C. AntoniB. Manger

Die Therapie der Psoriasisarthritismit TNF�-Antagonisten

Z Rheumatol 62:235–239 (2003)DOI 10.1007/s00393-003-0532-9

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BEITRAG ZUM SCHWERPUNKT THEMA

Eingegangen: 23. April 2003Akzeptiert: 14. Mai 2003

Christian Antoni ())Bernhard MangerMedizinische Klinik IIIFriedrich-Alexander-UniversitätErlangen-NürnbergKrankenhausstr. 1291054 Erlangen, Germany

Treatment of psoriatic arthritiswith TNF�-antagonists

n Zusammenfassung Das proin-flammatorische Zytokin TNF�spielt bei der Psoriasisarthritissowie bei der rheumatoiden Ar-thritis eine wesentliche Rolle inder Pathogenese der Erkrankung.Sowohl in der Hautläsion derPsoriasis, als auch in der Synovi-tis ist eine vermehrte Expressionvon TNF-� feststellbar. Die Blo-ckierung von TNF� als Therapie-prinzip wurde mit den zwei Me-

dikamenten Etanercept und Infli-ximab im Rahmen von doppel-blinden, randomisierten und pla-cebokontrollierten klinischen Stu-dien untersucht. In allen Studienwurde die Entzündungsaktivitätin den Gelenken anhaltend redu-ziert, wobei der Therapieeffektz. T. noch deutlicher als bei Pa-tienten mit rheumatoider Arthri-tis war. Die Ansprechraten beiderMedikamenten waren sehr ähn-lich. Nach 12 Wochen zeigte Eta-nercept ein Ansprechen nach denACR20-Kriterien bei 59% der Pa-tienten versus 15% mit Placebound mit Infliximab wurde nach14 Wochen bei 69% der Patientendas Kriterium ACR20 erreichtversus 8% im Placeboarm. DieHautläsionen besserten sich unterbeiden Medikamenten. Mit Eta-nercept reduzierte sich der „pso-riasis acticity and severity index(PASI)“ im Mittel um 47% undbei Infliximab um 81%, währendsich die Haut in beiden Place-boarmen nicht verbesserte, son-dern sich sogar verschlechterte(–35% bei Infliximab). Das Si-cherheitsprofil entsprach bei bei-den Medikamenten dem der Stu-dien bei Patienten mit rheumatoi-der Arthritis. Für Etanercept wur-de eine Hemmung der radiologi-schen Progression gezeigt. Etaner-cept wurde inzwischen für dieBehandlung der PsA in den USAund Europa zugelassen.

n Summary The proinflamma-tory cytokine TNF� is in thepathogenesis of PsA as importantas in RA. TNF-� is increased in thepsoriatic skin lesion and in thesynovium of the inflamed joint.The TNF� blockage has beentested in double blind trials withetanercept and infliximab. All stu-dies proved a significant and dur-able response in the reduction ofsynovitis in a comparable extendin both drugs. Etanercept showedafter 12 weeks an ACR20 responsein 59% of the patients versus 15%in the placeboarm. Infliximab hadafter 14 weeks a 69% ACR20 re-sponse versus 8% placebo re-sponse. The psoriatic skin lesionimproved with both drugs. ThePASI was reduced by 47% withetanercept and by 81% with in-fliximab. The safety-profile wassimilar to the RA-trials. For eta-nercept the one year data haveshown a reduction in x-ray pro-gression. Etanercept has been ap-proved in the USA and in Europe.

