~g. as, Heft ]7 M. ScmwB, E. SCH~EI~N~ und P. H. W~G~ER: Beeinflussung der Atmung durch Theophyllinpraparate 851 1. September 1960

erzielen. Bei hyperkal i /~mischen Ausgangswer t en war dieser E f fek t ausgepr / ig ter als bei normokal i / imischen. E r is t in ers ter Linie m i t e inem u n t e r t ier A lkahs i e rung e in t r e t enden Transfer yon K in den in t race l lu lgren g a u m zu erkli~ren. Auf G r a n d zahl re icher exper imen- te l ler Befunde k a n n die erhebl iche B e d e u t u n g des S/ iure-Basen-Hausha. l tes ftir d ie K-Ver te f lung zwischen ex t ra - u n d intracellul/~rer F l i i s s igke i t (unter a lka- lo t i sehen Bed ingungen Speieherung, bei Acidose Frc i - gabe yon K (lurch die Zellen) als gesieher t gelten. 1Vf6glieherweise k o m m t dem N a - L a c t a t noch t i n zu- sgtzhcher , yon der Alka l i s ie rung unabh/~ngiger me ta - bohseher Ef fek t auf den K-Trans fe r in die Zelle zu. D u t c h Ana lyse de r k o m p l e x e n W i r k u n g e n der Sub- s tanz wi rd e rkennbar , welehe I n d i k a t i o n e n f/ir d ie N a - L a e t a t t h e r a p i e bei rena ler Insuff iz ienz gegeben s ind; eine yon ihnen ist , wie unsere Ausf i ihrungen zeigen, in dem Vorl iegen e iner ac ido t i schen H y p e r - kali/~mie zu erbheken.

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DIE BEEINFLUSSUNG DER ATMUNG DURCH THEOPHYLLINPRXPARATE UND IHRE L(iSUNGSVERMITTLER

Von ~f. SCHWAB, E. SCHMEHLING u n d P. H. WAGNER

A.us der Medizinischen Universit~itsklinik GSttingen (Direktor: Prof. Dr. R.SCn0EN)

Theophyl l in-J~thylendiamin, das in Deu t sch land als E u p h y l l i n b e k a n n t ist , h a t sich als in tens iv wirk- sames Atmm~gss t imulans be i a k u t e n u n d chronisehen F o r m e n a lveolarer H y p o v e n t f l a t i o n bewi~hrt (ScHwAB U. Mi tarb . l -a ) . D a b e i wax b isher noeh ums t r i t t en , ob die a tmungss t e ige rnde W i r k u n g dem Theophy l l in allein z u k o m m t oder ob in den t he r apeu t i s ch ve rwende t en Euphy l l i ndosen such der LSsungsvermi t t l e r ~ t h y l e n - d i s t a i n a t m u n g s ~ d r k s a m ist . M~I~AIS u n d MCMICtIAEL 4 f i ih r ten die a tmungss t e ige rnde W i r k u n g yon E u p h y l l i n vorwiegend auf den LSsungsve rmi t t l e r zurfick. Zu £hnl ichen Ergebn i s sen k a m VAN Hw~SWY~G~LS ~. I n d iesen Un te r suchungen an ch lora losenarkot i s ie r ten H u n d e n bewi rk t e Theophy l l i n eine geringfiigige, je- doch l anganha l t ende , A t h y l e n d i a m i n dagegen eine in tens ive , abe r ku rzd~uernde S te igerung de r A t m u n g . D a b e i wurde A t h y l e n d i a m i n in Dosen gegeben, welche der in E u p h y l l i n v o r h a n d e n e n Menge entsprechen. I m Gegensa tz zu diesen A u t o r e n lehnte JuLm~S, 7 eine A t m u n g s w i r k u n g des LSsungsvermi t t l e r s ~4thylen- d i amin ab. E r s t i i t z te sich d a b e i auf Un te r suehungen des A t e m m i n u t e n v o l u m e n s u n d des a lveo la ren CO 2- Drucks sowie auf C02-Ri i eka tmungsver suche , d ie 1/2--1 S t d naeh I n j e k t i o n des L6sungsvermi t t l e r s an- ges te l l t wurden u n d keine )knderung e rkennen liel]en. I n d iesen Versuehen blieb frei l ich often, ob e twa in de r Zei t his zu 30 ra in nach I n j e k t i o n eine A tmungs - wi rkung vor l iegt .

Die fo lgenden Un te r suchungen solten diese s t r i t - t igen F r a g e n kl~ren. D a b e i schien es notwendig , aueh die anderen in D e u t s c h l a n d gebr/~uehlichen Theophyl - l inpr/~parate m i t L6sungsvermi t t l e rn , n~mlieh Theo- phyl l in-Di /~thanolamin (Der iphyl l in) u n d Theophyl l in - Mono/ i thanolamin (Unophyl l in ) in die Un te r suchungen einzubeziehen.

Methodik Die Untersuchungen erfolgten an insgesamt 91 Personen.

Davon waren 83 gesunde Versuchspersonen ; in 8 F/illen han- deIte es sieh um Pa~ienten mit Lungenemphysem und alveo- larer Hypoventflation.

Klin. Wschr., 38. $ahrg.

