Aus der Chirurgischen Universitats-Tierklinik Miinchen Vorstand: Professor Dr. Dr. h. c. M. Westhues

Die Eignung des Guajakolglyzerinathers zum medikamentosen Ablegen von Pferd und Rind und zur

Dauerrelaxation in der Tetanustherapie

Von

RUDOLF FRITSCH

(Eingqangtn am 20. Januar 1964)

(2. Fortsetzung und Schlui3)

IV. EXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNGEN Es wurdeii einerseits Versuche mit einmaligem Ablegen des Tieres mit

Guajakolglyzerinather, wie es sich bereits klinisch bewahrt hat, bei Pferd und Rind vorgenommen, zum anderen wurden Versuche mit der Dauerrelaxation an Pferden und dann an Huriden durchgefuhrt.

A) UNTERSUCHUNGEN BEIM MEDIKAMENTUSEN ABLEGEN VON PFERD UND RIND

Hier wurden an insgesamt 16 Rindern und 21 Pferden Untersuchungen durchgefuhrt. Die Tiere wurden mit jeweils 5 g Gg1./50 kg, nach Gewichtsschat- zung dosiert, abgelegt. Die zuin Versuch anstehenden Tiere hatten 18 Stunden vorher gehungert. Zum Ablegen verwendet wurde das Guajakolglyzerinather- praparat My 301 vet (Guajakolglyzerinather und Dextrose aa) in jeweils selbst hergestellter Losung mit 5 oder 10°/o Gg1.-Gehalt. Die Losung wurde korper- warm mittels des Infusionsapparates (Hauptner) und einer 3 mm @ Kaniile in die V. jugularis infundiert.

Dabei wurden folgende Werte registriert: Atemfrequenz/Min. und Puls- frequenz/Min. Die Atemfrequenz wurde durch Zahlen der Thoraxexkursionen, die Pulsfrequenz durch Zahlen der Pulswellen an der Arteria maxillaris er- mittelt.

Bei Pferden wurde auch der systolische und diastolische Blutdruck ge- messen. Die Blutdruckwerte wurden an der Schwanzwurzel bestimmt und zwar bei 5 Pferden nur der systolische Blutdruck mit der palpatorischen Methode nach RIVA-ROCCI, bei 11 Pferdeii auch die diastolischen Blutdruckwerte mittels eiiies Oszillotonometers. Als systolischer Druck wurde gewertet, wenn bei sinkendem Manschettendruck der Oszillometer auszuschlagen begann. Als dia- stolischer Druck wurde der Wert angesehen, bei dem die Ausschlage des Os- zillometers die hochsten Werte iiberschritten. Zwar gibt die oszillotonometrische Methode nicht genau mit dem tatsachlicheii Blutdruck ubereinstimmende Werte

Zbl. Vet. Med., Reihe A , Bd. 12, Heft 5 29

416 RUDOLF FRITSCH

wieder, denn die Anzeige kann durch unterschiedliche Dicke der Schwanz- wurzel, verschieden starke Muskelspannung, unterschiedliche Hautdicke und Behaarung uiid durch die Breite der Blutdruckmanschette beeinfluat werden. Sie zeigt aber trotzdem bei wiederholten Messungen am selben Objekt Schwan- lruiigeii der Blutdruckwerte an. Bei den Messungen an der Schwanzwurzel niuflte jedoch beriicksichtigt werden, dai3 am stehenden Tier die Mefistelk iiber der Herzbasis liegt, wahrend am in Seitenlage befindlichen Tier Herzbasis und Schwanzwurzel auf eiiier Ebene liegen. Dein Vorschlag von GRAUWILER, SPORRt und WEGMANN (1958) folgend, habeii wir durch Zuzahlen von 20 nim die dm stehenden oder in Brustlage befindlichen Tier erhalteiien Werte auf Herzbasis- hohe korrigiert.

Die Messungen erfolgten jeweils vor der Infusion 2 und 5 Minuten nach deiii Ablegen des Tieres und d a m eventuell in weiteren Abstanden von 5 Minuten bis zum Wiederaufstehm des Tieres.

Beiin Rind waren die Ergebnisse iiicht einheitlich. Hier erschien sowohl die Blutdruckmessung init deiii Oszillotonoineter wie auch die Methode zur Be- stiininuiig des systolischen Blutdruckes iiach RIVA-ROCCI (Bestimmuiig des Druckes bei dein bei sinkendem Manschettendruck peripher der Manschette die ersten Pulswellen fuhlbar werden) iiicht brauchbar. Bei Messung an der Schwanzwurzel wurden sehr stark uiiterschiedliche Werte gefunden (von 1 1 0 bis 360 mm Hg systolisch), die zum groi3ten Teil erheblich uber den zu vermu- teiideii Werten lagen. Weiin die Manschette aber zwei Handbreit unterhalb der Schwanzwurzel angelegt wurde, so waren die Pulswellen zu schwacli, uiii noch distal der Manschette fuhlbar ZLI werden oder verwertbare Oszillometer- ausschlage zu geben. Es ist anzuiiehmen, dai3 bei Messung an der Schwanz- wurzel hohe Druckwerte als Fehlmessungen dadurch entstehen, dafi die beim Rind noch bis zum 13. Schwanzwirbel ausgebildeten Haemalfortsitze die ge- nugende Kompression der Schwanzarterie durch den Manschettendruclr ver- hinder 11.

Zur Ermittlung des Eiiiflusses des Guajakolglyzerinathers auf die Blut- zusainmensetzung wurden Blutproben vor dem Ablegen, 30 Minuten, 4 Stun- den uiid 24 Stunden nacli der Infusion des My 301 aus der Veiia jugul7 ' ris ' ent- nommen. An den entnoiiimeiien Blutproben wurden bestimmt:

Hamoglobingehalt, Erythrozytenzahl, Leukozytenzahl, Difierentialblutbild, Blutkorperchensenkungsreaktion, Gehalt des Serums an Natrium, Kalium, Bicarbonat, Chlor und Gesamt- eiweifl.

Methodik Die H a m o g l o b i n b e s t i m m u n g im Blut erfolgte nach der Cyanhami-

globinmethode unter Verwendung des Cyanhamiglobinstandard-Asid. Die Messung wurde mit dem Beckmann-Photometer Model1 B bei Wellenlange 540 m,tc vorgenommen.

Die Z a h l u n g d e r r o t e n u n d weii3en B l u t k o r p e r c h e n erfolgte in der Zahlkammer nach NEUBAUER.

Das D i f f e r e n t i a 1 b 1 u t b i 1 d wurde aus Blutausstrichen ausgezahlt, die mittels der panoptischen Methode nach PAPPENHEIM gefarbt wurden.

Die B 1 u t k o r p e r c h ens e n k u n g s r e a k t i o n wurde mittels der WESTER- GREEN-Senkungsrohie ermittelt.

DieElekt ro ly teNat r ium, K a l i u m , B i c a r b o n a t u n d C h l o r undder G e s a m t e i w e i 13 g e h a 1 t wurden im Serum bestimmt. Dazu wurde das Blut

Eignung des Guajakolglyzerinithers zum medikanientosen Ablegen 417

Fallungsmittel Aqua bidest.

ad 100 rnl 80 rnl 80 1) 11 100 11

80 11 11 100 11

80 11 11 100 11

80 (1 100 (1

80 11 11 100 11

80 11 1) 100 11

in 20 in1 Zentrifugeiirohrchen aufgefangen und nach dein Gerinnen das Serum durch Zentrifugieren (5 Minuten bei hohen Touren) gewonnen. Das war bei Hund und Pferd etwa 15-30 Minuten nach der Blutentnahme moglich, beiin Rind m d t e bis zur Abscheidung von Serum aus dem Blutkuchen ca. 2-4 Stun- den gewartet werden.

Die Blutentnahine mui3 nach unseren Erfahrungen sehr sorgfaltig erfolgen, das Blut darf iiicht zu langsain aus der Kanule tropfen und auch nicht im Strahl in das Entnahmerohrchen schieflen, so dai3 es zu Schaumbildung kommt. Die Entnahmekanule mui3 so dick gewahlt werden, dai3 das Blut in gleichmai3igem Faden aus der Kanule flieflt. Man mui3 das Blut an der Wand des schraggehalte- lien Zentrifugenrohrchens herablaufen lassen und das Rohrchen bis zum Ge- rinnen des Blutes inoglichst ruhig halten. Bei Nichtbeachtung dieser Vorsichts- maanahinen treten besonders beim Rind, dessen Erythrozyten nach deneii des Schafes die geringste mechanische Resistenz unter unseren Haustieren haben. (SCHUBOTHE, MIDDENDORF, BEHRENS 1961), sehr leicht mechanische Hainolysen auf, die zu Fehlergebnissen fuhren.

Die Bestimmung der Kationen N a t r i u in u n d K a I i u in erfolgte iin Flamineiiphotometer Model1 Beckmann B inittels einer ii e u e n t w i c k e 1 t e n M e t h o d e nach Fallung des Eiweii3es (SCHMIDT 1963), die iin folgenden be- schrieben wird:

1. Reagentien

entspricht bei Berucksichtigurq des Verdunnungs - faktors 1 : 50 (s. SerurnenteiweiOung

200 ng% Na+ 250 11 11

300 11 '1

350 11 11

400 11

450 11 11

500 11 11

a) Fallungsmittel: Trichloressigsaure 20 O/o

Isopropylalkohol Aqua bidest.

b) Stammlosung: NaCl

250,O nil 100 ml

ad 1000,O ml

2.54 E Aqua bidest. ad looo,b nil Diese Starnmlosung enthalt 1 mg N a + pro nil.

2. Herstellung von Eichlosungen Die Stammlosung wird zur Herstellung der Eichlosungen in folgender Weise verdiinnt:

Starnrnlosung

1 ml Serum wird mit 40 nil des Eiweinfallungsmittels und 9 ml Aqua bidest. versetzt, sehr griindlich geschiittelt oder umgeriihrt, dann zentrifugiert und anschlieflend das Zentri- fugat durch ein Weinbandfilter filtriert. Somit entsteht eine Verdiinnung des Serums 1 : 50.

4. MeRvorgang Das Filtrat des enteiweiflten Serums wird zusammen mit den Eichlosungen im

Flamnienphotometer bei einer Spaltbreite von ca. 0,l mm (Empfindlichkeit 3) bei Wellen- ILnge 589 m p vermessen. Zuerst wird mit der starksten Eichlosung (500 mgo/u) das Maximum der Emission durch geringes Verdrehen der Wellenlangenskala ermittelt, dann niit dem Spalt auf Emission 100 "/o abgeglichen und darauf werden fortlaufend die ubrigen Losungen vermessen. Mit den von den Eichlosungen gemessenen Werten wird eine Eichkurve auf- gestellt und aus dieser dann durch Einsetzen der von der zu untersuchenden Probe ge- messenen Emission der Natriumgehalt der Probe abgelesen.

Von jeder Losung wurden je drei Messungen vorgenommen und bei Schwankungen der Emission der Mittelwert gewertet.

29"

41 8 RUDOLF FRITSCH

Zur Priifung auf Genauigkeit wurde das Priifserum Lab-Trol, das ebenso wie das zu untersuchende Serum behandelt wurde, niit vermessen. Lag der fur Lab-Trol gemessene Wert aufierhalb der ,,erlaubten Variation", die bei Natrium z. B. niit * 10,O nigU/o angegeben wird, so wurden die MeBergebnisse als fehlerhafi verworfen.

Lab-Trol (Dade Reagents Inc.) ist eine Kontroll-Losung, die genau bestimnite Mengen der Serumbestandteile in etwa dem physiologischen Verhaltnis enthalt (Albumin, Globulin, Glukose, Reststickstoff, Blutharnstoff, Kreatinin, Chlorid, anorganischen Phosphor, Kalzium, Natrium, Kalium, Magnesium, Eisen).

