at. aa, Heft af,'a6 Gt~T~E~ KOTTME~E~: Die Wirkung der Crataegussguren. 867 15. September 1955

dauke ieh ftir die Durchftihrung der mathematisehen Berech- nungen, der Ciba AG. Wehr/Baden,. Bayer-Leverkusen, und der Schering AG., Berlin, ftir die Uberlassung yon Oestron nnd Oestradiol.

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D I E W I R K U N G D E R C R A T A E G U S S _ ~ U R E N AUF DEN YENOSEN BLUTMILCHSAURESPIEGEL DES 3IENSCHEN W~HREND UND NACH DOSIERTER ARBEIT AM ERGOMETER.

~ o n

GUNTHEI% I { O T T M E Y E I ~ .

Aus der :gals-, Nasen- und OhrenkIinik der ]Kedizinischen Akademle der Justus-Liebig-l~ochschule Giegen. (Direktor: Prof. Dr. G. EI~ LEg).

In einer zusammenfassenden Darste]lung hat ULLSPEI~GER 1 fiber die Entwieklung der Crataegus- forsehung berichtet und gezeigt, dab die therapeutische Anwendung des WeiBdorns bis in das frfihe Mittelalter bin naehweisbar ist. Die ersten klinisch-pharma- kologischen Untersuchungen wurden yon SEEL 2 mit- geteilt. Am Tier stellte er eine vorwiegend sedative Wirkung fest. Beim Mensehen sollte die Verab, reiehung yon CrataegusextrM~ten eine Tonisierung und Regularisierung der Herztat igkeit bewirken. Ein gfinstiger EinfluB auf die Angina peetoris wxlrde wiederholt beschrieben, eine experimentelle Erklgrung hierffir Iehlte jedoeh bis zum Bekanntwerden der Untersuchungen SCm~ERTsS mit der REINschen Stromuhr an den Herzkranzgefggen des Hundes. Er konnte eine erhebliehe Steigertmg der Coronardurch- blutung mit gleichzeitig digitalis~thnlicher Wirkung auf die Herzfrequenz und den Blutdruck unter dem EinfluB yon WeiBdornextrakten feststellen. Zu- sammen mit BL6MER 4 fiihrte SCttIMERT die gleiehen Untersuchungen mit den yon ULLSPEI~GEI~ isolierten Crataeguss~uren dureh. Dami t gelang anscheinend der Beweis, daft die eoronargefgl3erweiternde Wirkung an die Crataegussguren (Oleanol-, Ursol- und Cra- taegolsgure) gebunden ist, die ehemiseh Ms Triter- penoide in die g-Amyrinreihe eingeordnet wurdenL TSCItESCIIE und ~UG2CIANN 5 konnten nun, gestfitzt auf eine Arbeit yon NEUGEn~UE~, keine Wirksamkeit dieser Verbindungen nachweisen. Zu dem gleiehen Ergebnis kamen aueh D6~-E~ und KUSCttKE 7 in ihren kfirzlieh verfffentl iehten Untersuehungen. Sic ste]lten lest, dab es sieh bei den mit der t~Er~sehen Thermostromuhr nachweisbaren Zunahme der Coronar- durchblutung nach Injekt ion yon Crataegussguren um eine Pseudoreaktion handelt. Solehe Sehein- Mrkungen lassen naeh Ansieht yon D6mvE~ und KUSCttKE aueh die Scm~EaTsehen Versuchsergebnisse erkennen, da in den abgebildeten Kurven die Aus- sehlgge den Ausgangswert nieht mehr erreiehen. Die yon den beiden Untersuchern gefundene Wirkung der in absolutem Alkohol gelfsten Crataegussguren be- stand nur in einer VergrfBerung des AtembedfirL nisses und autoptiseh feststellbaren Lungensehgdi- gungen. Itistologisch komtten sie Blutungen in die Alveolen und das perivasculgre Gewebe nachweisen. Ursache dieser Blutungen war sicher eine toxische GefgBschgdigung mit Behinderung des Gasaustausebes und folgender Steigerung des Atembedfirfnisses. Da die Crataegussguren nur in 96%i tem Alkohol oder in einigen Lfsungsvermit t lern 15slich shad und naeh

den Versuchen yon DO~NER und KUSCHKE auch im Serum ausfallen, ist eine pharmakodynamische Wir- kung bei intraven6ser Anwendung unwahrscheinHeh.

