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Jg. 35, tIe~t8 Kurze wissenschafttiche .,.~... .. eu~*+e;/un,~en 141 1. ~ebruar 1957 Literatur. BEC~HOJ~D, H.: Die Kolloide in Biologie und Medizin, 5. Aufl. Leipzig u. Dresden: Theodor Steinkopff 1929. -- Z. Chem. u. Industr. Kolloide (Kolloid-Z.) g/6, 22 (1909). -- Dt~s~g, H.: Z. exper. Med. 26, 242 (1922). -- Fe~-~ng, O. : Arzneimittel-Forsch. 4, 368 (1954). -- FL~CK~_W- STE~ST, A.: Die periphere Schmerzausl6sung und Schmerz- aushMtung. Wissenschaftl. Forschungsberichte, Naturwiss. t{eihe, Bd. 58. Frankfurt a. M. : Dietrich Steinkopfl 1950. -- Gm~ISSEg, G.: Arzneimittet-Forsch. 5, H. 8 (1955). --Xff~LB- ~XSn~-, Tin: Naturwiss. 43, 62 (1956). -- Hx.wDOVS~::c, ~.: Pfliigers Arch. 19~, 253 (1922). -- tI:~rwE~: Handbueh der Pharmakologie, Bd. I u. II. -- Ismz~K~, N.: Arch. exper. Path. u. Pharmakol. 7g, 195 (191¢). -- KOCH, R.: Mitt. ksl. Gesdh.amt 1, 234 (1881). Zit. nach :Ber. VEB Schimmel 1948, S. 189. -- LoD~:X~g, H., u. H. Sr~]~g: Zbl. Bakter. Orig. lg9, 526 (1952/53). -- t~AJXSI, P. C., and J. D. ADcocJt: J. Clin. Path. 28, 1168 (1953). -- RIDEX~,, S., E. K. l%~DnAL U. A. Sxg~veg: Zit. nach Ber. Schimmel & Co., Miltitz b. Leipzig 1929, S. 163. ~ I~TZ~gF~D, O.: Arch. f. ttyg. 189, 332 (1955). -- $6~N~¢, N. L.: Zbl. Bakter. II 88, 621 (1913). -- ST~CKL, H.: :[Gin. ~Vsekr. I9~5, 1119.-- Wagev~, 0.: Z. physiol. Chem. 69, 452 (1910). KURZE WISSENSCHAFTLICHE MITTEILUNGEN DIE BEEINFLUSSUNG DES KOHLENHYDRATSTOFF- WECHSELS DER ZELLE DURCH NUCLEOSIDE Von I. I-Ix~nr~, U. tIAn~EL, G. tIv~nn, K. tI. KXaCJZE~ Aus dem Forsch~ngslaboratorium der Zellstoff-Fabrik Waldhof (Leiter: Prof. Dr. F. t~EItT), der Hautabteilung (Chefarz~: Prof. Dr. F. SCH3IIDT- L~t BirdiE) and der Med, Abteilung (Chef~rzte: Prof, Dr, H, HAgN und Dr. V, ]BECKER)der St~dt. Krankenanstalten lVfannheim (Eingegangen am 13. November 1956) Vor kurzem zeigten Gx~o, F~CH und Mitarbeiter, dab in saurer CitratlSsung mit Glucosezusatz konservierte Erythro- eyten eine bessere i:~berlebensrate bei Reininfusion aufwiesen, weim man der Konservierungsfltissigkeit [ Glykolyse [ Adenosin zugesetzt hattex-L Die chemisch f~gbaren Stoffweehsel- Glucose vergnderungen im Erythroeyten im ~ - - - "~l Laufe der Lagerung, vor allem die Die Nucleoside k6nnen mit ihrem R.iboseantefl in den anaeroben Tell des Pentosephosphatcyc]us eingehen, wobei die Nucleosid- bindungen ohne wesentlichen Energieverlust in energiereiehe Phosphatbindungen umgewandelt werden. PX~ANKEI~D u n d A~T~_~ ~ zeigten, dab Pa~-markiertes Phosphat in Gegenwart yon Adenosin ira wesentlichen in ATP und 2,3-Diphospho- glycerins/£ure eingebaut wh'd. l~v~iqs~nI?