n SchlüsselwörterPsoriasisarthritis –TNF-�-Antagonisten –Etanercept – Infliximab

n Key words Psoriatic arthritis –TNF-� antagonists – etanercept –infliximab

Einleitung

Im Gegensatz zur rheumatoiden Arthritis (RA) wur-den bei der Psoriasis Arthritis (PsA) nur wenige the-rapeutische Studien durchgeführt. Zudem sind auchweniger Basistherapeutika für diese Indikation zuge-lassen. Die wenigen kontrollierten Studien mit MTXzeigten nur einen geringen Vorteil gegenüber Placebo(14). Die Wirksamkeit von Azulfidine bei der PsAwurde von Clegg in einer großen doppel-blinden Stu-die untersucht (7). Er beschrieb auch die Clegg- oder„Psoriatic Arthritis Response Criteria“ (PsARC)-Kri-terien zur Evaluierung der Wirksamkeit. In dieser Stu-die wurde das Zielkriterium von 59% der Patientenunter Azulfidine erreicht. Allerdings betrug die Place-boresponse ebenfalls 43% und es konnte nur ein Trendzwischen den beiden Gruppen gezeigt werden. Glad-man konnte nachweisen, dass die Arthritiden beider PsA wie auch bei der RA progredient sind und sicholigoartikuläre Formen im Verlauf zu polyartikulärenFormen mit deutlicher Destruktion wandeln (9). DerBedarf für weitere Basistherapien ist somit bei derPsA genauso groß, wenn nicht sogar größer als beider RA. Der große Erfolg der TNF-Blocker bei derRA hat weitere Studien in ähnlichen Indikationen,bei denen TNF eine Rolle spielt, nach sich gezogen.Obwohl bei der Psoriasis die T-Zelle in der Pathogene-se der PsA wichtig ist, wurde eine erhöhte TNF-�-Ex-pression in den Hautläsionen nachgewiesen (8). Beider Psoriasis zeigte als erstes die Gruppe von A. Gott-lieb in einer Placebo kontrollierten Studie, dass dieTNF-Blockade mit Infliximab einen hervorragendentherapeutischen Effekt auf die Hautläsionen hat (6).Bei der PsA konnte Ritchlin TNF-� in der Synovi-alflüssigkeit nachweisen (13). Wir haben in einer offe-nen NMR kontrollierten Studie die Effektivität derTNF-Blockade sowohl an der Hautläsion mit einerVerbesserung des PASI-Wertes, als auch im Gelenkmit einer Reduktion des Gadolinium uptakes nachwei-sen können (2). Die Wirksamkeit der TNF-Blockadezur Behandlung der PsA lag somit nahe und es wur-den die nötigen Doppelblind-Studien bei der PsA fürInfliximab und Etanercept durchgeführt. Im Folgen-den werden die Studien zur PsA dargestellt. Studienzur Spondylarthropathie die ebenfalls PsA-Patientenbeinhalten können werden an anderer Stelle in diesemHeft berichtet.

Etanercept in der Therapie der Psoriasisarthritis

Philip Mease führte die erste Phase II, Doppel-blind-Studie mit Etanercept an 60 PsA-Patienten in Seatledurch (12). Die Patienten erhielten wie bei der RAEtanercept 25 mg 2 ×pro Woche s.c. Die PsARC-Kri-

terien wurden von 87% der mit Etanercept behandel-ten Patienten nach 12 Wochen erreicht. Im Gegen-satz dazu betrug die Placeboantwort nur 23%. Dieswar die erste doppelblinde Studie bei Patienten mitPsA, die für eine Basistherapie eine Überlegenheitvon 64% gegenüber Placebo zeigen konnte. Alle bisjetzt veröffentlichten Studien über Methotrexat oderAzulfidine ereichten nur einen geringen Vorteil ge-genüber Placebo. In einer randomisierten doppel-blinden Studie von Clegg wurden die selben Aus-gangskriterien von 58% der Patienten erreicht, dieAzulfidine erhielten, aber auch von 45% der Place-bogruppe p = 0.05 (7). Unter Etanercept wurden dieACR20, 50 und 70 Kriterien von 73, 50 und 13% inder Behandlungsgruppe erreicht, während die Place-borate 13, 3 und 0% betrug. Die Patienten erhielteneine stabile Begleittherapie mit NSAR und maximal10 mg Prednisolon pro Tag. Andere Basistherapienals Methotrexat waren, ebenso wie topische Medika-mente für die PsA, nicht erlaubt. Methotrexat wurdevon 47% der Patienten mit einer gleichmäßigen Ver-teilung zwischen der Placebo- und Verumgruppe ge-nommen.

Der Anteil der Patienten, die eine mindestens75% Verbesserung im „psoriasis acticity and severi-ty“ index (PASI) erreichten, wurde als primärer End-punkt für die Verbesserung der Hautläsionen ge-nommen. In die Analyse wurden alle Patienten miteiner mindestens 3% Beteiligung der Körperoberflä-che eingeschlossen. Insgesamt besaßen 19 Patientenin jeder Gruppe eine entsprechende Hautbeteiligungbei Einschluss in die Studie. In der Etanercept-Grup-pe zeigten 5 Patienten (26%) eine mindestens 75%Verbesserung ihres PASI, wohingegen keiner der mitPlacebo behandelten dieses Kriterium erreichte (0%).Die durchschnittliche Verbesserung betrug 46% mitEtanercept und 9% mit Placebo.

