S.C. Medicina Nucleare 1, Ospedale “S. Maria della Misericordia”, Perugia

Corrispondenza: Massimo Eugenio Dottorini, S.C. Medicina Nucleare 1, Ospedale “S. Maria della Misericordia”,Sant’Andrea delle Fratte, 06165 Perugia. E-mail: massimo.dottorini@ospedale.perugia.it

Diagnostica medico-nuclearedei tumori neuroendocrini

I tumori neuroendocrini (TNE) presentano meccanismi di uptake delleneuroamine e recettori di peptidi a livello di membrana: queste caratte-

ristiche sono alla base dell’utilizzo di radiofarmaci a scopo diagnostico oterapeutico. I TNE che secernono catecolamine, come i feocromocitomi, iparagangliomi e i neuroblastomi, possono essere localizzati utilizzando lametaiodobenzilguanidina (MIBG) marcata con 123I o 131I. Altri radiofar-maci, analoghi della somatostatina e marcati con 111In sono utilizzatinella localizzazione e stadiazione dei tumori gastroenteropancreatici, nellavalutazione della terapia e per selezionare i pazienti da sottoporre a tera-pia radiorecettoriale. Negli ultimi anni si sono aggiunti alcuni radiofar-maci utilizzabili per studi con tomografia a emissione di positroni (PET),che consentono di studiare il metabolismo glucidico (18F-fluoro-desossi-glu-cosio), l’uptake di precursori ormonali (18F-fluoro-diidrossi-fenilalanina),l’espressione recettoriale (analoghi della somatostatina marcati con 68Ga).La disponibilità di apparecchiature ibride SPECT-TC (tomografia com-puterizzata a emissione di fotoni singoli-tomografia computerizzata) ePET-TC ha inoltre consentito di integrare le informazioni funzionali for-nite dall’indagine medico-nucleare con le informazioni morfologiche dellaTC, con netto miglioramento dell’accuratezza diagnostica. È prevedibileche in futuro saranno registrati nuovi radiofarmaci che consentiranno unacaratterizzazione in vivo sempre più precisa dell’assetto recettoriale e bio-molecolare dei pazienti con TNE, con importanti ricadute sulla possibilitàdi una efficace individualizzazione della terapia.©2010, Editrice Kurtis

INTRODUZIONEL’imaging medico-nucleare ha con-

tribuito negli ultimi anni al miglio-ramento delle conoscenze sui tumorineuroendocrini (TNE) da vari puntidi vista: biologico, farmacologico eterapeutico. Attualmente la gestioneclinica del paziente affetto da neo-plasia neuroendocrina non può pre-scindere dall’utilizzo delle metodi-che medico-nucleari.

I principali vantaggi di tali tecni-che sono rappresentati dalla possibi-lità di studiare fenomeni metabolicicellulari specifici in vivo e di ottene-re immagini whole body, utilizzabilia scopo di stadiazione. Gli svantaggiderivanti da una risoluzione spazialein genere inferiore rispetto allemetodiche radiologiche sono poisuperati dal fatto – almeno in alcunicasi – che anche lesioni di dimensio-ni inferiori ai limiti risolutivi dellametodica, se attivamente captanti ilradionuclide, ne rendono possibilel’individuazione.

L’esperienza clinica e la letteraturaconfermano che tra un’ampia sceltadi traccianti disponibili i radiofarma-ci maggiormente utilizzati nella rou-tine per lo studio dei TNE sono il111In-DTPA-D-Phe-octreotride e la123I- o 131I-metaiodobenzilguanidina(MIBG), analoghi rispettivamentedella somatostatina (SS) e delle cate-colamine. Si tratta di traccianti regi-strati e γ-emittenti, rilevabili con unacomune γ-camera e quindi immedia-tamente utilizzabili da parte di ognireparto di Medicina Nucleare. In uncontesto di ricerca clinica vengonoinoltre impiegati alcuni tracciantimarcati con radionuclidi emittentipositroni [e quindi rilevabili contomografi a emissione di positroni(PET)], che grazie alle superioricaratteristiche fisiche e talora farma-cocinetiche, consentono di raggiun-gere livelli di accuratezza diagnosticaspesso superiori ai traccianti γ-emit-tenti. Va peraltro sottolineato chegran parte dei radiofarmaci PET nonè ancora registrata e quindi il loro

Massimo Eugenio Dottorini, Alessandro Sigismondi

effettivo utilizzo in clinica è limitatoa pochi centri che hanno avviato spe-cifici protocolli di ricerca.