In einer 1. Versuchsreihe wurden Atemvolumen und alveo- lure C02-Drueke bei Veratmung von Zimmerluft und CO 2- Luftgemisehen steigender CO~-Konzentration (2,5, 4,0, 5,5% CO~-Gehalt) gemessen. Eine solehe C02-Atmungskurve wurde jeweils vor und nach Gabe yon Euphyllin, Deriphyllin und Unophyllin sowie ihren LSsungsvermittlern aufgestellt. Dabei betrug die Dosis yon Euphyllin 0,48 g intravenSs. Derit)hyllin und Unophy]lin wurden ebenfalls intravenSs in solchen Dosen verabreieht, dab die applizierte Theophyllinmenge mit der in 0,48 g Euphyllin enthaltenen (0,394 g) iibereinstimmte. Die applizierten Dosen betrugen ~iir Deriphyllin 0,788 g, fiir Uno- phyllin 0,519 g. Die LSsungsvermitfler wurden einmal als Phosphat- und ferner als Hydrochloridverbindungen gegeben. Die Dosen stimmten jewefls mit den Mengen fiberein, welche in den verabreiehten TheophyllinprKparaten enthalten sind. Sie betrugen bei Athylendiamin 0,086 g, bei Digthanolamin 0,394g und bei Mono~ithanolamin 0,118g. Der Versuchs- ablauf im einzelnen und die Auswertung der gewonnenen C02-Atmungskurven schlossen sieh eng an das friiher ge- sehilderte Vorgehen an (RA]~STRVr, SCHWAB und WAGNER1; BEOKER, NASSR und SOHwA~).

In einer 2. Versuchsreihe wurde an 8 Patienten mit ehro- nischem Lungenemphysem und alveolarer Itypoventilation der EinfluB yon Deriphyllin auf Saure-Basen-Gleichgewich~, 02- Druck und Si~tigung des Hamoglobins ira arteriellen Blur untersucht. Die Methoden der Entnahme und Aufbewahrung des arteriellen Blutes sowie der Analysen yon CO e- und 02- Gehalt, yon Blur-pro Standardbicarbonat, arterieller S~tti- gung des H~moglobins und 0~-Druck sind in der Monographie y o n BARTELS, BIiCHERL, HERTZ, I~ODEWALD u n d SCttWAR s eingehend besproehen. Die Blutentnahmen erfolgten vor und 1 Std naeh intravenSser Gabe yon 0,788 g Deriphyllin (0,48 g Eut)hyllin entsprechender Theophyllingehalt). Als normale Vergleiehsgruppe dienten 11 gesunde Versuehspersonen,.

Die Untersuehungen der 1. Versuehsreihe erstreckten sich auf einen Zeitraum yon 30--74 rain nach Injektion der Phar- maka. In einer 3. Versuehsreihe war noch zu prtifen, welches Verhalten unmittelbar vor, wahrend und nach tier Injektion vorliegt. In dieser 3. Versuehsreihe wurden Atemvolumen, Atemfrequenz und alveolare CO~-Drueke fortlaufend vor, wi~hrend und bis 15 rain nach der Injektion der 3 Pr~i,parate und ihrer LSsungsvermittler gemessen. Die Anzahl der Ver- suehspersonen betrug bei den Theophyllinpriiparaten jewefls 3, bei den L6sungsvermittlern jewefls 6. Etwa die H~lfte dieser Versuehe wurde mit den Phosphat-, die andere Hiilfte mit dan Hydroehloridverbindungen durchgefiihrt. Die Ab- lesung des Atemvolumens erfolgte an einer feuehten Gasuhr im Abstand yon 1 rain. Die Registrierung des alveolaren C02-Drucks erfolgte mit einem Ultrarotabsorptionsschreiber

59a

852 M. ScnwA~, E. Scg~ar~m~¢o und P. It. WAa~C~R: Beeinflussung der Atmung durch Theophyllinpr/~parate Klinische Wochenschrift

(Uras*). Die Eichung des Uras geschah mit 5CO~-Luf~- gemischen.

Die statistische Auswertung erfolgte in der 1. Versuchsreihe bei den LSsungsvermi~lern mit HiKe der Varianzanalyse; dagegen wurde bei den Theophyllinpr~paraben wegen der Eindeutigkeit ihrer Wirkung auf eine statistische Auswertung verzichtet. In der 2. Versuchsreihe wurde der t-Test angewen- det.

Ergebnisse 1. Versuehsreihe. In Tabelle 1 sind die Mittelwerte

der Atem/requenzen bei Veratmung yon Zimmerluft und 3 COz-Luftgemisehen in den 9 Versuehsgruppen

In T~belle 2 sind dig alveohtren CO~-Drucke und die spezi/ischen Atemvolumina bei Zimmerluftatmung ~dedergegeben. Abfatl des CO~-Drueks und Anstieg des Atemvolumens kommen bei den 3 Theophyllin- pr/~paraten sehr deutlieh zum Ausdruck. Der CO~- Druek ]~illt bei den 3 Versuchsgruppen urn etwa den gleichen Betrag, n/~mlich fund d m m H g ab, das Atemvolumen steigt im Mittel um 0,6--1 Liter an. Reeh- net man die prozentuale Steigerung der spezifischen Atemvolumina aus, dann ergeben sich fiir Euphyllin 17 %, ~fir Deriphyllin 20% und ffir Unophyllin 37%.

Nr.

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Tabelle 1. Atem/requenzen (1 • min -~) bei Atmung yon

Pharmaka

Euphyllin . . . . . . . . . . . . . ~thylendiamin - Phosph~t * . . . . . ~thylendiamin-Hydrochlorid * . . . .

Deriphyllin . . . . . . . . . . . . Dii~thanolamin - Phospha~ * . . . . . .

Di/~thanol~min-Hydro chlorid * . . . .

Unophyllin . . . . . . . . . . . . Mono~thanolamin-Phosphat* . . . . Mono/~thanol~min-Hydrochlorid* . .

