Die Jodidaufnahme der Schilddrüse und der Trachea des Meerschweinchens während und nach chronischer Perchloratbehandlung

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    12-Aug-2016

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  • Naunyn-Schmicdebergs Arch. exp. Path. u. Pharmak. 252, 368--378 (1966)

    Die Jodidaufnahme der Schilddriise und der Trachea des Meerschweinchens w~ihrend und nach chronischer

    Perchloratbehandlung

    EBERHARD HACKENTHAL~ ALMUTH ALLMANN und IRMELA ~ORGENSTERN

    Aus dem Pharmakologischen Institut der Universit~t I~Ieidelberg (Direktor: Prof. Dr. O. EIe~L~I~)

    Eingegangen am 31. August 1965

    Die Aktivit~t des Jodid akkumulierenden Systems der Schilddrfise wird vor allem durch die Sekretionsgeschwindigkeit des thyreotropen Hormons (TSH) reguliert. Alle Faktoren, die den Konzentrations- gradienten der Schilddriise ffir Jodid langfristig beeinflussen, wie der Jodgehalt der Diat und die chronische Verabreichung goitrogener Pharmaka, wirken indirekt durch Beeinflussung dieses Regulations- mechanismus (Literatur und Diskussion bei HAL~I 1961 und WOLFF 1964). Daneben existiert eine Autoregulation der Schilddrfise, bei der wahrscheinlich eine in der Schilddrfise synthetisierte organische Jod- verbindung wirksam ist (]-IALMI 1954; HAL~I u. SPmTOS 1954; SOLOMO_X ~ u. DOWL~G 1960; VANDERLAAN U. CAPLAN 1954).

    Jodid anreichernde Organe aul]erhalb der Schilddriise, wie die Speicheldriisen verschiedener Species, die BrustdrSse und der Magen aller untersuchten Vertebraten, Diinndarm und Haut der Ratte, der Plexus chorioideus des Kaninchens sind dagegen in ihrer Aktivitt unabh~ngig yon Hypophysektomie, TSH- oder Propylthiouracil (PTU) und dem Funktionszustand der Schilddrfise, soweit diese Abh~ngigkeiten bisher untersucht wurden (Literatur bei BROw~-G~A~T 1961).

    Perchlorat, das im akuten Versuch die Jodidaufnahme aller dieser Organe kompetitiv hemmt, fiihrt bei chronischer Verabreichung nach Absetzen der Behandlung zu erhShter Jodidanreicherung der Schilddriise (FAz~As u. PET~A~I 1961) bedingt durch Stimulierung der genannten Regulationssysteme. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob die Jodidanreicherung der Trachea (beschrieben yon EIClZLE~ U. SCHgTT~ TE~LE 1958 und EICHLE~ et al. 1964) und Parotis und Submandibularis (COHEN U. MYANT 1959) des Meersehweinchens in ~hnlieher Weise auf eine ehronische Perchloratbehandlung reagieren wie die Schi]ddriise.

  • Jodidtransport bei chroniseher Perchloratbehandlung 369

    Methodik Die Versuche wurden an etwa 200 m~nnlichen Meerschweinchen (Versuchs-

    tierzucht R. Hugger, Schw~biseh Gmiind) mit einem Anfangsgewich$ yon etwa 300 g durchgefiihrt. Die Tiere wurden mit Brovo-Spezialdi~t fiir Meerschweinchen, das nach Angaben des Herstellers (Brovo, Den Dungen, Holland) einen Jodgehalt yon 0,5--0,8 ~g/g Diiit hat, und Wasser ad libitum ern~hrt.

