausal symptoms. Obstet Gynecol 2000;96:351‐8 . Woods NF, et al. Symptoms during the perimenopause: prevalence, severity, trajectory, and significance in women's lives. Am J Med 2005;118 Suppl 12B;14‐24.

Asplund R, et al. Oral dryness, nocturia and the menopause. Maturitas 2005;50(2):86–90.

Symptômes Bouffée chaleurs (symptômes vasomoteurs) :

Surtout période transition

60-80 % femmes nord-américaines 20-30 % auront besoin traitement médical

Durée : 2-4 minutes/fréquence : 1-2/hre

Durée 4-5 ans mais 15 % en auront > 15 ans

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Symptômes Facteurs qui bouffées de chaleur : Tabac Obésité > 27 Alcool Boissons chaudes (café-thé) Température élevée de l’environnement ambiant Ménopause chirurgicale Ménopause induite par chimiothérapie ou radiothérapie Ethnie: africain nord-américain > asiatique

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Symptômes Pathophysiologie sx vasomoteurs : ???! Dysfonction centre thermorégulation en raison retrait œstrogène a/n hypothalamus Voies neuroendocriniennes complexes :

norépinephrine, sérotonine, endorphines, etc. « Zone thermoneutre » est plus étroite et beaucoup

plus sensible aux changements de température interne

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Hypothèse quant à la dysfonction de la régulation thermique : Seuils de température profonde du corps

Symptomatique

Freedman RR. Hot flashes: behavioral treatments, mechanisms, and relation to sleep. Am J Med 2005;118 Suppl 12B:124-30.

Seuil supérieur(point de consigne supérieur)

Température corporelle

Seuil inférieur(point de consigne inférieur)

Sudation

Frissons

Zone thermo-neutre (plage

homéostatique)

Normal

Température corporelle

Sudation

Frissons

Temp.profonde

du corps

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SymptômesTroubles du sommeil :

Affecte 40 % femmes Bouffées chaleur surtout dans les premières 4 heures du cycle

sommeil

Douleurs somatiques :

55 % des femmes ont des arthralgies

Anxiété/trouble de l’humeur :

Apparition fenêtre de vulnérabilité Irritabilité, manque motivation, énergie, sx dépressif

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Symptômes Sécheresse vaginale :

Amincissement épithélium vaginal et de l’urètre

Plancher pelvien aussi affecté car atteinte du collagène des tissus : épaisseur et élasticité

Sécheresse, irritation, brûlement, prurit, dyspareunie, leucorrhée

Dysurie, pollakiurie, infection urinaire à répétition

pH vaginal = infections vaginales

20 % périménopause et > 50 % dans les 3 ans postménopause

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SymptômesBaisse de libido: production androgènes surrénaliens et ovariens

Cessation production estrogènes ovariens

Changements cognitifs Perte de mémoire, difficulté de concentration

Mastalgie Surtout en périménopause

Fluctuation +++ dosage estradiol

Changement composition corporelle masse adipeuse masse musculaire 20

Étude de cas 2 Femme P0 de 50 ans dont les dernières

règles remontent à il y a trois mois.

Sa mère a survécu au cancer du sein.

Elle déclare avoir de la difficulté à dormir en raison de bouffées de chaleur. Elle estime que cela nuit à sa capacité de fonctionner. Elle déclare également n’avoir aucune énergie.

Elle est fumeuse (1/2 paquet par jour).

Elle aimerait tenter une alternative à l’hormonothérapie pour soulager ses symptômes…

QUE LUI SUGGÉREZ VOUS?21

Newton KM, et al. Treatment of vasomotor symptoms of menopause with black cohosh, multibotanicals, soy, hormone therapy, or placebo: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;145(12):869‐79. Reproduit avec permission.