Zimmerlu/t (,--0,03 % CO~) und 3 C02-Lu]tgemischen m ,

Anzahl der Dosierung ¥ersuchs-

personen g

0,48 ! 0,086 1 0,086

0,788 i 0,394 1 0,394

0,519 i 0,118 1 0,118

CO~-Gehalt

~0,03% ~4 ,0% ~5,5%

vor

11 10 9

11 10 8

9 10 9

~2 ,5%

nach vor nach

12 13 119 1~

12 11 10 11 9 9

11 11 10 12 9 10

* Die Dosenangaben beziehen sich auf die LSsungsvermittler ohne Phosphat bzw. B

vor nach

14 14 16 t2 12 13 10 11 11

12 13 14 11 11 12 9 10 10

12 12 14 12 13 13 10 11 12

rdrochIorid.

vor nach

16 17 13 14 12 13

14 14 13 13 12 12

13 15 15 15 14 14

Tabelle 2. Alveolare C02-Drucke (Pco~; mm Hg) und spezi/ische Atemvolumina (_xtMV; .Liter • rain -1 • m -u) bei Zimmerlu]t-

atmung Dosierung und Anzahl der Versuchspersonen wie in

Tabelle 1. Die Zahlenangaben sind Mittelwerte und mittlere Fehler

der Mittelwerte.

Pharmaka

Euphyllin

)~thylendiumin-Phos- phat

~thylendiamin- Hydrochlorid . . .

Deriphyllin

Digthanol~min- Phosphat

Digthanolamin- Hydrochlorid

Unolohyllin . . . . .

l~iono~tha.nolamin-

Phosphat . . . . .

~¢[ono~thanolamin- Hydrochlorid . . .

Pco~

[ vor j nach

38,6 34,1 0,74 _d= 0,95

38,8 38,3 ± 0,39 i 0,32

39,2 38,5 ±0,12 d=0,18

39,3 35,3 ± 1,28 ± 0,83

39,2 38,4 ± 0,45 ~ 0,59

40,1 39,8 ±0,14 ±0,14

39,2 1 39,5 :%0,19 ±0,21

AMV

vor I nach

3,5 4,1 ± 0,19 ± 0,26

2,7 3,0 ±0,19 ±0,21

2,8 2,9 0,03 ± 0,01

3,0 3,6 ±0,21 ~0,26

2,9 3,1 ±0,11 ±0,16

2,6 2,9 ±0,04 ±0,09

3,7 ± 0,19

3,0 ± 0,13

2,8 3,0 ±0,32 ±0,44

zusammengestellt. Gleichzeitig enth/~lt diese Tabelle die Dosierung der einzelnen Pharmaka und die Zahl der Versuchspersonen. Die Atemfl'equenz steigt in den 3 Gruppen der Theophyllinpr/~parate nach Medika- mentgabe geringfiigig an; bei den L6sungsvermittlern ist keine J~nderung der Atemfrequenz ersiehtlich.

* Wir danken der Deutschen Forschungsgemeinschaft fiir die ~ber]assung dos GerKtes.

Diese Unterschiede sind wohl zufallsbedingt. Es spiegein sieh in ihnen die un~erschiedlichen Ausgangs- werte wider, zu welchen die medikamentbedingte Steigerung hinzutritt.

Im Unterschied zu den ausgepr~gten Wirkungen der 3 Theophyllinpr~parate sind die Lgsungsvermittler ohne Ein/lufi au/ die Atmung.

Die Tabelle 3 und die Abb. 1--3 enthalten die spezi/ischen Atemvolumina bei ErhShung der CO~. Drucke mittels C02-Atmung. Sie wurden aus den Ori- ginalkurven ffir die C02-Drucke yon 40, 42, 44 und 46 mm t tg gewonnen. Besonders iibersichtlich 1/~l]t sich die Steigerung der Atmung aus Tabetle 4 ent- nehmen. Sie enthMt die Zunahmen der Atemvolumina im Mittel der 4 C02-Druckstufen, einmal absolut in Litern und einmal in Prozenten der Ausgangswerte. Man erkennt, dal3 die 3 Theophyllinpr~iparate eine praktisch identische Steigerung der Atmung verursachen, die um 70% der Ausgangswerte liegt. Im Untersehied dazu sind die einzelnen L6sungsvermittler ohne Wir- kung: Tabelle 3, Abb. 1--3. Die geringe Zunahme der Atemvolumina in der Di/~thanol- und Mono/~thanol- Gruppe lassen sich bei varianzanalytiseher Auswertung nieht sichern. Auf die~iedergabe derVarianzsehemata wird deshalb verziehtet.

Um einen eventuellen. Einfiu8 des S/~urerestes aus- zuschlieBen, warden zusiitzlich zu den Phosphat. verbindungen noch die Hydrochloride der Lgsungs. vermittler untersucht. Auch sie waren ohne ~Virkung. Daher wurden diese Versuche auf jewefls 3 Versuehs- personen beschr/inkt.

2. Versuehsreihe. In Tabelle 5 sind die Werte yon 8 Patienten mit Inengenemphysem und chronischer al- veolarer Hypoventilation enthalten. Man erkennt die naehhaltige Steigerung der Lungenbelfiftung unter Deriphyllin, die etwa in der Gr6Benordnung der ersten Versuchsserie bei Zimmerluftatmung liegt. Der arte- rielle CO~-Druck nimmt um etwa 4 mm Hg ab, der

Jg. as, tteft I7 M. ScgwA~, E. Sc~n~I~O und P. H. WAGST~: Beeinflussung der Atmung durch Theophyllinpr/iparate 853 1. September 1960

O~-Druck steigt um 3 mm Hg an. Diese Befunde ver- langen einen Vergleieh mit ~rfiheren Untersuchungen fiber die Wirkung yon Euphyllin bei Lungenemphysem mig chronischer alveolarer I-Iypoventilation (Sc~wa~ a), in denen sich eine Abnahme des CO~- Drueks um mehr als 7 mm Hg ergeben .~ s hatte. Man kSnnte d~ratts auf eine stgr- kere Wirkung yon Euphyllin gegen/iber Derihyllin sehliegen. Es ist jedoch zu beachten, dab bei den irfiheren Unter- suchungen Pat, ienten mit stgrker aus-