IMAGING RADIORECETTORIALECON 111IN-DTPA-OCTREOTIDE

La maggior parte degli effetti dellaSS e dei suoi analoghi è mediata dal-l’interazione con specifici recettori dimembrana espressi nelle cellule ber-saglio. A oggi sono noti 5 sottotipirecettoriali (SSTR 1-5), i qualiesprimono un differente grado dispecificità tissutale. Tutti i sottotipirecettoriali legano il peptide nativo,

ma mostrano differenti affinitàrispetto ai vari analoghi della SS. Irecettori della SS sono sovraespressiin corrispondenza delle membranecellulari di numerosi TNE nonché dinumerose altre neoplasie, con diffe-rente grado di densità; in alcuni casisono espressi anche a livello dei vasiperitumorali e delle cellule chemediano i processi flogistici, come ilinfociti attivati, e questo spiega daun lato come talune neoplasie che diper sé non esprimono recettori per laSS possano essere visualizzatemediante l’utilizzo di analoghi dellaSS radiomarcati, e dall’altro la possi-

ottobre Vol. 11, n° 5

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MASSIMO EUGENIO DOTTORINI ET AL.

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bilità di accumuli a carattere aspeci-fico che limitano la specificità dellametodica. A seguito del legame conil recettore di membrana il comples-so recettore-peptide viene internaliz-zato: tale fenomeno favorisce la per-sistenza del radionuclide all’internodelle cellule tumorali con importantiricadute positive per le applicazionidiagnostiche e terapeutiche.

Tra i traccianti recettoriali sintetiz-zati e validati in numerosi trial clini-ci, l’unico approvato e commercializ-zato in Europa e negli Stati Unitid’America per l’utilizzo nelle neopla-sie del tratto gastroenteropancreatico(GEP) è l’analogo radiomarcato dellaSS 111In-dietilen-triamino-penta-ace-tato-octreotide. Tale molecola è costi-tuita dall’octreotide, analogo dellaSS, che viene coniugato a un chelante(il DTPA), per consentire l’inseri-mento del 111In, radionuclide γ-emittente a media energia (172-245KeV) e di emivita di 67 ore, idoneo aessere rilevato tramite γ-camera.

Il 111In-DTPA-octreotide vienesomministrato per via e.v. ed è eli-minato principalmente per via renalee solo in misura ridotta per viaepato-biliare. Le caratteristiche far-macocinetiche di questo tracciantefacilitano lo studio della regioneaddominale e in particolare del pan-creas, limitano la persistenza deltracciante non legato ai recettori econsentono di contenere l’irradiazio-ne per il paziente, che è paragonabilea quella di comuni indagine radiolo-giche (dose efficace 0,117 mSv/MBq;dose equivalente all’organo bersa-glio-milza 0,665 mSv/MBq) (1).

Lo studio della biodistribuzionedel 111In-DTPA-octreotide dimostrafisiologico accumulo del radiofarma-co a livello dell’ipofisi, della tiroide,del fegato, della colecisti, dell’inte-stino, della milza, dei reni, degliureteri e della vescica. La permanen-za del radiofarmaco che si verifica alivello renale suggerisce che, dopoessere stato filtrato a livello glomeru-lare, lo stesso venga riassorbito alivello dei tubuli renali, almeno par-zialmente.

L’attività raccomandata da sommi-nistrare per via e.v. di 111In-DTPA-

octreotide è di 120-220 MBq negliadulti e di 5 MBq/kg nei bambini,con una quantità di peptide di circa10 μg: è fondamentale che tale atti-vità non venga ridotta per non incre-mentare il numero dei falsi negativi(1). Il protocollo di acquisizionedelle immagini prevede rilevazioniplanari whole body a 4 e 24 ore dallasomministrazione del radiofarmaco,cui si possono aggiungere rilevazionia 48 h qualora si apprezzi una inten-sa attività intestinale alle immaginia 24 h. L’aggiunta di acquisizionitomografiche [tomografia compute-rizzata a emissione di fotoni singoli(SPECT)] consente di migliorare larisoluzione spaziale dell’indagine edi facilitare la localizzazione degliaccumuli patologici, in particolare seassociata ad acquisizione di immagi-ni morfologiche da tomografia com-puterizzata (TC), utilizzando appa-recchiature dedicate SPECT-TC (2).