Die Kaliumbestirnmung im Serum erfolgt mit demselben enteiweigten Filtrat wie es zur Bestimmung des Natriums verwendet wird. Zur Aufstellung der Eichkurve dient folgende

Stammlosung 1,91 g Kaliumchlorid (KCI) ad 1000,O ml in Aqua bidest. gelost. Diese Stammlosung

enthalt 1 mg Kalium pro ml.

Aufstellung der Eichlosungen Zu 0,5 ml, 0,4 ml, 0,3 ml, 0,2 ml und 0,i ml der Scammlosung werden jeweils 80 nil

Diese Eichlosungen entsprechen dann unter Beriicksichtigung des Verdiinnungsfaktors Fallungsmittel gegeben und mit Aqua bidest. auf 100 ml aufgefiillt.

1 : 50 jeweils 25 mgo/o, 20 mgo/o, 15 mg"/o, 10 mg"/o und 5 mgo/o Kalium.

Messung Die Messung erfolgt bei Spaltbreite ca. 0,3 mm, bei Wellenlange 766 m!i

in der gleichen Weise wie bei Natrium angegeben. Mit der konzentrierten Eich- losung (25 mgO/o) wird nach Einstellen des Maximums der Kaliuinemission rnit der Spaltbreite auf l O O O / o Emission abgeglichen und dann werden die iibrigen Eichlosungen, die unbekannten Proben und die Lab-Trol-Kontrolle vermessen.

Der B i c a r b o n a t g e h a l t des Serums und der G e h a l t a n C h l o r i o n e n im Serum wurde mittels der titrimetrischen Schnellbestiinmungsmethode nach SCRIBNER bestimmt.

Gesamteiwei fibestimmung Die Bestimmung des Gesamteiweifles im Blutserum erfolgte rnit der Biuret-

methode (FRANK und KOECHER 1950). Als Eichfaktor wurde Lab-Trol (Merz und Dade AG. Bern), das einen bekannten Proteingehalt hat, rnit vermessen.

Kontrollen Die in der Literatur angegebenen Werte der Serumelektrolyte sind meist

mit anderen und verschiedenartigen Methoden gewonnen und daher nur be- dingt zum Vergleich heranzuziehen.

Deshalb wurden zur Kontrolle vorher bei 15 Kiihen, 39 Pferden und 30 Hunden die Normalwerte der Blutelektrolyte und des Hamoglobingehaltes bestimmt. Bei einem Teil dieser Tiere (10 Rinder, 21 Pferde, 16 Hunde) wurden auch die Erythrozyten- und Leukozytenzahlen, das Differentialblutbild und die Blutkorperchensenkungsreaktion ermittelt. Die zu diesen Kontrollen ver- wendeten Tiere waren aui3er gesunden klinikeigenen Tieren Patienten, die wegen geringfiigiger, nicht das Allgemeinbefinden beeinflussenden Erkrankun- gen (z. B. Entropium, kleine Pugere Tumoren, Lahmheiten) in der Klinik waren.

Eine Obersicht uber diese ermittelten Normalwerte gibt Tabelle 5. Bei den statistischen Angaben - wurde statt des haufig angegebenen mittleren Fehlers des Mittelwertes sx = v G die Standardabweichung s = vz angegeben, da man sich dabei besser die tatsachliche Schwankungsbreite der Werte vorstellen kann.

Ein Vergleich der von uns gefundenen Werte rnit der Literatur (KRAFT 1962, BRUNING 1956, HEINE 1959, SCHUTZ 1954, KOHLER 1961, VOGEL u. KETZ 1956, SANDER 1956, EICKMEIER 1961, ULLRICH 1963, STAMIC 1939, AALUND u. NIELSEN 1960, MARGGRAFF 1961, ALBRITTON 1953, BRANDT u. WIRTH 1961, PRIEUR 1961) ergibt weitgehende Obereinstimmung.

Eignung des Guajakolglyzerinathers zum medikamentosen Ablegen 419

Hb Ery Leuko Bas0 Eo Mela Jgdl Neutro Lymph Mo- Na K Bi CI g % no rnval rnval rnval rnval

T a b e l l e > N o r m a l w e r t e

Ges. B K S Eiw. 15' 30' 6 0 120' g %

X 10,64 5.34 5577 1 1621 I 1,l I 34*8 56,4 1,2 1506 5,05 24,64 111,6 5,30

3400 7,l 0.4 5,4 I 66,8 19) I I I I I I

0.5 0,8

Rind ( n = 1 5 ) I

s 1.27 11,36 0,86 6,77 4.75 I 1,19

X 14,24 698 6858 0,l 3,8 0,4 37 38,3 06 14062 4,59 23.62 I 1 1,5 5,33

':. Bi = Bicarbonat; X = Mittelwert, s = Standardabweichung

Erge bnisse Puls und Blutdruck

Die P u 1 s f r e q u e n z zeigte die schon vorher beschriebene und auch von KRAUSE-ILLING und TILLMANN c. s. beobachteten geringgradigen Frequenz- anstiege in den ersten funf Minuten nach dem Ablegen.

B l u t d r u c k m e s s u n g e n bei Pferd und Rind unter der Wirkung von Ggl. wurden bisher nicht verofientlicht.

KRAUSE und ILLING beobachteten unmittelbar nach Infusion von GGG forte (20 O/uig) ein leichtes bis mittelgradiges Ansteigen der Frequenz. In zwei Fallen kam es zu extremem Anstieg der Pulsfrequenz bis auf 152 bzw. 160 SchlagelMin. wahrend der Infusion mit Un- ruheerscheinungen. Nach dem beschriebenen klinischen Bild konnte es sich hierbei uni ortho- statische Kollapszustande gehandelt haben.

TILLMANN C.S . und LUKANC beobachteten auch beim Rind die Erhohung der Puls- frequenz nach dem Ablegen. Die Pulsqualitat blieb aber unbeeinflufit.

Die Blutdruckmefiergebnisse und die Difierenz der Blutdruckwerte beim Ablegen des Pferdes sind in Tabelle 6 zusammengefai3t. Bei 7 Tieren, bei denen

T a b e l l e 6 B l u t d r u c k m e s s u n g e n b e i P f e r d e n b e i m A b l e g e n m i t M y 3 0 1

(5O/oig m i t 5" /0 D e x t r o s e ) o h n e P r a m e d i k a t i o n

26 57 94 104

Werle irn Slehen

s 2,57 5,48 0,32 1,67 9,30

II Werte im Lieqen

0,48

gernessen

SYSI

I30 140 I05 95

I20 160 160 I70 110 145 125 130 160 110 130 I10

diast

110 110 110 80 90 75 80

I00 75 85 70

luf Herzbasi jiert n. Spo

sys1.

150 I60 125 115 140 180 I80 190 I30 I65 145 150 I80 130 150 I30

Mittelwert : 151,3 rnitll. ArnDlitude : 41

ohe korri - gernessene Werte

I * I l 9 5 8 ) I

diasl. svsl. diast.

100 95 90 I25 120 60 120 80 I60 110 I20 80 145 90 125 75 115 80 160 110 115 90 105 75 115 50

120,3 81,82

38 48

Differenz

SYSl.

- 35 - 60 - 30 - 25 - 15 - 60 - 60 - 30 - 10 - 20 - 20 - 35 - 20 - 15 - 45 - 15

- 30,95

diast.

- 70 - 50 - 20 - 20 - 20 - 20 - 30 - 10 - 05 - 30 - 40

- 28.65

GRAUWILER , SPORRl , WEGMANN

420 RUDOLF FRITSCH

Vor dem Able- Zeit nach lnfusionsende ( M i d gen 2 5 10 15 20

Frequenz / Min. 24 47,2 5 2 6 49,2 46,8 4 5 3 -

(18 - 37) ( 3 4 - 60) ( 3 4 - 7 6 ) (28 - 92) ( 2 4 - 6 6 ) ( 2 4 - 56)

Volurnen / 2.07 1,36 0,93 I ,51 1 9 Atemzug (1,58 - 2,44) (0.7 - 1,871 (0,6 - 1,461 (0.85 - 2,37) (0,85 - 2,431 (0.95 - 2.37)

Min. - Vol. 49,7 64,2 48,8 73,3 7 5 66.4

wegen Unruhe oder Widersetzlichkeit vor dem Ablegen der Blutdruck nicht gemessen werden konnte, wurden die Werte eingesetzt, die nach dem Aufstehen am noch sedierten Tier gemessen werden konnten.

Als Ergebnis wurde gefunden, dai3 wahrend oder unmittelbar nach dem Ablegen der Blutdruck um durchschnittlich 31 mm H g absinkt. Die tiefsten Werte wurden 2-5 Minuten nach Infusionsende gemessen. Dann stieg der Blutdruck langsam bis zum Aufstehen des Tieres wieder auf Werte an, die urn oder dicht unter den vor dem Ablegen gemessenen lagen.

Guajakolglyzerinather wirkt also auch beim Pferd blutdrucksenkend, wie aus den pharmakologischen Untersuchungen an Laboratoriumstieren und den klinischen Erfahrungen am Menschen vermutet werden durfte.

Der geringe Anstieg der Pulsfrequenz ist auf eine reaktive Tachylcardie als Folge der Blutdrucksenkung zuruckzufuhren. Die Blutdruckamplitude wird nicht deutlich verandert, ein Absinken auf Kollapswerte wurde nicht be- obachtet.

Atmung Die Beobachtung der Atemfrequenzen beim medikamentosen Ablegen mit

My 301 ergab regelmai3ig eine geringgradige Beschleunigung der Atmung in der ersten Halfte der Relaxationszeit.

Zur genaueren Prufung der Beeinflussung der Atmung durch die Re- laxation wurden bei 6 Kiihen beim medikamentosen Ablegen mit 5O/o My 301 und bei 4 Hunden wiihrend der Dauerrelaxation mit My 301 Atemmessungen vorgenommen.

a) beim Rind Methodik

Den Rindern wurde eine Maske init zwei getrennten Ventilen (Ein- und Ausatem-Ventil) aufgesetzt. Das Ausatemventil wurde mittels eines biegsamen Guinmischlauches an eine Gaszahluhr angeschlossen. Die Atemgroi3en wurden vor dem Ablegen und jeweils 2 , 5 , 10 und 20 Minuten nachher registriert. Die Atemfrequenz pro Minute wurde gezahlt, das Volumen pro Atemzug wurde aus dem Gesamtvolumen von 10 Atemzugen ermittelt. Die Messungen wurden an erwachsenen Kuhen der Hohenfleckviehrasse vorgenommen.

Ergebnis Das Ergebnis dieser Messungen zeigen Tabelle 7 und Diagramin 3. Das

Volumen pro Atemzug fie1 stark ab. Das Maximum wurde nach 5 Minuten mit der Halfte des Ausgangswertes beobachtet. Dieser Effekt kann einerseits durch die Erschlaffung der Thorakal- und Bauchmuskulatur, andererseits durch den verstarkten Druck der Eingeweide auf das Zwerchfell in Seitenlage bedingt sein. Diese Verkleinerung des Atemvolumens kann aber durch Erhohung der Atemfrequenz ausreichend koinpensiert werden, so dai3 sogar ein leicht ver- groi3ertes Atemminuten-Volumen resultiert.

T a b e l l e 7 A t e m m e s s u n g n a c h M y 3 0 1 b e i n i R i n d ( 5 g / 5 0 k g )

Eignung des Guajakolglyzerinathers zum medikamentosen Ablegen 421

b) beim Hund Bei vier Hunden wurde die Atmung

in der Relaxation rnit My 301 mit Hilfe des Grundumsatzgerates Hartmann-

Braun in direkter Registrierung gemessen. Die Veranderungen der Atemgrogen zeigt Tabelle 8. Die Atemfrequenz stieg gleich- zeitig mit einer Verininderung des Atem- volumens innerhalb der ersten 15 Minu- ten nach Beginn der Relaxation an und

~ i ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ , 3. A~~~~~~ unter M~ 301 beim blieb wahrend der zweistundigen Beob- Rind achtungszeit auf diesen Werten. Das

Atemminuten-Volumen war dabei gering- gradig erhoht. Obwohl Sauerstoff aufnahme und Kohlendioxydausscheidung im Laufe der Dauerrelaxation (Verminderung des Grundumsatzes durch die Ruhigstellung) absanken, anderte sich der respiratorische Quotieni kaum.