¢ und Mitarbeiter ~ fanden naeh Adenosinzusatz im Konservenblnt eine erh6hte Mflehs/~ureproduktion. Da nicht nur konservierte Erythrocyten sondern aueh in vivo geschidigte Btutzellen und Gewebe eine Zunahme des &norganischen Phosphats und eine AbnMime der energie- reichen Phosphate z~igen l~, i~, und Glykotyse und Pentose- (l~tob Glucose-6-phosphat :,6-Phosphoglueon .... nribosid ~-l-phosphat + Purin Rb$~. > i ose-o-phosphat Ii 1Ribulose-g-phosphat Abnahme der energiereichen Phos- phate [Adenosintriphosphors/~ure (ATP), 2,3 -Diphosphoglyee~siure] und Zunahme des anorganischen Phosphats, wurden durch Adenosim zusatz wesentlieh verz6gert. Die gMche Wirkung konn~e auch mit IATP~ Inosin und Guanosin erzielt wet- den ~, ~. Unter Ber~icksichtigung der Ergebnisse von DISCHE s, P~ANKE~aD und A~T~i~ kann die Adenosin- wirkung Ms ein EingTeifen in den Kohlenhydratstoffweehsel im Sinne des folgenden Schemas angesehen werdena, s, ~ was dureh eigene Versuehe best/~tigt werden konnte 1°. -- H~ Die Nucleoside, die im Gegen- sa.tz zu Nucleotiden (z. B. ATP) die Erythrocytenmembran durch- ['~-~< dringen k6nnen, werden in der Zelle durch eine ~ucleosidphosphorylase l s/~ure [ Pen~osephosphat-Cyclus I Fruotose-6-phosphat ~ Seduheptulose- ! 7-phosphat Fructose- ,6-diphosphat Dihydro x aeetonphosphat ~[ -k Glyceri 1Mdehyd-3-phosphat;~ 1,3-Diphosphoglyeerins~ure -" ~ 2,3-Diphosphogly~re ,P sphoglyeerins~ure in Anwesenheit yon anorganisehem Phospha.t in Purin and l~ibose-l- phosphat umgewandelt.n-iL t~ibose- 1-phosphat geht tiber Ribose-5- phosphat in den Pentosephosph~t. cyclus ein, wobei Glycerinaldehyd- phosphorsa.ure gebfldet wird, aus der auf bekannte Weise fiber 1,3- Diphosphoglycerins~ure ATP und 2,3-Diphosphoglycerinsiure entste- hen. 2,3-Diphosphoglycerins~ure ist wahrseheinlieh als Energiedepot der roten Blutk6rperchen anzusehen~L Die in Leber und Erythrocyten aufgefundene Nneleosidphosphorylase spaltet Inosin und Guanosin, naeh entsprechender Umwandlung aber aueh Adenosin und Xan- thosin, jedoch keine Pyrimidinnucleoside ~2, ~3. Zur Erklirung der Wirkung der Nucleoside auf den geschadigten Erythro- cytenstoffwechsel kann folgende Vorstellung dienen: Dureh Verlust yon energiereichen Phosphaten (vor allem ATP und 2,3-Diphosphoglycerinsiure) bei der Lagerung wird tier Ablauf der Glykolyse gehemmt, indem Glucose infolge yon ATP-Mangel nieht mehr phosphoryliert werden kann. Ph s o phoenolbrenztraubensiure [Air [<-------~l Brenztraubens/~ure ~ [ Citronens/iurecyclus [ ÷H~ l 1VIilchsiure Abb. 1 phosphateyclus in jeder Zelle ~hnlich verlaufen, lag es nahe, die am Erythroeytenstoffwechsel gewonnenen Erkenntnisse auf Gewebe zu ~ibertragen, deren Zellstoffwechsel eine nieht auf einer Fermentblockade sondern beispielsweise auf Sauer- stoffmangel beruhende Sch/~digung aufweist. Auf Grund dieser C~erlegungen ersehien es aussiehtsreieh, Nueleoside als Energiespender zur Behandlung yon ZettstoffwechselstSrungen heranzuziehen, wie sic bei sehleeht heilenden Wunden jeglJcher Art (z. B. Ulcus cruris, Verbrennungswunden, Fisteln, Ulcera ventrieuli und duodeni) zu vermuten sin& Femer war daran zu denken, da$ man auf diese Weise den tterzmusketstoff