5upkyllxk T~_ ltZ .~/?gzv i / "g I ~ackf /

/ _../2 I . /

# t ~)~kylend/am/h l q l gO86"g Lv.

.i /

42 vtveohrec COe-#rud" Im,~ Hg]

t .... I q2 ~z/ ¢S 4F

Abb. 1. CO~.-Atmungskurven vor und nach Euphyllin sowie seinem LSsungsvermit¢ler ~thyleadiamin. Mitten

werte yon 6 (Euphyllia) bzw. 10 (Xthylendi~rnin) Vm~uehspersonen

' ~ , geriphylhh

E /racht I

"i I l _ _ @ qg gg I/6"

16" [ Dia/k~z#ohmin

l~tqas~g Lv

q y v o r

~12 ¢4 4sg alveolacer COvOrvcfc [mrr~Hg]

k b b . 2 . C O = - 2 ~ t m u n g s l m r v e n " v o r u n d n a e h D e r i p h y l l i n

und seinem L6sungsvermittler Digthanol~min. ~i~tel- werte yon 6 (Deriphyllin) bzw. 10 (Digthanolamin)

Versuehspersonen

I ~

G

SG AVonohlka/zo]a/nti,

14 - o,/qo g Zv,

y #2 i/

alveolaret COe-Orack [m~ ti~] 4g

Abb. 3. COz-Atmungskllrven ¥or unri naeh Unophyllin und seinem L6sungsvermittler 3~onogthanolamin. Nittelwertm

,con 6 (Unophyllin) bzw. 10 (Ivionogthanotamin) Versuehspersonen.

Klin. Wschr., 38. ffgdsg.

geprggter alveolarer tIypoventilation erfaBt wurden. So betrug der arterietle COz-Druck der damaligen Kollektive im Mittel 61 mm Hg gegeniiber 51 ram in der je~zigen Untersuehungsserie. Bei dem hyper-

~'~. 8 [~phy/im ~ s,'a'hWe'> I ) .~= 7 7-

i-

~ 3 Y i 74

f3z_ \ ~ ,z, H - 211

_~.< <- W" - ~ ' ~ ' - - ' ~ 7 J ) i * I 1 I I I l I I I l 1 7 ) l t l 1 [ ; i i t i ' 1 i I "~ "G ¢ # 0 Z 4 ~" 0 10 4 z 0 2 # 6" 0 /0

Zeif rain Abb. 4. Atemvolumen, alveotarer CO~-Druek uad Atemfrequenz ve t und naeh Euphyllia

und seinem LSsungsvermittler Xf, hylendiamim Mittelwerte yon 3 (~,uphyllin) bzw, 6 (Xthylendiamin) Versuchspersonen

_.xr~-n

N = b' ~ - ~ s , "

h ~ 9 ~3,,,

N $0

6' 4/ g o 2 4 e ~ 8 /0

38

26"

..74

22

30 7q

8, g 2 O 2 4 6" 8 10 Z e i t rain

Abb. 5. Atemvolumeu, alveolarer C02-Druck und Atemfrequenz ve t und naeh Deril)hyllin un4 seinem LUsungsvermittler Di~ha~olamim ~ittelwerte yon 3 (Deriphyllin) bzw. 6

(Dt~tthanolamin) Versuchspersonen

~ 8 .i 8 ' -

,~,~, 51- I k. ^ .

¼~=

YO

~- .E 3

Ze/t rain Abb. 6. At.emvolumen, alveolarer CO~.-Druck und A•emfrequenz vet und nach Unophyllin und seinem L6sungsvermittler Mono~thanolamin. Mittelwerte yon 3 (Unophyllin) bzw. 6

(Mono~hanolamin) Versuehspersonen

59b

854 M. SCmVAB, E. Som-~m~z~o und P. H. WAo~g: Beeinflussung der Atmung durch Theophyllinpr@arate Klinische Wochenschrift

bolischen Verlauf der Ventflationskurve - - alveolare Ventilation = CO2-Produktion/CO~-Druck - - mu8 aber~ eine gleich groBe Steigerung der alveolaren Ventilation den CO~-Druck um so starker erniedrigen, je h6her er vorher war. Es wird in diesem Zusammenhang auf

Tabelle 3. Spezi]ische Atemvolumina (AMV; Liter. rain -~. m -e) bei Erh6hung der alveolaren CO~-Drucke ( Pco~) dutch CO2-Atmung vor und nach den au[ge/iihrten Pharmaka

Dosierung und Anzahl der Versuchspersonen wie in Tabe]le 1. Die Zahlenangaben sind Mi~telwerte und mittlere Fehler der Mittelwer~e.

Pharmaka

des Ausgangswe~es an. Infolgedessen fi~llt der alveo- lare C0s-Druek bis auf 34 m m Hg ab. Demgegeniiber slnd die L6sungsvermittler Di~thanol. und Mono- iithanolamin in des verwandten Doses auch in dieser Versuchsanordnung Traktisch ohne Wirkung. Immer .

