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454 Akademie DOI: 10.1111/j.1610-0387.2010.07343.x JDDG | 6 ˙ 2010 (Band 8) © The Authors • Journal compilation © Blackwell Verlag GmbH, Berlin • JDDG • 1610-0379/2010/0806 English online version on Wiley InterScience JDDG; 2010 8:454–466 Eingereicht: 5.11.2009 | Angenommen: 25.11.2009 Zusammenfassung Die photodynamische Therapie ist eine relativ moderne Behandlungsform, der die Applikation photosensibilisierender Agenzien wie 5-Aminolävulinsäure, einer natürlichen Porphyrinvorstufe, auf zu behandelndes Gewebe mit ansch- ließender Bestrahlung mit Licht aus dem sichtbaren Wellenlängenbereich zugrunde liegt. Aus einer sauerstoffabhängigen Reaktion entstehen Sauerstoff- radikale, die immunmodulatorische oder zytotoxische Effekte vermitteln. Dabei werden gerade im Haupteinsatzgebiet der Dermatologie – der Behandlung nicht-melanozytärer Hauttumoren – exzellente kosmetische Ergebnisse erzielt, wobei die mitunter hohe Schmerzhaftigkeit und geringe Tiefenwirkung die bedeutendsten Einschränkungen in der Anwendung darstellen. Basierend auf dem aktuellen Kenntnisstand werden Grundlagen und neue Entwicklungen hinsichtlich der Erforschung von Photosensibilisator-Zubereitungen und Licht- quellen sowie die Indikationsgebiete auf onkologischer wie nicht-onkologi- scher Basis vorgestellt. Summary Photodynamic therapy (PDT) is a modern therapy modality, based upon the application of a photosensitizing agent like aminolevulinic acid, a physiological precursor of porphyrins, onto the tissue followed by illumination with light of the visible wavelength spectrum. During this oxygen-dependent reaction, reactive oxygen species (ROS) are generated that have immunomodulatory or cytotoxic effects. PDT shows excellent cosmetic results especially for its key indication in dermatology – the treatment of non-melanoma skin cancer. The associated pain and the low tissue penetration are the most frequent limiting factors of PDT. We review basic principles and recent developments in photo- sensitizers and light sources. Key oncological and non-oncological indications are presented as well. Einleitung 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) entsteht als natürlicher Vorläufer der Porphyrine im Rahmen der Häm-Biosynthese unter physiologischen Bedingungen im Mitochon- drium aus Succinyl-CoA und Glycin. Diese Synthese ist normalerweise durch rück- koppelnde Feedback-Mechanismen reguliert, sodass sich erst bei exogener Zufuhr von ALA rasch Porphyrine, allen voran Protoporphyrin IX (PPIX), bilden. Bedingt durch die relativ langsame, durch das Enzym Ferrochelatase katalysierte Insertion Facharztwissen Redaktion Prof. Dr. Jan C. Simon, Leipzig Keywords photodynamic therapy non-melanoma skin cancer 5-aminolevulinic acid non-oncological indications Schlüsselwörter photodynamische Therapie nicht-melanozytäre Hauttumoren 5-Aminolävulinsäure nicht-onkologische Indikationen Die photodynamische Therapie in der Dermatologie Photodynamic therapy in dermatology Julia M. Steinbauer, Stephan Schreml, Elisabeth A. Kohl, Sigrid Karrer, Michael Landthaler, Rolf-Markus Szeimies Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Regensburg

Die photodynamische Therapie in der Dermatologie

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454 Akademie DOI: 10.1111/j.1610-0387.2010.07343.x

JDDG | 6˙2010 (Band 8) © The Authors • Journal compilation © Blackwell Verlag GmbH, Berlin • JDDG • 1610-0379/2010/0806

English online version on Wiley InterScience

JDDG; 2010 • 8:454–466 Eingereicht: 5.11.2009 | Angenommen: 25.11.2009

ZusammenfassungDie photodynamische Therapie ist eine relativ moderne Behandlungsform, derdie Applikation photosensibilisierender Agenzien wie 5-Aminolävulinsäure, einer natürlichen Porphyrinvorstufe, auf zu behandelndes Gewebe mit ansch-ließender Bestrahlung mit Licht aus dem sichtbaren Wellenlängenbereich zugrunde liegt. Aus einer sauerstoffabhängigen Reaktion entstehen Sauerstoff-radikale, die immunmodulatorische oder zytotoxische Effekte vermitteln. Dabeiwerden gerade im Haupteinsatzgebiet der Dermatologie – der Behandlungnicht-melanozytärer Hauttumoren – exzellente kosmetische Ergebnisse erzielt,wobei die mitunter hohe Schmerzhaftigkeit und geringe Tiefenwirkung die bedeutendsten Einschränkungen in der Anwendung darstellen. Basierend aufdem aktuellen Kenntnisstand werden Grundlagen und neue Entwicklungenhinsichtlich der Erforschung von Photosensibilisator-Zubereitungen und Licht-quellen sowie die Indikationsgebiete auf onkologischer wie nicht-onkologi-scher Basis vorgestellt.

SummaryPhotodynamic therapy (PDT) is a modern therapy modality, based upon theapplication of a photosensitizing agent like aminolevulinic acid, a physiologicalprecursor of porphyrins, onto the tissue followed by illumination with light ofthe visible wavelength spectrum. During this oxygen-dependent reaction,reactive oxygen species (ROS) are generated that have immunomodulatory orcytotoxic effects. PDT shows excellent cosmetic results especially for its keyindication in dermatology – the treatment of non-melanoma skin cancer. Theassociated pain and the low tissue penetration are the most frequent limitingfactors of PDT. We review basic principles and recent developments in photo-sensitizers and light sources. Key oncological and non-oncological indicationsare presented as well.