T a b e l l e 8 W n d e r u n g d e r A t m u n g w a h r e n d D a u e r r e l a x a t i o n m i t G u a j a k o l -

g l y z e r i n a t h e r ( 5 O i u M y 3 0 1 ) b e i m H u n d

A vor der Relaxation; B nach 'it Std. Relaxation; C nach 2 Std. Relaxation

Ergebnis Die Messungeii zeigten, dai3 unter Ggl. das Volumen pro Atemzug ver-

inindert wird, dai3 aber koinpensatorisch durch Erhohung der Atemfrequenz sogar eine geringgradige Erhohung des Atemminuten-Volumens eintritt.

Besprechung Diese gefundene Erhohung des Atemminuten-Volumens stimmt auch rnit

den Beobachtungen von MARCUS und LOBERMEIER uberein, die beim Menschen eine erhohte venose Sauerstoffspannung unter der Wirkung des Myocain A be- obachteten.

Die Erhohung des Atemminuten-Volumens bei nicht oder nur oberflachlich Narkotisierten durfte auf eine zentrale Atmungsstimulierung durch Ggl. ZLI- riickzufuhren sein. Die regelmai3ige Verminderung der Atemtiefe mui3 aber doch mit einer gewissen lahmenden Wirkung des Ggl. auf die Atemmuslrulatur erklart werden. So konnten auch die von GROHMANN beschriebenen Zwischen- falle in Barbituratnarkose beim Menschen durch Ausschaltung der kompensato- rischen Frequenzerhohung durch die Barbituratwirkung gedeutet werden.

Blutbild und Serumelektrolyte Die Veranderungen des Blutbildes wurden beim Ablegen von

8 Pferden rnit 5 O/oigem My 301 13 Pferden mit 10°/oigem My 301

8 Kuhen init 5 O/oigem My 301 und 2 Kuhen mit 1O0/oigem My 301 untersucht.

422 RUDOLF FRITSCH

Plerde ( 8 ) My 301 5 % in 5% Dextrose

Yor X Infusion ~

Die Mefiergebnisse sind in den Tabellen 9 bis 12 und den Diagrammen 4 bis 7 statistisch zusammengefafit. Die Tabellen der Einzelwerte konnen vom Verfasser angefordert werden.

Hb Ery Leuka Baso Eo Mela Jgdl Neutro Lymph Ma- Na K Bi CI Ges. B K S g % no mval mval mval mval Eiw. 15' 30' 60' 120'

9%

13.74 6.69 6820 4 1 62.5 32,8 I 144,9 430 24.5 110,3 5.52 30 65 I12 120

7E9 081 606 585 0 9 4 ,o

T a b e l l e 9 S t a t i s t i k d e r B l u t v e r a n d e r u n g e n n a c h d e m A b l e g e n m i t G g l .

( 1 0 0 m g / k g )

35

36,3

0 8 1 4 3 8 3,66 196 1106 5.47 34 6 4 106 114

2,77 1.43 10,39 4,99 103

0 3 142,l 4,OL 26,14 109 5.63 21.5 41.5 86.3 110

6,7 1.8 9.72 5.48 079

2451d. i post infusionem 5

1L,5 6.99 6463 4,8 1,3 5 8 9 34 0,8 143,7 4.29 24,85 108,9 5.79 20.5 59,898 117

1.58 1,38 l,02 6.86 4,38 0.86

T a b c l l c 1 0 S t a t i s t i k d e r B l u t v e r a n d e r u n g e n n a c h d e m A b l e g e n m i t Gg l .

( 1 0 0 n i g / k g )

24 Sld. X 14,47 735 8036 4,5 0,4 60 35.6 0 5 140,4 4 0 1 22,40 I14,6 5,65 PO51 infusionem 5 10,O 1.97 3 7 6.07 (2

T a b e l l e 1 1 S t a t i s t i k d e r B l u t v e r a n d e r u n g e n n a c h d e m A b l e g e n m i t G g l .

( 1 0 0 m g / k g )

Rinder ( 8 ) Hb Ery Leuko Baso Eo Meta Jgdl Neutro Lymph Mo- Na K BI C I My 301 5 % g % no mval mval mval mval in 5 %

Eignung des Guajakolglyzerinathers zum medikamentosen Ablegen 423

T a b e l l e 1 2 S t a t i s t i k d e r B l u t v e r a n d e r u n g e n n a c h d e m A b l e g e n m i t G g l .

( 1 0 0 m g / k g )

Diagramm 4 (links). Anderungen des Blutelektrolyt- und Hamoglobingehaltes nach dem Ab- legen des Pferdes mit S0/nigem My 301

Diagramm 5 (rechts). Anderungen des Blutelektrolyt- und Hamoglobingehaltes nach dem Ab- legen des Pferdes mit 10n/oigem My 301

424 RUDOLF FRITSCH

---..- .._.. ,o - ,._,,_.._..-..-.. -..-- "- ..-.. 30' 4h a h

Diagranini 6 (links). Anderungen des Blutelektrolyt- und Hamoglobingehaltes nach den1 Ab- legen des Kindes niit 5Oioigem My 301

Diagramm 7 (rechts). Anderungen des Blutelektrolyt- und Hamoglobingehaltes nach den1 Ab- legen des Rindes niit lO"/oigem My 301

Ergebnis Die Untersuchungen zeigten b e i m R i n d bei Verwendung des 5 O/oigen

My 301 kurz nach Ende der relaxierenden Wirkung (30 Min. nach der Infusion) einen geringgradigen, aber einheitlichen Abfall von Kalium, Natrium, Chlor und von Bicarbonat. Der Gesamteiweiflgehalt stieg geringgradig an. Nach 4 Stunden waren jedoch diese Schwankungen ausgeglichen, der Natriumgehalt war gegenuber dem Ausgangswert erhoht, das Gesamteiweifl stieg noch ganz leicht an, wahrend nach 24 Stunden die Ausgangslage erreicht war. Der Natriuingehalt nach 24 Stunden lag etwas unter dem Ausgangswert. Der Hamoglobingehalt blieb unverandert.

Zur Orientierung wurden die Untersuchungen auch bei zwei Rindern beiin Ablegen mit 10°/oiger Losung durchgefuhrt. Es konnten aber 30 Minuten und 4 Stunden nach Infusionsbeginn bei einem Tier Bicarbonat und Chlorid wegen starker Hamolysen nicht gemessen werden. Der Hamoglobingehalt sank ab, wic das auch LUKANC gefunden hatte und hatte nach 24 Stunden noch nicht den Ausgangswert erreicht. Der Kaliumgehalt im Serum sank aber deutlich ab. Natrium, Chlor und Bicarbonat zeigten keine erheblichen Schwankungen. Nach 24 Stunden waren weitgehend, abgesehen vom gesenkten Hamoglobin- spiegel, die Ausgangswerte wieder erreicht. Auffallig war ein deutliches An- steigen des Gesamteiweiflgehaltes noch na& vier Stunden post infusionem.

Beim A b l e g e n d e r P f e r d e wurde - wie beim Rind - bei 5"/niger und bei 10°/oiger Losung ein Abfall des Kaliumgehaltes um rund 1 mval 30 Minuten nach der Infusion beobachtet, der sich dann im Verlauf der nachsten 24 Stunden kontinuierlich wieder bis zur Norm ausglich. Im Natrium- und

Eignung des Guajakolglyzerinzthers zum niedikamentosen Ablegen 425

Chlorgehalt zeigten sich fast keine Veranderungen. Der Bicarbonatgehalt sank jedoch bei Verwendung der 5 O/oigen Losung wahrend der Relaxation um durch- schnittlich 5 inval ab. Der Gesamteiweiflgehalt war beim Pferd im Gegensatz zum Rind nicht verandert, der Hamoglobingehalt stieg ebenso wie beim Rind bei Verwendung einer 5"/oigen Losung bis zu 4 Stunden post infusionem um 1"/4 go/o an, wahrend er bei der IOO/oigen Losung sofort um rund 2 gO/o absank. um dann langsam wieder anzusteigen. Nach 24 Stunden war der Ausgangs- punkt noch nicht ganz erreicht.

Die Veranderungen im Gehalt der zellularen Elemente des Blutes (Ery- throzvtenzahl, Leukozytenzahl) bewegten sich parallel zum Hamoglobingehalt Der Hiimoglobingehalt pro Erythrozyt anderte sich nicht.

Die Deutung der Veranderungen der Elektrolyte ist nicht einfach. Eine grofle Zahl von Faktoren spielen zusammen, die man alle fur gewisse Ver- anderungen verantwortlich machen kann. Die Transfusion einer relativ grogen elektrolytfreien Flussigkeitsmenge (etwa */JO der Gesamtblutmenge) in kurzer Zeit gibt eine vorubergehende Verdunnung des Blutes mit gleichmafliger rela- tiver Verminderung aller Blutbestandteile. Das Ablegen allein kann als Belas- tung des vegetative11 Nervensystems wirken und durch eine vermehrte Aus- scheidung von A D H (antidiuretisches Horinon der Hypophyse) die genugende renale Ausscheidung des infundierten Wassers verhindern. Die Zunahme des intravasalen Volumens einerseits durch die Infusion, andererseits durch Ein- stromung von interstitieller Flussigkeit durch die Blutdrucksenkung fuhrt zu vermehrter Aldosteronausscheidung aus der Nebenniere (BARTTER). die die Natriumausscheidung hemmt und die Kaliumausscheidung durch die Niere fordert. Die periphere Vasodilatation und Blutdrucksenkung als direkte Wir- kung des Ggl. auf die glatte Muskulatur fiihren zu verminderter Nierendurch- blutung und zur Storung der Wasser- und Salzausscheidung. Die Veranderun- gen der Atemeroflen konnen zu respiratorischer Alkalose oder Azidose mit re- aktiver Verschiebung des Bicarbonatgehaltes im Blutserum fuhren. Eine direkte Wirkung des Ggl. auf die Zellenmembran kann zu Membranveranderungen fuhren, die das Natriuin-Kalium-Gleichgewicht andern.

Die einheitliche Senkung des Kaliumgehaltes spricht fur letzteres. Ggl. hat als Svnapsengifi sicher eine gewisse Wirkung auf Membranen. Es konnte wie dies FLECKENSTEIN vom Myanesin nachwies, als Anelektrotonikum wirken und dadurch den Kaliumaustritt aus dein intrazellularen Raum vermindern. Auch die Ruhigstellung der Muskulatur allein kann eine Senkung des Serum- Kalium-Spiegels bedingen. Das Kalium wird namlich bei der Erregung des Muskels freigesetzt. Vom Succinylcholin ist bekannt (STEVENSON u. HALL 1959), dai3 durch die initiale Depolarisierung der Serum-Kalium-Gehalt beim Pferd urn 3 mval anstcigen kann. Das repolarisierende Curare kann anderer- seits abnorine Erhohungen des Serum-Kaliums, wie z. B. Analeptika (Pikro- toxin, Cardiazol) auslosen, verhindern (STILLE u. KROGER 1957). Die Veran- derungen des Bicarbonat-Gehaltes durften durch die Atemwirkung des Ggl. bedingt sein.

Die gefundenen Veranderungen sind aber nicht erheblich. Sie liegen noch innerhalb der Variationsbreite der Normalwerte. Sie werden auch nach relativ kurzer Zeit wieder ausgeglichen, wie die 24-Stunden-Werte zeigen.

Beiin Pferd zeigten sich keine auffalligen Unterschiede zwischen 5 O/oiger und 10 O/oiger Losung.

B) DOSIERUNGSBREITE VON GUA JAKOLGLYZERINATHER Die Dosieruiigsbreite wurde bei 3 Pferden, 2 Rindern und 5 Hunden er-

probt.