Pco, = 40 ram Hg Pco~ = 42 m m Hg Pco~ = 44 m m Kg Pco~ = 46 mm Hg

AVe[ A1KV Ai~IV A)Cv*

vor "1 nach vor nach vor nach vor [ nach

Euphyllin 4,6 9,3 6,7 10,8 8,8 13,1 10,9 14,8 4- 0,82 4"0,75 4"0,63 4- 0,66 :L0,60 4"0,86 4- 0,47 4"0,86

~thylendiamin- Phosphat 3,9 4,2 5,6 5,7 7,5 7,1 9,7 9,5

4"0,43 ±0,69 =k0,90 ±0,68 4"1,01 4"0,84 4"1,21 4-1,18 ~hylendia.min-

ttydrochlorid . . 2,9 3,4 4,7 4,9 6,8 7,4 11,6 12,6 0,07 ±0,09 4"0,21 ±0,21 4"t,09 4"1,66 4- 2,22 4- 3,12

Deriphyllin 3,6 7,4 5,3 9,7 7,1 12,2 9,2 14,7 4"0,93 4"0,63 ~1,07 ±0,91 d:1,30 4"0,97 ~1,39 ~1,17

Di~hanolamin- Phospha% 3,2 3,5 4,6 5,0 6,2 6,4 8,1 8,3

4- 0,56 4"0,79 ~0,32 4.0,49 ±0,35 ±0,52 4- 0,62 d:0,65 Di/~th anolamin-

Hydrochlorid 2,6 2,7 4,1 4,0 5,7 5,7 7,7 7,3 4-0,25 4-0,78 4,0,11 4.0,03 4-0,48 d:0,71 4-0,77 :~1,16

13,8 4.1,56

8,8 4.0,87

5,2 ] 7,3 11,0 1,46 [ 4-1,72 4- 3,81

Unophyllin . . . .

1Kono/tthanol~min- Phosphat . . . .

Mono~thanolamin- Hydroehlorid . .

bin legt die angedeu~ete Reaktion, besonders des alveolaren C02-Drucks, nahe, dab hShere Dosen yon Di£thanol- und Mono~tha.nolamin eine Atmungswirkung be- sitzen.

Die Euphyllinwir- kung iibersteigt in diesen kurzfristigen Versuehen eindeutig diejenige yon Deriphylin und Uno- phyllis. Sie setzt sieh etwa additiv aus der- jenigen yon Theophyllin

Tabelle 4. Steigerung der 8pezi/isehen Atemvolumina naeh Euphyllin, Deriphyltin

und UnophyUin Die Zahlenangaben sind

Mit%elwer%e der Druckstufen.

Pharmaka Liter

Euphyllin 4,2 t Deriphyllin 4fl Unophyllin 4,2

4 CO 2-

Prozente der Aus-

gangswerte

70,6 69,0 73,2

die frfihere Mitteflung, besonders die dort entMttene Abb. 1 verwiesen. ~ b e r diese Zusammenh/£nge hin- aus m6gen noch andere individuelle Unterschiede in der Zusammensetzung des ]?atientengutes als Erkli~-

Tabelle 5. Sigure-Basen-GIeichgewicht, Ou-Druck tend Sdttigung des Hgmoglobins ira arteriellen Blut bei 8 Patienteu mit Lungenemphysem und chronischer alvsolarer

Hypoventilation vor und 1 Std nach 0,788 g DeriphyUin intravenSs Normale Vergleichswerte yon I1 Gesunden. Die Zahlenang~ben sind Mittelwerte und mittlere Fehler der Mittelwerte.

CO:-Gehalt (Vollblut) p~

mmol/1

Vor Deriphyllin 25,1 7,356 4-1,39 4" 0,003

Nach Deriphyllin . 2 4 , 3 7,381"* 4" 1,38 =]= 0,003

Normalwer~e . . . 21,9 7,416 4" 0,247 =k 0,004

* Signifikunt ffir 5%-Grenze. ** Signifikant ffir 1%-Grenze.

POO~

mm Hg

51,4 ± 2,86 47,3 **

±2,88 40,0

4- 0,6

Standard- bicarbonat

royal/1

26,5 ± 1,45 26,6

4- 1,50 25,0

-t- 0,23

und Xthylendiamin zusammen. Dagegen ist die At- mungswirkung yon Deriphyllin und Unophyllin als reine Theophyllinwirkung zu deuten. Diese initiMe Atmungssteigerung ist betr£chtlieh grSBer als die

nach 10 rain noch verbleibende, die in der FolgezeR noch lange naeh- gewiesen werden kann (s. 1. Ver- suchsreihe).

Besprechung der Versuchsergebnisse

s po: Die vorgelegten Befunde zeigen, mm~g d~B yon des 3 Lgsungsvermittlern

nur A'thylendiamin eine atmungs- 76,8 51 steigernde Wirkung in den ver-

±5,4 :~6,1 wandten Dosen besitzt. Die At- 78,0: 54* mnngssteigerung ist sehr intensiv,

4-5,6 ±7,8 aber yon kurzer Dauer. Sic ist be- 95,8 87,0 reits 10 rain nach Gabe des Pharma-

-k0,47 I0 ,33 kons abgeklungen. Es besteht also ~bereinst immung mit den tierexperi- mentellen Befunden yon VAN J~EER- SWY~GJ~LSs und den Beobachtungen

y o n ~V~ARAIS u n d ) / ~ c M I c K A E L 4 s o w i e I ~ A T T H E S 9 a m

1Vfenschen. Auch der fehlende ~aehweis einer Atmungs- steigerung in den Befunden yon JuLic~rs, 7 ist nun- mehr gut verst/tndlieh. Ffihrte doeh JULICK seine Untersuehungen erst ~/2--1 Std nach Xthylendiamin- gabe durch, also zu einer Zeit, da die Atmungssteige- rung 1/ingst abgeklungen ist.

Bezfiglich Di~thanolamin besteht L~bereinstim- mung mit den tierexperimentellen Befunden yon

rung in Frage kommen. Man wird aus den erwahnten Befunden jedenfalls nicht den Schlu8 ziehen k6nnen, dab Euphyl l ia noch 1 Std nach Applikation eine st£r- kere Atemwirkung entfaltet als Deriphyllin.