Einleitung5-Aminolävulinsäure (5-ALA) entsteht als natürlicher Vorläufer der Porphyrine imRahmen der Häm-Biosynthese unter physiologischen Bedingungen im Mitochon-drium aus Succinyl-CoA und Glycin. Diese Synthese ist normalerweise durch rück-koppelnde Feedback-Mechanismen reguliert, sodass sich erst bei exogener Zufuhrvon ALA rasch Porphyrine, allen voran Protoporphyrin IX (PPIX), bilden. Bedingtdurch die relativ langsame, durch das Enzym Ferrochelatase katalysierte Insertion

Facharztwissen

RedaktionProf. Dr. Jan C. Simon,

Leipzig

Keywords• photodynamic therapy• non-melanoma skin cancer• 5-aminolevulinic acid• non-oncological indications

Schlüsselwörter• photodynamische Therapie• nicht-melanozytäre Hauttumoren• 5-Aminolävulinsäure• nicht-onkologische Indikationen

Die photodynamische Therapie in der Dermatologie

Photodynamic therapy in dermatology

Julia M. Steinbauer, Stephan Schreml, Elisabeth A. Kohl, Sigrid Karrer, Michael Landthaler, Rolf-Markus SzeimiesKlinik und Poliklinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Regensburg

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eines Eisenatoms in PPIX und damit Bildung des roten Blutfarbstoffes Häm, akku-muliert PPIX und sensibilisiert somit die Zelle sehr selektiv. Dies ist insbesondere beiTumorzellen der Fall, da diese durch ihren gesteigerten Bedarf an Häm-Proteinenund einen relativen intrazellulären Eisenmangel verstärkt PPIX akkumulieren. Benachbarte Zellen mesenchymalen Ursprungs (z. B. Fibroblasten) zeigen dieses Verhalten nicht, so dass die Ratio zwischen Tumor und umliegenden Normalgewebebesonders hoch ist.Bei Bestrahlung mit Licht geeigneter Wellenlänge kommt es dann zu einer photody-namischen Reaktion in den betroffenen Zellen. Dabei entstehen aus ubiquitär im Ge-webe vorhandenem Sauerstoff reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die für die nachfol-genden immunmodulierenden und zytotoxischen zellulären Effekte verantwortlichsind. Diesen sauerstoffabhängigen Effekt der Porphyrine nutzt eine relativ moderneForm der Lichttherapie, die photodynamische Therapie (PDT), die inzwischen v. a.in der Dermatologie, Urologie, Gastroenterologie und Ophthalmologie bereits routi-nemäßig eingesetzt wird.Die Begriffsprägung geht auf Prof. Dr. von Tappeiner (1847–1927) zurück, Vorstanddes pharmakologischen Instituts der Ludwig-Maximilians-Universität in München,der bereits um 1900 erste Arbeiten „über die Wirkung fluoreszierender Stoffe auf In-fusorien“ verfasst hatte. In den anschließenden Jahren folgten Untersuchungen underste therapeutische Experimente v. a. mit Farbstoffen in der Behandlung von Tumo-ren, Tuberkulose und Syphilis, hauptsächlich durchgeführt von v. Tappeiner undMitarbeitern. Ab den zwanziger Jahren wurden insbesondere Porphyrine auf ihrenphotosensibilisierenden und tumorlokalisierenden Effekt hin untersucht, bevor 1966erstmals die photodynamische Therapie an Mammakarzinomen eingesetzt wurde.1990 führte C. Kennedy die ALA als Sensibilisator für die Behandlung dermatologi-scher Erkrankungen – vornehmlich oberflächliche Tumoren und deren Vorläufer – ein[1] (Abbildung 1).

Photosensibilisatoren (Tabelle1)Der Einsatz von ALA oder ihrem Methylester (MAL) als Photosensibilisatoren hatsich in der Dermatologie schnell gegenüber anderen möglichen Sensibilisatoren wieHämatoporphyrin-Derivat (HpD, Photofrin®) durchgesetzt. ALA und MAL stehenals reine Einzelsubstanzen im Gegensatz zu dem Substanzgemisch HpD zur Verfügungund akkumulieren selektiv sowohl in proliferierenden Tumorzellen epithelialen Ur-sprungs als auch in stoffwechselaktiven benignen Veränderungen. Im Gegensatz zuHpD, das zudem systemisch appliziert werden muss, verbleibt das durch ALA bzw. MALgebildete PPIX nur für etwa 24 h in der Haut, ein posttherapeutischer Lichtschutz ist

Bei der photodynamischen Reaktionentstehen aus ubiquitär im Gewebevorhandenem Sauerstoff reaktiveSauerstoffspezies, die für die nachfol-genden immunmodulierenden undzytotoxischen zellulären Effekte ver-antwortlich sind.

Abbildung 1: Selektive Anreicherung von Protoporphyrin IX (PPIX) in stoffwechselaktiven Zellendurch exogene Zufuhr von 5-ALA oder MAL (PBG: Porphobilinogen; URO: Uroporphyrinogen;COPRO: Koproporphyrinogen).

ALA und MAL werden in der Dermato-logie wegen ihrer Selektivität für stoff-wechselaktive Zellen, ihres Vorkom-mens als Einzelsubstanzen und ihrerrelativ kurzen Halbwertszeit im Ge-webe nach topischer Applikation inder Anwendung als Photosensibilisa-tor favorisiert.

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daher nur über diese Zeit erforderlich. HpD akkumuliert dagegen bis zu 6–8 Wochenin der Haut, die Patienten sind extrem photosensibel und müssen in dieser Zeit striktSonne und in der Anfangsphase auch indirekte Beleuchtung meiden, da sonst schwerephototoxische Reaktionen resultieren. Klassischer UV-Lichtschutz wirkt hier wenig,da die Porphyrine auch signifikant im Bereich des sichtbaren Lichtes absorbieren. Für eine ALA- oder MAL-PDT kommen prinzipiell nicht-melanozytäre Hauttumo-ren wie aktinische Keratosen (AK), Basalzellkarzinome (BZK) und Morbus Bowen(MB) und als nicht-onkologische Indikationen Acne vulgaris oder virale Warzen inFrage. Die Kombination aus MAL (Metvix® bzw. Metvixia® in Frankreich und denUSA) und rotem Licht ist mittlerweile weltweit für die Behandlung von aktinischenKeratosen zugelassen, in Europa liegt zusätzlich noch eine Registrierung für die Be-handlung von oberflächlichen und nodulären Basalzellkarzinomen und dem MorbusBowen vor [2].Experimentell konnte gezeigt werden, dass MAL hinsichtlich Selektivität sowohl imTierversuch als auch nach Sensibilisierung von AK und BZK eine stärkere Anreiche-rung im Tumorgewebe zeigt. Allerdings scheint insbesondere die verwendete Grund-lage bei ALA-haltigen Zubereitungen einen entscheidenden Einfluss auf das Penetra-tionsvermögen und die nachfolgende PPIX-Bildung zu haben [3]. Mittlerweile liegenfür ALA galenische Neuentwicklungen vor, die die schlechtere Penetration ausglei-chen. So kommt es bei Aufbringung einer unmittelbar vor Verwendung hergestellten,durch das Zerbrechen zweier Glasampullen (eine mit ALA-Kristallen und die anderemit einer alkoholischen Lösung als Vehikel) sich mischenden ALA-Zubereitung (in den USA zugelassenes Medikament Levulan Kerastick®) nach Evaporation des Alkohols zu einer relativ hohen Wirkstoffkonzentration von ALA auf der Haut, dieeine verstärkte Penetration bewirkt. Daneben liegen auch in Europa mittlerweile zweineue ALA-Zubereitungen vor, die ebenfalls unmittelbar vor der Zulassung stehen. Imersteren Fall handelt es sich um eine ALA-Nanoemulsion (BF-200 ALA, BiofronteraAG, Leverkusen), zu der bereits gute Ergebnisse bei der klinischen Phase-III-Prüfungvorliegen. In einer Serie von Multicenter-Studien erwies sich außerdem ein ALA- haltiges Pflaster (Alacare® bzw. Effala®, Intendis GmbH, Berlin, Deutschland) ohneaufwändige Vorbehandlungen der AK-Läsionen signifikant wirksamer als Plazebo-PDT oder Kryotherapie [4] (Tabelle 1).