    Die Tiere erhielten t~iglich eine subcutane Injektion von 100 mg NaClO4/kg KSrpergewicht in einem Volumen yon 0,1 ml]100 g. Naeh 3, 12, 20, 35 und 50 Tagen wurde die Behandlung abgebrochen und jeweils 3, 24 oder 96 Std nach der letzten Perchloratinjektion die Jodidaufnahme yon Schilddriise, Trachea, Parotis und Submandibularis in folgendem Standardverfahren gepriift: Die Tiere erhielten 50 ~C Jodid-131 (tr~gerfrei, mit Thiosulfat stabflisiert, Amersham, England) in 0,3ml physiologischer KochsalzlSsung intraperitonal. Zur Verhinderung der organischen Bindung des in die Schilddrfise aufgenommenen Jodids hatten die Tiere 1 Std vor der Radiojodgabe 5 mg Propylthiouracil pro Tier in einer w~Brigen Lecithinverreibung subcutan erhalten (siehe unten). 70 rain nach der Radiojodgabe wurden die Tiere mit ~ther narkotisiert, der Thorax er6ffnet, Blut durch Herz- punktion gewonnen und dann die Sehilddrfisen, ein etwa 10 mm langer bifurka- tionsnaher Trachealabschnitt, die Submandibularis und Teile der Parotis ent- nommen. Die Organe wurden durch Abtupfen mit Filtrierpapier yon anhaftendem Blur befreit, sofort auf Pr~paratesch~lchen eingewogen und bei 60C getrocknet. Von dem mit Heparin versetzten Blur erhaltenen Plasma wurden 50--100 mg auf Pr~iparateseh~lchen eingewogen und naeh Zusatz einiger Tropfen einer 20/0 SodalSsung ebenfalls getrocknet.

    Die Organ-Plasma-Quotienten sind definiert als das Verh~ltnis der gemessenen Impulse/min/mg.

    Das Zeitintervall yon 70 min zwischen Radiojodgabe und Organentnahme wurde gew~hlt, da sich in Vorversuchen ergeben hatte, dal3 zu dieser Zeit Equilibrierung zwischen Organ- und Plasrnaaktivitgt eingetreten war.

    Die zuverl~ssige Dosierung von PTU zur Verhinderung der organischen Bindung yon Jodid in der Schilddriise wurde durch folgenden Versuch sichergestellt:

    Unbehandelte Meerschweinchen erhielten 2, 5, 10, 15 mg PTU, 1 Std danach 50 ~zC Jodid-131 i.p. Nach weiteren 70 min wurden die Tiere getStet, die Schild- driisen entnommen, nach Zerkleinerung in 1 ml 0,1 M Natriumpyrophosphat pH 9,0 mit 10 -8 M PTU suspendiert und in einem Potter-Elvejhem-tIomogenisator homogenisiert. Je 10 ~l des ttomogenates wurden aufsteigend auf Whatman- Papier-Nr. 1 12 Std mit Butanol-ges~ttigtem Ammoniak chromatographiert. Von den getrockneten Chromatogrammen angefertigte Autoradiographien zeigten, dal~ bei 2 mg PTU/Tier der iiberwiegende Teil, ab 5 mg die gesamte Aktivit~t als freies Jodid vorlag.

    Ergebnisse

    Schilddrfisen, deren Hormonsynthese mit PTU blockiert ist, haben 24 Std nach Absetzen einer mehrti~tigen Perchloratbehandlung hShere (alle Gruppen P ~ 0,001) T/P-Quot ienten als Schilddrfisen yon Kontrol l - t ieren (Abb. 1). W~hrend nach dreit~giger Perchloratgabe der T/P- Quotient urn 80/0 fiber dem der Kontrol len liegt, steigt er nach 12 tiigiger Behandlung auf das dreifache an, um auch bei ]anger dauernder Be- handlung nicht mehr nennenswert zu steigen. Bereits 4 Tage nach Absetzen der Perehloratbehandlung sind alle T/P-Quot ienten auf den

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    doppelten Wert der Kontrollen abgefallen, unterscheiden sich aber noch signifikant yon diesen (P < 0,001). In einem Versuch (12 Tage Perehlorat) wurden die T/P-Werte 6 Tage naeh Absetzen der Perehlorat- behandlung gleieh hoeh wie die der unbehandelten Kontrollen gefunden.

    r/p

    200.