Schon vor der Verfffentliehung der Untersuchun- gen yon D 6 ~ E a und KVSOH~E beobachtete ULLS- pEweE,c6, s i m Tierversuch und beim Menschen einen EinfluB der Triterpensguren auf den venfsen Blut- milchsgurespiegel. 2--3 Std nach Verabreichung kleiner Mengen (45--105mg) des Triterpensgure- gemisches C 33* t ra t bei gesunden Versuchspersonen eine deutliche Senkung des Milchsaurespiegels auf. Nach weiterer Verabreichung des Prgparates stiegen die Milchsgurewerte in den folgenden Tagen fiber den l%uhewert an, um sich dann wieder auf den Ausgangs- wert einzustellen. Da bekanntlich nach k6rperlicher Belastung eine Vermehrung der Milchsgure im venfsen Blur auftritt , hat ULLSPE~GE~ aueh hiernach die Crataeguswirkung untersueht. Bei einer Dosierung yon 105--130 mg C 33 zeigten untrMnierte Lasten- trgger und Dauerlgufer keinen Milehsgureanstieg. Zusammen mit BOO,MANN und REEBSTEI~ 9 hat der genannte Untersucher aueh die Ver/inderungen des 3Iilehsi~urespiegels bei Herzkranken unter der Einwir- kung yon Digitalis, Strophanthin und Crataegus ver- folgt. Sic best~ttigen die Ergebnisse der Autoren ~°, n, 12, die bei dekompensierten t Ierzkranken erhfhte Milch- sgurewerte im Blur feststellen konnten. Mit zu- nehmender Kompensat ion t ra t eine Senkung des Milehsgurespiegels auf. Ein entgegengesetztes Ver- halten zeigte die Milchsgure bei Coronarerkrankungen, die dureh auffallend niedrige Werte charakterisiert w a r e n .

Bei der fiberwiegenden Zahl seiner Versuehe fiber die Wirkung yon WeiBdornextrakten auf den Milch- sgurespiegel hat ULLSPE~GEe die verbesserte Methode des Verfassers benutzt ~6, aT. In den folgenden Unter- suchungen sell deshalb ein Tefl dieser Ergebnisse naehgeprfift werden, t t ierzu ersehienen Arbeits- versuehe am Ergometer besonders geeignet, da eine weitgehend genaue Dosierung der Arbeits]eistung m6glieh ist, und auch wghrend der Arbeit Blur zur Milchsgurebestimmung entnommen werden kann. Zur Methode selbst sell hier nichts gesagt werden. Die an anderer Stelle 1~ besehriebene Milchsgureappa- ratur** hat sich aueh bei den nachfolgenden Unter- suehungen bewghrt, so dab bei einer methodisehen Fehlerbreite yon 1,6% Doppelbestimmungen nicht erforderlich waren. {Jber die Resorptionsmfgliehkeit

* Versuchpriiparat der Fa. Byk-Gulden, Konstanz. ** He~steller : Fa. Kalensee, Giel3en.

57*

868 Gf):NTttER KOTT~CIEYER." Die Wirkung der Cr~taegussiiuren. Klinische Wochenschrif$

des Crataeguss~urepr~parates C33 naoh peroraler Verabreichung w~r nichts bekannt. Toxische Sch~di- gungen hat UL~S~nnOE~ auch naeh langdauernder Anwendung nicht beobachtet.

Die Belastungsversuche wurden an 15 kreislaufgesunden, untrainierten Versuchspersonen im Alter yon 16--36 Jahren am Ergometer des K~n'~i~oschen Ergospirogr~phen dureh- geffihrt. Vor dem Arbeitsbeginn ruhte jeder Proband 1 Std. Dann erfo]gte die Entnahme yon 1 cm a Blur ~us der unge- stauten VeneZ9, ~ und die Bestimmung des Blutdruckes (RIvA-I%oeoI) und der Pulsfl'equenz. Bei den einzelnen Pro- b~nden wurde die Belastung in beiden Versuchen - - ohne und mit Verabreichung yon C 33 - - konstant gehMten. Die ldeinste Arbeitsleistung betrug 40, die gr61~te 80 Watt. Da etwa 5--7 rain naeh Beginn einer Arbeit der sog. steady state erreicht wird und kurz danach der Milchs~ureanstieg am hSchsten sein sold s-e°, erfolgte die 2. Blutentnahme 5--9 mia nach dem Arbeitsbeginn. Nach einer gesamten Arbeitsdauer yon 20--23 rain wurde erneut Blur entnommen und zuletzt im AnsehluB ~n eine l%uhezeit yon 5--6 rain. Der Venen- punktion sehlol3 sich jeweils die Messung yon Blutdruck und

mg 36

5

26

5

YO

Arbeifspkase % .,I

- 1 I { { I [

~c 5 '

Erkolun$

I .