LichtquellenDas Absorptionsspektrum der Porphyrinmoleküle weist mehrere Maxima auf(405 nm [UV bis blau], 505 nm [blau], 540 nm [grün], 580 nm [gelb] und 635 nm[rot]). Bei Verwendung von rotem Licht mit der maximalen Gewebeeindringtiefe von2–3 mm (maximale Tumordicke, bis zu der ausreichend Lichtquanten zur Erzeugungvon reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in das Gewebe eindringen) bestehen nach ak-tuellen Studien bei einheitlicher Äquivalenzdosis keine signifikanten Unterschiedebezüglich der Effizienz verschiedener Lampensysteme. Als geeignete Lichtquellenkommen neben inkohärenten Breitbandlichtquellen auch langgepulste Farbstofflaser,LED-Systeme (Leuchtdioden) oder auch Blitzlampen in Frage [5]. Zur Behandlungder z. T. stark differierenden Erkrankungsformen existieren verschiedene therapeutische

Die Kombination aus MAL (Metvix®bzw. Metvixia® in Frankreich und denUSA) und rotem Licht ist mittlerweileweltweit für die Behandlung von aktini-schen Keratosen zugelassen, in Europaliegt zusätzlich noch eine Registrierungfür die Behandlung von oberflächli-chen und nodulären Basalzellkarzino-men und dem Morbus Bowen vor [2].

Bei Verwendung von rotem Licht mitder maximalen Gewebeeindringtiefevon 2–3 mm und einheitlicher Äqui-valenzdosis können inkohärenteBreitbandlichtquellen, langgepulsteFarbstofflaser, LED-Systeme oderBlitzlampen mit gleicher Effektivitätverwendet werden.

Tabelle 1: Überblick über die Zusammensetzung aktuell verwendeter Zubereitungen.

offizinelle ALA-haltige Zubereitungen20 %-Aminolävulansäure-Hydrochlorid z. B. in Ungt.emulsificans aquosum

Metvix®, bzw. Metvixia®, Galderma, Düsseldorf 16 % ALA-Methylester

Levulan Kerastick®, DUSA, USA 20 % ALA-Hydrochorid

BF-200 ALA, Biofrontera AG, Leverkusen ALA-Nanoemulsion

PD P 506 A, AlaCare®, Intendis GmbH, Berlin ALA in Pflastergrundlage

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Regimes. Für die Therapie entzündlicher, infektiöser oder kosmetischer Indikationenwerden dabei niedrige Licht- und Sensibilisatordosen (niedrigere Konzentration, kür-zere Einwirkzeiten) bei häufigen Anwendungszyklen verwendet. Ziel sind dabei im-munmodulierende Effekte, meistens über die Induktion proinflammatorischer Zyto-kine vermittelt (Low-Dose-PDT) [6]. Bei nicht-melanozytären Hauttumorenhingegen ist das Ziel die selektive Tumorzellzerstörung, sei es durch Nekrose oder In-duktion apoptotischer Prozesse. Hierzu sind ein bis zwei Behandlungszyklen (im Ab-stand von 7–10 Tagen) bei deutlich höheren Licht- und Photosensibilisatordosen dieRegel (High-Dose-PDT).Bei der Bestrahlung wird nun Energie auf das intrazellulär gelegene Porphyrinmo-lekül (Tetrapyrrolringsystem mit konjugierten Doppelbindungen) übertragen. Eskommt zur Anhebung des Energieniveaus des Moleküls. Die Abgabe der Energiekann direkt durch Emission von Lichtquanten im längerwelligen Bereich erfolgen(Fluoreszenz), was man sich bei der Tumorabgrenzung im Rahmen der Fluoreszenz-diagnostik zunutze macht. Daneben kann nach einer internen Konversion die Ener-gie auf zellulären Sauerstoff übertragen werden, der dann sein Energieniveau ändertund zum sogenannten Singulett-Sauerstoff wird. Dieser ist hochreaktiv und kann inFolge mit zahlreichen weiteren Substraten reagieren, reaktive Sauerstoffspezies bilden,die dann ihrerseits oxidativ wirken und Zellorganellen und Membranstrukturen irre-versibel schädigen. Das Porphyrinmolekül wird bei diesem Prozess allerdings auchzerstört (verbraucht), der Prozess wird „photobleaching“ genannt und ist wichtig imHinblick auf eine Limitierung des Effektes der Bestrahlung (eine Überdosierung desLichtes kann nicht erfolgen, da die Menge an Photosensibilisator die Dauer des PDT-Effektes beschränkt). Auch die Sauerstoffkonzentration ist eine wichtige Größe:hypoxisches Gewebe lässt sich mit der PDT nicht gut behandeln. Diese Tatsachenlageführte bereits vor Jahren zu Überlegungen, die Effektivität der Behandlung durch Erhöhung des Sauerstoffpartialdrucks während der Bestrahlung zu optimieren. InWechselwirkung mit in Tumorzellen bekanntermaßen hohen Mengen von Eisenio-nen sollten unter hyperbaren Sauerstoffbedingungen signifikant mehr ROS entste-hen, woraus größere Zellschäden resultierten [7]. Auch ist die Wirksamkeit der hyperbaren PDT gegenüber Tumorgewebe inzwischen anhand vieler Studien belegt,jedoch dürfte eine Verstärkung des Behandlungseffekts in erster Linie wie oben erwähnt auf die Ausgleichung hypoxischer Zustände – seien sie vorbestehend oderdurch die laufende Bestrahlung induziert – zurückzuführen sein [8]: Hjelde et al.führten anhand von 3 malignen Zelllinien Untersuchungen unter normwertigen undsteigenden Sauerstoffpartialdruckbedingungen durch und konnten keine signifikan-ten Änderungen der Tumorzelllast nach den Bestrahlungsserien feststellen [9].Analog der Bestrahlungsbehandlung in der Radioonkologie scheint die Fraktionie-rung der Bestrahlung eine mögliche Therapiemodifikation zu sein: Kürzlich konnteeine Studie zur PDT von AK und MB unter einer fraktionierten Bestrahlung eine sig-nifikant bessere Abheilungsrate zeigen. Im Vergleich zu einer einzigen Bestrahlungmit einer Intensität von 100 J/cm2 waren nach zwei aufeinander folgenden Bestrah-lungen mit 50 J/cm2 im Abstand von 2 Stunden nach 24 Wochen signifikant weniger fluoreszenzdiagnostisch und bioptisch gesichertes Tumorgewebe nachweis-bar. Im Gegensatz dazu fand eine andere Arbeitsgruppe beim Vergleich einer fraktio-nierten PDT von nodulären BZK mit der chirurgischen Exzision ein deutlich besse-res Ergebnis im Hinblick auf die Reduktion der Tumorlast in der Gruppe derchirurgisch behandelten Patienten. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt lässt die aktuelleStudienlage keine abschließende Empfehlung im Hinblick auf eine Fraktionierungder Bestrahlung zu.