L’immagine ottenuta è l’espressio-ne della distribuzione del radiofar-maco all’interno dell’organismo, inbase allo specifico legame ormone-recettore (l’octreotide presenta eleva-ta affinità per SSTR 2 e in minormisura per SSTR 5) a livello di tes-suti normali o patologici. L’inter-pretazione del medico nucleare deveassolutamente tenere nella dovutaconsiderazione il quesito clinico, lastoria clinica, la distribuzione fisio-logica del tracciante e il suo anda-mento nel tempo (in particolare peraccumuli a livello intestinale), lalocalizzazione anatomica dell’accu-

mulo (avvalendosi dell’ausilio dialtre metodiche di imaging e in parti-colare delle apparecchiature ibrideSPECT-TC), l’intensità dell’accumu-lo del tracciante, la correlazione cli-nica con qualsiasi altro dato disponi-bile, il confronto tra le immaginiottenute a diversi tempi di acquisi-zione, la sensibilità dell’indaginenelle diverse neoplasie, le cause chepossono determinare risultati falsinegativi (quali lesioni inferiori a 1cm, in particolare se localizzate alivello epatico o addominale)(Tabella 1) e quelle che possonodeterminare risultati falsi positivi(numerose patologie a carattere flo-gistico o neoplastico non neuroendo-crino) (Tabella 2). L’entità della cap-tazione e di conseguenza la sensibi-

- Ridotta densità recettoriale del tumore o perditadei recettori a livello delle metastasi

- Dimensioni delle lesioni inferiori a 1 cm

- Presenza di sottotipi recettoriali a bassa affinitàper il 111In- DTPA-octreotide

- Riduzione dei recettori dopo chemioterapia

- Elevata attività addominale

- Fattori tecnici(scansione troppo veloce, assenza SPECT)

- Astrocitomi

- Tumori ossei benigni e maligni

- Carcinoma della mammella

- Carcinoma differenziato della tiroide(papillare, follicolare, a cellule di Hürthle)

- Linfoma (di Hodgkin e non-Hodgkin)

- Meningioma

- Carcinoma polmonare non a piccole cellule

- Carcinoma della prostata

- Carcinoma renale

- Sarcomi

- Malattie autoimmunitarie (es.: artirite reumatoide,morbo di Graves, oftalmopatie di Graves)

- Polmonite batterica

- Infezioni vie respiratorie

- Patologie cerebrovascolari

- Displasia fibrosa

- Granulomi (es.: tubercolosi, sarcoidosi)

- Polmonite attinica o da farmaci chemioterapici(bleomicina)

- Ferite chirurgiche, sedi di colostomia

Alcune delle patologie riportate nella tabella esprimonorecettori per la somatostatina e l’accumulo del traccianteè dovuto a legame specifico: in questi casi il giudizio di“falso positivo” è relativo solo alla diagnosi di “tumoreneuroendocrino”.

Tabella 1Principali cause di falsi negativi alla scintigrafiacon 111In-DTPA-octreotide.

Tabella 2Principali cause di falsi positivi alla scintigrafiacon 111In-DTPA-octreotide per la diagnosi deitumori neuroendocrini.

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Diagnosi dei tumori neuroendocrini

lità della metodica per i differentiTNE dipendono dalla densità e daltipo di recettori per la SS espressidal tumore e quindi dall’istotipo,dall’affinità dell’analogo marcatoimpiegato per il sottotipo(i) recetto-riale espresso dal tumore, nonchédall’efficienza dell’internalizzazionedell’analogo marcato e dal trappingdi quest’ultimo all’interno della cel-lula tumorale.

Nei pazienti con sindrome da car-cinoide le tecniche di diagnosticaper immagine vengono utilizzateallo scopo di definire l’entità dellamassa neoplastica ed eventualmentela sede della neoplasia primitiva. Letecniche utilizzate in prima istanzasono la TC e la risonanza magneticanucleare (RMN). Per gli istotipi aelevata espressione di recettori per laSS come i GEP, la scintigrafia con111In-DTPA-octreotide può essereutilizzata per localizzare il tumoreprimitivo nei casi in cui la primadiagnosi sia stata effettuata a livellodelle metastasi; nella stadiazione dimalattia, in particolare per escluderela presenza di localizzazioni meta-statiche non operabili e confermarequindi l’eventuale indicazione altrattamento chirurgico. La possibi-lità di caratterizzare l’espressionerecettoriale in vivo sul corpo interoconsente, inoltre, di prevedere larisposta alla terapia con analoghi“freddi” e di selezionare i pazientida avviare a terapia medico-nucleareradiorecettoriale oltre che di valuta-re la velocità di progressione dellamalattia e decidere quindi quandoiniziare il trattamento con gli analo-ghi della SS e monitorare, infine,l’efficacia delle terapie.