426 RUDOLF FRITSCH

a) beim Pferd 1. Warmblutwallach, 9 Jahre, 6-7 Zentner

Kontinuierliche Infusion von 115 g My 301 5O/eig (= das Dreifache der therapeutischen Dosis von 35 g) mit 5010 Dextrose (2,3 I). Nach der Infusion von 30 ]r kommt es Zuni Ab- legen. Die Pulsfrequenz steigt bei der weiteren Infusion von 35 auf 60 an, die Atmung sinkt von 24 auf 12 ab. Bei 90 g tr i t t Streckspasmus der Extremitften und des Halses auf. Nach Infusion der vollen Menge wird der Puls weich, die Frequenz bleibt bei 60, die Atniung geht bis auf 9 zuriick. Die Pupillen sind eng, die Schleinihaute blad, das Tier liegt entspannt. Innerhalb 30 Minuten nach Infusionsende sinkt die Pulsfrequenz wieder auf 44 SchlLgelMin. ab, die Atmung bleibt langsam auf 10, ist etwas flach. Es komnit wieder zu Streckspasmen der Extremitzten. Nach 21/2 Stunden gelingt es dem Tier, sich in Brustlage aufzuriditen, nach 2'/4 Stunden folgt das Aufstehen.

2. Vollblut mannl., 8 Jahre, 8-9 Zentner Infusion von 150 g My 301 5O/oig in 5"/0 Dextrose (= 3 1) innerhalb 16 Minuten. Nach

45 g Ablegen; Atemfrequenz 15, Pulsfrequenz steigt von 44 auf 62, bei 90 g treten Streck- spasmen auf. Atemfrequenz 18, Puls 68. Bei 110 g wird die Atmung sehr flach, Frequenz 14, Puls 62, weich; bei 120 g tri t t vollige Erschlaffung des Patienten ein. Nach Infusionsende vollige Erschlaffung, Pupille schlitzformiq, keine Schnierzreizbeantwortung, nur mehr Cornealreflex, Lidreflex und Analreflex schwach positiv. Atmung 12, Puls 60. Nach einer Stunde Versuch den Kopf zu heben, Atmung 1 8 Puls 60. I*/. Stunden nach Infusionsende ab und zu Ruderbewegungen mit den Beinen, noch Seitenlage, Atmung 20, Puls 68. 3 l / 2 Stunden post injectionem Aufstehen, Puls 46, Atmung 30.

3. Vollblut mHnnl., 8 Jahre, ca. 9 Zentner Infusion von 150 g My 301 5 " / o in 16 Minuten. Bei 40 g Ablegen, Atmung 16, Puls 46.

Bei 80 g liegt der Patient noch vollig relaxiert, Atmung 14, Puls 52. Bei 110 g geringgradige Spasmen der Extremitaten. Bei 135 g wieder vollige Erschlaffung, Atmung 14, Puls 60. Nach Infusionsende (150 g) vollige Relaxierunp, nur mehr Lid- und Cornealreflex und Analreflex positiv. Schleimhaute sehr blafl, Puls weich, Atmung 20, flach. Erstes Bewegen der Extremi- taten 2 Stunden post infusionem, Atmung 22, Puls 54. Aufstehen 4 Stunden post infusionem, Atmung 26, Puls 52.

Ergebnis Die dreifache zum Ablegen benotigte Menpe des Guajakolglyzerinathers

wird vom Pferd noch vertragen. Bei etwa der doppelten Menpe (200 mg/kp;) kommt es zu Streckspasmen, vor allem der Extremitaten und des Halses, die bei weiterer Erhohung der Dosierung in Lahmung ubergehen. Die Atmung wird dabei sehr flach und verlangsamt, der Puls weich und frequent.

b) beim Rind Bei zwei Kalbern im Alter von 4 Monaten, Gewicht ca. 3 Zentner, wurden innerhalb

6 bzw. 7 Minuten 45 g My 301 5"/0ig infundiert (ca. 15 g/50 kg = Dreifaches der zurn Ab- legen benotigten Dosis). Nach etwa 10 g My 301 kam es zutn Ablegen. Na& einer Infusion von 15-20g My301 traten Streckspasmen auf. Die Pulsfrequenz stieg dabei auf 114 pro Minute an, bei 25-30 q Ggl. trat Erschlaffunp ein. Bei Infusionsende (45 g) wurde die Atmung sehr flach, d o h stieg die Frequenz nicht iiber 22 Atemziige an. Puls 105 bzw. 120, eine halbe Minute nach Infusionsende gleichzeitiges Aussetzen der Atmung und des Pulses. Versuche einer Beatmung durch Thoraxkompression blieben ohne Erfolg.

Ergebnis Die Letaldosis beim Rind liegt uin 15 g Gg1./50 kg ( = 300 mg/kg). Bei

nur geringgradiger Oberschreitunn der zum Ablegen notigen Dosis von 4-5 g/ 50 kg treten Streckspasmen auf, die bei der doppelten Dosis wieder verschwin- den, dabei steigt die Pulsfrequenz stark an.

c ) beim Hund Es wurden funf Hunde mittels Infusion von My 301 5 O/oig eingeschlafert.

Zuerst wurden 4 ml/kg im Strahl gegeben, dann wurde die Infusionsgeschwin- digkeit auf etwa 3-4 Tropfen/Sek. verringert. Nach dein Erreichen des Krampfstadiums wurde nur mit 2 Tropfen/Sek. weiterinfundiert, bis zuin Atem- bzw. Kreislaufstillstand.

Eignung des Guajakolglyzerinathers zum medikanientosen Ablegen

1. Wachtelhund, 17 kg, 6 Monate alt Volle Muskelrelaxation in Seitenlage tri t t bei 100 ml (9,s nil = 295 mg Ggl./kg) auf.

Der Hund kann aber noch schlucken und leckt wiederholt Nase und Oberlippe. Ab 140 ml (8,25 nil = 512 nig Ggl./kg) treten starke Streckkrampfe mit Opisthotonus und zeitweiligem Kudern der Beine auf. Die Atmung ist frequent und stohnend. Ab 200 mg/kg verschwinden die Streckkrampfe, es setzt vollige Erschlaffung ein. Die Pupille wird sehr eng, nur mehr Corneal- und Analreflex sind positiv. Ab 250 mgikg tri t t nach einem vorubergehenden Atemstillstand fur zwei Minuten eine sehr verlangsamte, aber tiefe Atmung ein mit: 3 AtemzugenlMin. Der Puls wird arhythmisch, Frequenz 148. Bei 300 ml (17,65 ml = 882 mg Ggl./kg) steht die Atmung. Der Puls wird unregelmafiig, immer schwacher, arhythmisch und setzt dann nach zwei Minuten vollig aus Erst d a m werden die Pupillen weit.

427

2. Pinscher, 17,5 kg, 10 Jahre alt (sehr fett) Bei 70 ml (4 ml = 200 mg Ggl./kg) ist vollige Erschlaffung erreichc. Bei 100 ml (5,7 ml

= 285 Ggl./kg) setzen in gleicher Weise wie beim ersten Hund Streckkrampfe, Opisthotonus und Rudern mit den Beinen ein. Sie verschwinden mit dem Erreichen einer Gesamtmenge von 210 ml. Bei 210 ml hor t die vorher schwache und oberflachliche Atmung ganz auf. Zu- gleich wird auch der Puls unfiihlbar. Nach 2'/r Minuten sind jedoch wieder fur eine halbe Minute lang sehr kraftige Herz- und Pulsschlage zu fuhlen. Danach wird auch die Pupille weit.

3. Boxer, 27 kg, 13 Jahre Gute Relaxation setzt bei 100 ml (182 mg Ggl./kg) ein, jedoch kann der Hund bis zur

Dosis von 150 ml (292,5 mg Ggl./kg) manchmal den Kopf heben und leckt ab und zu an der Nase. Die Pulsfrequenz steigt auf 154 SchIagelMin. an. Bei 180 ml (333,5 mg Ggl./kg) bis zu 200 ml zeigen sidi die Streckkrampfe mit stohnender Atmung bei einer Frequenz von ecwa 20 AtemzugenlMin. Dann liegt der Hund weich erschlafft. Es sind nur mehr Corneal- und Analreflex positiv. Bei 350 ml (650 mg Ggl./kg) setzt der Puls aus, die Pupillen werden weit. Fur l'lr Minuten tri t t jedoch noch kraftige Schnappatmung auf und nach einer weiteren Minute konimen 6 kraftige Pulsschlage in einer halben Minute.

4. Sennhund, 39 kg, 9 Monate Vollige Erschlaffung wird bei 120 ml (152 mg Ggl./kg) erreicht. Die typischen Streck-

kranipfe treten bei 250 ml (= 320 nig/kg) auf, bei 650 ml (833 mg/kg) kommt es zuerst zum Atemstillstand. Die schwachen arhythmischen Pulsschlage horen nach einer weiteren Minute auf.

5. Altdeutscher Schaferhund, 27 kg, 7 Jahre Bei 100 ml wird vollige Erschlaffung mit erhaltenen Reflexen erreicht. Zwischen 180

und 200 ml (370 nig/kg) treten die Streckkrampfe auf, danach wird der Puls unfiihlbar. Die langsame flache Atmung mit einer Frequenz von 14/Min. steht bei 300 ml (550 mg/kg) und die vorher enge Pupille wird weit. Zwei Minuten danach sind noch einige schwacher werdende Schnappatemzuge zu beobachten.

Ergebnis Die Letaldosis beim Hund liegt bei durchschnittlich 704 mg/kg (555 mg bis

882,5 mg/kg). Zu einer volligen Erschlaffung, bei der Spontanbewegungen nicht mehr moglich sind, sind beim nicht pramedizierten, wachen Hund rund 200 mg/kg = 8 ml 5O/oiges My 301/kg notig. Eine lissive Wirkung, die sich in Taumeln, Nachhandschwache und Weichwerden der Muskulatur zeigt, ist ab etwa 100 mg/kg zu beobachten. Im Durchschnitt bei 374 mg/kg, das ist das Doppelte der zur volligen Erschlaffung notigen Menge (285-412,5 mg Ggl./kg), zeigen sich ausgesprochene Streckkrampfe mit Opisthotonus, stohnen- der Atmung und gelegentlichen Ruderbewegungen der Beine.

Bei Erreichen der Letaldosis steht meist die Atmung vor dem Herzen still. Dabei treten keine Anzeichen von Asphyxie auf, sondern die Atmung wird flacher und langsamer, um dann stillzustehen. Der meist noch schwache und frequente Puls wird danach arrhythmisch bis auch das Herz stillsteht. Bei zwei Hunden (3 u. 5) kam es zuerst zum Herzstillstand. Das noch nicht vollig ge- Iahmte Atemzentrum reagierte mit der Auslosung kraftiger Schnappatmung.

42 8 RUDOLF FRITSCH

Besprechung der Ergebnisse Die Versuche zeigen eine dreiphasige Wirkung des Guajakolglyzerinathers.

Bei den therapeutisch zu verwendenden Dosierungen wird zuerst eine Relaxa- tion erreicht, die bei Pferd und Rind bei 100 mg/kg, beim Hund erst bci 200 mg/kg eine vollige Lahmung der Muslrulatur mit Ausnahme der Atem- inuskulatur ergibt. Bei hoherer Dosis, beiin Rind schon bei der nur gering- gradig hoheren Dosis von 120-140 mg/kg, beiin Pferd und Hund bei der doppelten Dosis von rund 200 ingikg bzw. 375 mg/kg, treten ganz typische Streckkrampfe auf, die bei noch hoherer Dosis in ein Narkose- stadium uberfuhren. Die Pulsfrequenz steigt dabei sehr stark an, der Puls wird weich. Die Pupillen sind verengt, es sind nur mehr Corneal- und Analreflex aus- losbar. Beim Erreichen etwa der dreifachen volligen Erschlafiungsdosis - beim Rind 300 mg/kg, beim Hund 700 mg/kg - werden Atem- und Kreislauf- zentruin gelahmt. Die Atinung setzt nicht immer vor dein Herzstillstand aus. In den Versuchen beim Pferd wurde nicht die volle letale Do&, die etwas uber 300 mg/kg liegen durfte, gegeben.

