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Prof. Dr. W. BSrner Nuktearmed. Abflg. Med. Univ.-Poliklinik 8700 Wfirzburg Klinikstr. 8

Die Dynamik der Insulinsekretion bei der Hypothyreose vor und w~rend der Substitutionstherapie*

S. R~eTIS, R. ~ . RAy, K . E. SCHR6D~R, G. R O T ~ B V C H ~ u n d E. F . P F ~ v , ~ Abteilung ffir Endokrinologie und Steffwechset

(Prof. Dr. E. F. Pfeiffer) des Zentrums fiir Innere ]~edizin und t~inderheilkunde der Universi~t Ulna

Bere i t s 1835 h a t Graves und 1840 Basedow auf die Beziehungen zwischen Schi lddr f i senerkrankung und Diabe tes me l~ tus hingewiesen. 1946 b e o b a e h t e t e H o u s s a y be i t e i l p a n k r e a t e k t o m i e r t e n t t u n d e n eine Ver- sch leehterung des Diabe tes rael l i tus nach Gabe yon Sehi lddrf isenhormonen. T h y r e o d e k t o m i e vor einer to- t a l en P a n k r e a t e k t o m i e ve rh inde r t den Ausb rueh des Diabe tes mel] i tus be im H u n d .

I n einer groBen S tud ie beobach t e t e P i r a r t (1964) bei D iabe t i ke rn in 0,93% eine H y p e r - u n d in 0,39% eine H y p o t h y r e o s e .

U b e r das Verha t t en der Glucosetoleranz und des Insul inspiegels l iegen sowohl bei der H y p e r - als auch bei de r H~-pothyreose ~dderspr/ iehl iche A n g a b e n vor (Daweke, Oberdisse, Reinwein , Be thge u n d Schilling, 1965; Menzinger, Fa l lucca , A l ibe r t i und Andrean i , 1966; Die te t ic , B o t t e r m a r m , Landgraf , Schwarz u n d Scriba, 1969). Bei der t t y p o t h y r e o s e s ind sich die meis ten Un te r suche r fiber eine ve rminde r t e Glucose- to le ranz einig (Macho, 1958; Dieter le , e t al. , 1969). Die Disk repanzen hins icht l ich der spon tanen uud r e a k t i v e n Insu l insekre t ion bei H y p o t h y r e o s e h a b e n uns veran- laBt, b e i u n b e h a n d e l t e n P a t i e n t e n m i t spon tane r Unte r -

* Ausgearbeitete Fassung eines Vortrages (Abstr. Nr. 2) auf dem KongreB der Deut~chen Diabetes-Gesellschaft, IYlm, am 16./17. 5. 1969.

funk t ion der Sehilddrfise vor u n d wghrend der Sub- s t i t u t ions the rap ie das Verha l t en der Gincosetoleranz a n d des Seruminsul inspiegels nach i .v. Gtucosegabe zu prfifen.

Probanden und Methodik 8 unbehandelte, frisch entdeckte klinisch and labormgBig

(PBI, Grundumsatz, T 3, Radiojodtest, Cholesterin, Blutlipide, Achilllessehnenreflex) gesicherte hypothyreote Patienten, bei denen die Erkrankung auf Grund der Anamnese wahrseheinlich nicht lgnger als 4 ~onate zuriicklag and die nieht strttmekte- miert waren, werden einem Kollektiv yon 200 normalgewich- tigen stoffwechselgesunden Probanden gegeniibergestellt. Glu- coseassimflation und Seruminsulinspiegel wurden nach 0,33 g/kg Glucose i.v. bestimmt, l~ach durchschnittlich 3monatiger Sub- s~itutionstherapie lind I~ormalisiertmg des klinischen Befundes and der Laborwerte wurden die Untersuchungen wiederholt.