In einer offenen Anschlussstudie über 6 Monatewurden 58 von 60 Patienten aus der Phase-II-Studieeingeschlossen (10). Alle Patienten erhielten Etaner-cept 25 mg s.c. 2/Woche. Am Ende erreichten 81%der Patienten die PsARC und 74% die ACR20-Krite-rien. Die Wirkung von Etanercept auf die Hautläsionenzeigte eine Reduktion des PASI von 62%. Etanerceptwurde von den Patienten mit PsA gut vertragen undes gab während der Studie keine auffälligen Nebenwir-kungen und keine schwerwiegenden Ereignisse.

In einer Phase III multicenter, placebo-kontrollier-ten Studie mit 205 Patienten über 24 Wochen wur-den die Ergebnisse der Phase-II-Studie bestätigt. DieErgebnisse wurden bis jetzt als Abstract und in einerZusammenfassung veröffentlicht (10, 11). Als primä-rer Endpunkt dieser Studie wurden die ACR20-Krite-rien festgelegt. Patienten, die mit Etanercept behan-delten wurden, erreichten diese Kriterien zu 59%nach 12 Wochen und zu 50% nach 24 Wochen. Die

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Placebogruppe erreichte 15% ACR20 Antwort nach12 Wochen und 13% nach 24 Wochen (p < 0,001).Die ACR50 wurden von 38% nach 12 Wochen undvon 37% nach 24 Wochen erreicht gegenüber 4% derPlacebogruppe an beiden Zeitpunkten. ACR70 er-reichten 11% nach 12 Wochen und 9% nach 24 Wo-chen. Die Placeboantwort betrug hier 0 und 1%. DiePsARC-Kriterien als sekundärer Endpunkt wurdenvon 72% nach Woche 12 und von 70% nach Woche24 der Etanercept Patienten erreicht. Die Placebo-gruppe zeigte eine PsARC Antwort von 31% und24% an den zwei Zeitpunkten. Die Ergebnisse zei-gen, dass die Wirkung von Etanercept über 6 Monateanhält. Die Wirkung auf die Hautläsionen verursach-te im Mittel eine Reduktion des PASI um 47% ge-genüber 0% in der Placebogruppe (p < 0,001). DieGröße der Gruppe der Patienten, die eine mindestens75% Verbesserung erreichten, ist nicht publiziert.Patienten, die die Phase-III-Studie abgeschlossenhatten, konnten in eine offene Studie übernommenwerden. Im Rahmen dieser Studie wurde die radio-logische Progression anhand von Röntgenbildern derHand nach der Sharp-Methode nach einem Jahr vonBaseline gemessen (4). Im Gegensatz zur RA wurdendie distalen Fingergelenke in den Score eingeschlos-sen. Der Sharp Score für die von Beginn an mit Eta-nercept behandelten Patienten verringerte sich um–0,02 Punkte, während der Score der zuerst mit Pla-cebo und ab Woche 24 mit Etanercept behandeltenPatienten um 1,03 Punkte zunahm (p < 0,0001). Diesist die erste Studie, die einen positiven Einfluss einesMedikamentes auf die radiologische Progression derPsA zeigt. Für Methotrexat konnte dies bisher nichtgezeigt werden (1).

Infliximab in der Therapie der Psoriasisarthritis

Die ersten Erfahrungen einer TNF�-Blockade bei Pa-tienten mit aktiver PsA wurden in Erlangen 1999 ge-sammelt (3). In einer kleinen Kohorte von 10 Patien-ten mit schwerer PsA wurde Infliximab mit 5mg/kgan Woche 0, 2 und 6 verabreicht. Die Effektivitätwurde mit den ACR-Kriterien und, um eine Objek-tivität zu erhalten, mit dem Gadoliniumuptake imNMR an Woche 0 und 10 bestimmt (2). Die Patien-ten erhielten eine stabile Medikation mit NSAR undPrednisolon ≤ 10 mg/die. 2 Patienten wurden ohneBasistherapie behandelt, 1 Patient nahm Azulfidineund 7 Patienten hatten Metotrexat. Alle Patienten er-reichten nach 10 Wochen die ACR20, die ACR50 unddie PsARC oder Clegg-Kriterien. Die ACR70 Verbes-serung wurde von 8 Patienten erreicht. Im NMRkonnten diese Daten durch die Veränderung desGadoliniumuptakes im Gelenk bestätigt werden. Im

Mittel reduzierte sich der Uptake um 82,5%(p = 0,0071). Der PASI reduzierte sich im Mittel um72,3% (p = 0,0321) und die 75% Verbesserung wurdevon 50% der beurteilten Patienten erreicht.