    /00-

    Abb. 1. Jodid-131-Schilddrilsen-Plasma-Quotienten nach chronischer Perchloratbehandlung. Ordinate: Schilddriisen-Plasma-Quotienten. Abszisse: Tage nach Absetzen der Perchloratbehandlung. Dauer der Perchloratbehandlung: . 3 Tage; a - - - -a 12 Tage; o o 20 Tage; ~ D 50 Tage. Jeder Punkt reprasentiert den Mittelwert yon 10 Schilddrtisen. - - - - - - Unbehandelte Kontroll-

    tiere (30 Schilddrtisen)

    r/p

    5.

    , ,w

    Abb.2. Jodid.131-Schilddriisen.Plasma-Quotienten 3 Std naeh der letzten Perehloratgabe. Ordinate: Schilddrtisen-Plasma-Quotienten. Abszisse: Dauer der Perchloratbehandlung. 5 Tiere/Gruppe. - - - - - - T/P-Quotient yon 20 Kontrolltieren, die eine Injekt ion yon 100 mg/kg NaCl04 3 Std vor der

    Radiojodgabe erhalten hatten. Mittelwerte ~= Standardabweichung der Mittelwerte

    Die t~gliche Dosierung yon 100 mg NaClOJkg reicht nicht aus, um die Jodidaufnahme der Schilddrfise vollst~ndig zu blockieren, der T/P-Quotient von Kontrolltieren mit einmaliger Perchloratgabe 3 Std vor der Radiojodinjektion betriigt 4,5 0,4. Auffi~llig ist das Ver-

  • dodidtransport bei chronischer Perehloratbehandlung 371

    halten der T/P-Werte chronisch behandelter Tiere 3 Std nach der ]etzten Perchloratinjektion (Abb. 2). W/~hrend nach dreit/igiger Behandlung der Weft dem der Kontrolltiere gleicht, steigt der T/P-Quotient mit zu- nehmender Dauer der Behand]ung zun/~chst signifikant (am 12. und am 20. Tag P ~ 0,001) an, um dann am 50. Tag wieder den Wert der Kon- trollen zu erreichen. Die Steigerung der Jodidaufnahme bis zum 20. Tag l/~Bt sich zwanglos dadurch erkl/iren, dab die chronische Perchlorat- behandlung zu einer ErhShung der Anreieherungskapazit/~t der Schild- driise ffihr~, die ja auch in den erhShten Werten 1 Tag naeh Absetzen

    1

    ..-----o

    Abb.3. Jodid-131-Trachea-Plasma-Quotienten nach chronischer Perchloratbehandlung. Ordinate: Trachea-Plasma-Quotien~en. Abszisse: Tage nach Absetzen der Perchloratbehandlung. Symbole

    und Zahl der Tiere wie bei Abb. 1. . . . . Tr]P-Werte unbehandelter Kontrol len (15 Tiere)

    der Behandlnng zum Ausdruck kommt. Da die Jodidaufnahme durch die verwendete Perchloratdosierung nicht vollsti~ndig blockiert ist, wird auch relativ mehr Jodid angereichert werden. Der sp/~tere Abfall der Anreicherung bei liingerer Behandlung dagegen ist schwer zu deuten, zumal die Quotienten 1 Tag nach Absetzen der Behandlung die gleiche HShe erreichen wie die nach kfirzeren Behandlungszeiten. Es ware yon Interesse bei solchen Tieren den Anreicherungsquotienten ffir Perchlorat, das auch in der Schilddrfise konzentriert wird (ANBA~ et al. 1959), zu untersuchen.