Die Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels der Zelle durch Nucleoside

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Jg. 35, tIe~t 8 Kurze wissenschafttiche .,.~... .. eu~*+e;/un,~en 141 1. ~ebruar 1957

Literatur. BEC~HOJ~D, H.: Die Kolloide in Biologie und Medizin, 5. Aufl. Leipzig u. Dresden: Theodor Steinkopff 1929. - - Z. Chem. u. Industr. Kolloide (Kolloid-Z.) g/6, 22 (1909). - - Dt~s~g, H.: Z. exper. Med. 26, 242 (1922). - - Fe~-~ng, O. : Arzneimittel-Forsch. 4, 368 (1954). - - FL~CK~_W- STE~ST, A.: Die periphere Schmerzausl6sung und Schmerz- aushMtung. Wissenschaftl. Forschungsberichte, Naturwiss. t{eihe, Bd. 58. Frankfurt a. M. : Dietrich Steinkopfl 1950. - - Gm~ISSEg, G.: Arzneimittet-Forsch. 5, H. 8 (1955). --Xff~LB- ~XSn~-, Tin: Naturwiss. 43, 62 (1956). - - Hx.wDOVS~::c, ~ . : Pfliigers Arch. 19~, 253 (1922). - - tI:~rwE~: Handbueh der

Pharmakologie, Bd. I u. II. -- Ismz~K~, N.: Arch. exper. Path. u. Pharmakol. 7g, 195 (191¢). - - KOCH, R.: Mitt. ksl. Gesdh.amt 1, 234 (1881). Zit. nach :Ber. VEB Schimmel 1948, S. 189. - - L o D ~ : X ~ g , H., u. H. S r ~ ] ~ g : Zbl. Bakter. Orig. lg9, 526 (1952/53). - - t~AJXSI, P. C., and J. D. ADcocJt: J. Clin. Path. 28, 1168 (1953). - - RIDEX~,, S., E. K. l%~DnAL U. A. Sxg~veg: Zit. nach Ber. Schimmel & Co., Miltitz b. Leipzig 1929, S. 163. ~ I~TZ~gF~D, O.: Arch. f. t tyg. 189, 332 (1955). - - $ 6 ~ N ~ ¢ , N. L.: Zbl. Bakter. I I 88, 621 (1913). - - ST~CKL, H.: :[Gin. ~Vsekr. I9~5, 1119.-- W a g e v ~ , 0 . : Z. physiol. Chem. 69, 452 (1910).

K U R Z E W I S S E N S C H A F T L I C H E M I T T E I L U N G E N

DIE BEEINFLUSSUNG DES KOHLENHYDRATSTOFF- WECHSELS DER ZELLE DURCH NUCLEOSIDE

Von I. I-Ix~nr~, U. tIAn~EL, G. t Iv~nn, K. tI . KXaCJZE~

Aus dem Forsch~ngslaboratorium der Zellstoff-Fabrik Waldhof (Leiter: Prof. Dr. F. t~EItT), der Hautabteilung (Chefarz~: Prof. Dr. F. SCH3IIDT- L~t BirdiE) and der Med, Abteilung (Chef~rzte: Prof, Dr, H, HAgN und

Dr. V, ]BECKER) der St~dt. Krankenanstalten lVfannheim

(Eingegangen am 13. November 1956)

Vor kurzem zeigten G x ~ o , F~CH und Mitarbeiter, dab in saurer CitratlSsung mit Glucosezusatz konservierte Erythro- eyten eine bessere i:~berlebensrate bei Reininfusion aufwiesen, weim man der Konservierungsfltissigkeit [ Glykolyse [ Adenosin zugesetzt hattex-L Die chemisch f~gbaren Stoffweehsel- Glucose vergnderungen im Erythroeyten im ~ - - - "~ l Laufe der Lagerung, vor allem die

Die Nucleoside k6nnen mit ihrem R.iboseantefl in den anaeroben Tell des Pentosephosphatcyc]us eingehen, wobei die Nucleosid- bindungen ohne wesentlichen Energieverlust in energiereiehe Phosphatbindungen umgewandelt werden. PX~ANKEI~D und A~T~_~ ~ zeigten, dab Pa~-markiertes Phosphat in Gegenwart yon Adenosin ira wesentlichen in ATP und 2,3-Diphospho- glycerins/£ure eingebaut wh'd. l~v~iqs~nI?¢ und Mitarbeiter ~ fanden naeh Adenosinzusatz im Konservenblnt eine erh6hte Mflehs/~ureproduktion.