Die bei Oberschreitung der relaxierenden Dosis auftretenden Streck- krampfe miissen als zentrale Obererregung, vielleicht im Sinne einer Ent- hemmung, als Exzitationsphase zu Beginn einer narkotischen Wirkung des Ggl. gedeutet werden. Der Exitus unter der Gg1.-Wirkung tritt nicht durch periphere Lahmung der Atemmuskulatur ein, sonst waren die noch nach dem Kreislaufstillstand zu beobachtenden tiefen Atemzuge und Auslosung der Schnappatmung, sowie die vor dem Erreichen der Letaldosis sehr stark ver- langsamten Atemzuge nicht erklarlich. Er wird vielmehr durch eine zentrale Depression wie bei einer tiefen Narkose bewirkt.

Auf die Erregungsphase nach Oberschreiten der lahmenden Dosis hat be- reits LUKANC hingewiesen. Sie wird beim Rind besonders bei Infusion hochpro- zentiger Losung - wahrscheinlich durch zu rasche Anflutung - auch in thera- peutischer Dosis rasch erreicht.

Eine Schadigung des Ateinzentrums bei hohen Myocaindosierungen beim Hund fanden auch FREY, GOEPFERT und RAULE. Die Tatsache, dai3 die Pupillen- erweiterung erst nach Aufhoren der Kreislauftatigkeit eintritt, lai3t darauf schliefien, dai3 das Gehirn selbst, wahrend Atem- und Kreislaufzentrum bereits gelahmt sind, noch nicht vollig gelahmt ist, sondern erst durch die Anoxie nach Aufhoren von Atmung und Puls seine Tatigkeit einstellt.

c) VERSUCHE ZUR DAUERRELAXATION MIT GUAJAKOLGLYZERINATHER Eine Dauerrelaxation ware aui3er zur Therapie des schweren Tetanus auch

bei anderen Indikationen in Chirurgie und innerer Medizin erwunscht, um ein Tier wahrend der Behandlung oder wenigstens uber eine kritische Zeit hinweg vollkoinmen ruhigzustellen, z. B. bei Lumbago des Pferdes, bei hochgradigen Lahmheiten des Pferdes zur Verineidung einer Belastungsrehe und um es nicht zu den gefurchteten Oberanstrengungen bei vergeblichen Aufstehversuchen koinmen zu lassen. Beim Hund ware ein Dauerschlaf bei psychischen und zere- bralen Erkrankungen init Unruhezustanden und Krampfen von Vorteil. In der Chirurgie ware es oft erwunscht, wenn Patienten in der postoperativen Phase mehrere Tage in Schlaf oder Relaxation gehalten werden konnten, urn frische Operationswunden, erkrankte Gelenke und Extremitaten ruhigzustellen und ein Abreii3en von Verbanden und ein Aufnagen und Aufkratzen von Operationswunden zu verhindern.

Versuche mit Dauerschlaf wurden auch schon init langdauernden Schlaf- initteln und Barbituraten durchgefuhrt (UNKAUF 1937). Der Dauerschlaf, besser gesagt die oberflachliche Dauernarkose, mit diesen Mitteln stellte aber einen schweren Eingriff in die Homoiostase des Organismus dar und war selbst ineist

Eignung des Guajakolglyzerinathers zurn medikamentosen Ablegen 429

gefahrlicher als die zu behandelnde Erkrankung oder die zu vermeidende Kom- plikation. Deshalb werden heute noch solche Dauerschlaftherapien, wie z. B. auch die medikamentose Hibernation bei der aui3er der Sedierung auch noch init zusatzlicher Unterkuhlung die Stoffwechselvorgange ruhiggestellt werden, iiur bei strenger Indikation angewandt. Es ware schon, wenn ein nicht atein- lahmendes Muskelrelaxans, das zugleich auch sedativ wirkt, eine solche Ruhig- stellung bewirken konnte. Es durfte jedoch keine schadlichen Nebenwirkungen haben. Ob Ggl. hierfur geeignet ist, sollten die Versuche klaren.

Versuche init einer Dauerrelaxation durch Ggl. wurden bisher nur beim Rind bis zu einer Stunde Dauer von LUKANC unter Beobachtung der Atem- und Pulsfrequenz und des Blutbildes durchgefuhrt.

LUKANC verwandte dazu 10 O/oige Gg1.-Losung, bei der inimer starke Hamolysen auftraten. Die Ergebnisse sind bei der Literatur uber Ggl. in der Tiermedizin zitiert.

Zur Prufung der Moglichkeit einer Dauerrelaxation mittels Dauertropf- infusion von My 301 wurden Versuche an 6 Pferden und 1 8 Hunden durch- gefuhrt.

Die P f e r d e waren 1 Kaltblutpferd, 4 Warmblutpferde und 1 Vollblut- pferd. Sie wurden zuerst mit der normalen Dosis 5 g Gg1./50 kg abgelegt. Dann wurde durch die vorher zur Infusion benutzte Kanule im Liegen ein Plastik- katheter in die V. jugularis eingeschoben, mit 2-3 Supramidheften neben der Stichstelle an der Maut befestigt und daran das Transfusionsgerat angeschlossen. Die anschliei3ende Dauertropfinfusion wurde in ihrer Geschwindigkeit so ge- regelt, dai3 die Tiere einerseits nicht aus dem Relaxationszustand kamen, auf der anderen Seite aber auch nicht zu tief in die Relaxation und damit in die Krampfphase der Gg1.-Wirkung kamen. So wurde also bei Anzeichen zu ge- ringer Relaxation (Ohrenspiel, Bewegungen der Beine, Kopfheben) die Trop- fenfolge beschleunigt. Wenn die Relaxation so tief ging, dai3 Schmerzreize an der Krone, Nadelstiche, Drucken init dem Dauineiinagel auch keine gering- gradigen Abwehrbewegungen mehr ausloste oder wenn gar Streckstellung der Beine zu beobachten war, wurde die Infusionsgeschwindigkeit verlangsamt. Das Einregulieren dieser Tropfenzahl war besonders zu Beginn sehr muhsam. Es war beim Pferd zu Beginn der Relaxation eine Tropfenfolge von rund 200 bis 240 Tropfen/Min. (4 TropfedSek.) notig. Nach 1-2 Stunden mui3te die Trop- fenzahl auf 60--120/Min. verringert und dann iminer wieder, in der Regel zwischen 80 und 140 gtt./min. variiert werden.

Zuerst wurden zwei Pferde von 500 kg Gewicht zur Orientierung uber die benotigte Gg1.-Menge und zur Ermittlung der Infusionsgeschwindigkeit nur zwei Stunden in Relaxation gehalten. Der Verbrauch ohne die 1000 ml, die zum Ablegen gegeben wurden, betrug dabei 1500 in1 5O/oiges My 301. Zur Aufrecht- erhaltung der Relaxation waren also rund 1,25 mg Ggl./kg/Min. notig.

Die Tropfgeschwindigkeit war 3-4 TropfeidSekunde. Wahrend das eine der beiden Pferde - eiii Warmblutpferd - schon 3/4 Stunden nach dieser zwei- stundigen Dauerrelaxation wieder aufstehen konnte, konnte das zweite Pferd, ein etwa 16 Jahre alter Oberlander, sich nicht mehr spontan erheben. Die Puls- frequenz blieb hoch (60-70 Schlage/Min.), der Puls war weich. Wahrend 12 Stunden machte das Tier wiederholt vergebliche Aufstehversuche. Auch ein Auf- stellen des Tieres half nicht. Erst nach 13 Stunden konnte es aufstehen. 24 Stun- den nach dem Versuch brach das Tier, obwohl es in der Zwischenzeit mit Stro- phantin und Traubenzucker behandelt worden war, plotzlich zusammen und starb. Bei der Sektion wurde eine akute hochgradige Herzmuskeldegeneration mit grau-roter weicher Beschaffenheit des Herzmuskels gefunden.

Bei den anderen vier Pferden wurde der Versuch einer Dauerrelaxation uber mehrere Tage angestellt. Dabei wurden neben der Blutdruck-, Puls- und

430 RUDOLF FRITSCH

Atemkontrolle eine Stunde nach Einleitung der Xelaxation und in mehrstundi- gen Abstanden Blutproben entnommen und Hamoglobingehalt, Zellgehalt, Differentialblutbild, Elektrolytgehalt und Blutkorperchensenkungsreaktion untersucht. Dazu wurde auch das Hamoglobin im Plasma nach HSIEN Wu be- stimmt.

Die bei dem Versuch verwendeten Pferde waren gesunde, klinikeigene Tiere: 1. Traberwallach, 11 Jahre, ca. 9 Zentner 2. Araberwallach, 12 Jahre, ca. 6 Zentner 3 . Warmblut, Fuchswallach, 15 Jahre, ca. 7 Zentner 4. Warmblut Wallach braun, 12 Jahre, ca. 6 Zentner.

Pferd 1 wurde mit 10°/oigem My 301 abgelegt und relaxiert. Nach zwei Stunden begann aber schon der G 1. aus der ubersattigten Losung in immer

Tropfenfolge im Abstand von wenigen Minuten wiederholt werden mui3te. Auch ein Erwarmen der Infusionslosung behob dies nur fur eine halbe Stunde, nachher fie1 Ggl. wieder aus. Daher wurde dieser Versuch nach 7:*/4 Stunden Infusionsdauer abgebrochen. Die benotigte Infusionsgeschwindigkeit bewegte sich zwischen anfanglich 140 und 170 Tropfen/Min. nach einer Stunde, 80 TropfedMin. nach 3 Stunden Relaxation und 140 Tropfen/Min. nach 6 Stun- den Relaxation. Die Infusion wurde aber immer wieder durch die Ausfdlung unterbrochen.

Der Puls stieg gleich nach dem Ablegen von 40 auf 56, nach einer Stundc auf 60 an und blieb auf dieser Frequenz. Die am Anfang nach dein Ablegen auf 28/Min. beschleunigte Atmung sank nach einer Stunde auf 20 Atemzuge/Min. und blieb dann von der zweiten Stunde bis zum Versuchsende auf 24 Atem- zugen/Min. Der Blutdruck schwankte zwischen 120/70 mm Hg und 90/60 nini Hg. Schon eine halbe Stunde nach Absetzen der Dauertropfinfusion hob das Tier ab und zu den Kopf und bewegte die Beine etwas, lag dann aber noch zwei weitere Stunden ruhig in Seitenlage. Zweieinhalb Stunden nach Infusionsende stand es schwankend auf: Puls 60, Atmung 24, Blutdruck (korrigiert) 150/100. 24 Stunden nach Versuchsbeginn hatte sich die Pulsfrequenz wieder auf 44 Schlage/Min. normalisiert.

T a b e l l e 1 3 P u l s - ( P ) u n d A t e m f r e u e n z ( A ) , B l u t d r u c k ( R R ) u n d T r o p f e n -

g e s c h w i n d i g k e i t I p t t T m i n , b e i D a u e r r e l a x a t i o n v o n P f e r d e n

starker zunehmenden Mai3e auszu f allen, so dai3 das Einstellen der richtigen

blegen

60

30

\ "

r n i t 5Oioigem M y 3 0 1

d 2

RR

95 /60 1 0 5 / 6 5 1 1 0 / 7 5 95 / 60

1001 65 I05 / 70 100 / 65 95 / 70

105 / 75

Pferd 3 ~

A

60 10 12 16 14 12 10 10 16 18 12 20 34

-

Exitus n. 46 Std.

II 50 Min.

~

P

68 60 60 64 48 40 32 30 30 40 36 42 46

~

P ~

A

16 16 16 16 1 1 12 12 14 I 4 32 34 30 28

-

Exitus n. 46 Std.