Bei 10 fibergewichtigen Patienten, die ebenfalls einen er- niedrigten K-Weft und einen erhShten Insulinspiegel zeigten, trod die ebensoviel an Gewicht abna~amen, wie die oben unter- suchten Hypothyreoten, ~-arde die i.v. Glucosebelastung durch- geffibrt. Die Untersuchung erfolgte immer morgeus zwischen 8 und 9 Uhr am liegenden, nfichternen Pa~ienten nach einer Nahrungskarenz yon mindestens 12--14 Std. Die dem KSrper- gewicht entsprechenden Glucosemengen wurden konstant innerhalb yon 2 rain i.v. injiziert. Vor der Injektion, sowie 5, 10, 20, 30, 40 und 60 min danach wurde Blut zur Bestimmtmg yon Blutzucker und Scruminsulin abgenommen. Hiervon Ent- nahme yon 0,1 ml ftir die Blutzuckerbestimmung im Technikon AutoanaIyzer nach der Ferrizyanid-Methode yon Hofmann (1937).

dS. Jg., Heft 6, 1970 S. Raptis et al.: Die Dynamik der Insulinsekre$ion bei der Hypothyreose 3 6 3

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i 0,33g/kg GLucose .Lv.

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Abb. 1. Immunologisch meBbares Insulin (IMI) und Blutzueker (BZ) nach i.v. Gabe yon 0,33 g/kg Glucose bei Stoff- wechselgesunden (n = 200) (links oben - - unten) und bei 6 Patienten mit unbehandelter Hypothyreose (rechbs oben - - unten)

Aufbewahrung des Blutes maximal 2 Std im Kiihlschrank, darm Zentrifugieren bei -~4 °, Abtrennung des Serums und Einfrierung desselben bei -- 20 ° bis zur radioimmunologischen Bestimmung des immtmologiseh meBbaren Insulins (IMI) naeh der Methode yon Melani, Dit~chunei~, Bartelt, ]Jtriedrieh und Pfeiffer (]965). Die Glucoseassimitation warde nach Conard (1955) bereehnet.

Ergebnisse Nach i.v. Injektion yon Glucose kommt es bei

Normalpersonen zu dem bekannten Verlauf der Blut- zuckerkurve und zu dem normalen Anstieg des IMI. Die Glucoseassimilation betrug im Durchschnitt 2,0 (Abb. 1). Bei 7 yon 8 hypothyreotcn Patienten deekte die i.v. Glueosegabe eine pathologische Glueoseassi- milation auf (KG=0,77) und bewirkte einen Anstieg des IMI yon 38 auf 154 ~E/ml. Dieser Anstieg ist signifikan~ hSher als derjenige yon Normalpersonen. Hier wurden 18 bzw. 82 ~E/ml gemessen (Abb. 1). Der Niichternblutzucker war bei den Hypothyreoten hin- gegen niedriger als bei den Kontrollpersonen. Darfibcr hinaus lagen bei den Hypothyreoten die Insulinwerte im Niiehternserum hSher (38 anstelle yon 18 ~E/ml); diese Differenzen waren allerdings nicht sig "mfikant.

Der achte hypothyreote Pat ient zeigte sowohl einen normalen basalen Insulinspiegel als auch eine normaie rcaktive Insulinsekretion. Die Glueoseassimilation be- trug 2,4.

Nach durchschnittlich 3monatiger Substitutions- therapie kommt es bei den Hypothyreoten zu einer signifikanten Verbcsserung der Glucoseassimilation, im Durchschnitt steigt der K-Wer t vofi 0,77 auf 1,41 an (Abb. 2), gleiehzeitig fiillt das Seruminsulin vor und

K° I 2~

2.0

[ ] vor der Substitution

[ ] w~hrend der Substitution

Abb. 2. Glucoseassimilation (Ka) bei 8 Patien~en mi~ Hypo- thyreose vorund w/~hrend der Substi~utionstherapie

nach Glucose signif'rkan~ ab (Abb. 3). Wiihrend dieser Substitu~ionstherapie verringerte sich das Gewicht im Mittel um 7 kg.