    Prinzipielle Abweichungen vom Verhalten der Schilddrfise zeigt die Trachea (Abb. 3). W/ihrend nach drei- und zwSlft/~giger Behandlung die Konzentrationsgradienten yon Jodid-131 in der Trachea gegenfiber dem Plasma (Tr/P) 1, 4 bzw. 6 Tage nach Absetzen der Behandiung die Werte der unbehandelten Kontrolltiere (1,25 0,161) nut geringffigig iiberschreiten (keine signifikante Differenz), ffihrt erst die 20- nnd 50t/~gige Behandlung zu signifikant hSheren Quotienten (P < 0,01). Am 4. Tag nach 20 Tagen Perchloratbehandlung f/~llt der Quotient wieder

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    etwas ab, ist aber noch signifikant h6her als der Kontrollwert (P ~ 0,01). Nach 50Tagen Perchloratbehandlung steigt der Tr/P- Quotient dagegen bis zum 4. Tag nach Absetzen noch an (P ~ 0,01 gegenfiber Kontrollen). Auch die Trachea reagiert also auf die chronische Perchloratbehandlung mit einer Steigerung der Anrcicherungsfi~higkcit, wenn auch sehr viel langsamer als die Schilddrfise.

    Bei dem Vergleich der Tr/P-Quotienten 3 Std nach der letzten Per- chloratinjektion in Abh~ngigkeit yon der Dauer der Perchloratbehand- lung (Abb. 4) zeigt sich ein iihnliches Verhalten wie bei der Schilddrfise.

    Ffir die Deutung gelten die

    z,o

    0,7.

    Y_ d ~ 20 35 507a~e

    Abb. 4. Jodid.131.Trachea-Plasma-Quotienten 3 Std naeh der letzten Perchloratgabe. Ordinate: Trachea-Plasma- Quotienten. Abszisse: Dauer der Perchloratbehandlung. - - - - - - Tr /P-Werte yon 20 Kontrollt ieren, die einmal 100 mg/kg NaCI04 3 Std vor der Radiojodgabe erhalten batten. 10 Tiere/Gruppe, Mittelwerte :h Standardab-

    weichung der Mittelwerte

    gleichen Uberlegungen wie dort.

    Bei Untersuchungen fiber die Jodidanreicherung der Trachea yon Ratten in vitro (H6BEL u. MIKSCttE 1963) wurde beschricben, dab craniale Abschnitte h6here Anreicherung zeig- ten, als caudale, bifurka- tionsnahe Abschnitte.

    Um diesen Befund bei Meerschweinchen nachzu- prfifen, wurden bei etwa der H/~lfte der Versuchstiere

    die entnommenen Trachealabschnitte in einen oberen und unteren Teil halbiert und getrennt ausgewertet. Bei dem Vergleich der Tr/P-Quotientcn der 20, 35 und 50 Tage behandclten Tiere 1 und 4 Tage nach Absetzen

    Tabelle. Jodid-131-Organ-Plasma-Quotienten von Parotis und Submandibularis nach chronischer Perchloratbehandlung

    Kontrol len Kontrol len (1 x CIO ,) chronische CIO-,-Gabe

    Submandibularis 0,48 0,001 0,47 i 0,0095 0,48 0,0088 Parotis 0,65 -4- 0,032 0,61 i 0,028 0,66 0,014

    Die Quotienten aller chronisch Perchlorat behandelten Tiere zu verschiedenen Zeiten nach Absetzen der Behandlung wurden gemittelt. Kontrollen n = 30, Kontrollen 1 Perchlorat n = 40, chronisch behandelt n = 150. Mittelwerte Streuung der Mittelwerte.

    der Behandlung zeigten sich analoge Unterschiede: Obere Abschnitte Tr/P = 3,12 ~ 0,345, untere Abschnitte Tr/P = 1,458 d_ 0,087 (Diffe- renz P % 0,001, n = 30/Gruppe).

  • Jodidtransport bei chroniseher Perchloratbehandlung 373

    COHEN U. MYA~T (1959) fanden im Sekret der Parotis und der Submandibularis des Meerschweinehens h6here Konzentrationen yon Jodid-131 als im Serum. Die Organe selbst hatten Gewebe-Medium- Quotienten unter 1.

    Wie die Werte der Tabelle zeigen, hatte die ehronisehe Perehlorat- behandlung keinen EinfluB auf die Organ-Plasma-Quotienten. M6g- lieherweise war die Konzentration im Sekret erh6ht. Dieses wurde jedoch nieht untersueht.

