Archiv klin. exper. Ohren-, Nasen- und Kehlkopfheilk. 189, 365--370 (1967)

Die Beeinflussung der Haarzellenfunktion durch Histamin im Tierexperiment *

1~. RTowAK u n d D. DA~L

Universit/~ts-Hals-Nasen-Ohren-Klinik Rostock (Direktor: Prof. Dr. DIETZEL)

Eingegangen am 5. Juni 1967

Summary. After subcutaneous injection of 1 mg of histamine in the inner side of the left thigh of normal 26 guinea pigs, adecline of the cochlear microphonics was observed with 14 animals; in five cases the cochlear microphonics rose; in 4 cases it remained constant and 3 cases could not be evalvatet. The rates of de- cline of cochlear microphonics varied from 0.1 to 3.8 dB/min; the rates of increase from 0.05 to 0.5 dB/min. Thus histamine therapy should be employed with caution in cases of previously damaged ears.

Zusammen/assung. Tierexperimentelle Studie an insgesamt 26 Meersehweinehen, yon denen 23 ausgewertet werden konnten. Neben einem Abfall in 14 F/~llen wurde in 5 F/~llen ein Anstieg und in 4 F/~llen ein Gleiehbleiben der cochlear microphonics nach der Injektion yon tIistamin beobaehtot.

Die Steilheiten des Abfalls liegen zwischen 0,1 und 3,8 dB/min, die des Anstiegs zwischen 0,05 und 0,5 dB/min.

Das 1-Iistamin wurde in allen Fallen in der Dosierung yon 1 m g s . c. an der Innenseite des ]inken Obersehenkels injiziert. Bei der Gabe yon Histamin bei vor- gesch~digten Ohren sollto Zur/ickhaltung geiibt werden.

Einleitung H i s t a m i n is t e in b iogenes H o r m o n u n d h a t i m O r g a n i s m u s w ich t i ge

F u n k t i o n e n zu erf~l]en. E s w i r d zu d e n G e w e b s h o r m o n e n g e r e c h n e t u n d

k o m m t ubiqui t /~r vor .

Chemisch handelt es sich um ein /~-Imidazolyl-ithylamin (4-fl-Amin~ithylgly- oxalin), ein einfaches Derivat des Imidazols. Es entsteht im Organismus unter anderem durch Deearboxylierung aus Histidin. Seine Toxizit~t wechselt stark, da es vom Organismus sehnell abgefangen und inaktiviert wird. Die Bindungsf~higkeit im alkalischen Bereich ist grol] (entweder adsorptiv oder peptidartig an Eiweil]e), wEhrend im sauren Milieu t t istamin leiehter abgegeben werden kann. In den Gewe- ben des KSrpers ist Histamin unterschiedlieh verteilt. Den hSchsten Gehalt haben in der Reihenfolge die glatten Muskeln, dann folgen Lunge, I-Iaut und Niere. Die vorliegenden Konzentrationen in diesen Geweben sind so hoch, dab es beim Vor- liegen yon freiem tIistamin zu starken Reaktionen kommen w/irde. Die pharma- kologische Wirksamkeit ist auBerordentlieh groB und an die Anwesenheit der nicht subs~ituierten NH~-Gruppe in der Seitenkette gebunden. Die Entgiftung erfolgt neben der Bindung an EiweiBe durch die Bindung an Aminosiiuren und durch Inaktivierung durch die Diaminoxydase. Das tt istamin regt alle Driisen (Speiehel-, Bronchial-, Tr~nendriisen, Pankreas usw.) zur Sekretion an. Alle Organe mit glatter Muskulatur fiihren naeh der Gabe yon Histamin zu einer Kontraktion.

* Herrn Prof. Dr. SCm~SDER zum 65. Geburtstag gewidmet.

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Besonders eindrucksvoll ist die Reaktion der gegenfiber Histamin empfindlichen Bronchia]muskulatur, die zum Bronehospasmus fiihrt und dabei die Sehleimhaut ghnlieh wie beim asthmatischen Anfall oedematSs ansehwellen ]/~l~t. Die Ursaehe daffir liegt in einer erhShten Durchl~ssigkeit der Capillaren. Histamin reguliert die norma]e Durchblutung der Gewebe und ist ffir das Zustandekommen eines Schocks und allergischer Reaktionen nach einem lokalen Trauma oder einer Verbrennung yon Bedeutung.