Obwohl die Gewichtsabnahme bei Hypothyreoten und AdipSsen schwer zu vergleichen ist, wurden 10 fibergewichtige Patienten mit einer verminderten Glu- coseassimilation (K o = 0,8) vor und unmittelbar naeh 7 kg Gewichtsreduktion untersueht. Dadurch sollte gezeigt werden, da~ bei Hypothyreoten die Verbesse- rung tier Glucoseassimilation und das Absinken des

364 S. Raptis et al. : Die Dynamik der Lusulinsekretion bei der Hypothyreose Klin. W~chr,

BZ rag% O,53glkg Glucuse i, v,

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0,33g/kg Glucose i,~

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0' 5' 10' 20' 30' ~0' 60

Abb. 3. Immunologi~eh mel~bares Insulin (IMI) und Blutzueker (BZ) nach i.v. Gabe yon 0,33 g/kg Glucose bei 6 Pagienten mit tt3~pothyreose vor (links oben - - unten) und wghrend (reehts oben - - unten) der Substit~utionsGherapie

]O,33glkg GLucose lv.

y IHl

0' 5' 10' 20" 30' 40' SO' 60'

Abb. 4. Des Verhalten yon Scruminsulin (IMI) und Glucose- assimilation (KG) nach i.v. Gabe yon 0,33 g/kg Glucose bei 10 iibcrgewichtigen Patienten vor und unmittelbar nach einer

Gewichtsreduktion yon 7 kg (MW ± SEM)

Insulinspiegels nicht durch die Gewiehtsabnahme be- dingg sein kann.

Tats~chlich k~m es bei den adipSsen Patienten unmit telbar nach Gewiehtsreduktion nieht zu einer Verbesserung yon Insulinsekretion und Glueoseassimi- lation (Abb. 4).

Bei einer hypoghyreoten Patientin mit einem hohen Tiger yon Sehflddi~senautoantikSrpern wurde ein enorm erh6hter Nfiehterninsulinspiegel gemessen (107 ~E]ml), der nach der i .v.Gabe yon Glucose auf

240 ~E/ml ansgieg. Der K-Wer t betrug tro~zdem nur 0,66 (Abb. 5). Naeh 2monatiger Substitutionstherapie und Normalisierung der klinisehen Befunde und Labor- werte kehrte der Nfichterninsulinspiegel auf 20 ~E/ml zurfick und der reaktive Insulinanstieg betrug 90 ~E/ml. Der K-Wer t stieg auf 1,14 an. Die nach 6 ]V[onaten wiederholte Kontrolle ergab fast die gleichen Befunde wie nach 2 Monaten.

Diskussion

Die meisten Autoren finden bei Sehilddrfisenunter- funktion eine StSrung des Glucosestoffwechsels. Unsere Ergebn~se st immen mit diesen Befunden fiberein. Dieterle et el. (1969) berichteten ebe~ffalls bei dcr Hypothyreose fiber eine verminderte Glucosetoleranz. Gleichzeitig war bei ihren F~Lllen aber ein erniedrigter Seruminsulinspiegel vorhanden. Unsere Untersuchun- gen ergaben im Gegensatz hierzu bei einer patho- logischen Glucoseassimilation (K == 0,71) einen erh6hten Seruminsulinspiegel und zwar in Ruhe als aueh nach Stimulicrung mit Traubenzucker.

Nun haben Diegerle et M. (1969) sowie Bot termann (1969) ausschlief~lieh Pagienten untersueht, bei denen sieh die Hypothyreose nach vorangegangener Strum- ektomie ent~dckelt hatte. Unsere Pat ienten setzten sieh hingegen ebenso aussehlie$1ich aus Personen zu- sammen bei denen die Hypothyreose spontan bzw. als Folge e]ner Thyreoiditis aufgetreten war. Die gleiehe Beobaehtung bat ten offenbar ~enz]nger et al. (1966) gemaeht. Sic stellten bei Kranken mit MyxSdem eine signifikante ErhShung der Insulin-like Activi ty (ILA)

48. Jg., Heft 6,1970 S. Raptis et al.: Die Dynamik der Insulinsekretion bei der Hypothyreose 365

240

200

180

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L i l 6 Nan. nach B e h a n d t u n 9

g

Abb. 5. Seruminsulin (IMI), Blutzucker (BZ) und Glucoseassimila~ion (K(7) nach i.v. Gabe yon 0,33 g/kg Glucose bei einer Patientin mit Schilddrfisenunterfunktion vor der Behandlung sowie naeh 2- und 6monatiger Substitution

sowohl in nfichternem Zustand als aueh naeh orMer Glucosebelastuug lest. ~rie uns Andreani (1969) kfirz- lich mitteflte, handelte es sich auch bei diesen F£11en ausschlieBlich um spontan entstandene Hypothyreosen.