Una più recente applicazione èrappresentata dalla localizzazioneintraoperatoria di TNE occultimediante l’utilizzo di appositesonde di rilevazione.

I principali limiti della scintigra-fia con analoghi della SS sono daattribuire alla ridotta sensibilità perle lesioni con dimensioni inferiori a1 cm, per la cui valutazione si rendecomunque necessaria l’acquisizionecon tecnica SPECT, che consente unnetto incremento della sensibilità

rispetto alla scintigrafia planare (3) ealla non sempre agevole localizzazio-ne delle aree di uptake: in questoultimo caso è utile, qualora il centrodisponga di tomografo ibrido, effet-tuare una SPECT-TC. Va inoltrericordato che l’uptake del radiofar-maco non è necessariamente legatoalle dimensioni della neoplasia –poiché possono esistere zone conminore espressione recettoriale perla possibilità di dedifferenziazionedelle metastasi – né alla prognosi oallo stato di avanzamento dellamalattia.

In generale l’imaging medico-nucleare è da considerarsi moltoutile nei carcinoidi (sensibilità intor-no al 90%) (4-5-6-7-8) (Figura 1),nel gastrinoma in associazione all’e-cografia endoscopica (sensibilitàintorno al 90%) (9), nei tumoriendocrini pancreatici (con l’eccezio-ne dell’insulinoma, per le usuali pic-cole dimensioni), nei VIPomi, neiparagangliomi (per individuaretumori multipli). Invece, nella valu-tazione dei TNE del polmone e,ancor più, degli insulinomi e deicarcinomi midollari della tiroide(10) l’accuratezza della scintigrafiadecresce, in particolare per la ridu-zione della sensibilità. Anche se laRMN e la TC si sono dimostratesuperiori alla 111In-DTPA-octreoti-de-SPECT per la diagnosi delle

metastasi epatiche, probabilmenteper la maggiore sensibilità per lelesioni inferiori a 1,5 cm (la sensibi-lità della 111In-DTPA-octreotide-SPECT era del 37,5% per lesioni da8 a 14 mm e del 22% per lesioniinferiori a 8 mm) (11), la scintigra-fia con 111In-DTPA-octreotide si èdimostrata utile nella diagnosi dilesioni extraepatiche dei TNE GEP(in particolare dei carcinoidi e deigastrinomi) e in particolare per lapossibilità di fornire informazionifunzionali sulla densità dei recettoriper la SS a livello delle lesioni meta-statiche, importanti sia per la sceltadel trattamento che per le implica-zioni prognostiche, poiché l’espres-sione recettoriale è più frequentenelle forme ben differenziate (12).

Complessivamente si è evidenzia-to che l’utilizzo della scintigrafia hadeterminato un impatto clinicooscillante tra il 19 e il 54%, aseconda delle casistiche e dell’istoti-po. In un importante trial multi-centrico effettuato agli inizi deglianni ’90 si è riscontrata un’elevatasensibilità della scintigrafia per ladiagnosi dei glucagonomi (100%) esensibilità via via decrescenti per glialtri istotipi (vipomi: 88%, carci-noidi 87%, tumori non secernenti:82%, gastrinomi: 73%, insulinomi46%) (4). La SPECT ha dimostratominore sensibilità (52 vs 62%), ma

Figura 1Scintigrafia 111In-DTPA-octreotide in tumore neuroendocrino gastroenteropancreatico con metastasi epa-tiche. A) Immagine volumetrica dell’addome; B) sezione tomografica SPECT a livello del fegato (lesionimetastatiche indicate dalle frecce).

A B

Fegato Milza

Rene dxMilza

Fegato

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maggiore specificità (92 vs 71%)rispetto alla TC, con accuratezzaanaloga (58 vs 63%). La PET hainvece evidenziato migliore sensibi-lità (97%) specificità (92%) e accu-ratezza (96%) (13).