Von aul3erordentlichem Interesse sind seine Wirkungen auf Herz und Kreislauf. Die parenterale Zufuhr yon Histamin ist durch eine Blutdrucksenkung gekenn- zeichnet. I-Iistamin erweitert die Capillaren nieht nur direkt, sondern aueh fiber Axonreflexe und ist naeh FL]~Isc~ als Transmitter der nutritiven Reflexe zu bezeich- nen (HAvsCmLD). Die BlutgefgBe des Kopfes reagieren auffa]lend empfindlich bereits auf kleinste Histamindosen (0,001 mg/kg KSrpergewicht). Es kommt bei dieser Dosierung zu einer deutlichen Erweiterung der Hirn- und Gesiehtsgef~$e; der Druek der Cerebrospinalflfissigkeit steigt an. Zus~tzlich bewirkt Histamin eine ErhShung der Capillardurchl~ssigkei$.

Niedrige Histaminkonzentra~ionen ffihren am Herzen lediglich zu einer leiehten Taehykardie, unter weleher das Herzminutenvolumen allerdings erhSht sein kann.

Aus experimentel len Unte r suchungen yon gef/~l~wirksamen P h a r m a k a (Radecot comp.® 1, Euphy l l in ®2, Adrena l in ®a u n d Nicodan® ~) auf das I n n e n o h r yon DIV, TZrL, DA11L u. NOWAK ist bekannt , dab die fiir diese Medikamente angegebene Wi rkung auf die Kopfgef/~$e n icht immer mi t einer analogen auf die Gef/~$e des Innenohres einhergeht. Da bei der Durchsicht der L i te ra tu r zur Therapie des M. Menibre mi t H i s t amin unterschiedliche Ergebnisse vorlagen, sollte zun/~chst du tch eine tier- experimentelle Studie an gesunden I n n e n o h r e n gekl/£rt werden, welchen EinfluB das H i s t amin auf den Funkt ionszus~and des Innenohres hat.

Material und Methode Versuchstier war das Meerschweinchen. Die Tiere, ctwa 400 g schwer, normal-

hSrend, wurden in einer Athyl-Urethan Narkose so pr~pariert, da$ das runde Feaster gut zug/ingig war. Auf den knSehernen Teil des GehSrganges wurde ein Schallgeber (Beyer-HSrer DT 48) aufgesetzt, der dureh einen Ubergangsbrichter an das Lumen des kuSchernen GehSrgangs angepaSt war. Ein Schwebungssummer erzeugte die erforderliche NF-Spannung ffir den SehaUgeber (MeBfrequenz 2 kHz, Schallpegel 60 dB fiber 2-10 -4 mbar). Mittels einer Silberelektrode wurden die ,,cochlear microphonics" (CM) vom runden Feaster abgeleitet und gelangten auf einen Mikrophonverst/~rker und Frequenzanalysator (Typ 2112 der Fa. Brfiel & Kjaer).

Die am Spektrometerausgang erscheinenden verst~rkten Reizfolgesparmungen in Form der ~'flterspannungen wurden mit dem Pegelsehreiber (Typ 2305 Fa. Brfiel & Kjaer) aufgezeichnet. Nach Registrierung des Ausgangswertes der CM yon einer Beobaehtungszeit bis zu 20 rain wurden dem Versuchstier 1 mg Histaminchlor- hydrat ® der Fa. VEB Ankerwerk Rudolstadt s. e. an der Innenseite des linken Oberschenkels injiziert und der weitere Verlauf der CM registriert.

1 Radecol compositum, VEB Arzneimittelwerk Dresden. 2 Euphyllin, VEB Chemiseh-pharmazeutisches Werk Oranienburg.

Adrenalin, VEB Arzneimittelwerk Naumburg. Nicodan, VEB ,,Phflopharm" Quedlinburg.

Beeinflussung der ttaarzellenfunktion durch Histamin 367

Untersuehun gsergebnisse Von insgesamt 26 Tierversuchen gelangten 23 zur Auswertung. Die

fortlaufende Registrierung der CM mit dem Pegelschreiber ermSglichte eine Aussage zum Verlauf der CM post injektionem. Aufgrund der ver- schiedenen Verl~ufe der CM muB man die Ergebnisse in drei Gruppen aufteilen.

[

N-2

0 5 70 75 20 25 30 35 gO tz5 min

no'ch #/~/amin-/n/ekf/on

Abb. 1. CM-Verlauf in AbhEngigkeit yon der Zeit nach Histamininjektion. (Ffir eine Reizfrequenz yon 2 kHz und einem Schallpegel yon 65 dB fiber 2- 10-¢dyn/m 2)

0

g O _ o o o o o o o ~ - 0 , 2 o o o

o o o ~- ~¢ o

~-O,G o

o

-0,6 -66 oo

ohne Abnahme def CM Zuznahme def CM [/z/lu#

Abb.2. Vorkommende Steilheiten der CM4-Kurven bei 6--t0 rain nach der Hist- amin-Injektion. (m SteigungsmaB. Bei einem Tier wurde ein CM-Abfall yon

3,8 dB/min gemessen)

In der 1. Gruppe sind die Tiere zusammengefaBt, bei denen es nach der Histamininjektion zu einem Abfall der CM kam. Diese Gruppe stellt mit 13 Tieren den fibcrwiegenden Anteil der registrierten Ergebnisse dar.