Anwendungsbereiche (Tabelle 2)Nicht-melanozytäre HauttumorenAktinische Keratose und Morbus Bowen Kutane Präkanzerosen, die initial ein eher flächiges, horizontales Wachstumsmusteraufweisen, sind seit mehr als 10 Jahren Gegenstand intensiver experimenteller undklinischer Anwendung der PDT. Es werden mittels PDT Remissionsraten von 69–91 % erzielt [10]. Eine Vergleichsstudie an 119 Patienten und 1501 Läsionen ergab PDT-Abheilungsraten von 86,9 % vs. 76,2 % nach Kryotherapie. Außerdemkonnte der MAL-PDT im Vergleich zur topischen Imiquimod-Behandlung ein

Bei der Bestrahlung wird das Energie-niveau des Porphyrins angehoben,was anschließend entweder zur Emis-sion von Lichtquanten (Fluoreszenz-diagnostik) oder zur Entstehung reak-tiver Sauerstoffspezies führen kann,die Zellorganellen und Membran-strukturen irreversibel schädigen kön-nen (photodynamische Therapie).

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höheres Ansprechen vor allem von KIN-II-Läsionen (nach 6 Monaten Abheilungsratenvon 57,89 % nach PDT vs. 37,03 nach 5 % IMIQ) nachgewiesen werden. DurchKombination aus PDT und topischem 5%igen Imiquimod wurde kürzlich die Anzahl aktinischer Keratosen einer Gesichtshälfte um 89,9 % reduziert (gegenüber74,5 % im Bereich der nur photodynamisch behandelten Gesichtshälfte). In der Behandlung des histologisch gesicherten Morbus Bowen zeigten sich für die PTDkomplette Remissionsraten von 80 % gegenüber 67 % für die Kryotherapie und69 % für die Anwendung von 5-FU (Abbildungen 2, 3).Klassische Behandlungsalternativen wie Kürettage, Kryotherapie oder Exzision kön-nen nicht dieselben kosmetischen Ergebnisse gewährleisten, gerade an sonnenexpo-nierten – und daher sichtbaren – Lokalisationen wie dem Gesicht oder Dekolleté.

In der Behandlung aktinischer Kerato-sen werden mit der MAL-PDT Remissi-onsraten von 69–91 % erreicht.

Tabelle 2: Indikationen der PDT.

onkologisch entzündlich infektiös kosmetisch

aktinische Keratosen Acne vulgaris Verrucae vulgares Photochemorejuvenation

superfizielle BZK Psoriasis vulgaris Condylomata acuminata

Morbus Bowen Morbus Darier kutane Leishmaniase

kutane Lymphome Lichen ruber

epidermotrope Metastasen Rosazea

Kaposi Sarkom

Abbildung 2: Patient mit aktinischen Keratosen im Bereich der Stirn (a); Zustand 6 Monate nachPDT mit MAL (b).

Abbildung 3: Patientin mit histologisch gesichertem Morbus Bowen am rechten Unterschenkel (a);Zustand 120 Tage nach einmaliger PDT mit 5-ALA (20 % Creme, Applikation für 6 h; Illuminationmit rotem Licht: 120 J/cm²) (b).

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Außerdem ist die PDT durch den Arzt besser kontrollier- und steuerbar als beispiels-weise eine regelmäßige Anwendung einer komplex applizierbaren Salbe (mit Okklu-sion etc.) durch den Patienten selbst. Der Behandlungserfolg der PDT hängt somitnicht von der Compliancesituation des Patienten ab. Zudem scheinen auch Hochri-sikogruppen für die Entwicklung von Hautneoplasien wie chronisch Immunsuppri-mierte besonders von der PDT zu profitieren. Präventiv photodynamisch behandelteOrgantransplantierte wiesen in einer randomisierten Vergleichsstudie nach 3 Monatendeutlich weniger neuentstandene präkanzeröse Läsionen auf als im unbehandeltenKontrollareal (65 vs. 103) – ein Effekt, der jedoch nach 27 Monaten nicht mehr signifikant nachweisbar war. Ebenfalls bei Transplantationspatienten erlangte einezweimalige MAL-PDT im Abstand von einer Woche außerdem Remissionsraten von89 % in Arealen mit bioptisch gesichertem Morbus Bowen gegenüber 11 % in Haut-bezirken, die über drei Wochen zweimal täglich mit 5-FU-behandelt wurden [11](Tabelle 3).

Aktinische CheilitisDie Metastasierungstendenz von Karzinomen des Lippenrots ist gegenüber Platte-nepithelkarzinomen der Haut deutlich erhöht. Deshalb wurden aktinische Cheiliti-den zur Verhinderung einer malignen Entartung bisher radikal mittels Vermilionek-tomie, CO2- oder Erbium:YAG-Lasertherapie mit oft unschönem kosmetischenErgebnis behandelt. Die gute therapeutische Wirksamkeit und Verträglichkeit bei derphotodynamischen Behandlung der aktinischen Cheilitis ist vielfach belegt. Freemanet al. verglichen in einer prospektiven, randomisierten Studie eine zweimalige MAL-Bestrahlung im Abstand von einer Woche mit der klassischen Kryotherapie im Hin-blick auf Wirksamkeit und Patientenzufriedenheit. Dabei ergaben sich für die MAL-PDT Abheilungsraten von 91 % gegenüber 68 % bei der Kryotherapie und 30 %nach Plazebotherapie bei signifikant besserem kosmetischen Ergebnis und höhererPatientenzufriedenheit. Die PDT stellt sich also auch bei Präkanzerosen des Lippen-rots als effektive, kosmetisch empfehlenswerte, moderne Therapieform dar.