Ab Woche 10 wurde die Behandlung individuali-siert. 1 Patient erhielt weiterhin 5 mg/kg alle 8 Wo-chen, bei 4 Patienten wurde auf 3 mg/kg alle 8 Wo-chen reduziert und 5 Patienten beendeten die Infu-sionen an Woche 10, Monat 5, 7 und 8. Von diesen 5Patienten beendeten oder pausierten 4 die Inflixi-mabtherapie aufgrund einer klinischen Remissionder Erkrankung und 1 Patientin aufgrund einer ein-getretenen Schwangerschaft. In Woche 54 hatten allePatienten noch einen therapeutischen Benefit. DiePsARC Kriterien wurden von allen erreicht, ebensowie die ACR20 und 50. Die ACR70-Kriterien wurdenoch von 7 Patienten gehalten. In der Studie trateine Infusionsreaktion und eine Schwangerschaft beiderselben Patientin auf. Die Schwangerschaft wurdefortgesetzt und die Therapie beendet. Die Entbin-dung eines gesunden Kindes erfolgte zum errech-neten Termin.

Aufgrund dieser Ergebnisse wurde von uns eineinternationale Studie mit 100 Patienten initiiert. DieErgebnisse der Studie wurden auf dem ACR-Kon-gress 2002 präsentiert (5). Die IMPACT-Studie bein-haltet eine doppelblinde placebokontrollierte Phasevon Woche 0 bis Woche 14 und eine offene Behand-lungsphase von Woche 16 bis 50. 102 Patienten wur-den mit Infliximab 5 mg/kg Körpergewicht oder Pla-cebo in einem 1 : 1-Verhältnis in Woche 0, 2, 6 und14 behandelt. Die Patienten, die Infliximab erhielten,bekamen Placebo in Woche 16 und 18. Die initialmit Placebo behandelten Patienten erhielten doppel-blind in Woche 16 und 18 ihre erste und zweite In-fliximab-Infusion. Durch dieses Schema wurde dieStudie am Übergang in die offene Phase nicht ent-blindet. Ab Woche 22 erhielten alle Patienten Inflixi-mab 5 mg/kg alle 8 Wochen bis Woche 46.

Die Patienten hatten eine aktive PsA mit ≥ 5 akti-ven Gelenken und eine von den folgenden drei Be-dingungen: CRP ≥15 mg/l oder BKS ≥28 mm/h odereiner Morgensteifigkeit von ≥ 45 min. Eine Hautbe-teiligung war nicht vorgeschrieben. Die Patientenentsprachen der Population der Etanerceptstudien.Wie von Gladman beschrieben, zeigt ein großer Teilder PsA-Patienten einen schweren Verlauf, der sichin ein polyartikuläres Bild, wie bei der RA, wandelt(9). Dies zeigte sich auch in der IMPACT-Studie: Diedurchschnittliche Krankheitsdauer für die Psoriasisbetrug 18,8 Jahre, für die Arthritis 11,0 Jahre; 56 Pa-tienten erhielten Methotrexat, 6 Leflunomid und 8Azulfidine als Basistherapie. Die Patienten hatten imDurchschnitt 24 schmerzhafte und 15 geschwolleneGelenke, einen HAQ von 1,14 in der Infliximabgrup-pe mit fast identischen Zahlen in der Placebogruppe.

237C. Antoni und B. MangerAnti-TNF-� bei der PsA

Um die Patienten von RA-Patienten zu unterschei-den, musste der Rheumafaktor negativ sein und derPatient das typische klinische Bild einer PsA bieten.

Nach 16 Wochen zeigten 77% der Infliximab Pa-tienten und 18% der Placebo-Patienten eine PsARC-Antwort. Der ACR20 wurde von 69% der Infliximab-Gruppe und von 8% der Placebogruppe erreicht. DieZahlen für die ACR50 und 70 betrugen 49% und29% für die mit Infliximab behandelten und 0% fürdie Placebogruppe. Von den 102 Patienten wiesen 78eine aktuelle Hautbeteiligung auf, wobei bei 39 Pa-tienten der PASI > 2,5 war. In der Infliximabgruppebetrug die durchschnittliche Verbesserung 81%,während sich die Placebogruppe im Schnitt um 36%verschlechterte. Eine > 75% Verbesserung wurde von67% der Inflixmabgruppe und von 0% der Placebo-gruppe erreicht. Zwischen den Behandlungsgruppengab es keinen signifikanten Unterschied in den be-richteten Nebenwirkungen. Ein Patient musste wegeneiner Gelenkinfektion nach Punktion und ein Patientnach einer Infusionsreaktion abbrechen.