Eignung des Guajakolglyzerinathers Zuni niedikarnentosen Ablegen 43 1

Den anderen 3 Pferden wurde 5 O/oiges My 301 infundiert. Nach dem Ab- legen und dem Anlegen einer Dauertropfinfusion wurde intubiert, die Pferde wurden alle 6 Stunden auf die andere Seite gelegt. Zwischendurch wurden init sterilein Katheter Sekrete aus Trachea und Bronchien abgesaugt.

Einen Oberblick iiber Puls- und Atemfrequenz, Blutdruck und die be- notigte Tropfenfolge gibt die Tabelle 13. Die Blutbefunde sind in der Tabelle 14 zusammengefaflt. Die Tabellen der Einzelwerte konnen vom Verfasser an-

T a b e l l e 14 S t a t i s t i k d e r B l u t v e r a n d e r u n g e n b e i d e r D a u e r r e l a x a t i o n v o n P f e r d e n

r n i t Gg l .

gefordert werden. Die Veranderungen der Serumelektrolyte und des Hb-Ge- haltes sind in Diagramm 8 dargestellt.

Wahrend der Relaxation sank die Korpertemperatur (Stalltemperatur 19" cj beim 1. Pferd urn 0,5 O C, bei Pferd 2 und 3 um 1,5 bzw. 2,O" C im Laufe von 24 Stunden ab.

Alle drei Versuche endeten init dein Tod des Tieres. Es trat plotzlicher Herzstillstand auf.

Kurz vor dem Exitus war der Reststickstofigehalt des Blutes bei Pferd 3 auf 118 mgO/o, bei Pferd 4 auf 71 mgO/o angestiegen.

Sektionsergebnisse Pferd 2

Lunge: Multiple flachenhafte und lobulare Atelektasen abwechselnd mit Ernphysernen

Herz: Magige Herzmuskeldegeneration. Nieren: Helle Nieren mit massenhaft Griegablagerungen in den Nierenbeckenaus-

Leber und Magen-Darm-Trakt: 0. B.

irn Bereich der gesamten Lunge.

buchtungen.

Histologischer Befund Nieren: Akute serose Durchtrankung der Glomerulusschlingen; Abscheidung von hya-

Leber: Akuter seroser Ergufl in den perivascularen RBumen der Leber, vereinzelt auch

Lunge: Lungenoedern rnit beginnender Ieukozytarer Emigration. Herz: Nur geringgradige staubige Verfettung.

linen Zylindern in den Nierentubuli.

Blutaustritt.

Zbl. Vet. Med., Reihe A, Bd. 12, Heft 5 30

432 RUDOLP FRITSCH

6-

6-

4 -

3 -

2 -

r

72&5

110

95

9

33

2

7 5 22 a 30

.... ....

..........................

-..-..-..-..<

4 1,

Diagrarnrn 8. Anderungen der Serurnelektrolyte und des Blut-Hb-Gehaltes bei der Dauer- relaxation von Pferden mit My 301

- - - gernessene Einzelwerte - - - dick ausgezogen: Mittelwerte Anderung der Werte beim uberlebenden Pferd 1 nach Infusionsende

Eignung des Guajakolglyzerinathers zum medikanientosen Ablegen 433

Pferd 3 Lunge: Im linken Bereich Hypostase mit multiplen bis zu linsengrofien Blutungen im

Herz: Multiple petechiale Blutungen ini Epicard beider Herzkammern, besonders je-

Lebcr: niakroskopisch 0. B. Nieren: hell. Blase: massenhaft Harnsteine. Milz: 0. B.

Lunge: Diffuse und herdformige Lungenblutungen mit beginnender eitriger

Niere: Stark zellige Verdichtung in den Glomerula und interstiticlle entziindliche

Leber: RS-Proliferation. Herz: Vereiniclte Infiltrate ini Herzniuskel.

Pferd 4

Parenchyni; rechts eniphysematos.

doch im Bcreich der Herzkranzgefafie. Dilatation beider Herzkammern.

Histologkcher Befund

Komplikation.

Infiltrate.

Darm: Jejunitis catarrhalis mit reichlicher Absonderung von Schleimfetzen in das

Lunge: Vorwiegend auf die linke Lungenscite konzentricrte herdformige Lungen-

Hcrz: Einzclne Blutungen im Myocard. Nieren: Abscheidung von Harnsteinen ini Becken. Milz und Leber: 0. B.

Lunge: Diffuse und herdformigc Lungenblutungen niit beginnender eitriger

Leber: Zahlreiche Extravasate sowie serose Durchtrankung der perivasalen Raume. Nieren: Starke zelliee Verdichtung in den Glomerula der Nieren und interstitielle ent-

Darmlumen.

verdichtungen.

Histologischer Befund

Komplikation.

- ziindliche Infiltrate.

Zellinfiltratc.

"

Herz: Hochgradige feinstaubige Verfettung sowie zahlreiche interstitielle mescnchyiiiale

Der G g 1. - V e r b r a u c h ohne die zum Ablegen benotigte Menge betrug bei den ersten zwei Pferden. die nur zwei Stunden in Relaxation eehalten wur- " den, 1,25 mg/kg/min = 75 ml der 5O/oigen Losung/5O kg/Std.

Bei Pferd 1 1,7 mg/kg/min = 51,24 ml 1Oo/oig/50 kg/Std.; Lei Pferd 2 1,416 mgikgimin = 85 ml 5"/oig/50 kgIStd.; Lei Pferd 3 0,8382 mg/kg/min = 50,3 ml 5 O/oig/50 kg/Std.; bei Pferd 4 0,9305 mg/kg/min = 55,83 in1 5 O/oig/50 kg/Std. Harnuntersuchungen ergaben beim Pferd 1 nach dem Aufstehen eine

schwach positive Hamoglobinreaktion und sehr zahlreich kristallines Sediment bei sonst normalem Befund.

Bei Pferd 2, 3 und 4 wurde 12 und 24 Stunden, bei Pferd 3 und 4 auch 44 Stunden nach Relaxationsbeginn der durch Katheterisieren gewonnene Harn untersucht. Harii wurde teilweise spontan wahrend der Relaxation ab- gesetzt. Die Harnuiitersuchungen ergaben jeweils eine deutlich alkalische Reak- tion von pH 7,2-8,6 zunehmend und eine Erhohung des spezifischen Gewichtes von 1027-1030 und 1040.

Die sonstigen Befunde wareii negativ, bis auf einen positiven Erythro- zyten- und Hamoglobinbefund bei Pferd 3 kurz vor dem Exitus, der aber durch das Katheterisieren bedingt sein konnte.

Auffallig war ein sehr hoher Gehalt von grau-weii3en Kristallen im Harn. Der Harn war wolkig getriibt und bildete rasch einen hohen Bodensatz. Er zeigte dieselben Kristalle wie sie LUKANC iin Harn der Rinder nach Gg1.-Dauer-

30*

434 RUDOLF FRITSCH

tropf beschrieben und als Abbauprodukt des Ggl. gedeutet hat. Die chemische Untersuchung (Fa. Brunnengraber) gab keinen Anhalt fur freien Ggl.

Bei den Sektionen waren auch die Wande der Blase und des Nierenbeckens mit den griei3igen Ablagerungen bedeckt.

Wegen des volligen Fehlschlagens der Versuche einer tagelangen Dauer- relaxation am Pferd wurden weitere Versuche nur noch am H u n d vor- genommen. Nachdem sich in einigen Vorversuchen zeigte, dai3 bei der Ein- leitung einer Relaxation mit My 301 beim Hund oft das Anlegen der Dauer- tropfinfusion durch wiederholte Aufstehversuche, Abwehrbewegungen, er- schwert war und auch gelegentlich bei der anfanglich raschen Infusion Erbrechen auftrat, wurden die Hunde zuerst durch Injektion von rund 20 mg/kg Thio- genal in oberflachliche Narkose gelegt. Dann wurde die Dauertropfinfusion mittels einer Plastikkaniile (Braunule) an die Vena saphena angeschlossen. Zu- erst wurden rund 4-5 ml 5"/oiges My 301/kg bis zur volligen Relaxation in- fundiert. Wenn sich nach etwa 10 Minuten deutliche Reflexe, evtl. auch begin- nende Aufstehversuche einstellten, wurde erst die Dauertropfinfusion fort- gesetzt.

Bei zwei Hunden wurde versucht, auch tagelang zu relaxieren, doch wur- den die Versuche beim Auftreten bedrohlicher Symptome (sehr flache Atmung, Zyanose, Pulsarhythmie) nach 19'/2 Stunden (Hund 12) bzw. 28 Stunden (Hund 13) abgebrochen. Hund 12 machte bereits eine Stunde nach Infusions- ende vergebliche Aufstehversuche, blieb aber dann noch zwei weitere Stunden liegen, bis er sich in Brustlage aufrichten konnte. Nach 5 Stunden konnte das Tier wieder laufen. Hund 13 jedoch blieb in der Relaxation; Puls (104 Schlage; Min.) und Atmung (26/Min.) anderten sich nicht. Die Zwischenzehenreflexe wurden zwar deutlich kraftiger, doch nach 7 Stunden kam es zum Exitus.

Bei den iibrigen Hunden wurde die Relaxation darum nur mehr fur einige Stunden durchgefiihrt, um hier noch die in der Dauerrelaxation auftretenden Veranderungen zu untersuchen. Auch hierbei traten dann noch 5 Todesfalle auf, von denen aber zwei (Hund 3 und 4) auf eine Oberdosierung des Mittels zuruckgefuhrt werden konnen.

Sektionsergebnisse Hund 2

Akute Gastritis mit Ansanimlung von reichlich Schleim im Magen; Enteritis catarrhalis init hochgradigem akuten Askaridenbefall; follikulare Milzhyperplasie; Stauungsmilz; Oedeni samtlicher Lappen der linken Lungenseite.

Hund 3 Fibrose der Mitralis und der Semilunarklappen der Aorta: Dilatation der linken Vor-

kammer; Sklerose der Arteria pulmonalis; chronische Stauungslunge; Cystitis follicularis chronica; Prostatahypertrophie. ,,Cor pulmonale".

Hund 6 Hochgradiges Lungenoedem und -emphysem; Myodegeneratio et Dilatatio cordis

rechts und links; Hyperamie der Magenschleinihaut mit niHi3igem Oedem der Muskulatur; sulzige Beschafienheit des Pankreas; groi3e helle Leber; Nieren: 0. B.; Milz 15 x 6 x 30 cm.

Histologischer Befund Akute Herzmuskeldegeneration; Hyperamie und Oedem der Lunge; extreme Stauungs-

hyperamie der Leber; Hyperamie der Milz und der Magenschleimhaut. Nieren o. B.

Hund 1 3 Multiple submukose Blutungen im Bereich des Kehlkopfes und im oberen Teil der

Trachea; subserose Blutungen im Mediastinum und Schlund; Hypersekretion der Diinn- darmschleimhaut; sonst 0. B. Staubige Verfettung der Herzmuskelfasern.

Bei vier Hunden (Hund 15-18) wurde auch die IOO/oige Losung zur Dauerrelaxation versucht, jedoch zeigten sich hier dieselben Schwierigkeiten,

Eignung des Guajakolglyzerinathers zum medikamentosen Ablegen 435

wie sie bei Pferd 1 beschrieben wurden. Obwohl die Losung mehrmals wieder erwarmt wurde, fielen immer wieder Gg1.-Kristalle aus, die teilweise das Trans- fusionsgerat verstopften und dann ein standiges Nachregulieren der Trans- fusionsgeschwindigkeit bedingten.