Die 2. Gruppe umfaBt 5 Tiere, bei denen post injektionem ein Anstieg der CM zu beobachten war.

Zur 3. Gruppe gehSren 4 Tiere, bei denen es nach der Verabfolgung yon Histamin zu keiner Ver~nderung im Verlauf der CM kam.

25*

368 R. NOWAK und D. DAm~:

Im Diagramm (Abb.1, S.367) sind die drei verschiedenen Gruppen der Kurvenverli~ufe anhand einiger Beispiele wiedergegeben. Sowohl der Anstieg als auch der Abfall der CM erfolgen innerhalb eines bestimmten Zeitintervalls. Traten bis zu 5 min post injektionem von Histamin keine Ver/~nderungen im Verlauf der CM auf, konnten bei keinem Versuch Verlaufsi~nderungen zu einem spateren Zeitpunkt beobachtet werden. Die Steflheit des Anstiegs wechselt bei den einzelnen Versuchen (Abb. 2).

Es wurden gefunden: Ab/all: 2 × 0,1 3 × 0 , 2 3 × 0 , 3 1 × 0 , 4 1 × 0,5 1 × 0 , 7 2 × 1 1 × 3,8

dB/min dB/min dB/min dB/min dB/min dB/min dB/min dB/min

A nstieg: 1 × 0,05 dB/min 2 × 0,3 dB/min 1 × 0,4 dB/min 1 × 0,5 dB/min

gleichbleibend: 4 ×

Die Dauer der Registrierung der CM war unterschiedlich. Sie betrug fiir die Tiere der Gruppen 2 (Anstieg der CM) und 1 (Abfall der MP) 65 min. Die Tiere der Gruppe 3 wurden maximal 60 min beobachtet. Verfolgt man den Verlauf der CM bei der Gruppe i, so wird bei einer Versuchsdauer yon 65 rain in keinem Fall der Ausgangswert wieder erreicht. Die CM verhalten sich vielmehr in den letzten 30 min der Beobachtungszeit etwa konstant. Im Gegensatz dazu kommt es bei der Gruppe 2 nach durchschnittlich I Std zur Erreichung des Ausgangswertes.

D i s k u s s i o n Die yon uns ausgewi~hlten Versuchstiere entstammen einer Inzucht.

In keinem Falle wurde dabei ein Albino als Versuchstier genommen. Da bei unseren Tieren das Unterhautfettgewebe nur geringgradig ausgebildet war, li~Bt sich das auffallende Verhalten der CM nicht durch unterschied- liche l~esorptionsbedingungen erklaren. Iqormalerweise ist das Histamin an die Mastzellen gebunden und wird bei dem Zerfall dieser frei (I~IL~Y). Das unterschiedliche Verhalten der CM, Abfall, Anstieg und Gleich- bleiben, h/ingt v o n d e r unterschiedlichen Inaktivierung des Itistamins durch den Organismus ab. Es ist durch das intrinsic (am Wirkungsort in hoher Konzentration freigesetzte) und das extrinsic (mit niedriger Konzentration im blutkreisendes tIistamin) zu erkl~ren.

Die unterschiedliche Wirkungsweise von tt istamin auf den Blutdruck yon Versuchstieren ist bekannt. Nicht alle Laboratoriumstiere reagieren auf Histamin mit einer Blutdrucksenkung. I~IAusCHILD beobachtete bei Katzen gelegentlich auch einen Blutdruckanstieg. Parallel zu den unter- schiedlichen Blutdruckschwankungen nach der Gabe yon Histamin ver-

Beeinflussung der ttaarzellenfunktion durch Histamin 369

~ndert sieh die Durchblutungsgiite des Innenohrs und damit die yon der Sauerstoffversorgung der tIaarzellen abhangigen CM.

Der AbfM1 der CM nach der Injektion yon tt istamin wird durch eine Verminderung des Herzminutenvolumens, durch eine periphere Gef/~g- dilatation bei leichter Tachykardie hervorgerufen. Dadurch ist das Ver- halten der CM in der Gruppe 1 gekennzeiehnet. Kommt es zu einer Zu- nahme des Herzminutenvolumens, so steigt dadurch die Durchblutung des Innenohres, insbesondere die Versorgung der Haarzellen mit Sauer- stoff, an. Daraus resultiert Gin Anstieg der CM, wie wir ihn in der Gruppe2 beobaehteten. Verandert sich naeh der Gabe yon Histamin das tIerz- minutenvolumen nicht, bleibt die Durchblutung des Innenohres unver- /~ndert. Der Verlauf der CM weist in diesen F/~llen (Gruppe 3) keinerlei Schwankungen auf.