3. VersuJ~sreihe. Die Abb. 4 - -6 enthalten die Be- funde der 3. Versuchsreihe. Man erkennt, dab der L6sungsvermittler ~thylendiamis eine sehr intensive, allerdings nur kurz/ristige Wirkung besitzt. So steigt das A~emvolumen um fund 3 Liter au f das Doppelte

Jg. 38, Heft 17 ~. SCHWAB, E. ScE~msi~s und P. H. WAS~E~: Beeinflussung der Atmung dutch Theophyllinpriipara~e 855 1. September 1960

ttAVSCmLD ~0 und den Untersuchungen yon MAT- ~m~s ~ am Menschen. M ~ T ~ S fund weder bei 0,4 g noch bei 0,8 g Di/~thanolamin eine Beehaflussung der Atmuug.

Uber Mono/~thanolamin seheinen bisher keine Mit- teilungen vorzuliegen.

Es solt in diesem Zusammenhartg nochmals be~ont werden, dal3 die bier vorgelegten Be/unde mit solchen Dosen der L6sungsvermittler gewonnen wurden, welche in den Theophyllinpriiparaten Euphyllin, Deriphyllin und Unophyllin enthalten sin& Es ist durchaus m6glich, dal~ hShere Desert eine Atmungswirkung besitzen. I)a- f.iir sprechen die allerdings geringen Reaktionen des CO~-Drueks in dGr 3. Versuehsreihe (Abb. 5, 6).

Euphyllin, Deriphyllin und Unophyllin bewirken, wenn mart die Atmungs~drkung w/ihrend der erstert 10 min naeh Applikation zungchst unberficksichtigt 1/~Bt, eine praktisch gleichstarke ErhShung der Atmung. Sie betr/igt im Mittel aller Versuche mit C02-Atmung fund 70% der Ausgangswerte. Damit besteht gute Ubereinstimmung zu fr/iheren eigenen Untersuchun- gen tiber Euphyllin (t~A~ST~V~, SCHWA~ und WA~- N]~R~). Lediglich wiihrend der ersten 10 rain ist die Wirkung yon Euphyllin detitlich stgrker als die]enige yon Deriphyllin und Unophyllin. Der Grund daffir liegt darin, dab sieh in dieser Zeit die Wirkung yon Theophyllin mit derjenigen yon ~thylendiamin ad- diert, w£hrend die L6sungsvermittler der beiden ande- ren Pr/~parate indifferent sind.

F~r die Iclinische Anwendung ergeben sigh aus die- sen Befunden /olgende Richtlinien.

Immer dann, wenn eine akute, intensive SteigG- rung der Atmung erw/inscht ist, wird man yon Euphyllin bessere Wirkung als yon Deriphyltin und Unophyllin erwarten kSnnen. Dagegen diirften die 3 Praparate bei der Behandlung chronischer Formen alveolarar Hypoventilation etwa gleichwertig sein. Denn in diesen Fallen kommg es mehr auf die Dauer- wirkung an, die bei den 3 Praparaten gleieh stark ist.

In diesem Zusammenhang ist noch die Frage zu prfifen, ob die 3 Praparate auch andere erwiinschte Wirkungen, besondexs solehe auf den Btutdruek im Pulmonalkxeislauf und die I-Iirndurchblutung in glei- cher Weise besitzen. Euphyllin bewirkt eine Erniedri- gung des Blutdruclcs in der Pulmonarterie. Diese Druck- abnahme ist ~uf eine Verminderung des StrSmungs- widerstandes im Lungenkreislauf zurfickzuffihren. SiG ist besonders dann ausgeprggt, wenn bereits eine pul- monMe tIypertonie besteht, Mso z.B. bei Mitral- fehlern (DuLIrANO U. Mdt~rbn ; S~O~ST~IN U. Mitarb~), Bronehialasthma und Cor ptflmonMe ( Z I ~ M n ~ l a ; S~o:ns~I~ u. Mitarb.~). So fanden S~O~STWlN u. Mitarb. naGh 0,3 g Euphyllin eine Senkung des Mittel- drucks in der Pulmonalarterie yon fund 6 mm Hg, Z I ~ n . ~ A ~ r naeh 0,5 g Euphyllin eine solehe yon rund 10 mm Hg. Die Herabsetztmg des pulmonalen Str6mungswiderstandes ist auf eine Erweiterung der Arteriolen dutch unmittelbaren Angriff des Pharma- kons zurfiekzufiihren. Wahrscheinlich ist daffir der Theophyllinantefl, nieht der L6sungsvermittler ver- antwortlieh zu maehen. Man wird deshalb auch bei Deriphyllin und Unophyllin eine Herabsetzung des Blut- druclcs im Pulmonal/creisIauf erwarten k6nnen. Zur endgiiltigen Sieherung sollten freilich die Eigen~drkun- gen dieser LSsungsvermittler aueh am PulmonM- kreislau~ untersucht werden.

Euphyllin bewirkt eine nachhMtige Minderung der Hirndurchblutung (WEcgSL~R u. Mitarb)4; MoYs~ u. Mita rb . l~ ; ]~ODECHT3~]L16). Diese VVirkung ist beson- ders bei Cor pulmonMe mit alveolarer Hypoventilation erwfinseht, da in diesen F/tHem eine erhebliche Steige- rung der Hirndurchblutung gegenfiber Gesunden vor- liegt (PATTn~SO~ U. Mitarb.17). Dadurch kann es zur Erh6hung des intrakraniellen Drucks mit Auftreten neurologiseher Symptome nnd Zunahme dGr alveola- ten Hypoventilation dureh Seh/idiguag der ffir die Atmungsregulation verantwortliGhen Strukburen kern- men. Gerade in diesen F/~llGrt ist eine di-astische Dros- selung der Hirndurchblutung sehr erwfinseht. Es ist die Frage zu diskutieren, ob auch Deriphylli~ und Unophyllin eine Minderung der Itirndurchb!utung be- wirken. Entsprechende Untersuchungen am Menschen liegen noch nicht vet. Doch fanden Koc~ und SCH~S.LL~XCHE~ is ira Tierversuch nach Deriphyllin eine Senkung der tIirndurehblutung, w/ihrend der LSsungsvermittler Diiithanolamin, yon einer sehr kur- zen initialen Verminderung abgesehen, keine Wirkung hatte. Man wird also die wesentliehe Wirkung dem Theophyllinunteil zusehreiben mfissen. Daruus wird man sehliel3en k6nnen, dab Deriphyllin und auch Uno- phyllin am MensGhen eine Minderung der Hirndurch- blutung bewir/cen.