Fazit

Die Patienten mit PsA, die in die anti�-TNF-Studieneingeschlossen wurden, hatten einen langen Krank-heitsverlauf und zeigten ein hochentzündliches Bildmit im Schnitt über 15 aktiven Gelenken. Dies wur-de an der Studie von Mease et al. kritisiert. Um die-ser Kritik zu begegnen, wurden in der IMPACT-Stu-die Patienten mit positivem Rheumafaktor ausge-schlossen. Ebenso wissen wir von der PsA-Kohortevon Gladman, dass Patienten mit aktiver PsA imVerlauf ihrer Erkrankung eher polyartikulär werden.In dieser Kohorte von Patienten mit aktiver Erkran-kung war es mit beiden TNF�-Blockern möglich, dieEntzündungsaktivität entscheidend zu senken unddiesen Effekt auch über einen Zeitraum von einemJahr zu erhalten. Aufgrund der hohen Wirksamkeitder TNF�-Antagonisten haben die PsARC-Kriterien,die von Clegg für eine Azufildine-Studie entwickeltwurden, sich als zu schwach erwiesen und die ACR-Kriterien, die von der RA übernommen wurden, hat-ten einen deutlich geringeren Placeboeffekt. Zur Be-

urteilung der Haut wurde der PASI verwendet. Somitsind bis auf den PsARC alle Instrumente nicht spe-ziell für die PsA entwickelt und validiert worden.Die Daten der ersten doppelblinden Studie von Mea-se, die noch die PsARC-Kriterien als primären End-punkt enthielt, und die Daten der offenen NMR kon-trollierten Studie in Erlangen zeigen aber, dass dieACR-Kriterien und der PASI für diese Studien guteEndpunktkriterien sind. Im Gegensatz zur RA sindbis jetzt nur wenige Basistherapien in guten klini-schen Studien bei der PsA untersucht worden. DieStudien mit Etanercept und Infliximab sind doppel-blind randomisiert und placebokontrolliert underfüllen alle aktuellen Standards, die an klinischeStudien angelegt werden. Dies zeigt, dass die TNF�-Antagonisten sicherlich ein deutlicher Schritt vor-wärts in der Behandlung der PsA darstellen. Sie re-duzieren die Entzündung, erhöhen die Funktionali-tät, gemessen am HAQ und verbessern die Haut-symptomatik. Aus persönlichen Kommunikationenwissen wir ebenfalls, dass die Enthesitis und dieDaktylitis deutlich unter einer anti-TNF�-Therapiemit Infliximab zurückgehen. Zudem konnte Etaner-cept erstmals bei der PsA in einer Studie eine positi-ve Beeinflussung der radiologischen Progression zei-gen. Dies ist sicher ein Meilenstein in der Therapieder PsA. Eine Basistherapie mit Methotrexat zeigtekeinen Einfluss auf das Ergebnis. Dies kann sich beigrößeren Patientenzahlen und längerer Behandlungs-dauer jedoch ändern. Das Sicherheitsprofil ent-spricht dem der RA-Studien. Wenn man die Ergeb-nisse von Etanercept und Infliximab vergleichenmöchte, sollte man anhand der vorliegenden Datenzurückhaltend sein. Der Unterschied in den ACR20,50 und 70 Kriterien kann durch die Studien bedingtsein. Der Unterschied in der Wirksamkeit auf dieHaut bei der Psoriasis ist ebenfalls noch unklar. Al-lerdings wirkt Infliximab schneller und erreicht imBeobachtungszeitraum einen höheren Prozentsatz anPatienten, die eine mindestens 75% Verbesserungzeigen. Momentan stehen noch die klinischen Studi-en aus, um die TNF�-Blocker im Vergleich zu denanderen Basistherapien einzuordnen, sie stellen je-doch bereits jetzt in jedem Fall eine Bereicherung inden Therapiemöglichkeiten der PsA dar.

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239C. Antoni und B. MangerAnti-TNF-� bei der PsA

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