Die Dauer post injektionem, naeh weleher eine Wirkung des Hist- amins auf die CM beobachtet wurde, zeigte erwartungsgem/~B nur gering- ffigige Schwankungen. Die in der Abb. 1 wiedergegebenen Kurvenscharen sind uls Beispiele uller drei Gruppen uusgew~hlt worden. Dus nnter- sehiedliche Verhulten der CM zur Nu]linie, d. h. dem Ausgangswert der CM, weist bei der Gruppe 1 uuf eine bleibende funktionelle Seh£digung des Innenohres hin, du die CM den Ausgangswert night wieder erreichen Bei der Gruppe 2 wird der Ausgungswert wieder erreicht, d. h., dab das Histumin nueh der Inaktivierung bzw. dem Abbau in seiner Wirkung auf das Innenohr nueh]/~gt. Die zun/iehst erzielte verbesserte Funktions- bereitsehaft der ttaarzellen erreicht wieder ihr Ausgungsniveuu. Der in der Gruppe 1 beobuGhtete Abfall muB dureh eine irreversible ScMdigung der Huurze]len bedingt sein, da bei der gMchen Versuehsdauer und dem damit verbundenen Erreiehen des Ausgungswertes in der Gruppe 2 bier kein Wiederanstieg zum Ausgungswert erfolgt. Wfirde es sieh in der Gruppe 1 nur um einen gef/~Bbedingten Effekt des Abfulls der CM hundeln, mfigte der Ausgangswert wieder erreicht werden. Wie unsere Unter- suchnngen fiber dus gef~13wirksame Radeeol comp. zeigten, kam es nach der i. v. Applikation dieses Medikamentes zu einem Abfull der CM. Nuch 2 rain erfolgte ein WiedGranstieg uuf einen Weft, der welt fiber der Nullinie lag.

Unsere tierexperimentellen Untersuchungen fiber den EinfluB yon gis tamin auf das Innenohr sind ffir die klinisehe Anwendung des Hist- amins bei Patienten mit H6rst6rungen oder dem M. Menigre nicht ohne Bedeutung. Uber klinisehe Untersuchungen der Anwendung yon tIist- amin beim M. Menigre berichtete ISMA~L. Nach seinen Untersuchungen hat te dus Phsrmukon keinen Einflug auf die SchwerhSrigkeit. Schwindel- geffihl und Ohrenger/~usche wurden bei 2 yon 9 Patienten gebessert. Von DE VIDo wurden Behand]ungsergebnisse fiber die i. v. DurchstrSmungs- therapie mit Itistamin naeh I-IAa~ON bei 50 Patienten mitgeteilt. Es kam

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bei diesen zur deut l ichen Besserung yon Schwindelanfal len, des Ohren- sausens und der SehwerhSrigkei t .

Gfinstige Behandlungsergebnisse des M. Meni~re wurden yon SHEL- DON U. HORTO• beobachte t .

Aueh KR~JcI retire einen Fa l l von M. Meni~re mit , der dureh His t - amin gfinstig beeinfluBt wurde. GIACCAI u. GARDENGKI verSffent l ichten Behand lungs resu l t a t e yon 35 Pa t i en ten , die wegen Labyr in thschwinde l s mi t H i s t a m i n und Vi t amin B~ behande l t wurden. I n diesen Fa l l en wurde naeh 2 bis 3 Tagen das H i s t a m i n in einer Tropfinfusion, spa te r in steigen- den Dosen, verabfolgt . MANEgA sah bei P a t i e n t e n mi t n ich t angeborenen und n ich t entzf indl ich bed ing ten SehwerhSrigkei ten Therapieerfolge durch re t roaur icu la re His t amin in jek t ionen . Wenngle ich the rapeu t i sch bei der Verabfolgung yon H i s t a m i n in den oben angeff ihr ten Fa l l en ein zum Tell posi t ives Ergebnis erziel t wurde, mSchten wir mi t aller Deut - l ichkei t vor der the rapeu t i sehen Anwendung yon H i s t a m i n bei vor- gesehadig ten 0 h r e n warnen. Selbst bei vors ieht iger Ube r t r agung unserer t i e rexper imente l l en Untersuehungsergebnissen au f die be im Menschen anzutreffenden Verhal tn isse muB m a n zu diesem SchluB kommen , da das H i s t a m i n be im Menschen die gleichen unterschiedl ichen Kreis lauf- r eak t ionen wie im Tie rexper imen t zeigt.

L i t e r a t u r

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Dr. med. R. NowA]~ Dipl. phys. D. DAn~ Univ.-Hals-Nasen- Ohrenklinik X 2500 Rostock, Doberaner StraBe 137/139