AbsehlieBend sell noeh einmal betont werden, dab die substituierten TheophyUine, welche wegen ihrer guten Wasserl6sliehkeit keinen Zusatz yon L6sungsvermittlern benStigen, erhebHch weniger atem- wirt~sam sind als die Theophyllinpriiparate mit L6- sungsvermittle~. Die Substitution des Theophyllinmote- kills ffihrt zu einer Abschw~chung seiner Wirkungen, die nicht nur die Atmung, sondern auch die BeGin- flussung yon Kreislauf und Dinrese betrifft, l)'ber Wirkungen auf den Blutdruck im Putmonallcreislauf liegen zwar noch keme Untersuchungen vor, doeh wird man kaum mit einer st/irkeren Blutdrucksenkung reehnen k6nnen. Auch die ttirndurchblutung wird yon den meisten substituiergen Theophyllinen nicht vermindert (Koc~ und SCK~LLB~CH~lS). Aus den genannten Grfinden sollte zur Behandiung akuter und chronischer Formen Mveolarer Hypoventilation den Theophyllinpr£paraten mit LSsungsvermittlern der Vorzug gegebetx werden.

Zusammen/assung. An insgesamt 91 Personen wurde der Einflul3 yon Euphyllin (0,48 g), Deriphyllin (0,788 g) und Unophyllin (0,519 g) some ihren LS- sungsvermittlern~thylendiamin, Di/ithanol- undMono- £thanolamin a, uf die Atmung untersucht. Dabei ent- sprachen die verwandten Desert der L6sungsvermittler den in den Theophyllinpr/~paraten enthal~enen 5~[engen.

In einer 1. Versuchsreihe wnrden Atemvolumen und alveolare C02-Drncke bei Atmung yon Zirarnerluft und 3 C02-Luftgemischen (2,5, 4,0, 5,5% CO~-Gehalt) gemessen. Eine COe-Atmungskurve wurde vor, eine nach Iajektion der 3 Theophyllinpr/ipar&te s0wie ihrer LSsungsvermittler aufgeste]l~. Die Atmungssteigerung durch die 3 Theophytlinprgparate war pruktisch gleich grog und betrug im Mittel der Versuehe mit CO~- Atmung etwa 70% der Ausgangswerte. Im Unter- sehied dazu waren die L6sungsvermittler in dieser Versuchsanordnung, die 30--74 min nach Injektion umfaBte, wirkungslos.

In einer 2. Versuehsreihe wurde der Ei~zflu] yon 0,788g Deriphyllin auf S/iure-Basen-Gleichgewicht,

856 K .W. F~r]:z, P. B6HM, G. BUNTtCU und C. H. LTwn~¢: Akute gewerbliche Dichromatvergiftung Klinische Woehenschrift

O~-Druck u n d O~-S/itt igung des H~moglobins bei 8 P a t i e n t e n mi t L u n g e n e m p h y s e m a n d a lveolarer H y p o v e n t i l a t i o n geprfift . Es l a n d sieh eine Ste igerung der A t m u n g mi t e inem Abfa l l des COe-Drueks u m m a d 4 m m I t g und Anst ieg des O r D r u e k e s u m e twa 3 r a m Hg.

I n e iner 3. Versuch~reihe wurde der EinfluB der 3 Theophy l l inp r i ipa ra t e und ihrer L6sungsvermi t t l e r auf die A t m u n g wghrend der e rs ten 15 mir~ naeh In- j ek t ion a m Verha l t en yon A t e m v o l u m e n , a lveo la rem CO~-Druek und Atemfrequenz geprfift . Es l a n d sich eine intensive, abe r nu r k u r z d a u e r n d e Atmungss te ige- rung n n t e r ~ t h y l e n d i a m i n , w/ ihrend Di/~thanol- und N o n o £ t h a n o l a m i n aueh in dieser Versuchsanordnung p rak t i s ch wirkungslos bl ieben.

Abschliel3end werden die fiir die kl inisehe An- wendung der T h e o p h y l l i n p r g p a r a t e maBgebenden Ge- s i eh t spunk te besproehen.

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DIE AKUTE GEWERBLICHE DICHROMATVERGIFTUNG UND IHRE BEHANDLUNG Von

K. W. FRITZ, P. BTH~, G. BUNTRU und C. H. LTw~N

Aus der Medizinischen Klinik (Direktor: Professor Dr. A. tIEx)IER), dem and der Arz~lichen Abteilung der :Farbenfabriken

A k u t e VergLftungen m i t Chrom und seinen Verbin- dungen s ind ausgesprochen selten. Bei der zunehmen- den indus t r i e l l en Verwendung yon Chromaten muB abe r m i t e iner grTBeren tox iko log ischen und gewerbe- mediz in ischen B e d e u t u n g des Chroms gereehnet wer- den. So beobach te t en wir in den le tz ten be iden J a h r e n 2 P a t i e n t e n m i t a k u t e r D ich romatve rg i f tung . Es han- del te sich u m Betr iebsunf/ i l le , d ie durch Ver~ttzung m i t 100 ° heiBer, 50 t i g e r Alka l id ichromat lTsung zus tande kamen . Beide P a t i e n t e n ve r s t a rben gn den Folgen des Unfal ls . Es schein t dahe r yon Bedeu tung , auf das kl inische B i l d der Verg i f tung und die Behandlungs- mTglichkei ten hinzuweisen, die sofort ige MaBnahmen erfordern.