La scintigrafia con 111In-DTPA-octreotide potrebbe essere di utilitàclinica anche per la valutazione delneuroblastoma. È stato infatti evi-denziato che, malgrado l’accuratez-za della scintigrafia con 111In-DTPA-octreotide sia inferiore aquella con MIBG (70 vs 85%), lapresenza di un’elevata espressionedi recettori per la SS rappresenta unimportante fattore prognosticopositivo (14).

RUOLO DELLA MIBG MARCATACON RADIOIODIO

La MIBG è stata il primo traccian-te che ha trovato applicazione clini-ca nello studio di alcuni TNE, inparticolare di quelli catecolamino-secernenti. È un derivato della gua-nitidina con struttura analoga aquella della norepinefrina che siconcentra nei granuli secretori dellecellule cromaffini con uptake regola-to da due meccanismi: il primo è unmeccanismo sodio- ed energia-dipendente caratterizzato da elevataaffinità, bassa capacità e quindisaturabilità; il secondo è essenzial-mente assimilabile a un meccanismodi diffusione passiva sodio-indipen-dente. L’accumulo della MIBGsarebbe correlato all’uptake di tipo 1delle amine ed è infatti compromes-so dal labetololo, noto inibitore ditale meccanismo. Interferisconoinoltre con l’uptake della MIBGanche i simpaticomimetici, gliantiadrenergici, gli antidepressivitriciclici, e i calcio-antagonisti men-tre non interferiscono, pertanto nonnecessitano di sospensione primadell’indagine scintigrafica, gli α- e iβ-bloccanti.

La marcatura per fini diagnosticidella MIBG è disponibile sia con123I che con 131I: il 123I-MIBG èindicato come radiofarmaco diprima scelta in considerazione dellefavorevoli caratteristiche fisiche del

radionuclide (159 KeV energia foto-ne; 13,2 ore tempo di dimezzamen-to) che consentono di ottenereimmagini a elevata qualità con unadosimetria relativamente favorevole(dose efficace di 0,013 mSv/MBq vs0,14 mSv/MBq del 131I-MIBG).

I limiti di questo tracciante sonolegati ai costi piuttosto elevati, non-ché all’impossibilità di eseguirestudi prolungati per la brevità deltempo di dimezzamento, non per-mettendo quindi stime dosimetri-che, qualora si ipotizzi la possibilitàdi un trattamento medico-nuclearecon 131I-MIBG.

Le sedi di fisiologica biodistribu-zione della MIBG sono il cuore, inrelazione alla ricca innervazione sim-patica dell’organo, i polmoni, leghiandole salivari, il fegato, la milza,il colon e le vie urinarie. Il surrene èraramente visualizzabile qualora siimpieghi il 131I-MIBG, mentre èfrequentemente rappresentato quan-do si utilizza il 123I-MIBG.

La principale indicazione clinica èrappresentata dalla valutazionedelle neoplasie catecolamino-secer-nenti [quali il feocromocitoma, ilparaganglioma (Figura 2) e il neu-roblastoma], il carcinoma midollaredella tiroide ed i carcinoidi. Infine,rappresenta uno strumento essen-ziale nell’identificazione di pazientida sottoporre a terapia medico-nucleare con 131I-MIBG. Per quelloche concerne la diagnosi di feocro-mocitoma la scintigrafia con 131I-MIBG presenta una sensibilitàcompresa tra 77 e 90% e una speci-ficità ancora più elevata (95-100%)(15-18). La marcatura del traccian-te con 123I, proprio in considerazio-ne delle migliori caratteristichefisiche del radionuclide, consentedi migliorare la sensibilità (83-100%), riducendo il numero deifalsi negativi, mantenendo valorielevati di specificità (95-100%)(17-19). La scintigrafia con MIBGsi rivela di notevole valore diagno-stico anche per la diagnosi di neu-roblastoma (sensibilità intorno al90% e specificità vicino al 100%)oltreché un valido ausilio nellavalutazione post-terapia (20).