Da nicht nur konservierte Erythrocyten sondern aueh in vivo geschidigte Btutzellen und Gewebe eine Zunahme des &norganischen Phosphats und eine AbnMime der energie- reichen Phosphate z~igen l~, i~, und Glykotyse und Pentose-

(l~tob Glucose-6-phosphat :,6-Phosphoglueon ....

nribosid

~-l-phosphat + Purin

R b $ ~ . > i ose-o-phosphat Ii 1Ribulose-g-phosphat Abnahme der energiereichen Phos-

phate [Adenosintriphosphors/~ure (ATP), 2,3 -Diphosphoglyee~siure] und Zunahme des anorganischen Phosphats, wurden durch Adenosim zusatz wesentlieh verz6gert. Die gMche Wirkung konn~e auch mit I A T P ~ Inosin und Guanosin erzielt wet- den ~, ~. Unter Ber~icksichtigung der Ergebnisse von DISCHE s, P~ANKE~aD und A ~ T ~ i ~ kann die Adenosin- wirkung Ms ein EingTeifen in den Kohlenhydratstoffweehsel im Sinne des folgenden Schemas angesehen werdena, s, ~ was dureh eigene Versuehe best/~tigt werden konnte 1°. - - H~

Die Nucleoside, die im Gegen- sa.tz zu Nucleotiden (z. B. ATP) die Erythrocytenmembran durch- [ ' ~ - ~ < dringen k6nnen, werden in der Zelle durch eine ~ucleosidphosphorylase

l s/~ure

[ Pen~osephosphat-Cyclus I

Fruotose-6-phosphat ~ Seduheptulose- ! 7-phosphat

Fructose- ,6-diphosphat

Dihydro x aeetonphosphat ~[ -k Glyceri 1Mdehyd-3-phosphat;~

1,3 -Diphosphoglyeerins~ure -" ~ 2 , 3 - D i p h o s p h o g l y ~ r e

,P sphoglyeerins~ure in Anwesenheit yon anorganisehem Phospha.t in Purin and l~ibose-l- phosphat umgewandelt.n-iL t~ibose- 1-phosphat geht tiber Ribose-5- phosphat in den Pentosephosph~t. cyclus ein, wobei Glycerinaldehyd- phosphorsa.ure gebfldet wird, aus der auf bekannte Weise fiber 1,3- Diphosphoglycerins~ure ATP und 2,3-Diphosphoglycerinsiure entste- hen. 2,3-Diphosphoglycerins~ure ist wahrseheinlieh als Energiedepot der roten Blutk6rperchen anzusehen~L Die in Leber und Erythrocyten aufgefundene Nneleosidphosphorylase spaltet Inosin und Guanosin, naeh entsprechender Umwandlung aber aueh Adenosin und Xan- thosin, jedoch keine Pyrimidinnucleoside ~2, ~3. Zur Erkl irung der Wirkung der Nucleoside auf den geschadigten Erythro- cytenstoffwechsel kann folgende Vorstellung dienen:

Dureh Verlust yon energiereichen Phosphaten (vor allem ATP und 2,3-Diphosphoglycerinsiure) bei der Lagerung wird tier Ablauf der Glykolyse gehemmt, indem Glucose infolge yon ATP-Mangel nieht mehr phosphoryliert werden kann.