Zur Toxikologie sei kurz erw/ihnt , dab als tTdliche Dosen ffir d ie Chroms£ure 1----2 g, ffir d ie Alka l id ichro- m a t e 6 - - 8 g angegeben werden (MO~SC~LLW 1959). LESCHKE f / ihr t e inen P a t i e n t e n an, bei d e m es berei ts nach 0,5 g K a l i u m d i e h r o m a t zu schweren Vergif tungs- erscheinungen kam. Ku~L~, ScHsI]~E und Bm~CT be- schr ieben nenl ich den T e d eines 12j£hrigen J u n g e n naeh oraler Aufnahme yon 1 g K a l i u m d i c h r o m a t . Die Verb indungen des 6wer t igen Chroms s ind de mna c h schwere Gifte. ~ b e r ih ren W i r k u n g s m e c h a n i s m u s be- s t eh t noch keine vSllige Kla rhe i t . Nach Mo~scm~IN sell die Gi f t igke i t der Chroms£ure (CrOs) vorwiegend auf ih rc r S/~igewirkung, d ie de r A lka l i d i ch roma te vor- wiegend auf ihrer s t a rk oxyd ie renden W i r k u n g be- ruhen. Beide s ind EiweiBf/ t l lungsmit tel und dahe r all- gemeine Zellgif te (H~YROTI-I).

Eigene Beobachtungen Fall1*. Patient A.T., 44 Jahre. Anamnestisch wurde

eine Magenoperation (Billroth I1) wegen Uleus 3 Jahre vor dem Unfall angegeben. Bei dem Unfall wurde der Chemie- arbeiter mit 90--1000 heiBer 50 t i ge r Kaliumdiehromat-

* Symptomatologie, Histologie und Therapie yon Patient A.T. ausfiihrlich bei F~rrz, t~oT:~, BOH~ und LOwE~-. Die Befunde werden hier nur soweit wiederholt, wie es fiir eine vergleichende Betrachtung erforder]ich ist.

Pathologischen Institut (Professor Dr. H. HAMPERL) der Universitiit Bonn Bayer AG (Dr. C. H. LOWEN), Krefeld-Uerdingen

15sung (p~ 3,0--3,5) iibergossen. Es kam zu Verbrennungen an den H£nden und Unterarmen, am Ges/iB reehts, fiber dem re. Knie und fiber der re. Sohienbeinkante (Abb. 1), insgesamt unter 10% der KSrperobcrfl~che. Der Verletzte wurde teil- weise entkleidet und 1/2--8/4 Std nach dem Unfall in der Werks- ambulanz gebadet. Nach Anfnahme in der chirurgischen Kli- nik des 5rtlichen Krankenhauses wurden die ~Iautnekrosen umgehend abgetragen und die Wunden mit Terramycinsalbe versorgt, anschlieBend Infusionen mit Traubenzueker, Vit- aminen, Hydrocortison und Supracillin gegeben. 4 Std nach dem Unfall kam es ffir einige Stunden zu blutigem Erbrechen und waBrig-h/~morrhagischen Durchfallen. Am 2. Krankheits- tag (Ktg) trat bei relativem Wohlbefinden eine Ohgurie auf, die am 3. Ktg in eine Anurie iiberging. Da es zu einem raschen Rest-N-Anstieg kam, wurde der Patient in unsere Klinik verlegt. Bei der Aufnahme fanden sieh an den Handen Verbrennungen I I . - - I I I . Grades, an den fibrigen Wundfl/~ehen I. Grades, ferner Conjunctivitis (keine PupilIenstOrungen), ur~miseher foetor, Tachykardie urn 100, leichter Druekschmerz in den Nierenlagern und eine LebervergrSBerung um 11/2 Quer- finger. Eine intestinale Perfusion am 6. Ktg nnd eine extra- korporale DiMyse am 8. Ktg erzielten zwar eine Normahsierung der Elektrotytversehiebungen und einen Rfickga.ng des Rest- Stickstoifes. Sie konn~en abet eine Zunahme yon Verwirrt- heir, Krampfanf/illen und ~Iuskelzucken nicht verhindern, die sieh veto 6. Ktg an bemerkbar gemacht hatten. Am Norgen des 9. Ktg verstarb der Patient in einem besonders schweren Krampfanfafl.

Die Sektion ergab kMnfleckige Blutungen an der Pleura u.nd in den Harnwegen, einen unanff~lligen Magen-Darm-Trakt, Odem des Gehirns mit an£miseher Fleckung der Stammgan- glien, 0dem und ttypostase der Lungen, sehlaffe Erweiterung des tIerzens, unregelm~Bige Blutverteitung der Leber, nekro- ti~ierende Nephrose.

HistoIogisch zeigten sich als wesentliehste Befunde eine schwere nekrotisierende Glomerulonephrose mit serSs zelliger interstitieller Nephritis, manger Purpura renalis, spiirlicher Verkalkung der Tubulusepithelien, nur wenigen Regeneraten. Geringe serSs-zellige Meningo-Encephalitis. ]~3eckfSrmige Aus- fMlsherde in der Nebennierenrinde und fast adenomatOse IIyperplasie der basophilen ZelleH in der Adenohypophyse. Nur ganz vereinzelte lockere zellige Infiltrate perivasal im IterzmuskeL Keine Zel]nekrosen in der Lebex.

Fall 2. Patient K. v. W., 33 Jahre. Anamnestisch keine Besonderheiten. Bei einem Betriebsunf~ll wurde er yon 95 bis 98 ° heiBer, 50 t ige r LSsung eines Natriummono-Natrium- diohromatgemisches (PH 6--7) fiberschiittet. Betroffen wurden Naeken und seitliche Gesichtspartien, der ganze Rficken, fast der ganze linke Arm, die Streckseite des rechten Oberarmes,