~uhems. (m// E 33 )

I i I { I ] i ~ 1 8' If '

lO' 1 5 ' 20' 0 5: I0 ~ Abb. 1.

Puls an. 5--10 Tage spi~ter ffihrten die Versuchspersonen 2~/~ Std nach perorMer Verabreichung yon 150~200 mg C 33 die gleiehen Arbeitsversuehe noeh einmal durch. Die Ver- suchszeit lag immer zwischen 14 und 15 Uhr.

Versuchse~yebnisse.

Urn die Darstellung der Versuchsergebnisse nicht unfibersicht]ich zu machen, sell auf die Wiedergabe der einzelnen Werte verzichtet werden. In der Tabel]e sind deshalb nut die Mittelwerte, ihre mittlere Ab- weichung und die Streuung der Versuchsergebnisse yon 14 t)robanden angefiihrt. Bei einer Versuchsper-

Tabelle 1. Mittelwerte yon 14 Versuchspersonen: Milchs~iure, Blutdruck und Puls]requenz. (]m~mittlerer t'ehIer des

.Mittelwertes; a = Streuung.)

14 Yersuchs- personen

Io Abnahme

n . Abnahme

III. Abnahme

IV. Abnahme

C 33

C 33

C 33

C33

C 33

Milchs£ure rag- % (fm) m (a)

(1,16) 10,08 (4,29)

(o,s0) 8~07 (2,97)

(2,54) 2~,8l (9,39)

(2,34) 20,55 (8,66)

(2,36) 23,71 (8,77)

(1,67) 13,85 (6,21)

(2,12) 15,97 (7,82)

(0,89) 10,28 (3,32)

:Blutdruck (fro) m (a)

130/66 (5/4) (18/15) 126/67 (3/5) (12/20)

134/55 (6/5) (22/18) 128/59 (3/5) (]W19)

136/53 (5/6) (18/21) 127/54 (3/6) (12/22)

12g/66 (4/¢) (14/16) (3/4)

118/61 (10/14)

~)uls (fro) m (~)

(4) 78 (14)

(3) 73 (!2)

(6) 100 (24)

90 (5) (19)

(6) 105 (21)

(4) 96 (16)

9~ (5) (17) (4)

86 (i4)

son war eine Crataeguswirkung auf den Milchsi~ure- spiegel nach der Belastung nicht naehzuweisen. Des- halb wurden die bei ihr gefundenen Werte nieht berfieksichtigt.

Der niedrigste l%uhewert lag bei 3,64 rag- % Milch- siiure; dieser fiel nach Verabreiehung yon C 33 sogar noch auf 2,08 rag-% ab. Der hSchste Ausgangswert betrug 18,19 rag-% und unter Wirkung der Cra- taeguss~uren 10,03 rag-%. In jedem Versuch kam es w~hrend der Arbeit zu einer Vermehrung der Milch- siiure im ]71ut. Dabei trat eine Erh6hung um 4,50 bis 28,35 rag-% auf. Die Wirkung der Crataegussi~nren bestand ganz allgemein in einer Depression des Mflch- s~ureanstieges w~hrend und nach der Belastung. Aus der Abb. 1 ist dies am besten zu ersehen.