Basalzellkarzinom (BZK)Bei den BZK zeichnete sich in den letzten Jahrzehnten ein zunehmender Rückgangim Erkrankungsalter ab, was das Erreichen kosmetisch optimaler Therapieergebnissefordert. In einer im Rahmen der EADV-Konferenz 2007 in Wien vorgestellten Stu-die waren 84,8 % der Patienten nach PDT bei superfiziellen Basalzellkarzinomen imGegensatz zu 50,6 % nach einfacher Exzision bei vergleichbaren Remissionsraten(87,4 % bei MAL-PDT vs. 89,4 % bei Exzision nach 3 Monaten) mit ihrem kosme-tischen Ergebnis gut bis sehr gut zufrieden. Auch die Abheilungsraten der Kryotherapiewerden bei der PDT oberflächlicher BZK erreicht (97 % von 102 BZK nachMAL-PDT vs. 95 % von 98 BZK nach Kryotherapie) [12]. Für die Behandlung dieser histologischen Subgruppe stellt die PDT also eine gleichwertige therapeutischeOption dar. Solide Tumoren jedoch, die ohne weiteres Schichtdicken von mehrerenMillimetern erreichen können, beschränken die Einsatzmöglichkeit der PDT deutlich.Deshalb ist hier die chirurgische Exzision – darunter besonders die mikrographischkontrollierte Chirurgie – ebenso wie bei der Behandlung von Tumoren im Bereichder fazialen, embryonalen Fusionslinien nach wie vor Mittel der Wahl. Inzwischen

Die Vorteile der PDT sind dabei dashervorragende kosmetische Ergebnisbesonders in der Behandlung dergroßflächigen Feldkanzerisierung, diegute Kontrollierbarkeit der Behandlungdurch den Arzt und die gute Wirkungbei Immunsupprimierten.

Die therapeutische Wirksamkeit ist beiaktinischen Cheilitiden, die eine frühekonsequente Therapie erfordern, gutbelegt.

Bei der Behandlung von superfiziellenBZK bietet die PDT bei besserem kosmetischen Resultat vergleichbareErgebnisse gegenüber Exzision undKryotherapie.

Tabelle 3: Aktuelle Studienlage über verschiedene Zubereitungen.

Autor ALA-Zubereitung Patienten Abheilraten von AK

Hauschild et al. 20095-ALA-Pflaster PdP 506 A

449 82–89 %

BF-200-ALA-Nanoemusion

122 96 %

Morton et al. 2006 MAL 119 89,1 %

Fai et al. 2009 MAL 210 79 %

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wurden auch bei nodulären BZK 3 Monate nach zweimaliger MAL-PDT bei besse-rem kosmetischen Ergebnis komplette Remissionsraten von 91 % erreicht – Werte,die sich von chirurgischer Exzision nicht signifikant unterschieden (98 %). Nach 24 Monaten wurden in der Gruppe der photodynamisch behandelten Patienten 5Rezidive nachgewiesen (vs. 1 Rezidiv nach Exzision). Weitere Untersuchungen, diesich mit der langfristigen Nachbeobachtung von BZK beschäftigen, kommen zumErgebnis, dass die PDT auch im Hinblick auf die Rezidivrate nach 5-Jahren bei ober-flächlichen BZK mit invasiven Verfahren – in diesem Fall der Kryotherapie – alsgleichwertig anzusehen ist (Rezidivraten von 22 % bei MAL-PDT vs. 20 % bei Kryotherapie). Im Vergleich mit der einfachen Exzision bei nodulären BZK ergabensich jedoch Rezidivraten von 14 % nach MAL-PDT gegenüber 4 % nach Exzision,sodass hier in der Regel eine Therapieempfehlung für die Exzision ausgesprochenwerden sollte.

Kutane LymphomeIm Bereich der heterogenen Gruppe der kutanen Lymphome besteht gerade im Hin-blick auf die häufigen, z. T. schweren Nebenwirkungen der bislang etablierten Thera-piemöglichkeiten wie lokal applizierte potente Steroide, Strahlentherapie, Interferon-behandlung oder Chemotherapie großer Bedarf an möglichen gut tolerablenBehandlungsalternativen. Die aktuelle Studienlage birgt mehrere äußerst zufrieden-stellende Ergebnisse mit bioptisch gesicherten Vollremissionen kutaner Lymphome.Von fünf Patienten einer therapieresistenten uniläsionalen Mycosis fungoides im Pla-questadium zeigten vier Patienten nach wöchentlichen Bestrahlungen bis zur Abhei-lung der Läsion im Nachsorgeintervall von 12 bis 34 Monaten eine Vollremission.Außerdem behandelten Mori et al. in einer Pilotstudie 5 Patienten erfolgreich an ku-tanen B-Zell-Lymphomen [13]. Wie man sieht, wurden die bisherigen Untersuchun-gen an sehr kleinen Kollektiven durchgeführt [14]. Multizentrische Studien mit adä-quaten Fallzahlen fehlen nach wie vor (Tabelle 4), weswegen eine generelleTherapieempfehlung nicht ausgesprochen werden kann. Außerdem wird die PDTweiterhin auf die Behandlung weniger abgrenzbarer Läsionen beschränkt bleiben. ImGegensatz beispielsweise zur PUVA-Therapie ist hier eine Ganzkörperanwendungmit Folge einer generalisierten Entzündungsreaktion nicht vertretbar. Die PDTdürfte in der Lymphombehandlung daher wohl auch zukünftig eher einen therapie-unterstützenden, morbistatischen bzw. palliativen Charakter haben.

Nicht-onkologische IndikationenTumorzellnekrose und -apoptose sind bei den oben dargestellten onkologischen Indika-tionen erwünscht. Werden jedoch die Therapieprotokolle modifiziert, kommen die im-munmodulatorischen Wirkmechanismen der PDT zum Tragen. Durch Erniedrigungder Licht- und Sensibilisatordosen und Erhöhung der Behandlungszyklen werden beispielsweise lokale Langerhans-Zellen reduziert [15], die Bildung von Transkriptions-faktoren induziert oder die Keratinozytenproliferation inhibiert. Vor allem inflammato-rische Hauterkrankungen wie Acne vulgaris, virale Warzen, zirkumskripte Sklerodermieund auch die kutane Leishmaniase profitieren von dieser Wirkungsweise.