]~berh6hte reaktive Insulinausschiittungen waren auch mit Hilfe yon Rastinon bei Kranken mit Hypo- thyreose zu beobachten (Quabbe, Schleussener und Wegener, 1968). Leider geht aus der Arbeit yon Quabbe et al. nieht hervor, ob es sich auch bei diesen Kranken ausschlieBlich oder fiberwiegend um F~ilc yon spon- tanem l~yx6dem gehandelt hat oder nicht.

Der spontane und reaktive Hyperinsulinismus bei den eigenen und den in der Literatur miCgeteflten F~llen yon Schilddriisenunterfunktion zwingt dazu, die herabgesetzte Glucosetoleranz entweder auf einen verlangsamten Abbau des Pankreasho~nons oder auf eine periphere Insulinresistenz im Sinne eines Kompen- sationsmeehanismus zuriickzufiihren. Fiir die erste MSg]iehkeit spreehen tierexperimentelle Befunde yon Elgee und Williams (1955), die bei thyreodektomierten Ratten einen verz6gerten Abbau yon l~lJ-Insulin nach- weisen konnten. Er wurde durch Substitutionstherapie normalisJer& Ebenso verschwand bei unseren F~llen durch die Behandlung mit Schflddriisenhormon der Hyperinsulinismus. Parallel ging ebenso wie bei den Fgllen yon/VIacho (1958) eine Verbesserung der Glu- eoseutflisation.

Die zweite l~I6gliehkeit einer peripheren Hemmung der Glueoseaufnahme dutch das Fett- und Muskel- gewebe (EMek, Hlad u~nd Arai, 1960) muB auf jeden Fall gerade wegen der erh6hten Insulinspiegel vor und naeh Stimulierung der Insulinsekretion disku~iert werden. Fiir sie kSnnen St6rungen der Regulation anderer endokriner Drfisen oder speziell des lretthaus- haltes durch die Sehilddriisenunteffunktion kaum ver- antwortlich gemacht werden. Bekanntlich ist der Spiegel der ffeien Fetts/~uren bei der Hypothyreose eher verminder~ Ms erhSht (Sandhofer, Sailer und Braunsteiner, 1966), das gleiehe gilt f/it die Konzen-

trations des WaehsLumshormons (Pfeiffer und Melani, 1968; Quabbe et al., 1968; Braumann und Corvilain, 1968; Mac Gillivray, Aceto und Frohmann, 1968). Eine allgemeine Herabsetzung der intracellul~ren Oxydat, ion durch den Mangel an Schilddrtisenhormon ist wiederum wegen der Normalisiez~ng der K-Werte durch aus- reichende Substi~utionstherapie am ehesten anzu- nehmen.

Freilich kSnnen auch diese Erkli~rungsversuehe nieht deutlich maehen, warum die Insulinsekretlon in Ruhe und nach Glueosestimulierung bei Kranken mit spontanem und operatic bewirkten Myx6dem often- sichtlich versehieden ist.

Zusammen/assung. Bei 8 Patienten mit frisch ent- deckter, spontan attfgetretener unbehandelter Hypo- thyreose wurden Glucoseassimilation und Insulinsekre- lion gepriift und mit der yon 200 Normalpersonen ver- glichen. Die Glueoseassimilation war bei den Hypo- thyreoten vermindert, der Seruminsulinspiegel in Ruhe und naeh Betastung jedoch erh6ht. Dieser Befund spricht fiir eine Beeintr/~chtigung der Glueoseassimi- tation in der Peripherie. Patienten, bei denen die Hypo- thyreose naeh einer Strumektomie aufgetreten ist, zeigen ebenfalls eine schleehte Glueoseassimflation, jedoch eine verminderte Insulinsekretion in Ruhe und naeh Belastung.