P h s o phoenolbrenztraubensiure [ A i r [ < - - - - - - - ~ l

Brenztraubens/~ure ~ [ Citronens/iurecyclus [

÷H~ l 1VIilchsiure

Abb. 1

phosphateyclus in jeder Zelle ~hnlich verlaufen, lag es nahe, die am Erythroeytenstoffwechsel gewonnenen Erkenntnisse auf Gewebe zu ~ibertragen, deren Zellstoffwechsel eine nieht auf einer Fermentblockade sondern beispielsweise auf Sauer- stoffmangel beruhende Sch/~digung aufweist. Auf Grund dieser C~erlegungen ersehien es aussiehtsreieh, Nueleoside als Energiespender zur Behandlung yon ZettstoffwechselstSrungen heranzuziehen, wie sic bei sehleeht heilenden Wunden jeglJcher Art (z. B. Ulcus cruris, Verbrennungswunden, Fisteln, Ulcera ventrieuli und duodeni) zu vermuten sin& Femer war daran zu denken, da$ man auf diese Weise den tterzmusketstoff

142 Kurze wissenschaftliche Mitteilungen Klinische Woehenschrift

wechsel bei herzglykosidre~raktaren muskul~ren Herzinsuffi- zienzen gfinstig beeinflussen kSnnte. SchlieBlich schienen auch Versuche bei chronischen Lebererkrankungen z. B. Leber- ci~rhosen angezeigt, um den Stoffwechsel der Leber an- zuregen.

~ber die bisher erfolgversprechenden Behandlungsversuehe wird in Kiirze an anderer Stelle ausffihrlich beriehtet werden. Adenosin sehied yon vornherein wegen seiner uneru4inschten Kreislaufwirkung aus. Es wurden daher ausschliel]lich Inosin und Guanosin verwendet, die wegen ihrer geringen Toxiei- tat s, is eine hohe Dosierung erlaubten. Bei lokaler Anwendung als Puder war eine fiberraschend schnelle Abheiinng yon Ulcera cruris, eiternden Fisteln und yon mit anderen Me- thoden nicht beeinfluBbaren Brandwunden festzustellen. Hierbei war eine auffal]end starke Entwicktung yon Granu- lationsgewebe zu beobachten.

I~aehdem bei der lokalen Wundbehandlung mit Inosin oder Guanosin zum Tell erstaunliche Erfolge erzielt werden konnten, beg~nnen wh" mit Behandlungsversuchen bei Er- krankungen der inneren Organe, fiber die ein abschlieBendes Urteil zur Zeit noeh nieht mSglich ist. Hierzu wurden diese Nueleoside bei chronischen Ulcera ventriculi oder duodeni, die bei Anwendung der fiblichen Methoden keine Heilungs- tendenz zeigten, oral verabreicht. Schwere muskul~re Herz- insuffizienzen, die auf tIerzglykosidbehandlung nicht an- sprachen, wurden mit intravenOsen Injektionen yon 150 mg Inosin oder grSBeren Infusionen bis zu einer Gesamtmenge yon 2 g Inosin behandelt.

In letzter Zeit wurde yon versehiedenen Seiten immer wieder die Vermu~ung geauBert, dab die ktiniseh beobaehtete Wirkung der Adeny]kSrper (Adenosin, AMP, ATP) nicht nur auf deren Kreislaufwirkung beruhen kSnne, sondern dab aueh eine Beeinflussung des Stoffwechsels anzunehmen sei. Wir halten es ~fir wahrscheinlieh, dab dies fiber die l~ueleoside naeh Dephosphorylierung der Nucleotide in der angegebenen Weise erfolgt.

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TAGESRHYTHMUS IM SPIEGEL DES SERUMKUPFERS BEIM KINDE

Von R,. GRU'TT~ER, D . Pt][ONGP:I=~IPHAT und K. ~ . SC~;-FER

Aus 4er Universit~ts-Kinderklinik Hamburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. K. H. SCHXFER)

(Eingegangen am 28. November 1956)

Wahrend fiber einen Tagesrhythmus des Serumkupfer- spiegels bisher nur sehr unvollst4ndige Untersuehungen vor- liegen, ist ein soleher beim Serumeisenspiegel bereits seit langerer Zeit bekannt. ~ach den Untersuchungen yon V ~ - QUIST, SGH~ER, THEDEI~G, MAUR~R U. a. steht heute lest, club der Serumeisenspiegel eine gesetzm~Bige Tages-Naeht- Schwankung besitzt. Sein Maximum liegt in den friihen