Acne vulgarisInzwischen ist auch die photodynamische Behandlung der Acne vulgaris gut unter-sucht. Zahlreiche Studien weisen der PDT einen starken antiinflammatorischen

Für noduläre BZK mit Schichtdickenvon mehreren Millimetern bleibt diechirurgische Exzision Mittel der Wahl.

Die aktuelle Studienlage birgt meh-rere äußerst zufriedenstellende Er-gebnisse mit bioptisch gesichertenVollremissionen kutaner Lymphome.

Tabelle 4: Studien zur Lymphombehandlung.

Autor Indikation Patienten Vollremissionen

Hegyi et al. 2008 Mycosis fungoides 1 1

Recio et al. 2008 Mycosis fungoides 2 2

Morton et al. 2006 Mycosis fungoides 5 4

Zane et al. 2006 B-Zell-Lymphom 3 3

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Effekt auf entzündliche Läsionen nach, wie sie besonders bei der Acne conglobataund papulopustulosa vorkommen. Dieser beruht sowohl auf der direkten Schädigungvon Propionibacterium acnes und Talgdrüsen als auch einer keratolytischen Wirkungauf das Epithel. Dabei übertrifft v. a. die Verwendung einer inkohärenten Lichtquellein mehreren Behandlungszyklen mit einem Abstand von 2–4 Wochen deutlich dieWirksamkeit anderer Lichttherapieformen, was sich jedoch in z. T. nicht unerhebli-chen Nebenwirkungen wie Erythem, Hautablösung und Dyspigmentierungen nie-derschlägt [16]. Da daher vermehrt Therapieabbrüche verzeichnet wurden, wird inaktuellen Leitlinien nicht von den bewährten topischen und systemischen Therapie-modalitäten abgewichen. Eine aktuelle Studie stellt verkürzte Inkubationszeiten beihoher Spezifität durch intraläsionale Injektion des Sensibilisators in Aussicht. Es wirdalso gegenwärtig darauf abgezielt, die Schwere und Häufigkeit der Nebenwirkungenzu senken, was vor dem Hintergrund der Gutartigkeit der Akneerkrankung vor einerstandardisierten Anwendung dringend zu fordern ist.

VirusinfektionenNeue mögliche Indikationsgebiete der PDT umfassen das weite Gebiet der viralenHautinfektionen. Dabei stehen die HPV-assoziierten Erkrankungen wie vulgäre undgenitale Warzen im Vordergrund. Inzwischen wurden jedoch auch HPV-unabhän-gige Infektionen wie Molluscum contagiosum und Herpes simplex erfolgreich behan-delt [17]. Die PDT setzt in viral infizierten Zellverbänden zytotoxische Radikale frei,die die selektive Nekrose und Apoptose der Keratinozyten induzieren. Gerade bei denvulgären Warzen, die ja häufig an mechanisch belasteten Stellen wie den Handflächenund Fußsohlen auftreten, ist eine narbenfreie Abheilung von großem Vorteil. Vor derBehandlung muss jedoch immer eine konsequente Keratolyse erfolgen, was einen ho-hen zeitlichen Aufwand bedeutet. Dies und wiederum die Schmerzhaftigkeitwährend der Beleuchtung wird besonders von Kindern, die die Mehrheit des poten-ziellen Patientenkollektivs ausmachen, kaum toleriert. Dies beschränkt die Indikati-onsstellung bei vulgären Warzen nach wie vor stark.In China wurde zuletzt die ALA-PDT von Condylomata acuminata an 65 Patientenmit der bewährten CO2-Lasertherapie verglichen. Zwei aufeinanderfolgende Be-handlungen führten dabei zu einer Remissionsrate von 100 %, die Rezidivrate dermit PDT behandelten Gruppe lag mit 6,7 % deutlich unter der der Kontrollgruppemit 19,1 %, dies alles bei signifikant weniger Nebenwirkungen. Die Problematik derSituation liegt jedoch in den geringen Penetrationstiefen von Sensibilisator undLicht, die die suffiziente Behandlung stark exophytischer Warzen verhindert. Ein wei-terer Indikationsansatz bestand nun in der Nachbehandlung subklinisch vorhandenerLäsionen nach CO2-Lasertherapie zur Prävention bei bekanntermaßen hoher Rezidi-vrate. Hierzu erhielten 175 Patienten mit genitalen Condylomata acuminata in einerrandomisierten Doppelblindstudie direkt nach einer CO2-Laservaporisation eine adjuvante ALA-PDT bzw. Placebo-PDT. Nach 12 Wochen zeigten sich Rezidivratenvon 50 % nach ALA- bzw. 52,7 % nach Placebo-PDT, es konnte keine signifikanteVerminderung der Rezidivhäufigkeit erreicht werden [18].Intraurethrale Condylome und zervikale intraepitheliale Neoplasien hingegen konn-ten zuletzt mit Remissionsraten zwischen 50 und 95 % teilweise sehr effizient photo-dynamisch behandelt werden. Von kontrollierten Studien mit hohen Fallzahlenkönnte gerade die schwierige Behandlung von intrakavitären Schleimhautbefundenstark profitieren.

Kutane LeishmaniasisFür tropische Länder stellt die dort weit verbreitete Infektionskrankheit v. a. auch wegen fehlender sicherer Therapiemöglichkeiten ein großes Problem dar. Der PDTwurden bereits studientechnisch anhand von 60 Patienten höhere Behandlungserfolgeals topischer Applikation von Paromomycin nachgewiesen (Remissionsraten von93,5 % vs. 41,2 %). Nach topischer PDT wurde eine deutliche Abnahme der Parasiten-last und Makrophagenmenge bei stark erhöhten Interleukin-6-Spiegeln im infiziertenGewebe festgestellt [19]. Die wenig bedeutsamen Nebenwirkungen liegen in leichtemBrennen, Erythem und reversiblen Hypo- und Hyperpigmentierungen. Für die klini-sche Routine kann die PDT aktuell wiederum nicht uneingeschränkt empfohlen wer-den, weil wie so oft eine ausreichend suffiziente Datenlage fehlt (Abbildung 4).

Die PDT setzt in viral infizierten Zellver-bänden zytotoxische Radikale frei, diedie selektive Nekrose und Apoptoseder Keratinozyten induzieren.

Bei der Therapie der Acne vulgaris istdie antiinflammatorische Wirkungzweifelsfrei belegt. Die hohe Neben-wirkungsrate verhindert zur Zeit ei-nen standardmäßigen Einsatz.