Unter Behandiung mit Schflddrfisenhormonen lassen sich Glucoseassimilation und Insulinsekretion normalisieren.

Summary. In 8 patient with recently discovered spontaneous hypothyroidism decreased assimilation of glucose was found despite marked hyperinsulinism in the fasting state and following glucose administration. In contrast, in hypothyroidism due to thyroidectomy in both decreases in peripheral glucose assimilation and plasma insulin concentrations before and after glucose stimulation were established. The different behaviour of spontaneous and reactive insulin secretion in the

366 F. Lin_aeweh und T. Furukawa: Frfihdiagnose der Cystinose Kli~. Wsvhr.

two different types of myxedema remains open to discussion. In any ease, treatment with thyroid hor- mones results in normalization of glucose utilization and insulin secretion.

Fraulein M. Weigmann, sei fiir die wertvolle teehnisehe Hilfe gedankt.

Durchgeffihrt mit Unterstiitzung der Deutschen For- sehnngsgemeinsehaft Bad Godesberg.

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Dr. S. Raptis Dr. R. ~. Rau Dr. K. E. SchrSder Dr. G. l~othenbuchner Prof. Dr. E. F. Pfeiffer Universit~t Ulm 7900 Ulm a. d. Dorian SteinhSvelstr. 9

Die biochemische Friihdiagnose der Cystinose aus kultivierten Fibroblasten F. L I ~ w E ~ und T. F ~ v x A w A

Universit/~ts-Kinderklinik Marburg a. d. Lahn (Direktor: Prof. Dr. F. Linneweh)

Die Cystinose ist eine der gefilrehtesten erblichen Stoffwechsetkrankheiten, weft sic zu irreversiblen schweren Tubulusseh/~den lilhrt, solange die Diagnose racist noch nicht gestellt ist. Infolge der AbbaustSrtmg ffir sehwefelhaltige Aminos/~uren treten im Stoffwech- sel vermehrt SIt-haltige Metabolite auf, die die Tubu- ]usfunktion einsehr/~nken und zu einer chronisehen interstitiellen Nephritis fiihren. Tierversuehe mit Cy- stinverfiltterung haben gezeigt, dab die renalen Sch/£den dutch gelSste Met.abolite [8] und nieht etwa dureh das kristallin abgelagerte Cystin entstehen. I)er weitere Verlauf und der Sehweregrad der Erkrankung wird vorwiegencl yon der Progredienz der interstitiellen Nephritis bestimmt. Meist ist die Lebenserwartung auf wenige Jahre besehr/~nkt, Ur/~mie und Elektrolytkrisen sind die h~ufigsten Todesurs~ehen.

I m zweiten Lebenshalbjahr macht sich eine Ent- wicklungsverzSgemmg bemerkbar, das Langen- un4 Gewiehtswaehstum nJmmt ab, Anorexic und Erbreehen beschteunigen die Dystrophie. Es kommt zu einer

StSrung des S/~urebasenhaushaltes und zu rachitis- ~hnlieher Osteodystrophie. In diesem Stadium kann bei kliniseher Untersuehung eine vermehrte Amino- s/~urenausscheidung im Urin und die Ablagerung yon Cystinkristallen in Cornea, Lymphknoten und Kno- chenmark gefunden werden. Solange die Cystinkri- stalle nicht nachgewiesen werden, ist es kliniseh kaum mSglich, die Diagnose zu stellen.

Seitdem aber Versuehe laufen, die Cystinose mit einer cystinarmen und methioninbesehr/~nkten Kost di/itetiseh zu beeinflussen [4], ist es dentlieh geworden, dab alle di/~tetischen Versuehe begonnen werden mils- sen, bevor die Tubulopathie ein lortgeschrittenes Stadium erreieht hat; die Cystinosedi/~t karm die ein- getretenen Tubulussch/~den nieht riickg~ngig maehen, sondern nur ihre Progredienz aufhalten, sic hat vor allem prophylaktische Bedentung.

Diese Fest~tcllung ~fihrt aber zwangsl/~ufig zu der Forderung nach einer Frfihdiagnose. Wenn im Stadium der Aminoaeidurie und Kristallablagerung bereits