Sofort nach dem Beginn der Arbeit steigt die Milchsaurekurve steil an, um naeh 61/2 rain - - etwa kurz nach Eintreten des steady state - - den Gipfel-

punk~ zu erreichen. Im welteren Verlauf der Arbeit f£11t die Kurve nur Mlm~hlich ab, um sich in der Erholungsphase in steflerem Ab- stieg dem Ausgangswert zu ni~hern, ohne ihn jedoch zu erreichen. Bei der Betrachtung der Kurve darf man nicht vergessen, dM~ ihre Punkte durch Mittelwerte festgelegt sind. Im einzelnen Versuch kann deshalb der Milch- si~urespiegel w~hrend der Arbeit entweder noeh weiter ansteigen, oder auch schon eine deutlichere Senkung erkennen lassen. Unter der Wirkung der Crataegussauren zeigt die Milchs~urekurve im Arbeitsversuch einen an- derenVer]auf. Von einem niedrigeren Ausgangs- wert steigt sie zu einem wenig hSheren Gipfel

fast gcnau so steil an, um dann aber wahrend der Belastung standig abzusinken. ~Tach Beendigung der Arbeit macht die Kurve keinen Knick nach nnten, sondern fallt gleichmiil~ig welter ab und hat nach 61/~ min den Ausgangswert beinahe erreicht. Die Differenz der beiden Kurven lal~t erkennen, dab die Wirkung yon C 33 am deutlichsten wi~hrend der Arbeitsphase nach Erreichen des steady state ist. Diese Tatsache ist wichtig, denn bei der Verliingerung der Kurven zur jeweiligen Ausgangslage bin sieht man, da{~ nach 9 bzw. 11 mill Erholungszeit gar keine Milchs£urevermehrung mehr nachweisbar sein kann und damit aueh keine Wirkung des Triterpens~ure- gemisches. In der Erholungsphase ist die depressive Wirkung anf den Mflchs~urespiegel besonders schwer zu beurteilen. Nach Beendigung der Arbeit sinkt die Mflchsi~urekurve schon normalerweise schnell zum Ausgangswert hin ab. Diese Tendenz wird gewisser- maBen dureh die Crataegussiiuren verstiirkt. DeshMb ist es erforderlieh, den zeitlichen Verlauf der Milch- s~urever~nderungen genan zu verfolgen.

In seinen Arbeitsversuchen will ULLSPV, t~a]~ ~1 eine Abh~ngigkeit der Crataeguswirknng yon der :Be- lastungsgr6Be beobachtet haben. Danach sell die Wirkung auf den Mflchs~urespiegel der GrSlTe der Arbeitsleistung proportional sein. Die eigenen Ver- suche liel~en die gr5~te depressive Wirkung des Triterpens~uregemisches auf den Mflchs~ureanstieg bei einer Arbeits]eistung zwischen 55 und 70 Wat t erkennen. Das geringere Be]astungsgefiihl der Pro- banden nach Einnahme des Crataeguspr~parates hebt ULLSPE~GV.~9 besonders hervor. Auf Befragen gaben 12 der 15 Versuchspersonen ein geringeres Belastungs-

Jg. 33, Heft 35/36 G/~NTttEI~ KOTTMEYEI~: Die Wirkung der Crataeguss~uren. 8 6 9 15. September 1955

geffihl an. D a r u n t e r war auch die Versuchsperson, bei de r ke in EinfluB auf den Milehsgurespiegel naehweis- b a r war.

Bei der B e s t i m m u n g des B lu td ruekes u n d der Puls f requenz be s t anden keiner le i Zweifel fiber die Ungenau igke i t der Methoden. Die gefundenen Diffe- renzen l iegen innerha lb der Fehlergrenze . E in Ein- fluB auf die Pulsf requenz im Sinne einer Verminderung war mSglieherweise vorhanden .

Besprechung der Yersuchsergebnisse. U b e r das Verha l t en der Blutmflchs~ure w~hrend