Produit multibotanique + soya

Produit multibotanique

HT**

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Référence 3 mois 6 mois 12 mois

Symptôm

es vasom

oteu

rs par jo

ur

* * *

Placebo

Actée grappes

Efficacité de l’HT par rapport aux médicaments à base de plantes médicinales, au soya et aux

produits botaniquesDonnées probantes

Nombre moyen rajusté de symptômes vasomoteurs par jour, par groupe à l’étude 22

Options alternatives traitement ménopause

PLACEBO 30 % symptômes…

Changements habitudes de vie :

Exercice

Perte de poids

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Inhibiteurs sélectifs de recaptation de la sérotonine ISRS :

1er choix contre les bouffées de chaleur

Efficacité démontrée dans plusieurs ÉCR

Surtout avec la venlafaxine XR (Effexor XR) 37,5 mg/75 mg 37 et 61 %, respectivement, après 4 sem Tx Bouche sèche, anorexie, nausée et constipation

100mg Desvenlafaxine (Pristiq) aussi efficace

24


Inhibiteurs sélectifs de recaptation de la sérotonine ISRS: Paroxitine (Paxil) 12,5 mg et 25 mg 62 et 64 % sx

Sertraline (Zoloft) pas efficace

Escitalopram (Cipralex) À peine mieux que le placebo après 8 sem 43 % vs 33 % sx

Citalopram (Celexa) 20 mg > 10 mg avec 50 % sx après 6 sem

Fluoxetine (Prozac) 20 mg die efficace 25


Effet des ISRS et cancer du sein

ATTENTION du métabolisme du tamoxifène en son métabolite le

plus actif : endoxifen… Du pire au moins pire… Paroxetine > fluoxetine >sertraline > citalopram >venlafaxine

Y a t-il vraiment impact sur survie ou récidive cancer sein?

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GABAPENTIN (Neurontin)

Bouffées de chaleur 45 % au bout 12 sem

Dose efficace 300 mg TID (900 mg/24 hre) ( progressivement q 3-4 jr)

Mécanisme? Traverse barrière hémato-encéphalique, même effet neurotransmetteur

GABA

Effets secondaires : Céphalée, étourdissement, désorientation

Gabapentin 300 mg à 600 mg HS Très efficace bouffées chaleur nocturnes

PAS avantage combiner gabapentin et ISRS

LYRICA : 75 mg BID 27


Clonidine (Catapres) :

Agoniste central adrénergique alpha-2 sélectif 0,1 à 0,4 mg TID

80 % bouffées chaleur p/r au placebo

aussi les bouffées de chaleur sec au tamoxifène

Effets secondaires : Bouche sèche, étourdissement, constipation, sédation

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Bellergal (Belladone/Ergotamine/phénobarbital) :

1 co BID

Peu études comparatives

Pourrait aider dans bouffées chaleur/trouble du sommeil)

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50-75 % femmes ménopausées utilisent produits « naturels » (soya, acupuncture, actée grappe noire, huile d’onagre (primrose oil), vitamine E, etc.)

sécurité/efficacité pas très bien établie

Interprétation des données est difficile Petite étude, courte durée, manque contrôle placebo,

type et dose de soya et de phyto-oestrogène sont très variables

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PHYTO-OESTROGÈNES

AUSSI efficace que PLACEBO… pour les bouffées de chaleur

Isoflavones > lignans Fèves de soya, pois chiche, lentilles, trèfle rouge Graine lin

NAMS 2011 Isoflavones Report > 100 études révisées Efficacité modeste… surtout ceux à base de soya Aliments à base soya : risque cancer sein & endomètre dans

études observationnelles

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Traitement initial isoflavones : 50 mg/jour X 12 sem

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Messages clés Pour bouffées chaleur :

PROUVÉ EFFICACE : 35-40 %

ISRS Paroxetine > venlafaxine > fluoxetine

Gabapentin (surtout pour les chaleurs nocturnes) Bénéficie aussi de l’effet sédatif

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Messages clés Pour bouffées chaleur :

Aussi EFFICACE PLACEBO : 25-30 %

Phyto-oestrogènes, vitamine E, actée grappe noire, huile d’onagre

Aliments base SOYA et acupuncture : peut-être effet bénéfique modeste à moyen-long terme

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Diagnostic et traitement non hormonaux de la … et traitement non hormonaux de la ménopause Dre Corinne Leclercq, M.D., FRCSC Professeure enseignement clinique Obstétricienne gynécologue