Eine Obersicht uber die Versuche gibt Tabelle 15. T a b e l l e 15

V e r s u c h e m i t d e r D a u e r r e l a x a t i o n m i t M y 3 0 1 b e i m H u n d

Auch bei den Hunden war das standige Nachregulieren der Tropf- geschwindigkeit storend. Es erwies sich als notwendig, die Tropfgeschwindig- keit mindestens jede halbe Stunde nachzukontrollieren und je nach dem Grade der Relaxation zu beschleunigen oder zu verlangsamen. Als Ziel wurde ange- strebt, die Tiere so zu relaxieren, dai3 bei Kneifen zwischen den Zehen noch ganz geringe Abwehrbewegungen moglich waren. In diesem Stadium konnten die Hunde auch noch manchmal den Kopf leicht bewegen und Leckbewegungen mit der Zunge ausfuhren. Im Mittel konnte man bei der 5Oioigen Losung mit einer Tropfgeschwindigkeit von ungefahr 2 Tropfen/kg/Min. rechnen.

Bei sechs Hunden wurde auch der Blutdruck bestimmt. Die Messung liei3 sich bei den groi3en Hunden im erschlafften Zustand mit Hilfe einer Manschette am Oberschenkel durchfiihren.

Bei vier Hunden wurden auch Elektrokardiogramme vor, wahrend funf- stundiger Dauerrelaxation und nach 24 Stunden aufgenommen (KRAFT, Med. Tierklinik). Sie zeigten aui3er der beobachteten Tachykardie keine pathologi- schen Befunde.

Ergebnis Als mittlerer Gg1.-Verbrauch bei den Hunden, die die Versuche uberlebten,

ergaben sich 3,155 mg/kg/Min. = 0,0631 ml der 5O/oigen Losung/kg/Min. Die Untersuchungen am Hund bestatigten die blutdrucksenkende und

pulsfrequenzsteigernde Wirkung des Ggl. Die Pulsfrequenzen der relaxierten

436 RUDOLF FRITSCH

c,? i. Ver -

beginn 5

Tiere lagen regelmai3ig iiber 100, im Mittel urn 120. Die Blutdruckwerte schwankten zwischen 11 5/60 und 65/40 mm Hg. Nach dem Absetzen der Gg1.- Infusion stieg der Blutdruck wieder deutlich an, und zwar auf Werte um 110 bis 120/60. Bei dem Hund, der den niedrigsten Blutdruck zeigte (65/40) stieg der Wert bis zur Wiedererlangung der Gehfahigkeit nur auf 90/50 mg Hg an. Nachher konnten wegen der Muskelanspannungen keine verwertbaren Mei3- ergebnisse gewonnen werden.

Die Atmung war immer flach und von geringgradig erhohter Frequenz. Die Werte lagen im Mittel zwischen 20-25 AtemzugedMin.

Bei den meisten Hunden zeigte sich starkes Speicheln. Es konnte auch durch versuchsweise Atropingabe nicht behoben werden.

Die Ergebnisse der Blutuntersuchungen sind in den Tabellen 16 und 17 und Diagrainmen 9 und 10 zusammengefai3t. Dabei wurden die Werte von den

T a b e l l e 1 6 S t a t i s t i k d e r B l u t v e r a n d e r u n g e n b e i d e r D a u e r r e l a x a t i o n v o n H u n d e n

m i t Gg l .

I 15,04 6 2 1 10114 4 0,3 3,4 80,3 I / 0.9 I44.q 4 ,651210 114.1 432 '1 ,6 181 2.8

1 1

(97 1,ll 1,73 I 8 7 6.35 1.26

My 301 Hb Ery Leuko 8aso Eo Meta Jqdl Neulro Lymph Mo Na K 5 in g % no mval 5 % Dex - trose

VorIn- i 15.66 6,64 9928 0,l 1,9 0.3 3 6 73,6 166 0,8 115,8

beginn 5 2.27 15,2 0,7 fusions-

1-2 Std. E. 1401 5 9 4 7292 5 1 5 1 722 1 9 7 1 1 2 152.9

Hunde My301 10% i n 10% DeXtrOSe

Vor lnfu- x sionsbe -

Hb Ery Leuko Earo Eo Mela Jgdl Neulro Lymph Mo- Na K Bi C I Ges. B K S 9 % no mval mval mval mval Eiw. 30' 6 0 120'

9 %

17.03 692 7663 1.8 0,5 2,8 63.8 27.3 149+ 6,05 23,25 1128 5,06 0 2 0 6 I

24 'ld. i 14,02 6,87 8900 2,3 0,5 $8 6 8 3 24,s 0.5 134,9 571 22,25 115.5 nach Ver- suchs ~

beginn 2.47 6.19 0,245 2,49 635

Hunden, die 10°/oiges My 301 infundiert erhielten, von denen, die mit 5O/oiger Losung relaxiert wurden, getrennt. Die Tabellen der Einzelwerte ltonnen vom Verfasser angefordert werden.

Die Hunde 12 und 13, die 20 bzw. 28 Stunden relaxiert wurden, sind getrennt in Tabelle 18 und 19 und Diagramm 11 und 12 aufgefuhrt. Hier wur- den von den Blutelektrolyten nur Natrium und Kalium bestimmt.

5,2 0,3 I 2,2

0 9 1

Eignung des Guajakolglyzerinithers zum medikamentosen Ablegen 437

, 1 A -..c..-..-.. _.,_.._.. -..----

1 5 24h

Diagramm 9. Anderungen des Blutelektrolyt- und Hamoglobingehaltes bei Dauerrelaxation des Hundes

mit 5 O/oigem My 301 fur 5-6 Stunden

Diagramm 10 (rechts). Anderungen des Blutelektrolyt- und Hamoglobingehaltes bei Dauer- relaxation des Hundes mit 10"ioigem My 301 fur 5-6 Stunden

T a b e l l e 18 B l u t v e r a n d e r u n g e n b e i 2 0 s t u n d i g e r D a u e r re1 a x a t i o n e i n es H u n d es

( N r . 1 2 ) m i t 5O/oigem M y 3 0 1

T a b e l l e 1 9 B l u t v e r a n d e r u n g e n b e i 2 8 s t u n d i g e r D a u e r r e l a x a t i o n e i n e s H u n d e s

( N r . 1 3 ) m i t 5"/uigem M y 3 0 1

438 RUDOLF FRITSCH

170-

180

150

wo-

l30

I-

no

w - I-

8DL

Diagramm 11. Anderungen des Na- und K-Ge- haltes im Serum bei 20stiindiger Dauerrelaxa- tion eines Hundes (Nr. 12) mit 5 O/oigem My 301

a

-

-

-

-

Diagramm 12. Anderungen des Na- und K-Ge- haltes im Serum bei 28stiindiger Dauerrelaxa- tion eines Hundes (Nr. 13) mit 5 "/oigem My 301

\

'\ '\ '.

2 5 1

7 \ \ \ \ \ \ \ \

Die Blutuntersuchungen in der Dauerrelaxation zeigten iibereinstiinmend den auch beim medikamentosen Ablegen beobachteten Abfall des Serum- Kaliums. Bei den Pferden sinkt einheitlich auch der Natriumspiegel des Serums, wahrend bei den Hundeversuchen keine einheitliche Wirkung auf den Natrium- gehalt erkennbar ist.

Bei den letal endenden Dauerrelaxationen ist ein zweiphasiger Verlauf zu erkennen. In der ersten etwa 20-24 Stunden dauernden Phase sinken Natrium- und Kaliumgehalt, dann auch der Chlorgehalt langsam und gleich- maflig ab, wahrend der Hamoglobinspiegel nach anfanglicher geringer Senkung ansteigt. Diese Veranderungen durften direkt auf die Gg1.-Infusion zuruck- gehen. Die zweite Phase ist durch ein sehr starkes Absinken des Bicarbonats und durch ein Wiederansteigen des Kaliumgehaltes charakterisiert. Auffallig war Lei dem Hunde, der noch nach Ende einer 28stundigen Relaxation starb, der extreme Abfall des Natriumgehaltes. Der Gesamteiweiflgehalt sank in der letzten Phase ebenfalls geringgradig ab. Hamoglobingehalt und Erythrozyten- zahl verliefen weitgehend parallel, wahrend die Leukozytenzahl schon bald nach Relaxationsbeginn absank und auf erniedrigten Werten blieb.

Die pathologisch-anatomischen Befunde und die histologischen Ergebnissc zeigen eine Schadigung der Nieren besonders im Bereich der Glomeruli und interstitielle Infiltration, sowie eine Aktivierung des retikuloendothelialen Systems in der Leber und eine generelle Neigung zur Udembildung, besonders in der Lunge.

Ein Unterschied zwischen 5O/oiger und 10°/oiger Lijsung in der Wirkung auf die Blutelektrolyte konnte in den Hundeversuchen nicht gefunden werden.

Zusammenfassend 1a13t sich sagen, dafl eine tagelang dauernde Dauertropf- infusion von Ggl. nach mehr oder weniger langer Zeit zum Tode durch Herz- und Kreislaufversagen durch Kumulation der Nebenwirkungen von Ggl. fiihrt.

Die Befunde konnen unter Berucksichti ung der bei dem einmaligen Ab- legen mit Ggl. gefundenen Ergebnisse so ge B eutet werden:

Eignung des Guajakolglyzerinathers zurn medikamentosen Ablegen 439

Die Dauertropfinfusion durch Ggl. bewirkt anfangs nur geringgradige Elektrolytverschiebungen. Abbau und Ausscheidung der in reichlichem Mafle zugefuhrten Fremdsubstanz belasten aber Leber und Niere. Gleichzeitig wird der Blutdruck gesenkt, was eine verminderte Durchblutung und damit eine ver- minderte Leistungsfahigkeit der Nieren bedingt. Die Einschrankung der Atem- tiefe hat eine nicht mehr gleichmafliqe Ventilation aller Lungenteile zur Folge und im Zusammenhang mit der Blutdrucksenkung wird das Verhaltnis von Ventilation zur Durchblutung gestort, was im Sinne einer Partialinsuffizienz nach ROSSIER, BUHLMANN, WIESINGER zu deuten ware. Sie begunstigt Udem- bildungen und Hypostasen in der Lunge, die dann zu Hvpoventilation und respiratorischer Azidose fiihrt. Die Udembildungen werden auch durch die Senkung des Elektrolytgehaltes des Serums gefordert. Gel. wird nur mehr ver- langsamt abgebaut und ausgeschieden, deshalb wird eine Verringerung; der Tropfgeschwindigkeit der Infusion notwendig. Als Ausdruck der Udembildung kommt es einerseits zur Verdunnung der extrazellularen Flussigkeit (Absinken des Elektrolvtgehaltes), andererseits zum Ansteigen des Zell- und Hamoglobin- gehaltes im Blut infolge des vermehrten Austrittes von Plasma ins Interstitium.

Ob durch die Ausscheidung der Abbauprodukte des Ggl. die Ruckresorp- tion von Elektrolyten in der Niere gehemmt wird und dadurch die Kationen im Serum absinken, ist nicht bekannt. Dies durfte nach den Untersuchungen moglich sein.

Die anfangliche Kaliumsenkung konnte durch Steigerung der osmotischen Diurese durch verniehrte Fiillung des Gefafllumens bedingt sein. Es ist bekannt, dai3 bei osmotischer Diurese der Natriumspiegel durch Ruckresorption in der Niere leichter aufrecht erhalten werden kann. als der Kaliumspiegel (SCHWAB- KUHNS) ,

Bei weiterer Gg1.-Zufuhr entsteht ein Circulus vitiosus. Es entwickelt sich eine metabolische Azidose, die Puffersysteme des Blutes werden aufgebraucht, der Bicarbonatgehalt fallt stark ab.

Als Zeichen der Niereninsuffizienz steigt der Rest-N-Gehalt des Blutes an. Durch die Stoffwechselveranderungen wird das durch die direkte negativ inotrope Wirkunp des Ggl. in seiner Kontraktionskrafl geminderte Herz ge- schadigt und der Tod tritt zuletzt durch Herz- und Kreislaufinsuffizienz ein.

Von den beiden Phasen, die bei dieser Dauerrelaxation mit Ggl. zu beob- achten sind, mochte ich die eine als Phase der Kompensation, die andere als die der Dekompensation bezeichnen.