RUOLO DELLA PET NEITUMORI NEUROENDOCRINI

La PET è una metodica di imagingmolecolare che permette di studiarevarie tappe del metabolismo cellula-re, nella quale sono utilizzati radio-nuclidi emittenti positroni; numero-se sono le indicazioni all’utilizzo diquesta indagine, specie in ambitooncologico. In particolare riveste unruolo importante nella stadiazione,

Figura 2Scintigrafia whole body con 123I-MIBG: paragan-glioma sacrale con metastasi scheletriche multiple,massa addominale sinistra e linfonodi latero-cervi-cali (cortesia prof. Vittoria Rufini – Ist. MedicinaNucleare – Policlinico “A. Gemelli” Roma).

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Diagnosi dei tumori neuroendocrini

nella valutazione della risposta allaterapia e nel follow-up clinico dinumerose neoplasie. L’introduzionepiù recente di apparecchi ibridiPET-TC, i quali permettono diacquisire simultaneamente immagi-ni funzionali PET e immaginimorfologiche TC, ha colmato ingran parte le problematiche legatealla localizzazione anatomica dellearee di distribuzione del radiofarma-co.

Una grande varietà di molecolepossono essere marcate con radionu-clidi positroni-emittenti come 11C,15O, 13N, 18F e 68Ga, senza che nesia alterata la struttura molecolare ole caratteristiche biologiche.

Ciò ha consentito di applicarenumerosi radiotraccianti PET allostudio dei TNE.

PET CON 18F-FDGIl fluoro-desossi-glucosio (FDG) è

un analogo del glucosio che vienemarcato con 18F. Questo, una voltacaptato a livello cellulare medianteproteine di trasporto del glucosio(GLUT-1), viene fosforilato a FDG-6-fosfato per azione dell’esochinasi.Le modalità di trasporto e fosforila-zione sono essenzialmente le stesseper il glucosio e l’FDG. Oltre questidue passaggi le vie metabolichedivergono: mentre il glucosio 6-fosfato viene ulteriormente metabo-lizzato e convertito in energia oaccumulato sotto forma di glicoge-no, l’FDG-6-fosfato non viene ulte-riormente metabolizzato e rimanequindi intrappolato come tale all’in-terno della cellula per alcune ore.L’immagine così prodotta riflette ladistribuzione dell’attività metaboli-ca dell’FDG e quindi per analogiadel glucosio a livello dei tessuti.

Nonostante il 18F-FDG sia il trac-ciante positrone-emittente di piùampio utilizzo nella valutazione dinumerose patologie neoplastiche,nella maggior parte dei TNE questotracciante non viene captato, perchétali neoplasie frequentemente pre-sentano un elevato grado di differen-ziazione, un basso indice mitotico eun turnover glucidico pressoché nor-

male. Numerosi studi evidenzianocome l’uptake del 18F-FDG sia inve-ce aumentato nei TNE scarsamentedifferenziati e ad alto grado di mali-gnità, fornendo quindi importantiinformazioni a scopo prognostico(21-22). In particolare alcuni autorihanno evidenziato come il tracciantemetabolico e quello recettorialeesplorino distinte caratteristichedella cellula tumorale e possanoquindi avere un ruolo complementa-re nello studio di tali neoplasie. UnTNE a basso grado di differenziazio-ne, infatti, può evidenziare un mag-gior turnover metabolico (elevatacaptazione di 18F-FDG), ma unabassa espressione di SSTR (con con-seguente assente o minima fissazio-ne di analoghi radiomarcati dellasomatostatina), presentando così unaprognosi peggiore rispetto a lesionia bassa captazione di 18F-FDG edelevata espressione recettoriale (23).Pertanto la scintigrafia con 111In-DTPA-octreotide o la PET con ana-loghi della SS saranno da preferirenei carcinoidi e nei gastrinomi,mentre la PET con 18F-FDG saràl’esame di scelta nei tumori più pro-babilmente aggressivi quali ilmicrocitoma, il carcinoma polmona-re neuroendocrino a grandi cellule,il carcinoma midollare della tiroide.In considerazione del diverso mecca-nismo di captazione dei due radio-farmaci è possibile effettuare un’in-dagine con il secondo tracciante nelcaso in cui quella con il primo siarisultata negativa.

RUOLO DELLA 18F-DOPA NEITUMORI NEUROENDOCRINI

La 3,4-diidrossi-l-fenilalanina (L-DOPA) è un aminoacido precursoredi dopamina, adrenalina e noradre-nalina, il quale viene convertito indopamina dall’aminoacido aromati-co decarbossilasi (AADC). La L-DOPA è correntemente marcata con11C o 18F e impiegata come trac-ciante PET.