Die geringen Penetrationstiefen vonSensibilisator und Licht verhinderneine suffiziente photodynamische Behandlung exophytischer Condylo-mata acuminata.

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Ästhetisch-dermatologische IndikationenLetztlich hält die PDT seit einigen Jahren auch Einzug im Bereich der ästhetischenDermatologie und Photorejuvenation. Initial standen sichtbare Reduktion kleinerFältchen und Ausgleich von Pigmentunregelmäßigkeiten in der Umgebung aktini-scher Keratosen nach deren Behandlung im Vordergrund. Darauffolgende Untersu-chungen ließen die deutlich positiven Effekte auf die licht- und altersgeschädigteHaut auch histologisch nachweisen. Inzwischen wurde die PDT gezielt in derAnwendung im ästhetischen Bereich untersucht. Dabei konnten in Split-Face-Studiensowohl in Kombination mit bewährten Behandlungsmethoden wie der fraktioniertenOberflächenerneuerung mit dem Fraxel-Laser [20] als auch als Monotherapie Verbes-serungen oberflächlicher Fältchen, Rauigkeiten und der Hautdichte erreicht werden.Dabei ist die genaue Wirkungsweise unklar, die Kollagenneusynthese scheint am mei-sten von der photodynamischen Bestrahlung zu profitieren [21]. Außerdem konntedurch immunhistochemische Marker eine Steigerung der epidermalen Proliferationfestgestellt werden. Ein weiterer ästhetischer Ansatz der PDT betrifft die bislang unzureichend therapier-baren idiopathischen Alopezien. Eine japanische Forschungsgruppe applizierte in ei-ner aktuellen Studie rasierten Mäusen 21 Tage lang einmal täglich eine topische Zu-sammensetzung aus ALA und Eisenionen. Unter normaler Raumbeleuchtungsteigerte sich das Haarwachstum signifikant ohne eine gleichzeitige Proliferationepithelialer Keratinozyten oder Fibroblasten, wobei auch dieser Wirkmechanismusbisher nicht bekannt ist [22]. Der Einsatz ist denkbar für sämtliche Alopezieformenunabhängig von der Anzahl epidermaler mesenchymaler Zellen und steht sicher mitim Mittelpunkt der zukünftigen kosmetisch-ästhetischen Forschung.

Zusammenfassung und AusblickGerade als Behandlungsalternative bei nichtmelanozytären Hauttumoren ist diePDT inzwischen aus dem klinischen Alltag kaum mehr wegzudenken. Dennoch wirdintensiv daran gearbeitet, die Einschränkungen zu überwinden, die aktuell v. a. in derschlechten Erreichbarkeit tiefer Läsionen und der Schmerzhaftigkeit der Behandlungliegen. Neuerdings werden vielversprechende Techniken untersucht und weiterent-wickelt, die die Gewebepenetration der ALA steigern sollen. Durch Mikronadel-punktion in Verbindung mit einem bioadhäsiven Pflaster, Vorbehandlung mit Etretinat, einem Derivat der Vitamin-A-Säure, oder Beimischung eines neuen chela-tierenden Agens (CP 94) in steigenden Konzentrationen zur topischen Formelkonnte die ALA-Anreicherung in gesundem und Tumorgewebe bereits signifikant erhöht werden [23]. Der oft starke und schwer therapierbare Bestrahlungsschmerzwiederum ist ein Hauptfaktor, der die PDT v. a. bei nicht-onkologischen Diagnosenmit vielfachen bewährten Behandlungsalternativen wie der Acne vulgaris oder vulgären Warzen einschränkt. Kürzlich wurden mit Nervenblockaden bei Feldkanze-risierung an Stirn und Kapillitium, erfahrungsgemäß eine Konstellation, die starkeBehandlungsschmerzen zur Folge hat, sehr gute Erfolge erzielt [24], ohne das klini-sche Ergebnis zu beeinflussen. Sollten sich künftig neue Entwicklungen zeigen, den

Abbildung 4: Patient mit kutaner Leishmaniose der Nase (a); Zustand nach 5 Behandlungen inwöchentlichen Abstanden mit ALA-PDT (b).

Durch PDT können – wohl durch Stei-gerung der Kollagenneusynthese –Verbesserungen oberflächlicher Fält-chen, Rauigkeiten und der Hautdichteerreicht werden.

Die PDT ist inzwischen etabliert beider Behandlung nicht-melanozytärerHauttumoren. Gerade hinsichtlichder Gewebeeindringtiefe und derSchmerzbehandlung bestehen Mög-lichkeiten zur Weiterentwicklung.Dann dürfte die PDT auch im nicht-onkologischen Anwendungsbereichihr Spektrum erweitern.

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Faktor Schmerz als bedeutende Nebenwirkung bei guter Wirksamkeit und hervorra-gender Kosmetik besser kontrollieren zu können, wird sich das Einsatzfeld der PDTauch im Bereich der entzündlichen oder ästhetischen Indikationen deutlich ausweiten.

InteressenkonfliktProf. Szeimies erhielt finanzielle Unterstützung im Rahmen klinischer Studien durchAbbott, Biofrontera AG, Galderma, 3M, meda Pharma, PhotoCure ASA, photonamic,Schering-Plough und Wyeth; er erhielt Honorare für die Teilnahme an Advisory Boards für Galderma, Intendis und Peplin; er erhielt Vortragshonorare von Almirall-Hermal, Galderma, Intendis und photonamic. <<<

KorrespondenzanschriftDr. med. Julia SteinbauerKlinik und Poliklinik für DermatologieFranz-Josef-Strauß-Allee 11D-93053 RegensburgTel.: +49-941-944-9610Fax: +49-941-944-9611E-Mail: [email protected]

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1. Welche Aussage trifft nicht zu?a) Bei der PDT vermitteln reaktive

Sauerstoffspezies (ROS) immun-modulatorische oder zytotoxischeEffekte.

b) 5-ALA entsteht im Rahmen derHämbiosynthese im Zellkern ausSuccinyl-CoA und Glycin.

c) Tumorzellen reichern vor allemdurch ihren hohen Bedarf anHämproteinen verstärkt PPIX an.

d) Die Vorteile von ALA und MALin der Dermatologie liegen vor allem in ihrer Selektivität fürstoffwechselaktive Zellen, ihremVorkommen als Einzelsubstanzund ihrer relativ kurzenHalbwertszeit im Gewebe.

e) Die PDT ist in mittlerweile weltweit für die Behandlung von aktinischen Keratosen zugelassen.