Zur genaueren Klarung der Einwirkung von Ggl. auf die Nierenfunktion waren noch weitere speziell in dieser Richtung angesetzte Experimente notig.

SchluSbetrachtung Die vorliegenden Ausfuhrungen und Untersuchungen zeigen, dai3 Gua-

iakolglyzerinxther nach einmaliger und nicht zu lange dauernder, auch wieder- holter Applikation in therapeutischer Dosierung vom Organismus gut ver- tragen wird. Guajakolglyzerinather hat dabei eine grofle Dosierungsbreite.

Guajakolglyzerinather ist zum medikamentosen Ablegen und zur kurz- dauernden Relaxation von Pferd und Rind gut geeignet. Das medikamentose Ablegen mit Guaiakolglyzerinather hat sich zu Untersuchuneen, zur Operation in Lokalanasthesie und zur Narkoseeinleitung klinisch bewahrt.

Dabei ist Guajakolglyzerinather dem Succinylcholin uberlegen, da bei aus- reichender Relaxierunp nicht die Gefahr der Atemlahmung und der asphykti- schen Herzschadigung besteht.

Die voll relaxierende Dosis bei intravenoser Infusion liegt bei Pferd und Rind Lei 100 mg/kg, beim Hund bei 200 mg/kp. Die i. v. Letaldosis liegt beim Pferd iiber 300 mg/kg, beim Kind bei 300 mg/kg, beim Hund bei 700 mg/kg.

440 RUDOLF FRITSCH

Bei steigender Dosierung wird zuerst die Skelettmuskulatur gelahmt, die Spontanatmung bleibt erhalten. Dann treten Streckkrampfe rnit geringgradiger Exzitation auf. Zuletzt zeigt sich das Bild einer Allgemeinnarkose. Bei der Letaldosis kommt es zur zentralen Lahmung von Atmung und Kreislauf.

Die hamolysierende EigenschaR des Guajakolglyzerinathers nimmt mit steigender Konzentration der infundierten Losung zu. Zur Vermeidung erheb- licher Hamolyse und Hamoglobinurie sol1 die Konzentration des infundierten Guajakolglyzerinathers mit Dextrosezusatz beim Rind nicht mehr als 5 O / o , beiin Pferd nicht mehr als 10°/o betragen.

Abbauprodukte des Guajakolglyzerinathers werden durch die Niere aus- geschieden und fallen, besonders bei langdauernder Zufuhr, schon in den Harn- wegen als kristalliner Niederschlag aus.

In der Relaxierung durch Guajakolglyzerinather wird das Volumen pro Atemzug verkleinert, das Atemminutenvolumen kann aber durch Frequenz- erhohung erhalten bleiben. Der Blutdruck sinkt geringgradig ab, dabei zeigt sich meist leichte Tachykardie.

Die Relaxation kann durch Dauertropfinfusion verlangert werden. Dazu sind ohne Pramedikation beim Pferd 1,5 mg-2 mg Guajakolglyzerinather/kg/ min, beim Hund 3-4 mg/kg/min notig. Nach 1-2 Stunden mui3 die Tropfen- folge auf rund die Halfte verringert werden.

Leider ist es also nicht so wie aus den bisher - hauptsachlich aus der Humanmedizin - vorliegenden Berichten zu entnehmeii war, dai3 der Gua- jakolglyzerinather frei von Nebenwirkungen ware.

Dies bestatigt wieder, dai3 man nicht ohne weiteres experimentelle Unter- suchungen und Erkenntnisse, die an Laboratoriumstieren und an Menschen ge- wonnen wurden, auf unsere groi3en Tiere iibertragen darf. OR sind andere Dosierungen notwendig, die andere Nebenwirkungen hervorrufen. Ferner ist von vielen Mitteln, besonders von zentral wirkenden, wie z. B. den Morphin- analgetika und den Psychosedativa, eine tierartlich unterschiedliche Wirkung bekannt.

Die Nebenwirkungen (Verringerung der Atemtiefe, geringe Blutdruck- senkung, Verdiinnung des Blutes, Senkung des extrazellularen Kaliumgehaltes) sind so gering, dai3 sie bei kurzdauernder oder intermittierend wiederholter Applikation nicht ins Gewicht fallen. Sie werden vom Organismus rasch wieder ausgeglichen.

Bei Dauerrelaxation ohne Beatmung iiber Stunden und Tage kumulieren iedoch die Nebenwirkungen und fiihren zu Herz- und Niereninsuffizienz mit Udembildung und zum Exitus. Diese Tatsache erklart die Miaerfolge bei der Tetanusbehandlung des Pferdes mit Guajakolglyzerinather-Dauertropfinfusion und 1ai3t von einer weiteren Verwendung zur volligen Dauerrelaxation beim schwersten Tetanus abraten.

Wiederholte Einzelgaben, im Abstand von mehreren Stunden gegeben, losen jedoch die Krampfe weitgehend. Dabei wurden gute Behandlungsergeb- nisse (60 O / o Heilung) auch bei schwerem Tetanus erzielt.

Zusammenfassung Die Wirkungsweise der Muskelrelaxantien und ihre Verwendbarkeit in

der Chirurgie mit besonderer Beriicksichtigung ihrer Eignung zum inedikamen- tosen Ablegen und zur Tetanustherapie werden einleitend besprochen.

Die klinischen Erfahrungen beim Ablegen von mehr als 1000 groi3en Haus- tieren und die Ergebnisse der Tetanusbehandlung von 16 Pferden mit Guajakol- glyzerinather, sowie die Ergebnisse experimenteller Untersuchungen an 42 Pfer- den, 39 Rindern und 23 Hunden ergaben, dai3 Guajakolglyzerinather zum medikamentosen Ablegen und zur kurzdauernden Relaxation von Pferd und

Eignung des Guajakolglyzerinathers zum medikamentosen Ablegen 441

Rind gut geeignet und dem Succinylcholin uberlegen ist, da bei letzterem die Gefahr der Atemlahmung und der asphyktischen Herzschadigung besteht. Bei Uberschreiten der vollrelaxierenden Dosis des Guajakolglyzerinathers treten Streckkrampfe und Exzitationen auf, zuletzt zeigt sich das Bild einer All- gemeinnarkose. Nebenwirkungen des Guajakolglyzerinathers sind: hamolysie- rende Wirkung, die mit steigender Konzentration der infundierten Losung ZU- nimmt (klinisch beim Pferd bei mehr als IOO/o, beim Rind bei mehr als 5 O / o ) , Ausfallung der Abbauprodukte in den ableitenden Harnwegen, geringgradige Blutdrucksenkung und Verkleinerung des Atemvolumens. Wegen Kumulation der Nebenwirkungen fuhren Dauerrelaxationen mit Guajakolglyzerinather iiber Stunden und Tage zum Exitus. In mehrstundigem Abstand wiederholte Einzelgaben werden jedoch gut vertragen und haben sich in der Behandlung schwerer Tetanusfalle bewahrt.

Summary The suitability of guaiacol glycerine ether for producing recumbancy in horses

and cattle and for lasting relaxation in the treatment of tetanus The methods of action of muscle relaxants and their use in surgery with

special reference to their value as medicaments for putting animals down and for the treatment of tetanus are discussed.

Clinical observations on the putting down of more than a thousand large animals and results in treating tetanus in 16 horses with guaiacol glycerine ether, as well as experimental studies on 42 horses, 39 cattle and 23 dogs show that guaiacol glycerine ether is well suited for putting down the horse and ox and providing short-duration relaxation and is superior to succinyl- cholin because the latter carries the risk of respiratory paralysis and asphyxia1 heart damage. If the full relaxant dose of guaiacol glycerine ether is exceeded there occur stretching spasms and excitation and finally general narcosis Side-effects of guaiacol glycerine ether are haemolytic effects which increase with increasing concentration of the injected solution (clinically in the horse when the concentration exceeds IOO/o, in the ox 5O/o), precipitation of its excretion products in the urinary system, slight lowering of blood pressure and reduction in respiratory volume. The cumulative effect of these side- effects results in death if the medicament is used for continued relaxation over a period of hours or days. Single doses given at several-hour intervals are well tolerated, however, and are of value in the treatment of severe cases of tetanus.

RCsumi De I’emploi d’ither glycirini de guayacol pour coucher les chevaux et les bovins

ainsi que pour obtenir un effet de relaxation durable dans la thirapeutique du titanos

I1 est d’abord question du mode d’action comme relaxant musculaire et de l’utilisation en chirurgie des produits disponibles en retenant notamment leur utilitk pour coucher les animaux et pour traiter les cas de tktanos.

L’expkrience acquise en clinique oh plus de IOOO gros animaux furent couch6 et les risultats obtenus dans le traitement de 16 chevaux atteints de tktanos, ainsi que les rksultats de recherches effectuies sur 42 chevaux, 39 bo- vins et 23 chiens permettent de conclure que l’kther glyckrink de guayacol est parfaiteinent utilisable pour coucher les animaux en question et pour obtenir une relaxation de courte durke tant chez le cheval que chez le bovin; son effet est ineilleur que celui de la succinylcholine, cette dernikre prksentant des dangers de paralysie respiratoire et d’asphyxie cardiaque. Si la dose d’kther glyckrink

442 RUDOLF FRITSCH

de guayacol provoquant une relaxation totale est dkpasske, on assiste B des crampes d’extension et A des ktats d’excitation qui conduisent 1 un stade de narcose gknbraliske. Les effets secondaires du produit sont: l’hkmolyse qui va en augmentan plus la concentration de la solution injectke s’klkve (au dessus de 1OO/o chez le cheval et de 5 0 / 0 chez le boeuf), prkcipitation des produits du mktabolisme dans les conduits urinaires, &&re diminution de la pression san- guine et amoindrissement du volume respiratoire. Ensuite de cumulation des effets secondaires, la relaxation de temps prolongk obtenu au moyen d’kther glyckrink de guayacol finit par entrainer la mort. De petites doses administrkes 21 intervalles de plusieurs heures sont bien tolkrkes et ont fait leurs preuves dans le traitement de cas graves de tktanos.

Resumen La idoneidad del iter guayacol glicirico para el derribo medicamentoso del caballo

y de 10s b6vidos y para la relajacibn permanente en la terapiutica del titanos Como introducci6n se discute el inecanismo de actuaci6n de 10s relajantes

musculares en la cirugia, con la consideracibn especial de su idoneidad para el derribo medicamentoso y el tratamiento del tktanos.

Las experiencias clinicas obtenidas en el derribo de mis de 1000 animales grandes y 10s resultados del tratamiento de tktanos en 16 caballos con kter guayacol glickrico, asi coino 10s resultados de estudios experimentales con 42 caballos, 39 bovinos y 23 perros permitieron llegar a la conclusi6n de que el kter guayacol glickrico resulta inuv apropiado en el derribo medicamentoso y en la relajaci6n breve del caballo y la vaca, siendo superior a la succinilcolina, ya que esta dltima engloba el peligro de parilisis respiratoria y de una lesi6n cardiaca asfictica. A1 sobrepasar la dosis de relajamiento total del kter guayacol glickrico aparecen convulsiones de extensi6n y excitaciones, surgiendo por d t i m o la imagen de una narcosis general. Las acciones secundarias del kter guayacol glicbrico son: acci6n hemolizante, que aumenta con la concentraci6n creciente de la soluci6n infundida (clinicamente en el caballo con mis del IOO/n, en la vaca con m i s del 5O/o), precipitacih de 10s productos de degradacidn en las vias urinarias, hipotensi6n ligera y einpequefiecimiento del volunien respi- ratorio. Debido a la acumulaci6n de las acciones secundarias, las relajaciones duraderas con kter guayacol glickrico durante horas y dias conducen a la muerte. Sin embargo, las administraciones aisladas repetidas en distancias de varias horas son bien toleradas y se han acreditado en el tratamiento de casos graves de tktanos.

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AnschriR des Verfassers: Privat-Dozent Dr. Rudolf Fritsch, Chirurgische Universitats- Tierklinik, 8 Munchen 22, Veterinarstrafie 13.