La sua applicazione nello studiodel sistema dopaminergico striataleè nota da oltre 20 anni e numerosistudi sono stati effettuati per verifi-

care l’applicabilità nei pazienti conmalattia di Parkinson e nei disordinicorrelati.

Solo recentemente è utilizzata innumerosi centri PET per la suaapplicazione nella diagnostica deiTNE (Figura 3), in particolar modonelle neoplasie che originano dallacresta neurale quali il feocromocito-ma, il carcinoma midollare dellatiroide e i tumori del glomo caroti-deo, per la caratteristica dei tumorineuroectodermici di accumulare L-DOPA grazie alla capacità, propriadi queste linee cellulari, di decar-bossilare i precursori delle aminesimpaticomimetiche.

La PET con 18F-DOPA si è dimo-strata superiore in accuratezza dia-gnostica alla scintigrafia con 111In-DTPA-octreotide, alla TC e alla 18F-FDG-PET (24-26), in particolaregrazie all’elevata sensibilità, soprat-tutto per lesioni linfonodali ed epa-tiche.

L’indagine PET con 18F-DOPAtrova indicazione nella localizzazio-ne della lesione primitiva, qualorasiano già evidenziate metastasi neu-roendocrine o siano presenti segniclinici e/o marker bioumorali dipatologia neuroendocrina; nella sta-diazione pre-chirurgica di pazienticon TNE noto o nella ristadiazionein quelli con diagnosi di TNE post-operatoria; nella valutazione dellarisposta alla terapia e nel follow-up.

TRACCIANTI PET ANALOGHIDELLA SOMATOSTATINA

Alcuni analoghi della SS, coniuga-ti a vari chelanti, possono esseremarcati con numerosi radionuclidiemittenti positroni. L’affinità di cia-scuno di questi radiofarmaci per ivari sottotipi di recettori per la SSvaria a seconda dell’analogo impie-gato, del chelante e anche del radio-nuclide. Si può così potenzialmentedisporre di un elevato numero diradiofarmaci PET con differenticaratteristiche farmacocinetiche efisiche. Tra questi particolare interes-se hanno suscitato alcuni peptidimarcati con 68Ga, radionuclide pro-dotto mediante generatore 68Ge/68Ga

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(per esempio, 68Ga DOTA-NOC,68Ga DOTA-TOC, 68Ga DOTA-TATE). Tale caratteristica, unita allarelativa semplicità della sintesi, con-sente a numerosi centri di assicurarela disponibilità di questa classe ditraccianti, senza la necessità dellapresenza di un ciclotrone nel centroPET. La natura sperimentale di que-sti radiofarmaci e l’assenza di regi-strazione ne confinano peraltro l’uti-lizzo in ambito di ricerca.

Alcuni studi evidenziano cometali radiofarmaci presentino maggio-re accuratezza rispetto agli analoghiγ-emittenti nella valutazione deiTNE e possano rappresentare unostrumento migliore per il successivomanagement clinico (27). Ciò è inparte da attribuire a una maggiorerisoluzione spaziale dell’indaginePET rispetto a quelle con γ-emitten-

ti e, nel caso specifico, all’elevatarisoluzione di contrasto propria ditali peptidi radiomarcati, con eleva-to rapporto di uptake target/fondo(neoplasia/tessuto non esprimenteSSTR).

Il 68Ga DOTA-NOC presenta siaun’elevata affinità per i recettoridella somatostatina di tipo 2, comeperaltro il 111In-DTPA-octreotide,sia per quelli di tipo 5, espressi conelevata frequenza nei TNE dell’ipo-fisi anteriore, del muscolo liscio, deltratto gastrointestinale e in alcuneneoplasie tiroidee, che anche quellidi tipo 3, ampliando perciò il pano-rama di neoplasie esplorabili conanaloghi della SS radiomarcati.