2. Welche Aussage trifft zu?a) Vor allem hypoxisches Gewebe

spricht wegen seiner höherenKonzentration an oxidiertem Sauerstoff gut auf die PDT an.

b) Die maximale Tumordicke, bis zu der ausreichend Lichtquantenzur Erzeugung von ROS in dasGewebe eindringen, beträgt etwa2 cm.

c) Die ersten therapeutischen Expe-rimente mit der PDT erfolgtenv. a. in Kombination mit der Verwendung von Farbstoffen alsPhotosensibilisatoren.

d) Die Wellenlänge des zur Bestrah-lung verwendeten Lichts hat kei-nen Einfluss auf dietherapeutische Wirksamkeit.

e) Der zur photodynamischen Reak-tion benötigte Sauerstoff wird vor der Bestrahlung in Form desSensibilisators appliziert.

3. Welche Aussage trifft nicht zu?Als geeignete Lichtquellen für diePDT kommen in Frage:a) CO2-Laser mit

gewebekoagulierender Wirkungb) inkohärente Breitbandlichtquellenc) langgepulste Farbstofflaser

d) LED-Systemee) Blitzlampen

4. Welche Aussage ist richtig?a) Bei der Hochdosis-PDT werden

die Tumorzellen zumeist reversibelgeschädigt, was regelmäßigeBestrahlungen notwendig macht.

b) Bei Immunsupprimierten steigtmit der Anzahl photodynamischerBehandlungen das Risiko für die Entwicklung epithelialer Neoplasien.

c) Es existieren Studien, die derPDT in der Behandlung der aktinischen Cheilitis lediglich einniedrig-signifikant schlechterestherapeutisches Ergebnis im Vergleich zur Kryotherapie nach-weisen.

d) Bei Photosensibilisierung mitklassischen Porphyrinen ist klassischer UV-Schutz gutwirksam, da die Porphyrine imBereich des sichtbaren Lichtsnicht gut absorbieren.

e) „Photobleaching“ bedeutet, dassdas Porphyrinmolekül währendder Energieübertragung aufzellulären Sauerstoff verbrauchtwird.

5. Welche Aussage ist falsch? Nicht-onkologische Indikationender PDT sind:a) vaskuläre Malformationenb) Acne vulgarisc) virale Warzend) zirkumskripte Sklerodermiee) kutane Leishmaniase

6. Welche Aussage ist richtig?a) Die Grundlage der als Photosensi-

bilisator verwendeten ALA-haltigen Zubereitungen hat v. a.Einfluss auf die Halbwertszeit im Gewebe.

b) Für die photodynamischeBehandlung infektiöser, entzündlicher oder kosmetischerIndikationen reicht oft einBehandlungszyklus mit niedrigenLichtenergiedosen aus.

Fragen zur Zertifizierung durch die DDA

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c) Bei exogener Zufuhr verhinderteine gesteigerte Ferrochelatasebil-dung eine intrazelluläre Anreiche-rung von Porphyrinen.

d) Ein neuartiges ALA-haltiges Pflaster, das seine Wirksamkeitohne vorherige aufwändige Keratolyse zeigt, steht kurz vor derZulassung zur photodynamischenBehandlung von aktinischen Keratosen in Europa.

e) Nichtsteroidale Antiphlogistikasprechen in der Regel sehr gut auf den Bestrahlungsschmerzwährend der PDT an.

7. Welche Aussage ist falsch?a) In der Behandlung superfizieller

BZK erreicht die PDT mit Kryotherapie vergleichbare Remissionsraten bei deutlich besserem kosmetischen Ergebnis.

b) Der Vorteil der PDT in derBehandlung disseminierter Lymphome im Gegensatz zurPUVA-Therapie ist v. a. die Möglichkeit der großflächigenAnwendung bei generalisiertemBefall.

c) Es existieren bereits Studien ankleinen Patientenkollektiven, die der PDT bei kutanen B- undT-Zell-Lymphomen histologisch

gesicherte Vollremissionen nach-weisen.

d) Die photodynamischeBehandlung der Acne vulgaris beruht v. a. auf direkterSchädigung von Schweißdrüsenund Propionibacterium acnes sowiekeratolytischer Wirkung auf dasEpithel.

e) Vor allem die inflammatorischenLäsionen der Acne conglobataund papulopustulosa sprechen gutauf die PDT an.

8. Welche Aussage ist falsch?a) In viral infizierten Zellen bewirkt

die PDT eine Freisetzung viralerToxine, die zum Zellzerfall führt.

b) Vor der Applikation desPhotosensibilisators bei der photodynamischen Behandlunghyperkeratotischer Warzen musseine konsequente, z. T.aufwendige Keratolyse erfolgen.

c) Trotz prinzipieller antiviralerWirksamkeit ist die PDT von oft exophytisch wachsenden Con-dylomata acuminata nicht Erfolgversprechend.

d) Nach topischer PDT der kutanenLeishmaniasis wurde eine deutli-che Abnahme der Parasitenlastund Makrophagenmenge bei stark

erhöhten Interleukin-6-Konzen-trationen im infizierten Gewebefestgestellt.

e) Die immunmodulierendeWirkung der PDT beruht v. a. aufInduktion proinflammatorischerZytokine und Inhibition der Ke-ratinozytenproliferation.

9. Welche Aussage ist falsch?Wirkungen der PDT im ästhetisch-dermatologischenBereich sind:a) Reduktion kleiner Fältchenb) Ausgleich von

Pigmentunregelmäßigkeitenc) Steigerung der epidermalen Proli-

ferationd) Verbesserung der Hautdichtee) deutliche Zunahme der

Hydrophilie des Lipidfilms

10. Welche Aussage trifft nicht zu?Möglichkeiten, die Anreicherungder ALA im Zielgewebe zusteigern, sind:a) Mikronadelpunktionb) Okklusion durch Folienverbandc) Verkürzung der Einwirkzeitd) Vorbehandlung mit Vitamin-

A-Säure-Derivate) manuelle keratolytische

Vorbehandlung

Liebe Leserinnen und Leser,der Einsendeschluss an die DDA für diese Ausgabe ist der 16. Juli 2010.Die richtige Lösung zum Thema „Hymenopterengiftallergie“ in Heft 2 (Februar 2010) ist: 1b, 2d, 3d, 4c, 5b, 6a, 7d, 8c, 9d, 10d.Bitte verwenden Sie für Ihre Einsendung das aktuelle Formblatt auf der folgenden Seite oder aber geben Sie Ihre Lösung onlineunter http://jddg.akademie-dda.de ein.