Morgenstunden, sein Minimum in den sp~ten ~%ehmittags- und h~ihen Abendstunden. Nach den Untersuchungen yon SCHi4FEI~ k~nn als erwiesen gelten, dab der Serumeisenspiegel auf zentralnervSse, wahrscheinlich veto Stammhirn ausgehende impulse mit Erniedrigung reagiert. Ungeklart ist jedoch nooh, ob diese offenbar auf dem adrenergischen Sehenkel des neuro- vegetativen Nervensystems zentrffugal laufenden nervalen Reize unmittelbar an d~s Reticuloendothel als Effolgsorgan gelangen, oder in iedem FaIle unter Zwisehenschaltung des Hypophysenvorderlappen-Nebennierenrindensystems, oder ob beide Wege mTglicb sind. ~:ormone des letzteren (ACTH und Cortison) ffihren jedenfatls wie jede ,,Stress-Situation" - - und wie auch die adrenergisehe Phase des Tagesrhythmus - - zu der Erniedrigung des Eisenspiegels.

Naeh diesen bemerkenswerten Ergebnissen fiber den Serumeisenspiege] lag es nahe, aueh das Verhalten des Serum- kupferspiegels im kindlichen Organismus einer eingehenden Untersuchung zu unterziehen. Bei Kindern sind derartige Arbeiten bisher nJeht bekannt geworden, wahrend Studien

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/~]esze# Abb. 1. Der Serumkupferspiegel fiber 24 Sl~d bei 11 st~)ffweehselgesunden Kindern in Prozent, bezogen auf den Spiegel mn 8 Uhr. :Die gestrichelte

Kurve gibt die Durchschnittswerte ebenfalls in Prozent, bezogen auf 8 Uhr, an

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hieriiber an Erwachsenen ohne eindeutiges Ergebnis vorliegen. So untersuchte MUwCmPETE~SEN 1950 insgesamt 31 Er- waehsene und stellte unabh~ngig yon der Tages- und Naeht- zeit niedrige Wel'te wahrend des Sehlafes und hohe Werte wahrend des Waehzustandes fest. LA~4Er und Mitarbeiter fanden an 11 Personen nur eine sehr kleine Differenz der hSchsten und niedrigsten Tageswerte. Wir haben die yon CA~W~ICHT und ~TI~TROB~ 1952 modifizierte Methode yon CALLAN und I-I~ND~SON benutzt. Dabei wird das Serum zur Trennung der Protein-Kupferverbindung mit 2-n Salsz~ure an- ges~uert, d~s EiweiB wird mit Trichloressigs~ure gefMlt und abzentrifugiert. Naeh Zugabe yon Diathylditbiocarbamat lind Neutralisation mit Ammoniak kann tier Ansatz bei einer Wellenl~nge yon 436 m# photometriert werden.

Bei insgesamt 11 stoffweehselgesunden Kindeizl im Alter von 8--14 Jahren wurde in vierstfindigem Absta~td yon 8 Uhr morgens bis 4 Uhr nachts der Gesamtkupfergehalt im Serum bestimmt. Der niedrigste Wert wurde um 24 Uhr und der hSehste gegen 16 Uhr gefunden (s. Abb. 1). Die durebsehnitt- liche Differenz zwisehen dem hSehsten und dem niedrigsten Weft betrug 12% und war naeh dem Test mit der t-Funk- tion signifikant.

Von vielen Autoren ist auf das geger~s~itzliche Ferhalten yon Serumeisen- und Serumkup/erspiegel hingewiesen worden. So kommt es bei Infekten zu einer Eruiedrigung des Serumeisen- spiegels und zu einer ErhShung des Serumkupferspiegels. gierbei geht die Senkung des Eisenspiegels nach S c ~ F s ~ mit der Antigen-Antik5rperreaktion gleieh weleher Art und nieht mit der Produktion bestimmter AntikSrper pgra]lel. Sie dfirfte ebenso wie die ErhShung des Xupferspiegels lediglieh Ms die Folge einer unspezffisehen Reizwirkung des retieuloendothe- lialen Systems anzusehen sein. Auf Grund der vorliegenden Untersuehungen wird ersicbtlich, dal~ sich auch der Tageg- und Naehtrhythmus des Serumkupferspiegels grundsatzlieh rezi- prok zum Serumeisenspiegel verhatt, wenngleieh er diesem zeitlich um etwa 2 Std vorausl~uft.

Uber die Regulation des Serumkupferspiegels ist sehr wenig bel~nnt . Da sehon langer eine ErbShung des Kupfer- spiegels im Serum wahreud der Schwangersehaft nachgewiesen