In un recente studio prospetticocondotto su 84 pazienti affetti datumore neuroendocrino la PET con68Ga DOTA-TOC si è dimostrata

superiore alla scintigrafia con 111In-DTPA-octreotide e alla TC in ter-mini di sensibilità per la diagnosi ditumore neuroendocrino (97 vs 52 vs61% rispettivamente) e con specifi-cità analoga alla scintigrafia e supe-riore alla TC (92 vs 92 vs 71%) (13).L’incremento di sensibilità è dovutosoprattutto alla migliore possibilitàdi visualizzazione delle piccole loca-lizzazioni a livello linfonodale eosseo (28). In un recente studio si èevidenziata una sensibilità del 97%e una specificità del 92% per la dia-gnosi di secondarietà ossee da TNE,con una accuratezza diagnosticasuperiore rispetto alla TC e alla scin-tigrafia ossea, nella stadiazione eristadiazione di neoplasie neuroen-docrine (29).

Tali caratteristiche favorevoli deipeptidi marcati con 68Ga sarebberoconfermate anche dai primi dati distudi condotti con 68Ga DOTA-NOC (Figura 4). Gli analoghi dellasomatostatina marcati con 68Ga pre-sentano una accuratezza diagnosticasuperiore rispetto al 18F-DOPA,sono di sintesi più semplice e rapidaed esplorando l’espressione recetto-riale delle lesioni neoplastiche con-sentono di prevedere l’efficacia dellaterapia con analoghi “freddi” o mar-cati della SS (30). Anche i primidati pubblicati sul 68Ga DOTA-TATE evidenziano la superioritàdiagnostica di tale tracciante rispet-to a 18F-DOPA (31) e 18F-FDG (23)e la complementarietà rispetto aquest’ultimo tracciante, che tende aevidenziare le lesioni a minore diffe-renziazione, mentre il traccianteanalogo della somatostatina eviden-zia soprattutto le lesioni ben diffe-renziate che hanno conservato lacapacità di espressione recettoriale.L’indagine con analoghi della SSmarcati con 68Ga trova indicazioninella localizzazione dei TNE primi-tivi, qualora siano già evidenziatemetastasi neuroendocrine o sianopresenti segni clinici e/o markerbioumorali di patologia neuroendo-crina; nella stadiazione pre-chirurgi-ca e nella successiva rivalutazione;nella previsione della risposta a tera-pia con analoghi “freddi” o nella

Figura 3PET con 18F-DOPA: tumore neuroendocrino ileale con metastasi linfonodali e diffusione pleurica edepatica (cortesia prof. Stefano Fanti – Medicina Nucleare – Policlinico S. Orsola-Malpighi – Bologna).A) PET; B) PET-TC.

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Diagnosi dei tumori neuroendocrini

selezione di pazienti da avviare aterapia radiorecettoriale con analo-ghi della SS α/β emittenti e infinenel monitoraggio degli effetti delleterapie.

TRACCIANTI DIRETTI VERSO ALTRIRECETTORI

Negli ultimi anni si sono svilup-pati radiotraccianti che si legano adaltri recettori espressi dai TNE. Traquesti gli analoghi della bombesina,marcati con numerosi radionuclidiPET e SPECT, che si legano aigastrin-releasing peptide receptor(GRPR), espressi in particolare daigastrinomi, TNE ileali e polmonari;i recettori per il vasoactive intestinalpeptide (VIP), espressi dalle celluletumorali di origine neuroendocrina

che producono catecolamine e dalneuroblastoma; i traccianti diretti airecettori della colecistochinina(CCK), espressi da neuroblastoma,TNE ileali e carcinoma midollaredella tiroide ed i traccianti per irecettori per il glucagone-like peptide1, utili per la localizzazione dell’in-sulinoma.

CONCLUSIONILe metodiche diagnostiche medi-

co-nucleari rappresentano ormai unostrumento insostituibile per la prati-ca clinica quotidiana di gestione deipazienti affetti da TNE, grazie alladisponibilità di traccianti già utiliz-zabili da tutti i centri di MedicinaNucleare. Il tumultuoso sviluppo dinuovi radiotraccianti PET, anche se

in parte ostacolato dalle complessenormative che ne regolano la regi-strazione, consentirà una caratteriz-zazione biomolecolare dei TNEsempre più paziente-specifica, con-sentendo l’utilizzo mirato dei tratta-menti, con importanti beneficirispetto alla efficacia, al conteni-mento degli effetti indesiderati edalla sostenibilità finanziaria di taliinnovativi strumenti terapeutici.

Figura 4PET con 68Ga-DOTANOC: carcinoide pancreatico con metastasi linfonodali, scheletriche ed epatiche(cortesia prof. Stefano Fanti – Medicina Nucleare – Policlinico S. Orsola-Malpighi – Bologna).

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