    Diskussion Die Jodideransportsysteme tier Schilddriise und die der anderen

    Jodid anreichernden Organe haben eharakteristisehe Eigensehaften ge- meinsam. Sie werden durch anorganische Anionen wie C104-, SCN-, SeCN-, ReO4- und NO d- kompetitiv gehemmt. Sie zeigen in Abh/~ngigkeit yon der Jodidkonzentration des Serums (oder bei in vitro Versuchen des Mediums) S/~ttigungskinetik mit vergleiehbaren K~-Werten, d.h. Konzentrationen yon Jodid, bei denen halbmaximale Anreicherungs- gesehwindigkeiten oder Organ-Medium-Quotienten gemessen werden (Literatur bei WOLFF 1964).

    In Anbetracht dieser Gemeinsamkeiten, sowie im Interesse tier Konzeption yon der 0konomie des Organismus ist es naheliegend anzu- nehmen, dab allen Jodidtransportsystemen zumindestens bei Vertebraten ein gemeinsamer biochemischer Meehanismus zugrunde liegt, d.h. dab die Carrier-Systeme im Prinzip identiseh sind. Gestiitzt wird diese Hypothese dureh klinische Beobaehtungen: STAN~URr U. CHArMAN (1960), sowie Worr r u. RorBr~s (1964) beschrieben F~lle yon kongeni- talem Hypothyreoidismus, bei denen nieht nut das Jodidkonzentrie- rungsverm6gen tier Schilddrfise, sondern aueh das des Magens und der Speicheldriisen fehlte. Die Entwicklung dieser Systeme untersteht also einer gemeinsamen genetischen Kontrolle.

    Es existieren allerdings Beobachtungen, die einen gemeinsamen Mechanismus der Transportsysteme in Frage stellen. So wird z.B. Rhodanid (im Gegensatz zu Perehlorat, Perrhenat u. a.) in tier Sehild- driise nieht angereichert (Literatur bei H~I 1961), w/~hrend in Speiehel und Magensaft hohe Konzentrationsgradienten gegenfiber dem Serum gefunden wurden (LoGoTg~TOrOULOS U. MYA~CT 1956a, b).

    Vor allem abet finden sieh Untersehiede in der Regulation der Trans- portsysteme: Die Aktivit/~t tier Jodidakkumulation der Sehilddr/ise wird beherrseht dutch die TSH-Konzentration des Serums. Bedingungen, die zu langfristiger Ver/~nderung des T/S-Quotienten ffihren, wie jodarme Di/~ten, chronisehe Behandlung mit antithyreodialen Pharmaka oder Thyroxin und Trijodthyrorrin, wirken indirekt fiber eine Beeinflussung des Hypophysen-Schilddrfisensystems. Untersuchungen an hypophysek- tomierten Tieren zeigten, dab auch unabh/~ngig yon dieser fibergeordneten

  • 374 EBERHAI~D HACKENTltAL, _~LMUTH ALIn~ANN und IRM:ELA MORGENSTERN :

    Regulation eine Adaptation des Jodidtransportsystems der Schilddrfise an die dutch jodarme Di/it bedingte niedrige Serumjodidkonzentration stattfindet (G~ANNE~, SCRANTON U. CURTIS 1963; tIALMI, SC~ANTO~ U. TU~NE~ 1963). Da diese Adaptation dureh v611ige BlocMerung der organisehen Jodbindung mit PTU aufgehoben werden kann (HALMI U. SHRTOS 1954, 1955), wurde vermutet, dab eine organischo Jodver- bindung der Sehilddrfise ffir diese Autoregulation verantwortlieh ist (HALMI U. SPIRTOS 1954, 1955; SOLOMON U. DOWLI~G; VANDERLAAN U. CAPLAN 1954). Zahlreiehe Einzelbeobaehtungen, die zu diskutieren hier nieht der Ort ist (Literatur und Diskussion bei WOLFF 1964), f/ihrten zu dem Sehlug, dag der Effekt yon TSH auf das Jo...

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