u n d nach dynamische r A r b e i t f inden sieh im Schr i f t t um sehr zah]reiche A n g a b e n ~s-~°, ~ - ~ . Die meis ten Unte r - sucher k o n n t e n eine Vermehrung der Milchs~ure beobach teu . ]3esonders ]~A~G e° h a t gezeigt, dag der Mflchs~ureanst ieg kurz nach den/ Auf t r e t en des s t e a d y s t a t e sein M a x i m u m erreieht . Auch die Ver- ~nderungen wghrend einer lgnger daue rnden Be- ]as tung werdeu yon der i iberwiegenden Anzah l der A u t o r e n in gleicher Weise beschrieben. I m Verlaufe de r Arbe i t t r i t t keine wei tere Mi lchsgurevermehrung auf. I m Gegentei l , die Milohs~urekurve fiill t gegefl E n d e der Be las tung mehr oder weniger steil ab. I h r Ver lauf in der Erho lungsphase wi rd unterschiedl ich darges te l l t . Naeh erschSpfender A r b e i t sell sie im Beginn der E rho lung noch wel ter ans te igem u m sieh ers t d a n n l angsam wieder auf den l~uhewer t hil l zu bewegen. I m AnschluB an eine mi t t e l schwere Arbe i t s - le is tung, um die es sich in den beschr iebenen Versuchen hande l te , e r re ieht der erhShte Mflchsgurespiegel schon naeh e twa 5 - - 1 0 rain wieder sein Ausgangsniveau . Desha lb wurde bei der Dars te l lung der Versuehs- ergebnisse sehon darau~ hingewiesen wie wicht ig es ist , w~hrend und unmi t t e ]ba r nach der Arbe i t die Milehsi~ure zu bes t immen. Das in tier Abb. 2 dar- ges te l l t e VerhMten s t i m m t d e m n a c h grundsi~tz]ich m i t den Versuchsergebnissen der meis ten anderen Un te r suche r i iberein. Auch der yon ULLS~EICGEI~ besehr iebene Einf lug der Cra taeguss~uren k a n n be- s t~ t ig t werden. Doch bes t eh t dieser Einf lug nur in einer depress iven W i r k u n g auf den Milehsgurespiegel , der besonders wghrend der Arbe i t sphase zu erkermen ist. E in v611iges Ausble iben des Milchsi~ureanstieges konn te nie beobaeh t e t werden. W e n n U L L S ~ R ~ diese Fes t s t e l lung bei einer Re ihe seiner Versuche machen konnte , dann ]ag das wahrscheinl ieh an seiner Versuchsmethodik .

Ob ein Z u s a m m e n h a n g zwisehen der Milchsgure- anhi~ufung im ]~lut und der E rmi idung bes teht , is t n i ch t geklgr t . Sieher h a t m a n fr i iher eine solche Beziehung f ibersch~tzt ~. *~. Es is t deshalb die Schlug- folgerung n ich t ohne weiteres gerecht fer t ig t , den Cra taeguss~uren wegen ihrer W i r k u n g auf die Milch- sgurevermehrung aueh einen Einflul~ auf die Ermfi- dung zuzuschreiben. Das yon den P r o b a n d e n ange- gebene ger ingere Belas tungsgef i ih l dar f man in dieser Beziehung nur m i t Vors ieht werten.

Die in den Arbe i t sve r suchen zus~tzlioh gemessenen W e r t e yon B l u t d r u c k und Puls lassen die b e k a n n t e Ta t sache erkennen, dag be i einer m i t t l e r en Arbei t s - le is tung die Anpassung des Kreis l~ufes vorwiegend durch eine E rhShung des Sohlagvolumens erfolgt ohne nachweisbare £~nderungen des sys to l i schen und dia- s tol ischen B lu td ruckes ~. I n e inem k o n s t a n t e r e n Verha l tn i s zur Belastungsgr6Be s t eh t v ie lmehr die Pulsf requenz, die auch in den hier beschr iebenen Ver- suehen Ande rungen fiber die FehlergTenze h inaus zeigt.

Zusammenfassung. N a c h d e m die Un te r suehungen yon DOR~E~ u n d E:USCHKE eine W i r k u n g de r Cra- t aegussauren auf die Herzla-anzgefi~13e sehr proble- ma t i seh erseheinen lassen, wurden in den beschr iebenen Versuchen die Ergebnisse UnLS~EEGE~s geprtif t , naeh denen Cra taeguswirks tof fe e l l e n Einflul] auf den Milchs~uregehal t des venSsen Blu tes h a b e n sollen. I n Arbe i t sversuchen an gesunden, un t r a in i e r t en Pro- banden liel~ sich nach perora le r Verabre ichung des Tr i te rpensauregemisches C 33 eine Beeinf lussung des Milchs~urespiege!s ira Sinne einer Senkung feststellen. A m deut ] ichs ten war die Wh 'kung nach Er re ichen des s t e a d y s ta te . Ver~nderungen des B lu td ruckes t r a t e n n ich t auf. Die Pulsf requenz schien un te r der W i r k u n g yon Crataegus he rabgese tz t zu selL.

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